DE2202691A1 - Steroidverbindungen - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Steroidverbindungen mit antiinflaminatorischen
Eigenschaften.
Seit der Entdeckung von Cortison wurde eine Vielzahl von Verbindungen
analoger Struktur mit anti-inflamniatorischen Eigenschaften
hergestellt; solche Verbindungen sind im allgemeinen Glieder der Pregnan-Reihe.
Anti-inflammatorische Steroide haben in der Medizin einen weiten
Anwendungsbereich gefunden und in den letzten Jahren v/urde Verbindungen, die bei topiocher Verabreichung eine hohe anti-inflammatorische
V/irkung haben, große Beachtung geschenkt.
Anti-inflamrnatoriöche Steroide der Pregnan-Reihe, die, soweit
beschrieben, im allgemeinen dem Cortison analog sind, neigen mehr
beschrieben, im allgemeinen dem Cortison analog sind, neigen mehr
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oder minder dazu, die physiologische Wirkung des natürlichen Hormons
zu zeigen und besitzen daher zusätzlich zu der anti-inflammatorischen
Wirkung weitere Wirkungen, die denen der cortisonartigen Verbindungen ähneln. Die physiologischen Wirkungen der
anti-inf laminat or i sehen Steroide vom Pregnan-Typ, können allgemein
als Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Wirkung klassifiziert werden, wobei die anti-inflammatorische Wirkung.schließlich bis
vor kurzem als eine Glueocorticoid-Wirkung betrachtet wurde. Die
Glucocorticoid-Wirkungen schließen auch eine allgemeine Störung des Metabolismus im Körper ein und können sehr unerwünscht sein.
Die Mineralocorticoid-Wirkungen verursachen eine Störung des Salz- und Wassergleichgewichts im Körper und Verbindungen mit einer
ausgeprägten Mineralocorticoid-Wirkung können daher bei der Verabreichung leicht unerwünschte Wirkungen erzeugen.
Selbst bei der topischen Verabreichung anti-inflaminatorischer
Steroide, besteht das Risiko, daß das Steroid durch die Haut vom Organismus absorbiert werden kann, worauf sich unerwünschte Nebeneffekte
entwickeln.
Es besteht daher ein allgemeines Bedürfnis, ein ant i-inf laminat ori sches
Steroid zur Verfügung zu haben, das eine hohe anti-inflammatorische Wirkung besitzt, mit dem jedoch unerwünschte Effekte mineralocorticoider
oder glucocortieoider Natur vermindert werden.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Steroide der Androstan-Reihe
eine ausgeprägte anti-inflammatorische Wirkung besitzen. Darüberhinaus wurde gefunden, daß im allgemeinen das Verhältnis der
anti-inflaminatorisehen Wirkung zur unerwünschten cortisonartigen
Wirkung bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gut ist.
Die erfindungsgemäOen Steroidverbindungeri sind Verbindungen der
allgemeinen Formel
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in der
a) X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom ist,
R1 eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration ist oder (wenn
X ein Chloratom ist) IL auch ein Chloratom in der ß-Konfigu-
ration sein kann,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Methylgruppe
(entweder in der α- oder ß-Konfiguration) ist, R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe ist,
R. eine niedrig-Alkylgruppe, eine niedrig-Alkylgruppe, die ent
weder durch zumindest ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxy- carbonylgruppe substituiert ist oder eine (Co-4)-niedrig-Alkyl-
grttppe ist, die durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituiert
ist und
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet
oder
"b)X ein Chlor- oder ITuoratom ist,
R^ eine Oxo-Gruppe ist,
.Rp ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Methylgruppe
(entweder in der α- oder in der ß-Konfiguration) ist, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,
Rm eine niedrig-Alkylgruppe, eine niedrig-Alkylgruppe, die durch
zumindest ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe
substituiert ist oder eine (C2 j)-niedrig-Alkylgruppe α st, die
durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituiert ist und
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eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.
Die neuen Androstanverbindungen haben bei topischer und interner Verabreichung anti-inflammatorische V/irkung, wobei die anti~inflammatorische
Wirkung der Verbindungen bei topischer Verabreichung im allgemeinen hoch ist.
Im allgemeinen ist die Gruppe R,, in Formel I, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, d.h., eine Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl- oder iso-Propylgruppe. Bei Verbindungen, in
denen R, ein Wasserstoffatom ist, ist R^ vorzugsweise eine Methylgruppe
.
Die Gruppe R. in Formel I ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.
Im Hinblick auf die möglichen Substituenten der niedrig-Alkylgruppe
ist das Halogenatom vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die niedrig-(z.B. C« c)-Acyloxy-gruppe ist vorzugsweise
eine Acetoxygruppe und die Alkoxycarbonylgruppe (in der die AIkoxygruppe
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält) ist vorzugsweise
eine Methoxy.carbonylgruppe.
Allgemein sind Verbindungen der Formel I, in der R1 eine ß-Hydroxygruppe
ist, bevorzugt. Auch allgemein ausgedrückt werden Verbindungen der Formel I, in der Rp eine Methylgruppe in der ß-Konfiguratlon
ist, wegen ihrer hohen topischen anti-inflammatorischen Wirkung bevorzugt.
Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel I mit besonders
guter topischer anti-inflaminatorischer Wirkung und einem günstigen
Verhältnis von topischer anti-inf laminat ori scher Wirkung zur GIucocorticoid-Wirkung,
sind solche Verbindung, in denen X ein Chloroder Fluoratom (vorzugsweise ein Fluoratom), R. eine ß-Hydroxygruppe,
R2 eine Methylgruppe (vorzugsweise in der ß-Konfiguration
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eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, R^ eine Methylgruppe
undeine Doppelbindung darstellen. Eine weitere bevorzugte
Klasse der Verbindungen der Formel I, die auch eine gute topische anti-inflammatorische Wirkung mit einem günstigen Verhältnis von
topischer anti-inflammatorischer Wirkung zur G-lucocoirticoid-Wirkung
besitzen, sind solche, in denen X ein Fluor- oder Chloratom (vorzugsweise ein Fluoratom), R1 eine Ketogruppe, Rp eine Methylgruppe
in der ß-Konfiguration, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R. eine Methylgruppe undeine Doppelbindung bedeuten.
Noch eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I,
die eine hohe topische anti-inflammatorische Wirkung besitzen sind solche, in denen X ein Fluor- oder Chloratom (vorzugsweise
ein Fluoratom), R.. eine ß-Hydroxygruppe, Rp eine Methylengruppe,
R, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder iso-Propylgruppe, R. eine
Methyl- oder Äthylgruppe (vorzugsweise eine Methylgruppe) und
eine Doppelbindung darstellen.
Eine bevorzugte Klasse von Δ -Verbindungen der Formel I (d.h.
Verbindungen, in deneneine Einfachbindung darstellt) mit
besonders guter topischer anti-inflammatorischer Wirkung und besonders
gutem Verhältnis der topischen anti-inflaminatorischen
Wirkung zur G-lucocorticoid-Wirkung, sind solche, in denen X ein
Fluor- oder Chloratom (vorzugsweise ein Fluoratom), R.. eine ß-Hydroxygruppe,
R2 eine Methylgruppe (vorzugsweise in der ß-Konfiguration),
R, eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe und R, eine
Methyl- oder Äthylgruppe (vorzugsweise eine Methylgruppe) bedeuten.
Eine weitere Klasse von Verbindungen der Formel I mit guter topischer
anti-inflammatorischer Wirkung sind solche, in denen X ein Wasserstoffatom, R^ eine ß-Hydroxygruppe und R2 vorzugsweise ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe (besonders in der B-Konfiguration),
R, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R. vorzugsweise eine niedrig-Alkylgruppe (a.B.
eine Methylgruppe) und =-=-=-=·-.vorzugsweise eine Doppelbindung clar-
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stellen. Tatsächlich wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Klasse, in denen Rg eine Methylgruppe in der ß-Stellung bedeutet,
eine besonders hohe topische anti-inflammatorische Wirkung besitzen.
Eine weitere Klasse von Verbindungen der Formel I mit einer guten topischen anti-inflammatorisehen Wirkung und einem guten Verhältnis
der topischen anti-inflammatorischen Wirkung zur Glucocorticoid-Wirkung,
sind solche, in denen X und R1 Chloratome darstellen,
R2 eine Methylgruppe, vorzugsweise in der α-Konfiguration,
R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R. eine Methyl- oder Äthylgruppe
und vorzugsweise eine Doppelbindung darstellen.
Einzelne bevorzugte Androstane,von denen gefunden wurde, daß sie
eine besonders gute topische anti-inflammatorische Wirkung mit
allgemein niedriger Glucocorticoid-Wirkung besitzen, schließen ein:
Methyl-17a-acetoxy-9oc-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-
1,4-dien-17ß-carboxylat,
Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat,
Methyl-17a-butyryloxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat ,
Methyl-17ot-acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-
1,4-dien-17ß-carboxylat ,
Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat,
Methy1-17a-butyryloxy-9«-fluor-11ß-hydroxy-16a-methy1-3-oxo-
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat ,
Methyl-9a-f luor-11 ß-hydroxy-1 o-methylen^-oxo-na-propionyloxy-
androsta-1,4-dien-l7ß-carboxylat ,
Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxo-I7a-propionyloxy-
androst-4-en-17ß-carboxyLat ,
Methyl-17a-aceto)cy-9«-£'Liior-l6ß-methyl-3, ' 1-dioxonndrosta-i ,4-
dlen-r/ß-carboxylat ,
2 0 9 Ω 3 2 I I 2 2 ß
Äthyl-9oc-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat,
Methyl-17a-acetoxy-9a,Hß-dichlor-iGa-methyl^-oxo-androsta-
1,4-dien-17ß-carboxylat,
Methyl-9oc-fluor-11ß-hydroxy-1Ία-isobutyryloxy-16-methylen-3-
oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat,
Äthyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-17«-i.sobutyryloxy-16-methylen-3-
oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat und
Methyl-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxo-i7«-propionyloxyandrosta-
1,4-dien-17ß-carboxylat.
Die Erfindung schließt ferner die Verbindung 2I-Hydroxyäthyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propi
onyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat
ein, die als ein Zwischenprodukt für die Herstellung der entsprechenden halogensubstituierten Allrylderivate
wichtig ist und darüberhinaus eine topische anti-inflammatorische
V/irksamkeit besitzt.
Es v/erden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung in der anti-inflammatorischen Therapie geschaffen, die aus zumindest
einer Androstanverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern
oder Exzipienten. bestehen. Solche Zusammensetzungen können in zur topischen oder internen Verabreichung geeigneten Formen
vorliegen.
Die aktive Androstanverbindung kann mit Hilfe eines topischen Trägers (Vehikulums) zu einem,zur topischen Verabreichung geeigneten
Präparat, formuliert werden. Beispiele für verschiedene Typen von Präparaten zur topischen Verabreichung umfassen
Salben, Lotionen, Cremen, Puder, Tropfen (z.B. Augen- oder Ohretropfen), Sprays (z.B. für die Hase oder den Rachen), Suppositorien,
Retentions - Klistiere, kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pillen (z.B. zur Behandlung von
aphthösen Geschwüren) und Aerosole. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage mit dem
Zusatz von geeigneten 3)ickunßB- und/oder Gelierungsmitteln und/
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oder Glykolen, formuliert werden. Eine derartige Grundlage kann
so "beispielsweise Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl oder ein glykolisches
Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder 1,3-Butan-^diol
einschließen. Verdickungsmittel, die entsprechend der Natur der Grundlage verwendet werden können schließen ein: weiches Paraffin,
Aluminiumstearat, Cetostearylakohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat
und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert
werden und werden im allgemeinen auch eine oder mehrere der fahnden Bestandteile, närilich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel,
Verdickungsmittel, Farbstoffe und Parfüms umfassen.
Puder können mittels einer geeigneten Pudergrundlage, z.B. Talk, Lactose oder Stärke gebildet werden. Tropfen können mit einer
wäßrigen Grundlage, die auch eines oder mehrere Dispersionsmittel, Suspensionsmittel oder löslich machende Mittel usw. enthält,
formuliert werden.
Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole, unter
Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlor-difluormethan
oder Trichlor-fluormethan formuliert werden.
Der Anteil der aktiven Androstanverbindung in den erfindungsgemäßen
topischen Zusammensetzungen hängt vom genauen Typ der Formulierungen ab, die hergestellt werden sollen, er wird jedoch
im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5,0 Gew.# liegen. Im allgemeinen jedoch wird für die meisten Präparattypen der Anteil
vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 0,5 # und bevorzugt 0,01 bis 0,25 $>
liegen.
Topische Präparate können der befallenen Region ein- oder mehrmals
täglich verabreicht werden; bei Hautflächen können Okklusiv-
verbände iiäufig vorteilhaft verwendet werden.
2 0 9 8 3 2/1 TiΠ3
Zur internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen.beispielsweise zur oralen, parenteralen oder rektalen
Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung
können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die nach üblicher Weise formuliert werden können. Die Form von
Dosiseinheiten ist jedoch, wie nachfolgend beschrieben, bevorzugt
.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen,
wäßrigen oder öligen Trägern dargeboten werden, geeignete ölige Träger umfassen Erdnußöl, Olivenöl usw.
Bevorzugte Formen von Präparaten zur internen Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h., Darbietungsformen in einheitlicher
Form, bei denen jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroids enthält. Solche Dosiseinheitsformen enthalten 0,05 bis
2,0 mg, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen schließen
Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln ein. Zur parenteralen
Verabreichung schließen Dosiseinheitsformen, verschlossene Ampullen oder Fläschchen ein, wovon jedes eine gewünschte Dosis
des Steroids enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit
handelsüblichen Suppositoriengrundstoffen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung
dar. Sterile Tabletten- oder Pillenimplantate können auch verwendet werden, z. B. wenn eine langsame Systemabsorption
erwünscht ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen bei innerer
Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine adrenooorticale Systemtherapie (systemische Therapie) angezeigt ist.
Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung von 0,01 bis 5,0 5^ aktive Bestandteile in Abhängigkeit vom Präparattyp
enthalten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 und 10,0 ng, ie nach dem behandelten Zustand und der gewünschten Be-
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handlungsdauer schwanken.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder
mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel einschließen,
z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat,
Chlorkresol oder Benzalkoniumchloride. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch weitere aktive Bestandteile, wie
antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, wie Neomycin
enthalten.
Die Verbindungen der Formel I (wie vorstehend definiert) können im allgemeinen durch Veresterung einer entsprechenden 17a-Monoester-17ß-carbonsäure
(oder einem funktioneilen Äquivalent davon) oder eines ^a-Hydroxy-^ß-carboxylatsunter Bildung der gewünschten
Verbindung der Formel I hergestellt werden.
Wie dem Fachmann bekannt ist, kann es häufig zweckmäßig sein,
die in den 17«- und 17ß-Stellungen erwünschten Substituenten
in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Endverbindung einzuarbeiten, wobei ein oder mehrere andere Substituenten
(oder Mehrfachbindungen) in einem späteren Stadium eingeführt werden. Beispielsweise ist es, zur Herstellung von
11-oxo-Verbindungen möglich, zuerst eine 11ß-Hydroxyverbindung
herzustellen, die die gewünschte 17a-Acyloxygruppe und die gewünschte
17ß-Carboxylat-Ester-Gruppe enthält und dann die 11ß-Hydroxygruppe
zu oxidieren. Andere Beispiele, wo die gewünschten Substituenten vor der endgültigen Ausarbeitung des Rests des
gewünschten Androstanmoleküls eingeführt werden können, schlies- sen beispielsweise die Herstellung von δ"^ '- oder Ring-Α-gesättigten
Verbindungen mit den gewünschten Ha-Acyloxy- und
17ß-Carboxylat-Ester-Gruppen ein, worauf dann die vollständige
Ausarbeitung der Ringe A, B und O in der üblichen Weise erfolgt.
Die Entwicklung der charakteristischen 17-Substituenten der erfindungsgemäßen
neuen Androstan-Verbindungen kann zweckmäßig, ausgehend von Pregnan-Verbindungen, die in der 17-Stellung die
folgende Teilformel aufweisen:
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CH2OH CO
,: oh)
durch eine Oxidation in üblicher Weise unter Bildung einer entsprechenden
Androstan-^ß-carbonsäure, die dann verestert werden kann, erfolgen. Die 17a-Hydroxygruppe kann vor der Oxidation
verestert oder in eine andere Punktion übergeführt werden und anschließend regeneriert oder, falls gewünscht, in eine
andere 17a-Acyloxygruppe umgewandelt werden.
Die oxidative Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms des Pregnan-Ausgangsmaterials
kann beispielsweise mit Pergodsäure in einem Lösungsmittelmedium und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt
werden. Alternativ kann Natrium-wismutat verwendet werden,
um die erwünschte oxidative Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms,
aus einer 17«-Acyloxy-Pregnan-Verbindung zu bewirken· Es
ißt klar, daß, falls die Pregnan-Ausgangsverbindung einen Substituenten
enthält, der empfindlich gegen die vorstehend beschriebene Oxidation ist, eine solche Gruppe zweckmäßig geschützt
werden sollte.
Die Ausgangs-17ß-Carbonsäuren der Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise, unter Bildung der erfindungsgemäßen
17-Carboxylat-Ester verestert werden. Beispielsweise
kann zur Herstellung eines niedrig-Alkylesters, die 17ß-Carbon~ säure mit einem geeigneten Diazoalkan umgesetzt werden, z.B.
Diazomethan; die Reaktion wird vorzugsweise in einem lösungsmittelmedium, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Methanol und bei einer
niedrigen Temperatur, vorzugsweise bei -5 bis +3O0C durchgeführt.
Alternativ kann die 17ß~Carbonsäure mit einem geeigneten
O-Alkyl-1T,F -dicyclohexyl-isoharnstoff, 2.B. 0-t-Butyl-H,N
-dicyclohexyl-isoharnstoff, vorzugsweise in einem aprotiechen
Lösungsmittel, wie Äthylacetat und vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 - 1000C umgesetzt werden. Alternativ kann ein
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Salz der Ausgang-17ß-Carbonsäure, "beispielsweise ein Alkalimetall-
z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein quaternäres Ammonium- z.B. Triäthylammonium- oder Tetrabutylammoniumsalz
mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid, z.B. dem Jodid oder einem Dialkylsulfat,
z.B. Dimethylsulfat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittelmedium,
wie Aceton, Methyl-äthylketon oder Dimethylformamid,
zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 25 - 10O0C umgesetzt
werden. Die Reaktion mit einem Alkylhalogenid kann zweckmäßig verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Äthyl- und Propyl-17ß-Carboxylat-Ester
und höheren Alkylester herzustellen.
Alternativ können die Ausgans-17a-hydroxy-17ß-carbonsäuren der
Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise, unter Bildung der entsprechenden 17<x-Hydroxy-17ß-carboxylatester verestert
werden. Beispielsweise können die 17ß-Carbonsäure mit einem Diazoalkan
oder einem O-Alkyl-dicyclohexyl-isoharnstoff oder ein Salz
der 17ß-Carbonsäure mit einem, wie vorstehend beschriebenen Alkylierungsmittel,
unter Bildung der erfindungsgemäßen 17ß-Carboxylat-Ester
umgesetzt werden. Die 17a-Hydroxy-17ß-carboxylatester
können anschließend in üblicher Weise, unter Bildung der erfin-,
dungsgemäßen Verbindungen,verestert werden.
Die Veresterung der 17cc-Hydroxygruppe bei der vorstehend beschriebenen
Herstellung der neuen Androstan-Verbindungen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung
der Ausgangs-^ct-Hydroxyverbindung mit einer geeigneten
Carbonsäure, vorzugsweise in der Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und vorzugsweise in der Gegenwart von einem Säurekatalysator,
z. B. p-Toluol-Sulfonsäure oder Sulfosalicylsäure.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittelmedium,
wie Benzol, Methylenchlorid ausgeführt oder wird ein Überschuß der Carbonsäure verwendet und die Reaktion wird zweckmäßig
bei einer Temperatur von 20 - 1000C durchgeführt.
Alternativ kann die 17a-Hydroxy-Gruppe durch Reaktion der Aus-
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gangB-17oc-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Säureanhydrid oder
Säurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart nicht-hydroxylgruppenhaltiger
Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder
Benzol und vorzugsweise in der Gegenwart eines starken Säurekatalysators, z.B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines
stark sauren Kationenaustauscherharzes z.B. Amberlite IR 120 verestert
werden, wobei die Reaktion zweckmäßig bei einer !Temperatur von 25 - 1000C durchgeführt wird.
Bei der Herstellung der 17a-Ester der 17ß-Carbonsäuren, die zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet -werden Minnen,
wird es häufig bevorzugt, die Ausgangs-17«-Hydroxyverbindung mit
dem geeigneten Carbonsäureanhydrid,unter Bildung des 17«-Esters
des gemischten Anhydrids der Androstan-17ß-Carbonsäure und der
Carbonsäure des Ausgangs-Anhydrids zu behandeln; diese Reaktion wird zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt und
das erhaltene Anhydrid anschließend unter sauren Bedingungen (z.B. unter Verwendung von wäßriger Essigsäure) oder unter basischen
Bedingungen (z.B. unter Verwendung von wäßrigem Pyridin oder eines sekundären Amins, wie Diäthylamin in Aceton) solvolysiert.
Alternativ kann die Ausgangs-17a-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten
Carbonsäurechlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid und
vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, vorzugsweise
bei einer niedrigen Temperatur, z.B. O0C behandelt werden.
Verbindungen, in denen die 11-Stellung eine Keto-Gruppe aufweist,
können beispielsweise durch Oxidation einer entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindung,
z.B. mit Chromtrioxid, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, vorzugsweise in Gegenwart von
Schwefelsäure hergestellt werden. Alternativ kann Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin verwendet werden.
Die vorstehend beschriebene Oxidation einer 11ß-Hydroxygruppe in
eine 11ß-Ketogruppe kann zu liegend einem geeigneten Zeipunkt bei der
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Synthese der Androstan-Verbindungen, z.B. vor oder nach, der oxidativen
Entfernung des 21-Kohlenstoffatoms, des vorstehend erwähnten
Pregnan-Ausgangsmaterialsoder der Veresterung der 17a-Hydroxygruppe
durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I (worin R^. eine niedrig-Alkylgruppe
darstellt, die durch entweder zumindest ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist oder eine niedrig
(Cg^i-Alkylgruppe darstellt, die durch eine niedrig-Acyloxygruppe
substituiert ist) können beispielsweise durch Umsetzung eines Salzes der Ausgangs-17ß-Carbonsäure mit einer geeigneten Halogenverbindung,
die dazu dient, die gewünschte Gruppe R. in die Verbindung
der Formel I einzuführen, hergestellt werden.
Bei dieser Umsetzung wird vorzugsweise als Salz der Ausgangs-17ß-Carbonsäure
ein Alkalimetall- , z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein quaternäres Ammoniuiasalz, wie das Triäthylammonium-
oder Oetrabutylammoniumsalz, zweckmäßig in einem polaren
Lösungsmittel, wie Aceton, Methyl-Äthyl-Keton oder Dimethylformamid
verwendet.
Gegebenenfalls können die durch R, in der Formel I dargestellten
substituierten niedrig-Alkylgruppen in üblicher Weise geeignet modifiziert werden.
So kann, wenn R, in Formel I eine durch eine niedrig-Alkoxy-Carbonylgruppe
eubstituierte Alkylgruppe darstellt, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Esteraustausch in eine Verbindung
übergeführt werden, in der R. eine Alkylgruppe mit einem unterschiedlichen
Alkoxycarbonylsubstituenten darstellt, z.B. durch Behandlung mit Methanol in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wie Perchlorsäure, um eine Athoxy-Carbonylverbindung in die entsprechende
Methoxy-Carbonylverbindung umzuwandeln.
Auch kann die vorstehend beschriebene Reaktion des Salzes einer
17ß-Carbonsäure mit einer Halogenverbindung verwendet werden, um
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Verbindungen des Typs der Formel I herzustellen, in der B., eine
niedrig-Alkylgruppe darstellt, die zumindest 2 Kohlenstoffatome
enthält, die durch eine Hydroxygruppe (in einer anderen Stellung
als in der α-Stellung) substituiert sind; diese Verbindungen können über die entsprechenden SuIfonyloxyalkyl·- z.B. Mesyloxyalkyl-Derivate
in die entsprechenden halogensubstituierten Verbindungen übergeführt werden; diese Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt.
So kann die Sulfonyloxyalkyl-Verbindung vorteilhaft mit einem Alkalimetall-,Erdalkalimet
all- oder quaternären Ammoniumhalogenid, vorzugsweise Lithiumchlorid, zweckmäßig in einem Lösungsmittelmedium,
das beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Äthanol umfaßt, umgesetzt werden.
Alternativ können die vorstehend erwähnten Hydroxyalky!derivate
z. B. mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert werden, um erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I
herzustellen, worin R. eine (C2-/)-Alkylgruppe darstellt, die
durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituiert ist.
Verbindungen der Formel I, worin R, eine niedrig-Alkylgruppe darstellt,
die durch ein Halogenatom an dem Kohlenstoffatom,das an das Sauerstoffatom des 17ß-Carboxylats gebunden ist, substituiert ist,
können beispielsweise durch Umsetzung der Ausgangs-17ß-Carbonsäure
mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart einer Halogenwasseretoffsäure
hergestellt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise Zinkchlorid ausgeführt
werden.
Die erfindungsgemäßen ^-Verbindungen können zweckmäßig durch
teilweise Reduktion der entsprechenden Δ'» -Verbindung, beispielsweise
durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder
durch homogene Hydrierung, unter Verwendung von beispielsweise TriB-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmäßig in einem Lö-
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sungsmittel, wie Benzol oder durch Austausch-Hydrierung unter Verwendung
von beispielsweise Cyclohexen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise
unter Rückfluß, hergestellt werden.
Es sei ausgeführt, daß die Androstan-Verbindungen, die der neuen Klasse von 17oc-Acyloxy-Verbindungen der Androstan-Reihe
der Formel I entsprechen, die jedoch durch eine freie "Hydroxygruppe in der 17-Stellung in der α-Konfiguration gekennzeichnet
sind, neue Verbindungen sind, mit Ausnahme der Verbindungen, worin X und IU jeweils Wasserstoff, R. eine Methylgruppe,
-eine Einfachbindung und R1 eine ß-Hydroxy- oder Oxogruppe
darstellen. Solche neue Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte
zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen 17a-Acyloxyverbindungen
und stellen einen weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Weitere neue Androstan-Verbindungen zur Verwendung als Zwischenprodukte
bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I schließen die Ausgangs-17ß-Carbonsäuren dieser Verbindungen
und ihre Anhydride ein, z.B. ihre gemischten Anhydride mit niedrig-Alkansäuren, besonders niedrig-Alkansäuren, wie Essig-
und Propionsäure. Solche 17ß-Carbonsäuren und ihre Anhydride stellen
weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
In den folgenden Beispielen 1 bis 38 ist die Herstellung der Verbindungen
bezogen auf die im folgenden aufgeführten allgemeinen Herstellungsmethoden A bis F; Angaben über die im einzelnen hergestellten
Verbindungen und ihre physikalischen Konstanten befinden sich in den anschließenden Tabellen.
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Methode A
ι.
Eine Lösung von 1 Teil 20-Keto-21-hydroxy-pregnan-steroid
in 50 Teilen (Gew./VoI) Methanol wurde mit einer Lösung von 1,5 Gew. Teilen Perjodsäure in 10 Teilen (Gew./VoI) Wasser "bei
Raumtemperatur so lange "behandelt, bis sich die Reaktion als vollständig
erwies (Dtinnschichtchromatographie). Die Hauptmenge des Methanols wurde eingedampft und nach Zugabe von Wasser die feste
Steroid-17ß-carbonsäure durch Filtration gewonnen und durch Kristallisation
gereinigt.
Methode B
1 . Teil Androstan-17ß-carbonsäure wurde in 62-75 Teilen (Gew./VoI) Methanol gelöst und bei O0C mit einer ätherischen
Lösung von Diazomethan so lange behandelt, bis eine gelbe Färbung bestehen blieb und sich die Reaktion durch DünnschichtChromatographie
als vollständig erwies. Nach Zerstörung des überschüssigen Diazomethane mit einigen Tropfen Essigsäure, wurde
die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation gereinigt.
Methode 0
1 Teil Androstan-17ß-carbonsäure in 100 Teilen (Gew./VoI)
Aceton wurde mit 1,2 - 5,0 Äquivalenten (bezogen auf das Steroid) Triäthylamin und anschließend mit 5 Äquivalenten (bezogen auf das
Steroid) Äthyl- oder Propyljodid behandelt. Die Mischung wurde unter
Rückfluß gekocht, so lange, bis sich die Reaktion durch Dünnschicht
Chromatographie als vollständig erwies. Der Hauptteil des LöBungsmittele wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser
verdünnt, wobei sich das Produkt ergab, welches durch Filtrati-
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on abgetrennt und durch Kristallisation gereinigt wurde.
Herstellung von C-17-Estern durch Acylierung von 17a-Hydroxyandrostan-17ß-carboxylaten.
Methode D
1 Teil 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat wurde mit 10 Teilen
(Gew./VoI) der geeigneten aliphatischen Carbonsäure, 1-2,4 Teilen (Gew./YoI) Trifluoressigsäureanhydrid und 0,005 - 0,03 Gew.
Teilen p-Toluolsulfonsäure (die in Form einer wasserfreien
Lösung in Chloroform zugegeben wurde) vermischt und die Mischung in einem Ölbad so lange auf 800C erwärmt, bis sich die
Reaktion durch DünnschichtChromatographie als vollständig erwies.
Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in einen Überschuß
von verdünnter Natriumbicarb onatlösung gegossen und so lange gerührt,
bis das gesamte überschüssige Anhydrid zersetzt war. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und durch Kristallisation
gereinigt.
Methode E
1 Teil 17ot-Hydroxy-17ß-carboxylat in etwa 20 Teilen (Gew./
VoI) der geeigneten aliphatischen Carbonsäure wurde mit 5 Teilen
(Gew./VoI) Trifluoressigsäureanhydrid und etwa 6 mg p-Toluolsulfonsäure
(als wasserfreie Lösung in Chloroform) behandelt und die Mischung
so lange bei Raumtemperatur gehalten, bis sich die Reaktion als vollständig erwies (Dünns.chichtchromatographie). Die Mischung
wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und das ausgefällte Produkt abfiltriert, getrocknet und umkristallisiert.
Methode ff
1 Teil 11ß-Hydroxy-steroid wurde in 25 - 150 Teilen (Gew./
YoI) Aceton gelöst, In einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von
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1,6 - 2,08 Äquivalenten Chromtrioxid (hergestellt durch Zusatz
von 53,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 66,7 g Chromtrioxid
in Wasser und Ergänzung des Volumens auf 250 ml durch Zusatz von
Wasser) zugefügt. Nachdem sich die Reaktion als vollständig erwies (DünnschichtChromatographie) wurde die Mischung mit Äther oder
Äther und Äthylacetat verdünnt und sorgfältig mit Wasser gewaschen«
Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man das rohe 11-Keton,
das durch Kristallisation gereinigt wurde.
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A = Aceton
P.A. = Petroläther
allgemeine Formel!
CD CD OO UJ
| Beispiel Nr. |
R1 | R2 | Σ | Her- stel- meihcde |
Lösungs mittel zur Kristal lisation |
Pp. 0C |
ftiasn) |
nasse.
TITT) |
15 200 | Brutto formel |
gefunden | H | berechnet | H |
| 1 | H | H | α-Η; ß-OH | A | A-P.Ä. | 256-258 | +62,5 | 238 | 15 100 | C21H27PO5 | C | 7,2 | C | 7,2 |
| CVJ | CH5 | H | α-Η; ß-OH | B | A-P.Ä. | 241-243 | +71,6 | 239 | 15 200 | C22H29PO5 | 67,05 | 7,5 | 66,65 | 7,45 |
| 3 | C2H5 | H | α-Η; ß-OH | C | A-P.Ä. | 222-225 | +68,6 | 238 | 15 100 | C25H51PO5 | 67,3 | 7,8 | 67,35 | 7,7 |
| -4 | C5H7 | H | α-Η; ß-OH | C | A-P.Ä. | 191-193 | +67,2 | 238 | 16 200 | C24H55PO5 | 67,3 | 8,0 | 67,95 | 7,9 |
| 5 | CH5 | COCH5 | α-Η; ß-OH | D | A | 233-235 | +36,6 | 238 | 15 400 | C24H51PO6 | 68,2 | 7,0 | 68,55 | 7,2 |
| 6 | CH5 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | A-P.Ä. | 232-235 | +35,2 | 238 | 15 700 | C25H55PO6 | 66,6 | 7,2 | 66,35 | 7,4 | |
| 7 | CH5 | COC5H7 | α-Η; ß-OH | D | A | 235-236 | +31,8 | 238 | C26H35PO6 | 66,9 | 7,5 | 66,95 | 7,6 | |
| 67,7 | 67,5 |
CD ISJ CD CO
PortSetzung von TABELLE I
C (I α c·
| TtA-fstp-fet | R1 | R2 | X | Her st el- lcuqgs- metiode |
Lösungs mittel zur Krisial- lisation |
Pp. 0C |
,Itasn) | ητη | V | Brutto formel |
gefunden | H | "berechnet | H |
| Hr. | C2H5 | COCH3 | α-Η; ß-OH | 3,(3) | A-P.1. | 255 | 238 | 15 100 | C25H33PO6 | C | 7,4 | C | 7,4 | |
| 8 | C2H5 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | 3,(4) | A-P.Ä. | 196 | +34,2 | 238 | 15 300 | 66,8 | 7,5 | 66,95 | 7,6 | |
| 9 | C2H5 | COC-H7 3 7 |
α-Η; ß-OH | D<5> | A-P.1. | 175-178 | +35,5 | 238 | 15 100 | C27H37PO6 | 67,4 | 7,5 | 67,5 | 7,85 |
| ! 10 | C3H7 | COCH3 | α-Η; ß-OH | 3,(6) | A-P. JL. | 240-242 | 238 | 15 200 | C26H35PO6 | 67,4 | 7,6 | 68P5 | 7,6 | |
| 11 | C3H7 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | 3,(7) | A-P. A". | 178-180 | +38,6 | 238 | 15 150 | C27H37PO6 | 6725 | 67,5 | 7,85 | |
| 12 | C3H7 | COC3H7 | α-Η; ß-OH | 3,(5) | A-P.i. | 175-177 | +34,8 | 238 | 15 300 | C28H39PO6 | 8,0 | 68,05 | 8,0 | |
| 13 | CH3 | COCH3 | = O | P | A-P.A". | 258-260 | +78,6 | 235 | 15 800 | C24H29il°6 | 68,6 | 6,8 | 68,55 | 6,75 |
| 14 | CH3 | COC2H5 | = O | P | A-P. 1. | 228-230 | 235 | 15 600 | C25H31PO6 | 66,55 | 7,1 | 66,65 | 7,0 | |
| 15 . | CH, 3 |
COC3H7 | = O | P | 213-215 | +69,9 | 235 | 14 100 | C26H33:P06 | 67,6 | 7,05 | 67,25 | 7-2 | |
| 16 | C2H5 | COC2H5 | = O | P | A-P.Ä. | 183-185 | 235 | 14 700 | C26H33PO6 | 67,8 | 7,3 | 67,8 | 7,2 | |
| 17 | 67,4 | 67,8 |
ro
ro
CD K)
cn
CD
Portsetzung von Tabelle I
1) Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum teilweise eingedampft,
"bevor mit Natriumbicarbonatlösung verdünnt wurde. Das Rohprodukt
wurde vor der Kristallisation durch eine kurze Kolonne mit neutralem
Aluminiumoxyd (Stufe III) in Chloroform filtriert.
2) Das Rohprodukt wurde in Äthylacetat extrahiert und vor der Kristallisation durch Filtration an neutralem Aluminiumoxyd
(Stufe III) gereinigt.
5) Eine zusätzliche Menge von 0,5 Gew. Teilen Trifluoressigsäureanhydrid
wurde zu der Reaktionsmischung gefügt.
4) Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und durch präparative DünnschichtChromatographie gereinigt.
5) Zu der Reaktionmischung, die auf 65° erwärmt wurde, wurde keine Toluol-p-sulfonsäure gefügt.
6) Das Rohprodukt wurde vor der Kristallisation durch präparative DünnschichtChromatographie gereinigt.
7) Die Reaktionsmischung wurde nicht mit Toluol-p-sulfonsäure versetzt.
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IABEILE II
A β Aceton
P.A. = Petroläther
allgemeine Formel:
| BeispM I Hr* i |
R1 | R2 | X | Her st el- Inrgs- mefacde |
Lösungs mittel zur Erisial- lisatLoa |
Pp. 0C |
Ce]D (Ißaan) |
nm | 6 | Brutto formel |
gefunden | H | "berechnet | H |
| 18 | H | H | α-Η; ß-OH | A | A-P. Ä. | Zers^258 | +46,6 | 238 | 15 800 | O21H27W5 | C | 7,25 | C | 7,2 |
| 19 | CH3 | H | α-Η; ß-OH | B<1> | Xl·"** JL φ jfri· φ | 271-273 | +38,5 | 238 | 15 200 | O22H29EO5 | 66,6 | 7,3 | 66,65 | 7,45 |
| 20 | CH3 | COCH3 | α-Η; ß-OH | D | A-P. Ä. | 316-319 | +11,5 | 238 | 15 700 | O24H31IO6 | 67,0 | 7,1 | 67,35 | 7,2 |
| 21 | CH3 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | D<2> | A-P.Ä. | 230-233 | +15 | 238 | 15 000 | O25H35EO6 | 66,45 | 7,65 | 66,35 | v,< |
| 22 | CH3 | COC3H7 | α-Η; ß-OH | D(2) | A-P. I. | 199-201 | +14,3 | 238 | 14 700 | 66,55 | 7,65 | 66,95 | 7.65 | |
| 23 | CH3 | COC2H5 | = O | A-P. A". | 185-188 | +49,2 | 235 | 16 200 | O25H31EO6 | 67,9 | 6,9 | 67,5 | 7,0 | |
| 67,1 | 67,25 |
1) Has durch Eindampfen der methanolischen Reaktionsmischung erhaltene Rohprodukt wurde in Äthylacetat
gelöst und vor der Kristallisation mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen.
2) Das Rohprodukt wurde mit A'thylacetat extrahiert und durch präparative DünnschichtChromatographie
gereinigt.
gereinigt.
tV5 VJl
A « Aceton H = Methanol
TABELIE III
1YiVcH.
allgemeine Formel:
| Beispiel lfr. |
R1 | H | R2 | X | Her st el- JutffiES— meihcde |
Löstngs- mittel zur Kristal- lissction. |
Fp. 0C |
Md CEtosn) |
71 τη | 15 500 | Brutto formel |
gefunden | H | "berechnet | H | |
|
O
to |
24 | CH3 | H | α-Η; ß-OH | A | A | 236-238 | -23,4 | 238 | 15 000 | C21H25FO5 | C | 6,9 | C | 6,7 | |
| 00 co |
25 | C2H5 | H | α-Η; ß-OH | B | M | 285-287 | -24,5 | 238 | 15 410 | C22H27FO5 | 67,1 | 7,2 | 67,0 | 6,95 | |
| , ft | 26 | CH3 | H | α-Η; ß-OH | C | M | 258-261 | -23,2 | 238 | 15 720 | C23H29FO5 | 67,5 | 6,9 | 67,7 | 7,25 | |
| to | 27 | CH3 | COCH3 | α-Η; ß-OH | D(D | M | 254-258 | -94,0 | 238 | 15 200 | C24H29FO6 | 68,0 | 6,9 | 68,3 | 6,75 | |
| m | 28 | CH3 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | D(2) | M | 198-200 | -97,5 | 238 | 15 580 | C25H31FO6 | 66,5 | 7,1 | 66,65 | 7-0 | |
| 29 | CH3 | COC3H7 | α-Η; ß-OH | D(2) | M | 189-192 | -86,5 | 238 | 15 580 | C26H33FO6 | 67,1 | 7,4 | 67,25 | 7,2 | ||
| 30 | C2H5 | COCH(CH3^ | α-Η; ß-OH | d(3) | M | 185-187 | -84,0 | 238 | 15 300 | C26H33FO6 | 67,4 | 7,4 | 67,8 | 7,2. | ||
| 31 | C2H5 | COCH3 | α-Η; ß-OH | D | M | 278-280 | -99,0 | 238 | 15.800 | C25H31FO6 | 67,8 | 6,9 | 67,8 | 7,0 | ||
| 32 | C2H5 | COC2H5 | α-Η; ß-OH | D(3) | M | 195-197 | -85,1 | 238 | 15.600 | C26H33PO6 | 67,1 | 7,2 | 67,25 | 7,2 | ||
| 33 | CH3 | COCH(OH^2 | α-Η; ß-OH | 35(2) | ÄtOAc | 145-148 | -79,5 | 238 | 15 390 | C27H35FO6 | 67,7 | 7,2 | 67,8 | 7,4 | ||
| 34 | COCH3 | = 0 | F | M | 229-232 | -42,7 | 235 | C24H27FO6 | 68,6 | 6,3 | 68,35 | 6,3 | ||||
| 66,8 | 66,95 |
Portsetzung von TABELLE III
1) Das Rohprodukt wurde vor der Kristallisation durch präparative Dünnschichtehromatigraphie gereinigt.
2) Das Rohprodukt wurde in Äthylacetat extrahiert und vor der Kristallisation durch präparative ^HinnschichtChromatographie gereinigt.
3) Das Rohprodukt wurde mit A'thylacetat extrahiert.
209832/1226
A. ■ Aceton
E -
allgemeine Ponnel:
| R1 | R2 |
Herstel
lung ame— tnode |
lösungsmittel'
ΖΌΧ Kristalli. sation |
' Pp.
0O |
+23,6 |
%BX.
TITW |
14 300 |
Brutto
formel |
gefunden | H | berechnet | H | |
| Hr. | ■ | +17,6 | 14 500 | (2) | 0 | C | |||||||
| H | H | A<1) | A-ItOH-P.I. | 264-266 | +73,6 | 237 | 13 900 | Ο21Η26α!Α; | 6,3 | 6,35 | |||
| 35 | OH. | H | B(3) | A-P.A*. | 248-251 | +73,0 | 237 | 14 100 | C22H26Cl2O^ | 61,0 | 6,6 | 61,0 | 6,6 |
| 36 | CH3 | COCH3 | E | A-H | 253-255 | 236 | C24H30P2O5 | 61,8 | 6,4 | 61,85 | 6,<5 | ||
| 37 | CH3 | COC2H5 | E | A-H | 237-239 | 236 | C25H32C^O5 | 61,2 | 6,6 | 61,4 | 6,65 | ||
| 38 | 62,0 | 62,1 | |||||||||||
1) 120 Teile (Gew./VoI) Methanol wurden verwendet und ein wenig Dioxan zugefügt, um die Auflösung
des Steroids zu erleichtern.
2) Gefunden: Cl, 17,2 "berechnet: Cl, 17,2 fi
3) Bas Eohprodulct von der Verdampfung des Methanols wurde in Chloroform gelöst und vor der Kristallisation durch einen Pfropfen von neutralem Aluminiumoxid (Stufe III) filtriert.
4) Gefunden: Cl, 16,8 berechnet Cl, 16,6%
Methyl-9<x-f luor-11 ß. 17g-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1.4-dlen-17ß-carboxylat.
12 ml Methyljodid wurden zu einer lösung von 10,045 g 9oc-Fluor~
11 ß, 17oc-dihydroxy-16ß-methyl-3oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 500 ml Aceton gefügt, welches 4,6 ml Iriäthylamin enthielt,
die Mischung unter Rückfluß gekocht und 6 ml weiteres Jodid nach 4 Stunden zugegeben. Nach 5,25 Stunden wurde die
Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Natriumbiearbonatlösung verdünnt. Der ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert und nach dem Trocknen durch einen Pfropfen von neutralem Aluminiumoxyd (Stufe III) in Ithylacetat,
das etwas Methanol enthielt, filtriert. Durch Verdampfen des Eluats erhielt man Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat
dessen Infrarot- und NMR-Spektren denen des mit Diazomethan hergestellten Methylesters
gleich waren.
17tt-Aoetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-car"bonsäureanhydrid.
1 g 9a-Pluor-11ß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
wurde in 15 ml Esaigsäureanhydrid suspendiert, auf einem Dampfbad während 45 Minuten und anschließend
während einer Stunde auf 115° erhitzt; in dieser Zeit hatte sich das gesamte Steroid gelöst. Die Mischung wurde gekühlt und
das ausgefällte Material abfiltriert und aus Aceton-hexan umkristallisiert, wobei man 17a-Acetoxy-9<x-fluor-11ß-hydroxylöß-methyl^-oxoandrosta-i^-dien-^ß-carbonsäureanhydrid
vom Fp. 218 - 220° erhielt.
[a]D+42,40 (c O„8,Dioxan) 7\, (max).238 nm (615 900)
2 09832/1226
Analyse: ^25H3
berechnet: C 64,9 H 6,75 #
gefunden: C 64,65 H 6,5
17oc-Acetoxy-9«-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandro3ta-1.4-dlen-17ß-carbonsäure.
1) 530 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäureanhydrid
wurden in 100 ml Essigsäure gelöst, mit 50 ml Wasser versetzt und die Mischung so
lange bei Raumtemperatur gehalten, bis die Umsetzung vollständig war (45 Minuten). Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man
das Produkt, welches nach Kristallisation aus Aceton-Petroläther 17«-Acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
vom Pp 212-214° ergab.
[aJjj+22,20 (c 0,8, Dioxan), GV(max) 239 nm ( tu 700)
Analyse: CO,E
| berechnet: | C | 64 | ,.3 | H | 7, | 05 |
| gefunden: | C | 64 | ,1 | H | 7, | 1 |
2) 57 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ß-carbonsäureanhydrid
wurden in 8 ml 50 % wäßrigem Pyridin gelöst und 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Peststoff, dessen Infrarot- und NMR-Sprektren denen des vorstehend
unter 1) genannten Materials glichen.
9«-Pluor-11 ß-hydroxy-16ß-methy 1-3-0X0-17«-proT)i onyloxy-androstai^-dien-Hß-carboxyl-propion-anhydrid.
209832/1226
1 g ga
dien-17ß-carbonsäure wurde in 15 ml Propionsäureaiihydrid suspendiert
und während 15 Minuten in einem Ölbad auf 115° erhitzt; während dieser Zeit löste sich das Steroid auf. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Petroläther verdünnt, wobei sich ein
weißer kristalliner Feststoff ergab, der abfiltriert und getrocknet wurde. Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergab 9oc-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-OXO-1Ta-propionyloxy-androsta-i,4-dien-17ß-carboxyl-propionsäureanhydrid
vom Pp. 180 - 182°.
[a]D+5O,5° (c 0,7, Dioxan), 'T^^) 238 mn (ti5 700)
Analyse: CgJa
berechnet: C 66,1 H 7,2 fo
gefunden: C 66,4 H 7,1
9tt-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäure.
1) 342 mg 9Ot-I1IuOr-11ß-hydroxy-16ß-methy 1-3-0X0-17«-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxyl-propionyl-anhydrid
wurden in 25 ml Essigsäure gelöst, mit 15 ml Wasser versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur gehalten, so lange, bis sich die Umsetzung
als vollständig erwies (Dünnschichtchromatographie). Durch Verdampfen des Hauptteils des Lösungsmittels im Vakuum und
Verdünnen mit Wasser, erhielt man ein Produkt, welches beim Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 9a-Pluor-11ß-hydroxy-i6ß-methyl
3-0X0-17<*-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure vom
Pp 188 - 190° ergab.
(max) 239 1^ <ti5 600)
Analyse: C24H5
berechnet: C 65,8 H 7,6 <fo
gefunden: C 65,1 H 7,5
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2) 6,93 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-oxo-i7a-propionyloxyandrosta-1^-dien-ITß-carboxyl-propionylanhydrid
in 150 ml Aceton wurden mit 5 ml Diäthylamin "behandelt und die Mischung
etwa 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst,
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschene organische Schicht wurde im Vakuum verdampft, wobei man einen Feststoff
erhielt, der mit Äther unter Bildung von 9Ot-I1IuOr-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-OXO-17«-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
angerieben wurde.
Methyl-9«-fluor-16-methylen-3«1i-1.4-dien-17ß-carboxylat.
204:mg Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17cc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
in 4 ml Aceton wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0,23 ml Chromtrioxid (hergestellt
durch Zufügen von 53,3 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 66,7 g Chromtrioxid in Wasser und Ergänzen des Volumens mit Waseer
auf 250 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Äther verdünnt und aufeinanderfolgend mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösuhg und Wasser gewaschen. Die getrockente ätherische Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung vom Pp. 194 - 195° ergab.
[a]D-37,8° (c 1,06, Dioxan) ^V (max) 234,5 mn (£.15 800)
| lyse: C2 | 5H29FO6 | 67, | 55 | H | 6, | 58 |
| berechnet | : C | 67, | 3 | H | 6, | 7 |
| gefunden: | C | |||||
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Methyl-17tt-benzoyloxy-9a-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoanarosta-1.4-dien-17ß-oarboxylat.
Eine Suspension von 439 mg 9a-Fluor-11ß,-17a-dihydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-17ß-oarboxylat
in 15 ml Methylenchlorid wurde mit 573 mg Benzoesäure, 0,6 ml Trifluoessigsäureanhydrid und
12 mg Toluol-p-sulfonsäure behandelt und die Mischung hei 80°
gerührt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung gekühlt, mit Methylenchlorid
verdünnt und die Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Durch Verdampfen der getrockneten organischen Lösung
erhielt man einen Niederschlag, der durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt und unter Bildung der Benzoat-Titelver-"bindung
aus Methanol kristallisiert wurde; Ep 166 - 168°
[a]D+3,3° (c 1,09, Dioxan) 3\max)232 nm (8,27 800)
Analyse: C
berechnet: C 70,14 H 6,7 56
gefunden: C 70,0 H 6,6
Methyl-9a-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«-pro-pionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat.
Eine Lösung von 454 mg Methyl-9cc-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methy 1-3-0x0-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
in 45 ml Äthanol wurde mit 453 mg 5% Palladium-Aktivkohle und 0,9 ml Cyclo
hexen versetzt und die Mischung 15 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Durch Filtration der gekühlten Mischung und Verdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man einen Schaum, der nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation
aus Aceton-petroläther,die !Eitelverbindung vom Pp. 204 - 208° ergab.
r\
r\
(max)237»5 nm (ti5 400)
209832/1226
Analyse: ^H,
berechnet: C 66,65 H 7,8 # gefunden: C 66,8 H 7,8
Methy l-9«-f luor-16ß-methy1-3.11 -di oxo-17cc-propi onyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat.
Eine Lösung von 100 mg Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-0X0-17oc-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
in 7 ml Aceton wurde bei 0° mit einer Lösung von 0,09 ml Chromtrioxid (hergestellt
durch Zufügen von 53,5 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 66,7 g Chromtrioxid in Wasser und Ergänzung des Volumens mit
Wasser auf 250 ml) behandelt. Nach 1,25 Stunden wurde die Mischung mit Äther und Äthylacetat verdünnt und sorgfältig mit
Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhielt man einen weißen Peststoff, der aus Aceton-petroläther,
unter Bildung der Titelverbindung vom Fp. 218-220° (bei vorhergehendem Erweichen) kristallisiert wurde.
234 nm ( L16 000)
| lyse: C35I | *33 | PO6 | 95 | H | 7, | 4 |
| berechnet: | C | 66, | 55 | H | 7, | 4 |
| gefunden: | C | 66, | ||||
Methy1-17a-acetoxy-11ß-hydroxy-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ßcarboxylat.
14,163 g Perjodsäure in 80 ml Wasser wurden zu einer Lösung von
8,286 g Prednisolon in 800 ml Methanol gefügt und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur gehalten. Nach einer Stunde wurde der
Hauptteil des Methanols im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit
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Wasser verdünnt und die kristalline 113,17ffdrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
abfiltriert, Die analytische;
Probe, die aus feuchtem Aceton und Petrolätiier kristallisier4
wurde, hatte einen Pp. von 264-266°
| Analyse: Cp | 0H26 | °5 | 69, | 3 | H | 7, | 5 |
| berechnet | : C | 69, | 2 | H | 7* | 4 | |
| gefunden: | C |
3,6 g der vorstehenden Carbonsäure wurden in 200 ml Methanol
bei 0° mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan so lange behandelt, bis die Mischung gelb war. Durch Verdampfen des
Hauptanteils des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Verdünnen des Rückstands mit Wasser, ergab sich kristallines Me'-iiy
11ß.17a-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat vom
Fp. 203-206°. Eine aus Aceton-hexan kristallisierte Probe hatte
einen Pp. von 202-205°.
[a]D+59,6° (c 0,8, Dioxan) λ(κ) 242,5 mn ( t 15 100)
| lyse: C21 | H28°5 | 69, | 98 | H | 7 | ,83 |
| berechnet: | C | 70, | 0 | H | 7 | ,9 |
| gefunden: | C | |||||
464 mg des vorstehenden Methylesters wurden in 5 ml Essigsäure mit 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und die Mischung
bei Raumtemperatur gerührt. Hach einer Stunde wurden 7 mg ToIuol-p-sulfonsäure
zugefügt und die Mischung weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Durch Verdünnen der Lösung mit
Natriumbicarbonatlösung.erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert
und durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde; durch Kristallisation erhielt man die Titelverbindung
vom Pp. 284 - 286°
[ajp+8,90 ( c 0,7 Dioxan), J^(max) 243 nm (^15 000)
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Analyse: C23H30°6
berechnet: C 68,65 H 7,5 £ gefunden: C 68,6 H 7,6
Methyl-9«-fluor-11 ß. 17tt-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dlen-17ß-carboxylat.
Eine Lösung von Uatrium-9a-fluor-11 ß, 17a-dlhyäroxy-i6ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
(hergestellt durch Titration einer Lösung von 103 mg 9Ot-J1IuOr-11ßf17a-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 20 ml Äthanol mit wäßrig-methanolischer 1n-Natriumhydroxidlösung auf den pH 8,3)
wurde mit 0,085 ml Methyljodid behandelt und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser angerieben und das unlösliche Material durch Filtration entfernt.
Das NMR-Spektrum dieses Materials in (CD,)2SO zeigte Methylsignale
belf 6,36, 8,47, 8,84 und 8,92, was der Titelverbindung
entspricht.
2'-Hydroxyäthyl-9«-fluor-11ß-methy1-3-oxo-17a-prppionyloxyandrosta-1 ^-dien-^ß-carboxylat.
Eine Lösung von 200 mg 9a-Pluor-11ß-hydroxy-16ß-raethyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-oarbonsäure
in 20 ml Aceton wurde mit 0,38 ml destilliertem Triethylamin und 0,36 ml 2-Jodäthanol
behandelt und die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, so lange, bis sich die Reaktion als vollständig erwies
(DünnschichtChromatographie). Der Hauptteil des Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und 45 ml Wasser zugefügt, wobei man
ein Produkt erhielt, das zuerst aus Methanol , und anschließend aus Aceton unter Bildung der Titelverbindong vom Fp. 171-173°
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[a3D+39,7° (c 0,99, Dioxan),^^ 237,5 mn (fci5 δ5θ)
umkristallisiert wurde.
D
Analyse: 26557
berechnet: C 65,3 H 7,4 $ gefunden: C 64,95 H 7,2
2f -Methansulf onyloxyäthyl-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-meth.yl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-car"boxylat.
Eine Lösung von 240 mg 2l-Hydroxyäthyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-163-methy1-3-0X0-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-oarboxylat
in 1 ml trockenem Pyridin vnirde tropfenweise bei -1° bis -10° mit
0,2 ml destilliertem Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 40 Minuten
wurde die Mischung in 8 ml 2n-Schwefelsäure gegossen und unter Bildung eines Feststoffes angerieben, der durch präparative
DünnschichtChromatographie gereinigt und aus Methanol unter Bildung
der !itelverbindundung vom Fp. 129-131° umkristallisiert
wurde.
238 1^ ( fc !5 850)
Analyse: Cg^H^^FOnS
berechnet: C 58,3 H 6,7 # gefunden: C 58,5 E 6,7
2' -Chloräthyl-gcc-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17tt-T)roT3ionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
Eine Mischung von 223 mg 2'-Methansulfonyloxyäthyl-9«-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
und 170 mg trockenem Lithiumehlorid in 9 ml Aceton
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wurde 22 Stunden lang unter %ckfluß erwärmt. Fach Entfernung
des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser unter Bildung eines Peststoffes angerieben, der durch präparative
DünnschichtChromatographie gereinigt und aus Äther kristal
lisiert wurde, wobei sich der Titel-Chloräthylester vom Fp. 194-196° ergab.
Ca]D+43,4° (c 0,99, Dioxan) ^-^^ 237 mn ( £ 15 800)
.Analyse: C26H5
berechnet: C 62,8 H 6,9 Cl 7,1 gefunden: C 62,9 H 6,9 Cl 7,0
2'-Bromäthyl-gg-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17Q-carboxylat.
Durch Behandlung von 222 mg 2·-Methansulfonyloxyäthyl-9oc-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-OXO-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
mit 348 mg trockenem lithiumbromid in 9 ml Aceton während 2 Stunden, anschließende Aufarbeitung wie in Beispiel
52 beschrieben und Reinigung mit Äther, erhielt man den Titel-Bromäthylester vom Pp. 182 - 184,5° (Erweichen über 122°)
[α]π+38,8 (c 1,02, Dioxan), 0^, , 237,5 nm (fci6 000)
| lyse: C26 | H34 | BrPO | 6 | H | 6, | 3 | Br | 14, | 8 |
| berechnet: | C | 57, | 7 | H | 6, | 3 | Br | 14. | 6 |
| gefunden: | C | 57, | 9 | ||||||
9a-Chlor-11ß.17«-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1.4-dien-17ß-carbonsäure.
Behandlung von 9a-Chlor-11ß,17cx-21-trihydroxy-16ß-methylpregna
1,4-dien-3,20-dion, wie in Methode A beschrieben, erhielt man
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nach Umkristallisieren aus Aeeton-Äthanol-Petroläther die 2ätel-Carbonsäure
vom Pp. 247 - 249 .
[a]D+93,O° (c 0,7, Dioxan), ^(max)238,5 nm ( t 14 300)
Analyse: ^2^
berechnet: C 63,85 H 6,9 $>
gefunden: C 63,3 H 7,1
9a~Chlor-11 ß-hydroxy-i Gß-rcethyl~3-oxo-*17«~
1
,
4-di en-17ß-carbonsäure.
Eine Mischung von 1,42 g 9a-Chlor-11ß,17a-dihydroxyi6ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ß-earbonsäure
und 1,66 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei 0°
gerührt und tropfenweise mit 1,32 ml PropionyIchlorid behandelt.
lieh 35 Minuten bei 0° wurde die Lösung mit Methylenchlorid verdünnt,
nacheinander mit 3 $ Hatriumbicarbonatlösung, In-Chlorv/asserstoffsäure
und Wasser gewaschen; nach dem Irocknen (Magnesiumsulfat)
wurde das Lösungsmittel im Vakuum, unter Bildung ei-, ner farblosen kristallinen Pestsubstanz entfernt. Dieser Pestßtoff
wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit 1,3 ml destilliertem
Diäthylamin behandelt. Durch Konzentration im Vakuum erhielt man das kristalline Diäthylaminsalz, welches gewonnen, getrocknet
und in Viasser gelöst wurde; die Lösung wurde mit 2n-Chlorvrasserßtoffsäure
angesäuert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel,unter Bildung von 1,49 g kristalliner
9a-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
vom Pp. 187 - 188° (Zersetzung) entfernt.
[a3D+52,O0 (c 0,95, Dioxan), O^ (max) 238 nm (e]^ 315).
Methyl~9a-chlor~11ß-hydroxy-16ß~methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandronta-1 f 4-d.icn-17ß~carboxylat.
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Eine Lösung von 501 mg 9Ot-ChIOr-11ß-hydroxy-16ß-methy 1-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 20 ml Aceton wurde in Eis gekühlt und mit einer ätherischen lösung
von Diazomethan nach Methode B behandelt. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid wurde das Produkt aus Methanol, unter Bildung
des Titel-Methylesters vom Pp. 214-217° (Zersetzung) umkristallisiert.
[a]D+6O,3° (c 0,97, Dioxan), ^(max)237 nm ( fci5 700)
Analyse: C2
| berechnet: | C | 64, | 6 | H | 7, | 15 | Cl | 7, | 6 |
| gefunden: | C | 64, | VJI | H | 7, | 2 | Cl | 7, | VJI |
11ß,17g-Dihydroxy-i6ß-methyl-3-oxoandrosta-1f4-dien-17ß-carbon
säure.
1,4-dien-3,20-dion in 28 ml Dioxan wurde gerührt und mit einer
Lösung von 1,76 g Perjodsäure in 14 ml Wasser behandelt. Nach
40 Minuten wurde die Lösung mit Η ml Wasser verdünnt und im
Vakuum konzentriert. Das kristalline Produkt (579 mg) wurde aus Aceton umkristallisiert; es ergab sich die Titelsäure vom
Fp. 226-229° (Zersetzung).
0 (c 050 Dimethylsulfoxid)^
[a]D+78,00 (c 0,50, Dimethylsulfoxid),^max) 242 nm (£, 14 850)
| Iyse: C21 | H28 | °5 | 0 | H | 7, | 8 |
| berechnet: | C | 70, | 1 | H | 8, | 0 |
| gefunden: | C | 70, | ||||
209832/1226
11ß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure.
Durch. Behandlung von 310 mg 11ß,17a-Dihydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1
^-dien-^ß-carbönsäure mit 0,269 ml Propionylchlorid,
anschließende Solvolyse des erhaltenen Produkts mit Diäthylamin
nach der in Beispiel 55 "beschriebenen Methode erhielt man kristalline
11ß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
vom Fp. 202 - 205° (Zersetzung). [aljj+24,40 (c 0,97, Dioxan), >(?1&:χ)242,5 nm ( £i4 820)
Methyl-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«~propionyloxyandrosta~
1 t4-djen-17ß-oarl)oxylat.
Eine'Suspension von 250 mg 11 ß-Hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17<xpropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 10 ml Aceton wurde auf 0° gekühlt und mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan
nach Methode B behandelt. ITach präparativer Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxid wurde das Produkt unter Bildung des Titel-Methylesters vom Ep. 223-226° aus Methanol umkristallisiert.
[a]D+45,4° (c 0,98, Dioxan), 3\max)242 nm (£i4 820)
Analyse: C25H54O6
berechnet: C 69,7 H 8,0 $> gefunden: C 69,4 H 7,9
t-Butyl-9a-f luor-11 ß-hydro:cy-16ß-methyl-3-oxo-17«-propionyloxyandrosta-1 ^-
Eine Suspension von 400 mg 9a-Pluor-11ß-liydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 5 ml
209832/1228
Äthylacetat wurde mit 1,14 g O-t-Butyl-NjN'-dicyclohexylisoharnstoff
behandelt und die Mischung 10 1/4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. 2n-Chlorwasserstoffsäure wurde zugefügt und die Mischung
sorgfältig gerührt; festes Material wurde entfernt und sorgfältig mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatlösungen
wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Das erhaltene Produkt (398 mg) wurde flurch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt und zuerst aus
Aceton-Ietroläther und anschließend aus Methanol, unter Bildung
des Titel-t-Buty!esters vom Pp. 200-207° kristallisiert.
[a]D+35f2° (c 0,95, Dioxan), J^(max) 238-238,5 mn ( 6 14 600)
Analyse: C28H^
| berechnet: | C | 68, | 55 | H | 8, | O |
| gefunden: | C | 68, | 8 | H | 8, | 1 |
| Beispiel 61 |
11 ß, 17«-Dihydroxy-3-oxo-androst-4-en-17ß-carbonsäure.
Durch Reaktion von 5,0 g 11ß,17a,21-TcLhydroxypregn-4-en-3,2O-dion
mit Perjodsäure nach Methode A erhielt man ein rohes Produkt,
das zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonat lösung aufgeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und
mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Umkristall!sation aus Methanol ergab die Titelsäure vom Fp. 235-239°
(Zersetzung).
° (c 057 Dioxan) 3
[a]D+123,5° (c 0,57, Dioxan), 3%ax)241,5 mn ( ^ 15 650)
Analyse: ^20H28^5
berechnet: C 68,9 H 8,1 % gefunden: C 68,4 H 7,8
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17<*-Butyryloxy-11 ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure.
1,5 g iißj^a-Dihydroixy^-oxoandrost^-en-^ß-carbonsäure wurden
mit 3,0 ml n-Butyrylchlorid behandelt und das Produkt mit
Diethylamin nach der in Beispiel 55 beschriebenen Methode solvolysiert;
man erhielt nach Umkristallisation aus Methanol 17«-
Butyryloxy-11ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure vom
Pp. 222-223° (Zersetzung).
[tt]D+45,1° (c 0,98, Eioxan),0^max)24O mn ( fc 16 300)
Analyse: G24H34O6
berechnet: C 68,9 H 8,2 # gefunden: C 68,3 H 8,2
400 mg 17tt-Butyryloxy-11ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure
wurden in 40 ml Methanol mit ätherischem Diazomethan nach Methode B behandelt; nach Umkristallisation aus Methanol ergab
sich der Titel-Methylester vom Fp. 162-165°
[«3^+49,4° (c 0,71, Dioxan)»l^(max) 240 nm ( ^ 16 550)
Analyse: 025H36°6
berechnet: C 69,4 H 8,4 $> gefunden: C 69,05 H 8,3
11ß-Hydroxy-3-oxo-17«-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure.
Durch Behandlung von 3,0 g 11ß,17a-Dihydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß~carboneäure
mit 2,7 ml Propionylchlorid und Solvolyse des Produkte mit 3,25 ml Diäthylamin,nach der in Beispiel 55 beschrie-
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benen Methode, ergab sich nach Umkristallisation aus Aceton
Petroläther 11ß-Hydroxy-3-oxo-17«-propionytoxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure vom Pp. 225-226° (Zersetzung).
Petroläther 11ß-Hydroxy-3-oxo-17«-propionytoxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure vom Pp. 225-226° (Zersetzung).
[a]D+46,2° (c 0,98, Dioxan), 3V(max)24O,5 nm ( ί 15 500)
Analyse: C23H32°6" 1/2H20
berechnet: C 66,8 H 7,8 ^ gefunden: C 67,1 H 7,8
Methyl-11ß-hydroxy-3-oxo-17g-propionyloxyandrost-4-en-17ßcarboxylat.
Durch Behandlung von 2,5 g 11ß-Hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carbonsäure
in 400 ml Methanol mit ätherischem Diazomethan nach Methode B erhielt man ein rohes Produkt; durch
Chromatographie eines Teils an Siliciumdioxid erhielt man nach
Umkristallisation aus Methanol den Titel-Methylester vom Pp.
176-178°.
Umkristallisation aus Methanol den Titel-Methylester vom Pp.
176-178°.
[a]D+51,1° (c 0,59, Dioxan),^max)240 nm ( £,15 800)
Analyse: C24H54O6
| berechnet: | C | 68, | 9 | H | 8, | 2 |
| gefunden: | C | 68, | 9 | H | 8, | 3 |
| Beispiel 66 |
17a-Acetoxy~11ß~hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure.
Durch Umsetzung von 3.0 g 11ß,17a-Dihydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß~carbonsäure
mit 2,2 ml Acetylchlorid und Solvolyse des Produkte mit 3,0 ml Diäthylamin, nach der in Beispiel 55 beschriebenen
Methode, erhielt man nach Chromatographie an Siliciumdioxid und ümkristallisation aus Aoeton-petroläther die Titel-17ß-0ar-
boneäure vom Fp. 161-167°.
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[a]D+42,8° (c 0,25, Dioxan),9o(max)241 nm ( tu 550)
Analyse: C22H30°6
| "berechnet: | 0 | 64, | 7 | H | 7, | 9% |
| gef linden: | 0 | 64, | 6 | H | 7, | 5 |
| Beispiel 67 |
Durch Reaktion von 2,3 g 17a-Acetoxy-11ß-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure
in 368 ml Methanol mit ätherischem Diazomethan, nach Methode B, erhielt man nach TJmkristallisation aus
Methanol den Titel-Methylester vom Fp. 250-252° [a]D+54,4° (c 0,61, Dioxan), "X (max)240 nm ( ^ 15 350)
Analyse: °23H32^6
berechnet: C 68,3 H 8,0 jb
gefunden: C 67,9 H 8,0
2«-Acetoxyäthyl-9-a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17«-
propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-car"boxylat.
Eine Lösung von 300 mg 2l-Hydroxyäthyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy
1-3-0X0-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-"CarlD0xylat
in 6 ml trockenem Pyridin wurde mit 0,6 ml Essigsäureanhydrid "behandelt. Nachdem die Mischung 2 3/4 Stunden "bei Raum
temperatur gehalten wurde, wurde sie in eine gut gerührte InSchwefelsäure
gegossen, wobei sich 311 mg eines farblosen Feststoffes bildeten, der durch präparative DünnschichtChromatographie
an Siliciumdioxid gereinigt wurde. 2malige Umkristaliisation
aus Aceton ergab farblose Kristalle des Titel-lthoxyäthylesters
vom Pp. 156-158°.
[a]D+ 31,9° (c 0,98, Dioxan),^081x)237 nm ( fci5 800)
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Analyse:
berechnet: C 64,6 H 7,2
gefunden: C 64,6 H 7,3
gefunden: C 64,6 H 7,3
Die folgenden Beispiele a) bis m) erläutern die gemäß der Erfindung
hergestellten topischen Präparate. In diesen Beispielen kann der aktive Bestandteil eines der hierzuvor beschriebenen
aktiven Steroide sein.
Die folgenden Beispiele a) bis d) erläutern die Herstellung von Salben.
Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-^
flüssiges Paraffin B.P. 10,0 Gew.-#
weißes weiches Paraffin zur Ergänzung
auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins in der Kugelmühle vermählen, bisdie Teilchengröße von 95 $ der Zahl
auf weniger als 5 u vermindert ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült.
Die Suspension wird vermischt und zu dem geschmolzenem farblosen weichen Paraffin bei 500C hinzugegeben. Es wird gerührt,
bis die Masse kalt ist, wobei man eine homogene Salbe erhält.
Aktiver Bestandteil 0,25 Gew.-#
Aluminiumstearat 3,2 Gew.-Jo
flüssiges Paraffin B.P. zur Ergänzung
auf 100 Gew.-Teile
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Das Aluminiumstearat wird in flüssigem Paraffin durch Wirbelrühren
dispergiert und die Suspension wird unter weiterem Rühren erwärmt, wobei die Temperatursteigerung mit einer Geschwindigkeit
von 20G pro Minute durchgeführt wird, Ms90°C erreicht
sind. Die Temperatur wird bei 90 bis 950C 30 Minuten lang gehalten,
bis die Lösung beendet ist und sich ein Gel bildet. Es wird rasch abgekühlt, vorzugsweise unter Verwendung von Kühlschlangen
oder konzentrischen Kühlringen, um ein durchsichtiges festes Gel zu erhalten. Der aktive Bestandteil wird gemahlen,
um mikrofeine Teilchen zu liefern, von denen nicht weniger als 90 $>
der Teilchenzahl unter 5 tt liegen.
Es wird mit einem geringen Anteil des Gels verrieben und in den
restlichen Teil des Gels eingearbeitet, wobei eine homogene Mischung erhalten wird.
Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-$
Wollfett 12,0 Gew.-%
Cetostearylalkohol B.P.C. 20 Gew.-#
flüssiges Paraffin B.P. 25,0 Gew.~jS
weißes Weichparaffin zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit wenig flüssigem Paraffin wie in Beispiel a)
in der Kugelmühle vermählen und dann wird die entstandene Paste verdünnt mit dem restlichen Paraffin zu einer Mischung des Cetoßtearylalkohols,
Wollfetts und dem weißen Weichparaffin gegeben und durch geringes Erwärmen zusammen geschmolzen. Es wird
gerührt, bis die Masse abgekühlt ist, wobei man eine homogene Miechung erhält.
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Aktiver Bestandteil 0,05 Gew.-^
Hydriertes Lanolin, z.B. Lanocerina,
das von der Croda Ltd. London, W.O.2,
England, verkauft v/ird, 20,0 Gew.-#
flüssiges Paraffin B.P. 15,0 Gew.-#
weißes Weichparaffin zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit flüssigem Paraffin wie in Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen, die entstandene Paste wird mit dem restlichen
flüssigen Paraffin verdünnt, zu der Mischung des hydrierten ' Lanolins und des weißen Weichparaffines gegeben und durch leich-'
tes Erwärmen wird die Mischung zusammen geschmolzen.
Es wird bis zum Erkalten gerührt, wobei man eine homogene Miochung
erhält.
Die folgenden Beispiele e) ^d f) veranschaulichen die Herstellung
von wassermischbaren Cremes.
Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-^
Bienenwachs (weiß) 15,0 Gew.-#
Cetostearylalkohol B.P.C. 7,0 Gew.-#
Cetomacrogel 1000 B.P.C. 3,0 Gew.-#
flüssiges Paraffin B.P. 5,0 Gew.-#
Chlorkresol 0,1 Gew.-% destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin, wie in Beispiel
a) beschrieben, in der Kugelmühle gemahlen. Die verfügbare Waesermenge wird auf 10O0C erwärmt und das Chlorkresol
wird zugefügt. Um zu lösen wird gerührt und danach auf 650C abgekühlt.
Das Bienenwachs, der Cetostearylalkohol und das Cetomacrogel
werden zusammen geschmolzen und bei 650C gehalten. Die
Steroidsuopension wird zu dieser Mischung zugefügt, wobei man
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das restliche flüssige Paraffin zum Ausspülen verwendet. L1Ie
steroid-ölige Phase wird bei 600C zu der Chlorkresol-wäßrigen
Phase bei 650C zugefügt und dann wird schnell gerührt, während
die Emulsion abkühlt, über den Golierungcpunkt 40 bis 450C .
Das Rühren wird bei geringerer Geschwindigkeit fortgesetzt, die Creme fest wird.
Aktiver Bestandteil 0,1
Cetostearylalkohol B.P.C. 7,2 Gew.-$
Cetomacrogel 1000 B.P.C. 1,8 Gew.~$
flüssiges Paraffin B.P. 6,0 Gew.-$
Weißes Weichparaffin 15,0 Gew.~$S
Chlorkresol 0,1 Gew.-$
destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Es wird wie in Beispiel e) beschrieben die Creme hergestellt, wobei das Bienenwachs durch weißen Weichparaffin in der öligen
Phase ersetzt wird.
Die folgenden Beispiele g) und h) erläutern die Herstellung von Lotionen.
Aktiver Bestandteil 0,25 $> Gew./Vol.
Lanbritolwachs* 0,93 1° Gew./Vol.
Diäthylenglykolmonostearat 0,65 $>
Gew./Vol.
Oetostearylalliohol B.P.C. 0,65 # Gew./Vol.
flüssiges Paraffin B.P. 1,95 % Gew./Vol.
Glycerin 5,0 # Gew./Vol.
Isopropylalkohol 6,5 Vol-$
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 $>
Gew./Vol. destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina
* s= Lanbritolwachs ist ein nicht ionisches Wachs zur Stabil ■···■>
I er ur.,;;
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von Emulsionen, bestehend aus einer Mischung von Fettalkoholen
mit Polyäthylenglykoläthern von Fettalkoholen, erhältlich "bei
Ronsheim Moore, London, W.C.1, England.
Das Steroid wird mit der Hälfte des Glycerins in der Kugelmühle gemahlen, wie in Beispiel a); der Isopropylalkohol wird zum
Verdünnen und zum Nachspülen verwendet.
Das Lanbritolwachs, Diäthylenmonoglykolmonostearat, Cetosterayl-'alkohol
und das flüssige Paraffin werden zusammen geschmolzen und bei 600C gehalten. Die verfügbare Menge V/asser und das restliche
Glycerin werden auf 950C erwärmt. Das Methyl-p-hydroxybenzoat
wird zugefügt und es wird gerührt bis zur Lösung. Es wird auf 650C abgekühlt. Die ölige Mischung von 6O0C wird zur
wäßrigen Phase von 650C gegeben und unter heftigem Rühren abkühlen
gelassen, bis die Emulsion bei 40 bis 450C geliert, danach
wird langsamer gerührt. Die gutgemischte Steroidsuspension wird
langsam zu der Lotionbase hinzugefügt, man rührt, um eine homogene
Mischung zu erhalten.
Aktiver Bestandteil 0,05 % Gew./Vol.
Tween 80 (Polyoxyäthylensorbitan-
mono-oleat) 0,01 $ Gew./Vol.
Carbopol 934 (Carboxy-viny!polymerisat) 0,3 % Gew./Vol.
Diäthanolamin 0,5 ^ Gew./Vol.(unge
fähr)
destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina
Das Steroid wird mit ein wenig Wasser und dem Tween 80 wie in
Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen. Das Carbopol 934 wird in der verfügbaren Menge Wasser durch Wirbelvermischen dispergiert.
Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren hinzu, bis die klare eingedickte Mischung einen pH von 7,0 besitzt.
Die Steroidaufschlämmung wird der Lotionbasis einverleibt und gut gemischt.
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Aerosolspray-Iotion
Aktiver Bestandteil (mikrofein) 2,5 mg
Fraktioniertes Kokosnußöl Ms 1,20 g
Dichlordifluormethan 16,32 g
Trichlorfluormethan 24,48 g
Das Steroid wird über Nacht bei 6O0C unter Vakuum und über
Phosphorpentoxyd getrocknet. Das getrocknete Pulver wird wenigstens 4 Stunden lang mit ein wenig des getrockneten filtrierten
Öls in der Kugelmühle gemahlen. Die Mühle wird mit getrocknetem filtrierten Öl nachgespült und die Suspension wird durch einSieb
mit einer lichten Maschenweite von 0,049 nun (325 mesh) geschickt. Die Suspension wird geprüft und mit mehr getrocknetem
filtrierten Öl auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Suspension wird auf übliche Weise in dem Druckbehälter mit
dem !reibmittel eingebracht.
Pillen für aphtösen Ulcus.
Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,25 mg
Lactose 69,90 mg
Akacin 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
Das Steroid, die Lactose und das Akacin werden getrennt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh)
B.S. geschickt. Die Pulver werden gemischt und mit 50 $ Äthanol
in Viasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (12 mesh B.S) gesiebt und die
Körnchen werden bei 5O0C getrocknet. Die getrockneten Körnchen
werden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B.S.) gesiebt und zuvor durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B.S.) geschicktes
Magnesiumstearat wird beigemischt. Man preSt auf übliche
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Weise auf Stanzen mit 0,553 cm Durchmesser (7/32 inch) und erhält Pillen die sich langsam im Mund lösen.
Beispiel k) Retentionsklistier
Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,0005 $ Gew./Vol.
!ween 80 0,05 # Gew./Vol.
Äthanol ■ , 0,015 Vol.-#
Methyl-p-hydroxy-benzoat · 0,08 # Gew./Vol.
Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,02 c/>
Gew./Vol.
destilliertes Wasser bis zur Ergänzung auf 100 Volumina
Man erhitzt das "benötigte Wasser auf 950C, fügt die Methyl- und
Propyl-p-hydro2y-benzoate hinzu und rührt bis zur lösung. Man
kühlt die Träger auf Raumtemperatur ab. Das Steroid wird in Äthanol dispergiert und zu Tween 80 hinzugefügt; man sivärmt die
Mischung auf 500C und rührt, bis das Steroid in Lösung ist. Man
fügt die Steroidlösung zum Träger hinzu, rührt heftig, um Ausfällung zu vermeiden und vergrößert, falls erforderlich, das
Volumen mit Wasser. Man verteilt das Klistier zur Selbstverabreichung in Plastikbeutel, z.B. PVC-Beutel oder in andere Behälter,
die für den Gebrauch geeignet sind.
| Augentropfen | 0,025 $ Gew./Vol. |
| Aktiver Bestandteil | 2,5 # Gew./Vol. |
| Tween 80 | 0,75 Vol.-fo |
| Äthanol | 0,02 "/ο Gew./Vol. |
| Benzalkoniumchlori d | 0,25 Vol. -$> |
| Phenyläthanol | 0,60 % Gew./Vol. |
| Natriumchlorid | 100 Volumina |
| Wasser zur Injektion zur Ergänzung auf | |
Man löst das Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenyläthanol
in Wasser zur Injektion. Man suspendiert das Steroid
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in Alkohol und fügt es zu Tween 80 hinzu. Die Mischung wird auf
500C erwärmt und gerührt "bin zur Lösung. Die Steroidlösung v/ird
zu dem Augentropfenträger unter heftigem Rühren zugefügt, um
eine klare Lösung zu erhalten. Die Masse wird durch Filtrieren über ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und in sterile lclei-.ne
gutgefüllte neutrale Glasbehälter für Augentropfen Terteilt.
Nasentropfen
Aktiver Bestandteil 0,005 $ Gew./Vol.
Tween 80 0,05 # Gew./Vol.
95#iger Alkohol 0,15 # Vol.
Methyl-paraben (p-Hydroxy-benzoat) 0,04 $ Gew./Vol.
Propyl-paraben (p-ilydroxy-benzoat) 0,02 fo Gew./Vol.
Natriumchlorid 0,70 # Gew./Vol. destilliertes V/asser zur Ergänzung auf 100 Volumina
Man löst das Natriumchlorid und die Parabene in destilliertem Wasser, das auf 950O erhitzt ist und läßt die Lösung abkühlen.
Man dispergiert das Steroid in Alkohol und fügt es Tween 80 hinzu. Die Mischung wird auf 500O erwärmt und gerührt, bis die
Lösung des Steroides erreicht ist. Man gibt die Steroidlösung unter heftigem Rühren zum Träger hinzu, um eine klare Lösung
zu erhalten. Die Lösung wird durch ein gesintertes Glasfilter filtriert, um sie von kleinsten Teilchen zu befreien und in
kleine gutgefüllte Behälter verteilt.
Die folgenden Beispiele n) und o) veranschaulichen erfindungsgemäße Formulierungen zur inneren Verabreichung. In beiden Beispielen
kann der verwendete aktive Bestandteil eines der zuvor beschriebenen Steroide sein.
Tabletten zur oralen Verabreichung
Aktiver Bestandteil 0,5 mg
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| Lactose | 175,5 | mg |
| Maisstärke (getrocknet) | 20,0 | mg |
| Gelatine | 2,0 | mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 | mg |
| Gesamtgewicht 200,0 | mg |
Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml
Wasser, das 0,1 $ Tween 80 enthält, wurde 16 Stunden lang in einem 10 ml Nylongefäß, das zu etwa 3/4 mit Steatitkugeln gefüllt
war, gemahlen, bis 90 fo der Zahl der Teilchen einen Durchmesser
unter 10 Mikron hatten. Die Maisstärke und die Lactose wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,25 mm (60 mesh B.S.) gesiebt und mit einer 10bigen
Gelatinelösung, die die Suspension des aktiven Bestandteiles und die Waschflüssigkeit aus dem Nylongefäß enthielt, granuliert,
indem man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 ram (16 mesh B.S.) siebte. Die Granulate wurden bei 400G über
Nacht getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B»S.) geschickt und mit Magnesiumstearat
gemischt und unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit flachkantiger Stanze von 0,396 cm (5/32 inch) Durchmesser tablettiert.·
Intra-artikular-Injektion
a) Herstellung von feinteiligem aktivem Bestandteil.
2,8 g Tween 80 wurden in 130 ml Dimethylacetamid (DMA) gelöst.
12 g des aktiven Bestandteiles wurden dann in 130 ml dieser
Lösung gelöst und die entstandene Lösung wurde nacheinander durch zwei getrocknete gesinterte Glasfilter (No. 3 und No. 4)
filtriert.
Die Lösung des aktiven Bestandteiles wurde dann unter aseptischen Bedingungen in feinem Strom zu einer gerührten sterilen
wäßrigen Lösung von Benzylalkohol (10 g in 1 ltr. Wasser) während eines Zeitraumes von 10 Minuten hinzugegeben. Man ließ die
Präparation wenigstens JL Stimdeiustehen und sammelte die ent-
stehenden Kristalle durch Filtration oder Zentrifugieren. Das Präparat wurde mit wäßrigem Benzylalkohol (10 g in 1 ltr. Wasser)
gewaschen und der feuchte Kuchen wurde in einen gut verschlossenen Behälter überführt. 90 $ der Zahl der leuchen "besaßen
einen Durchmesser unter 10 ρ und keine besaßen mehr als 50 u Durchmesser.
b) Herstellung einer injizierbaren Präparation.
Zusammensetzung: ff Gew./Vol.
Peinteiliger Bestandteil, hergestellt wie in a) 0,50
Hydroxyäthylzellulose 0,40
Benzylalkohol 1,00
Natriumeitrat 0,30
Natriumsalz von EDTA* 0,01
Natriumchlorid 0,44
Zitronensäure q.s.
Wasser zur Injektion zur Ergänzung auf 100,0 pH-Wert 4,80 bis 5,50.
* β EDiDA ist Äthylen-diamin-tetraessigsäure.
1. Träger
Die Hydroxyäthylzellulose wurde in 17,5 ltr. Wasser zur Injektion unter Verwendung eines Hochgesehwindigkeits-Wirbelrührers
gelöst. Der Benzylalkohol wurde unter Rühren zugefügt. Das Natriumchlorid, Natriumeitrat und Natriumsalz der EDTA wurden in
1 ltr. Wasser gelöst und unter Rühren zur Trägermasse hinzugefügt.
Der pH-Wert der Trägermasse wurde mit einer Zitronensäurelösung auf 4,80 bis 5,50 eingestellt. Das Volumen wurde dann
auf 19,3 ltr. eingestellt und der Träger durch Filtrieren über Nylon geklärt. Schließlich wurde der Träger im Autoklaven sterilißiert.
2. Ein steriler feuchter Kuchen des feinteiligen aktiven Bestandteiles,
hergestellt wie in a), der 100 g des aktiven Be-
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ßtandteiles enthielt, wurde unter Rühren und unter aseptischen Bedingungen zu 19 ltr. Trägern hinzugefügt und das Volumen wurde
auf 20 ltr. gebracht. Die entstandene Suspension wurde durch ein steriles Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm
(100 mesh B.S.) gesiebt und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Dosiseinheiten zur Injektion wurden durch aseptisches
Füllen neutraler Glasampullen oder Violen, die mit einem reinen Latexstopfen verschlossen waren, hergestellt.
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Claims (1)
- Patentansprüchea) X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom ist, R«. ein Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration ist oder R.. auch (wenn X ein Chloratom ist) ein Chloratom in der ß-Konfiguration sein kann,Rp ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Methylgruppe (entweder in der α- oder ß-Konfiguration) ist,ein V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,R. eine niedrig-Alky!gruppe, eine durch entweder zumindest ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe substituierte niedrig-Alkylgruppe oder eine (C2 /)-niedrig-Alkylgruppe, die durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituiert ist, bedeutet und— eine Einfach- oder Doppelbindung istb) X ein Chlor- oder Pluoratom ist, R1 eine Oxogruppe ist,R9 ein Wasserstoffatom, eine Methylengruppe oder eine Met; d 209832/1226gruppe (entweder in der α- oder ß-Konfiguration) ist, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,R. eine niedrig-AUcylgruppe, eine entweder durch zumindest ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe substituierte niedrig-Alkylgruppe oder eine, durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituierte niedrig-Alkylgruppe ist und.■· eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R., eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder iso-Propy!gruppe ist.3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- ein Wasserstoffatom und R- eine Methylgruppe sind.4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atmen ist.5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist.6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedrig-Alkylgruppe ist, die durch ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom substituiert ist.7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-eine niedrig-Alkylgruppe ist, die durch eine niedrig-Acyloxy- oder Alkoxy-Carbonylgruppe substituiert ist, wobei die Alkyl- oder Alkoxy-Teile der Acyloxy- oder Alkoxy-Carbonyl-Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.;h Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-eine xiieirigiC-,*)-Alkylgruppe ist, die durch eine Acetoxygruppesubstituiert ist.209832/ 1 226L L 1J ί. ο ά 1 - 57 -9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die niedrig-Alkylgruppe durch eine Methoxycarbonylgruppe substituiert ist.10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Methylgruppe in der ß-Konfiguration ist.11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor- oder Fluoratom ist, R~ eine ß-Hydroxygruppe, R2 eine Methylgruppe, R~ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe« R. eine Methylgruppe undeine Doppelbindung bedeuten.12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom und R2 eine Methylgruppe in der ß-Konfiguration sind.13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom, R. eine Ketogruppe, R2 eine Methylgruppe in der ß-Konfiguration, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R, eine Methylgruppe und eine Doppelbindung bedeuten.14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluor- oder Chloratom, R1. eine ß-Hydr oxygruppe, R2 eine Methylengruppe, R~ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder iso-Propylgruppe und R. eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom, R. eine Methylgruppe und eine Doppelbindung bedeuten.16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßeine Doppelbindung, X ein Fluor- oder Chloratom, R,. eine ß-Hydroxygruppe, R2 eine Methylgruppe, R, eine Methyl-, Äthyloder n-Propylgruppe und R. eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.209832/122617. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daßX ein Fluoratom, R2 eine Methylgruppe in der ß-Konfiguration und R, eine Methylgruppe sind.18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom, R^ eine ß-Hydroxygruppe und R2 ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe sind.19. Veribndungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Methylgruppe in der ß-Konfiguration ist.20. Verbindungen nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Alkylgruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Methylgruppe ist.22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Doppelbindung darstellt.23. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und R1 Chloratome, R2- eine Methylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und eine Doppelbindung bedeuten.24. Verbindungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Methylgruppe in der α-Konfiguration ist.25. Methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoan drosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.26. Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methy1-3-OXO-17a-propionyl oxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.27. Methy1-17<x-butyryloxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat.209832/122628. Methyl-17oc-acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-O2:o-< androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.29. Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-^-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.30. Methyl-17a-butyryloxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.31. Methyl-9oc-fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen^3-oxo-17a-propici:; oxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.32. Methyl-9ot-fluor-11 ß-methyl-3-oxo-17«-propi onyloxy-andrc 4-en-17ß-carboxylat.33. Methyl-17a-acetoxy-9a-fluor-16ß-methyl-3,11-dioxo-andros ü- -1,4-dien-17ß-carboxylat.34. Äthyl-9oc-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propi ony!oxy androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.35. Methyl-17a-acetoxy-9a,11ß-dichlor-16a-methyl-3-oxo-androata-1,4-dien-17ß-carboxylat.36. Methyl-9a-fluor-11ß-hydroxy-17«-isobutyryloxy-16-methyler-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.37. lthyl-9oc-fluor-11 ß-hydroxy-17«-isobutyryloxy-16-meth.ylon■-" oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.38. Methyl-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-andre & it 1,4-dien-17ß-carboxylat.39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert), dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende 17a-Monoester-17ß-carbonsäure (oder ein fraktionelles209832/1226Äquivalent davon) oder ein "Ha-Hydroxy-nß-carboxylat,unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I verestert wird.40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß die 17cc-Monoester-17ß-carbonsäure mit einem Diazoalkan verestertwird oder ein Salz der 17a-Monoester-17ß-carbonsäure mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat verestert wird.41· Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß das 17a-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Säureanhydrid oder -chlorid davon umgesetzt wird.42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (worin R1 eine Oxogruppe ist), dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R1 eine ß-Hydroxygruppe ist, oxidiert.43. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (worin eine Einfachbindung bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I (worin eine Doppelbindung bedeutet), unter Bildung der gewünschten Δ -Verbindung teilweise reduziert.44. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel I(in der R. eine niedrig-Alkylgruppe, die durch entweder ein Halogenatom oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist oder eine durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituierte niedrig^« * )-Alkylgruppe darstellt), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Ausgangs-17ß-Carbonsäure mit einer geeigneten Halogenverbindung, die zur Einführung der gewünschten Gruppe R, in die Verbindung der Formel I dient, umsetzt.45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R^ eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel I (in der R. eine niedrig-209832/1226Alkylgruppe bedeutet, die durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituiert ist) mit Methanol in der Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,in der R. eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, die zumindest 2 Kohlenstoff atome enthält, welche durch ein Halogenatom (in einer anderen als der α-Stellung) substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Hydroxy-substituierte Verbindung der Formel I in die entsprechende SuIfonyloxy-alky1-17ß-carboxylat-Verbindung übergeführt wird, welche anschließend in die entsprechende gewünschte Halogenverbindung umgewandelt wird.47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R. eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, die an dem Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom der 17ß-Carboxylat-Funktion gebunden ist, durch ein Halogenatom substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangs-17ß-Carbonsäure mit einem geeigneten Aldehyd in der Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure umgesetzt wird.48. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R, eine (G2 λ)-Alkylgruppe bedeutet, die durch eine niedrig-Acyloxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Hydroxy-substituierte Verbindung unter Einführung der gewünschten Acylgruppe acyliert wird.49. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen (Prägern oder Exzipienten enthält.50. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 49 zur Verwendung bei der topischen Behandlung von Entzündungen, die zumindest eine Verbindung der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert) zusammen mit einem topischen Vehikulum für diese Verbindung enthalten.' 209832/1226
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