DE1902340C3 - 21-Halogen-17alpha-monoester-pregnal,4-dien-3,20-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

CH₂R₁

CO

15

Die Erfindung betrifft neue antiinflammatorische 21-Halogen- I7a-monoester-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Viele Verbindungen der Pregnanreihe sind als Mittel zur Behandlung von inneren und äußeren Emzündungszuständen gut bekannt. Verbindungen mit besonders hoher antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Verabreichung haben ein besonderes Interesse gewonnen, da die Behandlung topischer Entzündungen ein wichtiger Teil der dermatologischen Praxis ist. In der Vergangenheit wurde allgemein angenommen, daß im Körpersystem Steroide mit therapeutisch antiinflammatorischer Aktivität notwendigerwcise Wirkungen auf den Zwischenstoffwechsel besitzen, diese Wirkung wird als »Glucocorticoide Wirkung« bezeichnet. Zusätzlich zur glucocorticoiden Wirkung verursachen antiinflammatorische Steroide im Körpersystem im allgemeinen auch eine Störung des Salz- und Flüssigkeitsgleichgewichtes, eine derartige Wirkung wird als »Mineralocorticoide Wirkung« bezeichnet.

Bei der Verwendung von Steroiden zur inneren anliinflammatorischen Einwirkung ist eine starke antiinflammatorische Wirkung, verglichen mit der glucocorticoiden Wirkung, sehr erwünscht, da es dadurch möglich wird, Entzündungszustände mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Nebeneffekte wie Störung des Zwischenstoffwechsels zu behandeln. Es sei darauf hingewiesen, daß dies im Falle von Verbindungen zur topischen Anwendung besonders wichtig ist, da derartige Steroide bei der Behandlung von lokalen Entzündungen häufig verwendet werden, und es ist gut bekannt, daß die Absorption der Verbindung durch die Haut mit einer daraus resultierenden unerwünschten Systemwirkung stattfinden kann. Das Verhältnis von reiner antiinflammatorischer Wirkung zu glucocorticoider Wirkung eines antiinflammatorischen Steroides ist daher wichtig.

Es wurde nun eine neue Klasse von Steroidverbindungen mit guter antiinflammatorischer Wirkung, insbesondere bei topischer Verabreichung zusammen mit einem im allgemeinen guten Verhältnis von reiner antiinflammatorischer Aktivität zu anderer unerwünschter glucocorticoider Wirkung gefunden. Diese Verbindungen besitzen in der 17,*-Stellung eine Esterfunktion und weisen überraschenderweise im Vergleich mit ihren Stammalkoholen, wie sie aus der fts US-Patentschrift 33 12 692 bekannt sind, eine außerordentliche topische antiinflammatorische Wirkimg

(D

worin

a) X sine Hydroxygruppe in der /(-Konfiguration und R, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, R₂ eine Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ist, R₃ eine Methylgruppe oder eine Methylengruppe (=CH₂) ist, Y ein Fluor- oder, vorausgesetzt, daß R₂ eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Chloratom ist und = eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der I- und 2-Steliung der Formel I bedeutet oder

b) X eine Ketogruppe bedeutet und R₁ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R₂ eine Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthäk, R₃ eine Methylgruppe oder (wenn R₁ ein Fluoratom ist) eine Methylengruppe (=CH₂), Y ein Fluoratom und = eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der 1- und 2-Stellung der Formel I bedeutet oder

c) R₁ und Y Fluoratome bedeuten, R₃ eine Methylgruppe in der /(-Konfiguration ist, X eine Hydroxygruppe in der /(-Konfiguration ist, == eine Doppelbindung zwischen der 1- und 2-Stellung der Formel I bedeutet und R₂ eine Valerylgruppe bedeutet.

In Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Chloratom sein kann, stellt R₃ vorzugsweise eine Methylgruppe in der /(-Konfiguration dar. Verbindungen, in denen R, ein Chlor- oder Bromatom darstellt, besitzen besonders gute topische antiinflammatorische Aktivität. Verbindungen der Formel I, die ein besonders günstiges Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Wirkung zu glucocorticoider Wirkung besitzen, umfassen diejenigen Verbindungen, in denen Y ein Chloratom sein kann und R₂ eine Acetylgruppe ist, insbesondere solche Verbindungen, in denen R₁ ein Chlor- oder Bromatom darstellt. In solchen Verbindungen ist vorzugsweise eine Methylgruppe in der /(-Konfiguration.

Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Verbindungen der Formel I mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen Y ein Fluoratom und R₂ eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine geradkettige Alkanoylgruppe ist und worin X vorzugsweise eine /f-Hydroxygruppe und R₃ vorzugsweise eine Methylgruppe in der /(-Konfiguration ist.

Zu Verbindungen der Formel I mit einem besonders günstigen Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Wirkung zu glucocorticoider Wirkung gehören diejenigen Verbindungen, in denen Y ein Fluoratom und R₃ eine Butyryl- oder Isobutyrylgruppe ist, wenn R₁ ein Fluoratom ist, oder R, eine Propionylgruppe ist, wenn R₁ ein Jodatom ist. In derartigen Verbindungen ist X vorzugsweise eine //-Hydroxygruppe und R₃ vorzugsweise eine Metin I-giiippc ill dci' /i-Koiiiiguraiuiil.

Eine weitere Klasse bevorzugter Verbindungen der Formel I mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und einem besonders günrtigen Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Wirkung zu glucocorticoider Wirkung umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen R₃ eine Methylgruppe in der α-Konfiguration und R₂ eine Alkanoylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und insbesondere- solche Verbindungen, in denen R₁ ein Chlor- oder Bromatom ist. In derartigen Verbindungen ist Y Vorzugsweise ein Fluoratom, und X ist vorzugsweise eine /f-Hydroxygruppe.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I. worin X eine Ketogruppe ist mit starker topischer antiinflammatorischer Wirkung und einem besonders giinstigen Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Wirkung zu glucocorticoider Wirkung weisen die Methylgruppe R₃, vorzugsweise in dT ^-Konfiguration auf, und R, ist vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Unter den Verbindungen der Formel I, worin R₃ eine Methylengruppe sein kann, sind solche besonders wirksam, in denen X vorzugsweise eine /i-Hydroxygruppe und Y vorzugsweise ein Fluoratom ist.

Im allgemeinen besitzen Verbindungen, in denen die Gruppe R₃ eine Methylgruppe in der //-Konfiguration ist, stärkere antiinflammatorische Wirkung als die entsprechenden Verbindungen, in denen sie eine Methylgruppe in der a-Konfiguration oder eine Methylengruppe ist. Sie sind daher bevorzugt, sobald eine hohe lopische antiinflammatorische Aktivität erwünscht ist.

Ganz allgemein sind Verbindungen der Formel 1, in denen R, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist, bevorzugt.

Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Fluoratom ist, sind im allgemeinen bevorzugt, wenn eine hohe topische antiinflammalorische Aktivität erwünscht ist.

Das erfindungsgemäße 9a,21-Difluor-l I /i-hydroxy-17'»-valeryloxy-16/<-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion besitzt auch eine gute topische antiinflammatorische Wirkung und ein gutes therapeutisches Verhältnis.

Erfindungsgemäße Verbindungen mi! besonders hoher antiinflammatorischer Aktivität werden durch Verbindungen der Formel I exemplifiziert, in denen die Gruppen R₁, R₂, R₃, X und Y die in der folgenden Tabelle I angegebenen Bedeutungen für die Verbindungen Nr. 1 bis 20; 22 bis 43 und 45 bis 48 besitzen.

Tabelle I	Nr. R,	R,	/(-CH3	X	Y
	F	CH3CO-	/'-CH3	/i-OH	F
!'^-Verbindungen	Cl	CH3CO-	/'-CH3	/i-OH	F
Verbindung	Br	CH3CO-	/'-CH3	/i-OH	F
1	I	CH3CO-	/(-CH3	/i-OH	F
2	F	C2H5CO-	/'-CH3	/i-OH	F
3	Cl	C2H5CO-	/i-CH3	/(-OH	F
4	Br	C2H5CO-	Zi-CH3	/i-OH	F
5	I	C2H5CO-	Zi-CH3	/(-OH	F
6	F	n-C3H7CO—	Zi-CH3	/i-OH	F
7	Cl	n-QH.CO—	Zi-CH3	Zi-OH	F
8	F	IsO-C3H7CO-	Zi-CH3	/i-OH	F
9	Cl	IsO-C3H7CO-	Zi-CH3	/i-OH	F
10	F	n-Q H9CO-	Zi-CH3	/i-OH	F
11	Cl	CH3CO-	Zi-CH3	/i-OH	Cl
12	Br	CH3CO-	Zi-CH3	Zi-OH	Cl
13	Cl	C2H5CO	,/i-CH3	Zi-OH	Cl
14	Br	C2H3CO	Zi-CH3	Zi-OH	Cl
15	F	CH3CO	Zi-CH3	= O	F
16	Br	CH3CO	Zi-CH3	= O	F
17	Cl	C2H5CO-	/i-CH3	=o	F
18	Br	C2H5CO-	/i-CH3	= 0	F
19	Cl	n-C3H7CO—	a-CH3	=o	F
20	Cl	CH3CO-	(X-CH3	Zi-OH	F
.21	Cl	C2H5CO-	«-CH3	/V-OH	F
22	Br	C2H5CO-	(X-CH3	Zi-OH	F
23	I	C2H5CO-	(X-CH3	Zi-OH	F
24	Cl	n-C3H7CO—	(X-CH3	/i-OH	F
25	Br	n-C3H7CO—	A-CH3	Zi-OH	F
26	Cl	IsO-C3H7CO-		Zi-OH	F
27
28
29

Foil sclzung	R,	R,	R;	Ri	X	Y
Verbindung Nr.	Cl	Cl	U-C3H1CO-	Λ-CH,	— O	F
31	F	Br	CH1CO-	= CH2	/i-OH	F
32	Cl		CH3CO-	-CH2	/(-OH	F
33	Br	CH3CO-	-CH2	/(-OH	F
34	I	CH3CO-	= CH2	/i-OH	F
35	Cl	C2H5CO-	-CH2	/i-OH	F
36	Br	C2H5CO-	-CH2	/i-OH	F
37	F	^C3H7CO-	= CH2	/(-OH	F
38	Cl	n-C3H7CO—	-CH2	/(-OH	F
39	Br	n-C3H7CO—	-CH2	/i-OH	F
40	1	n-C3H7CO—	= CH2	/(-OH	F
41	F	IsO-C3H7CO-	-CH2	/i-OH	F
42	Cl	IsO-C3H7CO-	-CH2	/i-OH	F
43	Br	IsO-C3H7CO-	-CH2	/i-OH	F
44	I	ISO-C3 H7CO-	=CH2	/(-OH	F
45	F	n-C3H7CO—	-CH2	= 0	F
46	^-Verbindungen
	Verbindung Nr.	R;	R.	X	Y
47	C2H5CO-	/(-CH3	/(-OH	F
48	C,HSCO--	/J-CH3	/i-OH	F

Diejenigen Verbindungen in der Tabelle I, die ein besonders günstiges therapeutisches Verhältnis besitzen, sind die Nummern 3. 5 bis 11, 13. 14. 15. 17 bis 24, 27, 29, 33, 35 bis 37, 39, 41, 42 und 45.

Weiterhin werden gemäß der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der anliinflammatorischen Therapie geschaffen, die wenigstens eine Steroidverbindung der Formel I (wie oben definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Solche Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die der topischen oder inneren Verabreichung angepaßt sind.

Das aktive Steroid kann in ein Präparat eingearbeitet sein, das mit Hilfe eines topischen Trägers für die topische Anwendung brauchbar ist. Beispiele verschiedener Präparattypen zur topischen Anwendung umfassen Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (z. B. Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (z. B. für die Nase oder den Rachen), Suppositorien, Retensionsklistier, Tabletten oder Pillen zum Zerkauen oder Lutschen (beispielsweise zur Behandlung von aphtösen Ulcus) und Aerosole. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe geeigneter Eindickungs- und/oder Gelierungsmittel formuliert werden. Ein derartiger Basisstoff kann beispielsweise Wasser und/oder ein öl, wie flüssiges Paraffin, oder ein pflanzliches öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, umfassen. Eindickungsmittel, die je nach Charakter des Basisstoffes verwendet werden können, schließen Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs ein.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert werden und schließen im allgemeiner auch eines oder mehrere der folgenden Mittel ein wie Emulgiermittel, Dispergiermittel. Suspendiermittel, Eindickungsmittel, Färbemittel und Parfüms.
Puder können mit Hilfe einer geeigneten Puderbasis, z. B. Talkum, Lactose oder Stärke, hergestellt werden. Tropfen können auf wäßriger Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Mittel zum Löslichmachen etc. enthalten.

Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Treibmitteln, z. B. Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan.

Der Anteil an aktivem Steroid in den erfindungs· gemäßen topischen Zusammensetzungen ist abhängig vom richtigen Typ der Formulierungen, die hergestelli werden sollen, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Im allgemeinen jedoch lieg! der verwendete Anteil für die meisten Präparatetypen vorteilhafterweise im Bereich von 0,001 bi: 0,5% und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,25% Topische Präparate können durch ein- oder mehrmalige Anwendung pro Tag in der erkrankten Regior verabreicht werden; über Hautflächen können ofi schützende Verbände mit Vorteil verwendet werden Zur inneren Verabreichung können die neuer

erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. zur oralen.

parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können Sirups Elixiere, Puder und Granulate verwendet werden, die auf herkömmliche Weise formuliert werden können Dosiseinheitsformen sind jedoch bevorzugt, wie weitei unten beschrieben ist.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen oder öligen Trägern angeboten werden, geeignete ölige Träger schließen Erdnußöl, Olivenöl etc. ein.

Bevorzugte Präparateformen zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d. h. Darbietungsformen in Einheitsform, bei denen jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroides enthält. Derartige Dosiseinheitsformen können 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsweise 0,25 bis 1,0 mg, des aktiven Steroides enthalten. Für die orale Verabreichung brauchbare Dosiseinheitsformen schließen Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln ein, Dosiseinheitsformen zur parenteralen Verabreichung schließen verschlossene Ampullen oder Fläschchen ein, wobei jedes eine gewünschte Dosis des Steroides enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen im Handel erhältlichen Suppositoriengrundstoffen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung dar. Sterile Tabletten- oder Pillenimplantate können auch verwendet werden, z. B. wenn eine langsame Systemabsorption erwünscht ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen bei innerer Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine adrenocorticale Systemtherapie indiziert ist.

Im allgemeinen können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0% aktive Bestandteile je nach Präparattyp enthalten. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 und 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung schwanken.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel, z. B. Methyl-hydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol oder Benzalkoniumchloride enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile wie Mittel gegen Mikroben, insbesondere Antibiotika wie Neomycin enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (wie oben definiert), wobei eine Verbindung der Formel

CH₂R₁

(II)

(in der R₁, R₃, X und Y die vorgenannte Bedeutung besitzen) acyliert wird, um die gewünschte Alkanoylgruppe in die 17-Stellung einzuführen.

Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man die 17-Hydroxy-Stammverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid behandelt, gewünschtenfalls in Gegenwart eines nichthydroxylischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines stark sauren Katalysators. Das nichthydroxylische Lösungsmittel kann beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol sein, und der stark saure Katalysator kann beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz sein. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere die Säurekonzentration und Reaktionszeit, sollten durch Kontrollversuche unter Anwendung der Dünnschichtchromatographie ermittelt werden.

In einem weiteren Acylierungsverfahren kann die I7.\-Hydroxy-Stammverbindung mit der geeigneten aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.

ίο Verbindungen der Formel I, in denen X eine Ketogruppe ist, können z. B. durch Acylierung einer Verbindung der Formel II, in der X eine Ketogruppe ist, hergestellt werden. Derartige 11-Ketoverbindungen können z. B. durch Oxydation der entsprechenden

is i I/i-Hydroxyverbindungen,zweckdienlichmitChromsäure, geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Aceton, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure und durch nachfolgende Acylierung der 17-Stellung (wie oben beschrieben) hergestellt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, in der X eine Hydroxygruppe ist, hergestellt und anschließend oxydiert werden.

Die Acylierung von Verbindungen der Formel II ist besonders günstig zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R, Fluor ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie oben definiert), das dadurch gekennzeichnet ist, daß in einem inerten polaren Medium eine Verbindung der Formel

(III)

(in der R₂, R₃, X und Y die vorgenannten Bedeutungen besitzen und R₄ eine Organo-Sulfonylgruppe ist), mit einer Verbindung, die Halogenidionen liefert (die Halogenidionen sind diejenigen des Halogens R₁) umgesetzt wird. Dieses Verfahren ist besonders günstig zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₁ Chlor, Brom oder Jod ist.

Die Halogenidionen liefernde Verbindung kann z. B. ein Salz eines Alkalimetalls, z. B. ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumhalogenid, ein Halogenid eines Erdalkalimetalls, z. B. ein Magnesium- oder CaI-ciumhalogenid, ein tertiäres Ammoniumhalogenid, z. B. ein Niedrigtrialkylamin-hydrohalogenid, z. B. ein Triäthylaminhydrohalogenid, ein Pyridinhydrohalogenid, ein Dimethylanilin-hydrohalogenid, ein quaternäres Ammoniumhalogenid, wie ein Tetraniedrigalkylammoniumhalogenid, z. B. ein Tetraäthylammoniumhalogenid, oder ein Niedrigalkylpyridiniumhalogenid sein. Das polare Medium sollte vorzugsweise ein nichthydroxylisches Lösungsmittel sein, geeignete polare Medien sind z. B. niedrigaliphatische Ketone, wie Aceton, Methylethylketon etc., Amidlösungsmittel, z. B. Niedrigdialkylamide, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid etc., Hexamethylphosphoramid oder Gemische davon.

Die Umsetzung kann zweckdienlich bei Temperaturen zwischen 40 und 170^r'C, vorteilhafterweise beim Siedepunkt des Reaktionsmediums durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft langsam, und je größer das Halogenatom, desto länger ist die erforderliche Reaktionszeit.

Die Herstellung von 21-Chlor-Verbindungen z. B. kann eine Reaktionszeit von 1 bis 3 Tagen in Anspruch nehmen, während die Herstellung von 21-Jod-Verbindungen bis zu 13 bis 14 Tagen oder mehr in Anspruch nehmen kann. Die Umsetzung kann gemäß üblichen Methoden verfolgt werden, z. B. indem man der Reaktionsmischung von Zeit zu Zeit eine Probe entnimmt und die Proben dünnschichtchromatographisch untersucht.

Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen R₁ Jod ist, kann es zweckmäßig sein, zuerst das einsprechende 21-Bromid herzustellen und dann das Bromatom gegen ein Jodatom auszutauschen, durch Umsetzung mit einer Jodionen liefernden Verbindung in einem polaren Medium unter den allgemeinen Bedingungen, die oben für die Umsetzung mit den 21-Sulfonaten beschrieben wurden.

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X eine Ketogruppe ist, kann man von den entsprechenden 11-HydroxyVerbindungen der Formel III ausgehen und die 11-Hydroxygruppe vor oder nach der überführung, gemäß der oben beschriebenen Methode, der ORj-Gruppe in ein Halogenatom, oxydieren.

In den Verbindungen der Formel III kann die R₄-GrUpPe eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylgruppe sein, z. B. eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-ToluolsuIfonyl- oder p-Brombenzolsulfonylgruppe. Verbindungen der Formel III können auf übliche Weise aus den entsprechenden 2!-Hydroxyverbindungen durch Sulfonylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit dem geeigneten Organosulfonylhalogenid, z. B. dem Chlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors wie eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin etc., hergestellt werden.

Ausgangsmaterialien der Formel II können aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. gemäß den oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Beispiele 1 bis 12, 56, 62, 67 und 80 erläutern die Herstellung der in 21-Stellung sulfonylierten Ausgangsprodukte aus den entsprechenden 21-Alkoholen, die ihrerseits gemäß den Beispielen 42 bis 46,55,61,66 und 79 erhalten werden können.

55

Beispiel 1

9<x-FIuor-l 1 /J-hydroxy-21-methansulfonyloxy-

16/!f-methyl-l 7-propionyloxypregna-

l,4-dien-3,20-dion

60

Betamethason-17-propionat (5,3 g) wurde in Pyridin (20 ml) gelöst, man fügte Methansulfonylchlorid (5 ml) hinzu und ließ die Lösung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang stehen, nach dieser Zeit war die Um-Setzung nach Auskunft des Dünnschichtchromatogrammes beendet. Die Lösung wurde dann unter Rühren in verdünnte eiskalte Chlorwasserstoffsäure gegossen, der Niederschlag abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (4,5 g) erhielt, Fp. = 177 bis 179"C, [λ],, +80 (c· 0,5 in CHCl₃),X_max 238 bis 240 nm (, 15800).

Analyse für C_2hH₃₅FO₈S · 0,5H₂O:
Berechnet ... C 58,2, H 6,8%;
gefunden .... C 58,2, H 7,0%.

Gemäß dem allgemeinen Verfahren des Beispieles 1 wurden die nachfolgend in den Beispielen 2 bis 11 im einzelnen beschriebenen Verbindungen hergestellt. Das Ausgangsmaterial in jedem Beispiel war der 21-Alkohol, der dem 21-Methansulfonat entspricht. Reinigungsmethoden und andere Einzelheiten, wo sie wesentlich von dem in Beispiel 1 beschriebenen abweichen, sind in jedem Beispiel angegeben.

Beispiel 2

17-Acetoxy-9a-fluor-l 1 //-hydroxy-

21-methansulfonyloxy-16/i-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Kristallisiert aus Methanol, Fp. = 199,5 bis 200,5' C (K ο f 1 e r), [>]„ +77,5°(e 1,14, Dioxan), X_max 237 nm (/ 16500).

Analyse für C₂₅H₃₃FO₈S:

Berechnet ... C 58,6, H 6,5, S 6,3%;
gefunden .... C 59,0, H 6,5, S 6,3%.

Beispiel 3

17-Butyryloxy-9 «-fluor-1 1 /i-hydroxy-

21 -methansulfonyloxy-16/y-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Das Produkt wurde gereinigt, indem man eine methanolische Lösung mit Wasser verdünnte, wobei man eine amorphe Festsubstanz erhielt, Fp. = 112 bis 117°C (Kofier), [a]_D +73,2° (c 1,1, Dioxan), A_max 238 nm U 14700).

Analyse für C₂₇H₃₇FO₈S:
Berechnet ... C S 5,9%;
gerunden .... C S 6,0%.

Beispiel 4

9a-Fluor-l 1 /Miydroxy-17-isobutyryloxy-

21 -methansulfonyloxy-16 /ϊ-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Die Verbindung wurde mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure gefällt und besaß folgendes IR-Spektrum: _Vmax (in Nujol) 3350, 1730, 1668, 1180 und 886 cm"¹.

Beispiel 5

9«-Fluor-l 1 /J-hydroxy-21-methansuIfonyloxy-

16a-methyl-l 7-propionyloxypregna-

1,4-dien-3,20-dion

Die aus der Sulfonylierungsreaktion hervorgegangene Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, wobei man die Titelverbindung als amorphe Festsubstanz erhielt mit folgendem IR-Spektrum: v_max (in Bromoform) 1730, 1670, 1630 und 1360 cm"¹.

Beispiel 6

9a-Fluor-l 1 /i-hydroxy-21-methansulfonyIoxy-

16-methylen-17-propionyIoxypregna-

l,4-dien-3,20-dion

Die Sulfonylierungsreaktion wurde 1 Stunde lang bei 0^uC durchgeführt, die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und die Titelverbindung durch Verdampfen des Lösungsmittels gewon

Beispiel 7

9<x-Chlor-l 1 /f-hydroxy-21-methansulfonyloxy-

16 //-methyl-17rpropionyloxy pregna-

i,4-dien-3,20-dion

Beispiel 10

(/ 16(X)O), ,.„„ (in Bramoform) 3633, 1730. 1658. 1625, 1355 und 888 cm"¹.

Beispiel 11

Das durch Ausfällung aus der Reaktionsiösung erhaltene rohe amorphe Produkt wurde durch präparate Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt, Fp. = 186°, [«]„ +100,8° (c 1,0, Dioxan).

Analyse für C₂₆H₃₅ClO₈S:

Berechnet ... C 57,5, H 6.5, Cl 6,5. S 5.9%;
gefunden .... C 57,0, H 6,4, Cl 6,8, S 5,8%.

Beispiel 8

H-Acetoxy^ «-chlor-11 /i-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16/9-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Die Sulfonylierungsreaktion wurde in 30 Minuten bei 0⁰C durchgeführt, die Reaktionsmischung goß man in eishaltige 2n-Chlorwasserstoffsäure und filtrierte ab, wobei man die Titelverbindung (97% Ausbeute) erhielt. Das Ausgangsmaterial dieses Beispieles (17a-Acetoxy-9«-chlor-ll /3,21 -dihydroxy- 16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion) wurde aus dem entsprechenden 17«,21-Diol über das Äthyl-ortho-acetal und Hydrolyse des letzteren mit wäßriger Essigsäure (vgl. britisches Patent 10 47 518) hergestellt. Es besaß einen Schmelzpunkt von 178 bis 180⁰C (Zersetzung), [«]„ +118,5 (c 1,4 in Dioxan), Ä_max (ETOH) 238 ιτιμ U = 15640).

Beispiel 9

17-Butyryloxy-9«-fluor-l 1 /J-hydroxy-21 -methansulfonyloxy-16a-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Die Sulfonylierungsreaktion wurde in 30 Minuten bei 0⁰C durchgeführt, die Reaktionsmischung in eiskalte 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und die gelbbraungefärbte amorphe Titelverbindung durch FiI-trieren entfernt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. /_moJt238 nm(, 15 500), _Vmax (in Nujol)3505,1721,1677, 1182 und 888 cm"¹.

60

9a-Fluor-11 /Miydroxy-17-isobutyryloxy-

21-methansulfonyloxy-16ce-methylpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Die Sulfonylierungsreaktion wurde in 30 Minuten bei 0°C durchgeführt, die Lösung in 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und ergab eine cremefarbene amorphe Ausfällung der Titelverbindung, A_moI 238 nm r-11 /v-hydroxy-21 -methansulfonyloxy-16-methylenpregnal,4-dien-3,20-dion

Die Sulfonylierungsreaktion wurde 1,25 Stunden lang bei 0' C durchgeführt und die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, das 2n-Schwefelsäure enthielt.

Das ausgefällte Material wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft und ergab die Titelverbindung als

is Schaum.

Beispiel 12

n-Butyryloxy^ft-fluor^l-methansulfonyloxy-16 /f-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion

Eine Lösung von I7-Butyryloxy-9a-fluor-l 1/i-hydroxy - 21 - methansulfonyloxy - \b(i - methylpregnal,4-dien-3,20-dion (1,87 g) in Aceton (55 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von Chromsäure (1,4 ml) behandelt, die aus Chromtrioxyd (66,7 g) in Wasser (250 ml) hergestellt worden war und konzentrierte Schwefelsäure (53,3 ml) enthielt. Die Mischung wurde 1,25 Stunden lang kalt gehalten und dann weitere 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Man fügte Äther (150 ml) und Äthylacetat (150 ml) hinzu und wusch die organische Lösung sorgfältig mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Unikristallisation des Rückstandes aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung (1,24 g). Fp. = 98 bis 100^c. Mn +96,3° (c 0,99, Dioxan). /.„„ 234 nm U 16100).

Analyse für C₂-H₃₅FO₈S:

Berechnet ... C 60.2. H 6.5. S 6,0%;
gefunden .... C 60.3. H 5,95, S 6,0%.

Die Reaktionszeiten und die analytischen Daten der in den folgenden Beispielen 13 bis 38,40.41.47 bis 54. 57 bis 60, 63 bis 65. 68 bis 78 und 81 bis 82 beschriebenen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle II enthalten.

Beispiel 13

i7-Acetoxy-21-chlor-9*-fluor-l 1 /-i-hydroxy-16 /i-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion

Betamethason-17-acetat-21-methansulfonat (1.0 g) wurde in einer Mischung aus Aceton (40 ml) und Dimethylformamid (25 ml) mit trockenem Lithiumchlorid (2 g) behandelt, und die Mischung wurde 3 Tage lang am Rückfluß gekocht. Nachdem etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft worden war, lieferte die Verdünnung mit Wasser das Rohprodukt, das durch Filtrieren über Magnesiumtrisilikat in Benzol/Äthylacetat (3:1) und zwei Kristallisationen aus Äthylacetat/Petroläther gereinigt wurde.

Weitere 21-Chlorverbindungen wurden entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispieles 13 hergestellt, diese Verbindungen sind weiter unten als Beispiele 14 bis 19 aufgeführt. Das Ausgangsmaterial in jedem Beispiel war das 21-Methansulfonat, das der 2!-Chlorverbindung entspricht.

Wo die Reinigungsmethoden und andere Einzelheiten wesentlich von den in Beispiel 13 beschriebenen abweichen, sind sie in jedem Beispiel angegeben.

Beispiel 14

21 -Chlor-9a-fluor-11 /i-hydroxy-16/i-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Beispiel 15

I7-Butyryloxy-21-chlor-9A-fluor-l 1 /i-hydroxy-16 /J-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion

Beispiel 16

21-Chlor-9a-fluor-l 1 /J-hydroxy-

17-isobutyryloxy-16/J-methyIpregna-

1.4-dien-3,20-dion

Beispiel 17

9a,21-Dichlor-l 1 /i-hydroxy-16/f-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.

Beispiel 18

n-Acetoxy^a^l-dichlor-l 1 /i-hydroxy-16 /i-methylpregna-1,4-dien-3.20-dion

Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie, Filtrieren über neutrales AIuminiuinoxyd und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt.

Beispiel 19

n-Butyryloxy^l-chlor^a-fluor-l 1 /Miydroxy-16*-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Das Rohprodukt wurde über Magnesiumtrisilikat in Benzol/Äthylacetat (2:1) filtriert, um die Farbe zu beseitigen, und dann aus Aceton/Petroläther kristallisiert.

Beispiel 20

21-Chlor-9a-fluor-l 1 /?-hydroxy-16*-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Mischung von 9a-Fluor-l 1 /J-hydroxy-21-methansulfonyloxy - 16a - methyl - 17 - propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (604 mg) und Lithiumchlorid (1,2 g) in Aceton (25 ml) und Dimethylformamid (12 ml) wurde 4 Tage lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, Äthyl-methylketon (100 ml) wurde zugefügt und die Mischung weitere 4 Tage lang am Rückfluß gekocht. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, zum Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Reinigung durch Filtrieren über neutrales Aluminiumoxyd in Chloroform und Umkristallisation aus Äthanol ergab die Titelverbindung (228 mg).

Beispiel 21

21-Chlor-9«-fluor-l 1 /i-hydroxy-

17-isobutyryloxy-16a-methylpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Eine Mischung aus 9<x-Fluor-l 1/ü-hydroxy-17-isobutyryloxy - 21 - methansulfonyloxy -16a- methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,20 g) und Lithiumchlork (2,4 g) in Methylethylketon (60 ml) wurde 3 Tag« lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurd« dann im Vakuum abgedampft und durch Acetor (45 ml) und Dimethylformamid (25 ml) ersetzt und die Mischung weitere 7 Tage lang am Rückfluß gekocht. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, er ergab eine gefärbte Festsubstanz, die durch ίο Filtration entfernt wurde. Diese Festsubstanz wurde über Magnesiumtrisilikat in Benzol/Äthylacetat (2 : Ij filtriert und dann aus Aceton/Petroläther kristallisiert und ergab das gewünschte Produkt als feine Nadeln

B e i s ρ i e 1 22

21-Chlor-9a-fluor-l 1 /<-hydroxy-16-methylen-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Mischung aus 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-21-methansulfonyloxy - 16 - methylen - 17 - propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (200 mg) Lithiumchlorid (5 g) und Aceton (50 ml) wurde 3 Tage lang am Rückfluß gekocht. Verdünnung mit Wasser ergab eine Festsubstanz, die au Methanol umkristallisiert wurde und die Titel verbindung (45 mg) lieferte.

Beispiel 23

17-Acetoxy-21-chlor-9a-fluor-l 1 /i-hydroxy-16-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion

17-Acetoxy-9a- fluor-1 Iß- hydroxy -21 -methansulfonyloxy -16 - methylenpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion (286 mg) in Aceton (50 ml) wurde mit Lithiumchlorid (916 mg) behandelt, und die Mischung wurde 11 Tage lang am Rückfluß gekocht. Verdampfung des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser ergab eine halbfeste Substanz, die mit Äthylacetal extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Kohle behandelt und dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes ergab die Titelverbindung.

Beispiel 24

a) Q«-Fluor-21-methansulfonyloxy-

lo/.-methyl-^-propionyloxypregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion

Eine Chromlösung (0,73 ml), die aus Chromtrioxyd (06,7 g) in Wasser (250 ml) hergestellt worden war

■>° und 53,3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 9(x - Fluor - I l/i - hydroxy - 21 - methansulfonyloxy-16/?-methyI-l 7-propionyloxypregna- l,4-dien-3,20-dion (1 g) in Aceton (30 ml) bei 0⁰C hinzugefügt. Die

Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei OC gehalten, dann ließ man sie auf Raumtemperatur kommen. Nach einer Gesamtzeit von 3 Stunden wurde die Mischung mit Äther und Äthylacetat verdünnt und die organische Schicht gut mit Wasser gewaschen.

Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung (693 mg), Fp. =212 bis 214°C. [a]„ +100.9 (< 1,04. Dioxan), A₁₁₀₁ 234 nni U 15800).

Analyse für C₂₆H₃₃FO₈S:

Berechne! ... C 59,5, H 6,3, S 6.1%;
gefunden .... C 59.25, H 6,9, S 6.1%.

709 685/103

b) 21-Chlor-9*-fluor-16//-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,l 1,20-trion

Eine Lösung von 9a-Fli!or-21-methansulfonyloxy-16//-methyl - 17 - propionyloxypregna - 1,4 - dien-3,11,20-trion (502 mg) in Äthylmethylketon (25 ml) wurde mit Lithiumchlorid (I g) behandelt, und die Mischung wurde 4 Tage lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt, er ergab eine gelbbraungefärbte Ausfällung. Filtration dieser Festsubstanz in Benzol/Äthylacetat (3:1) über Magnesiumtrisilikat und Kristallisation aus Aceton/ Petroläther ergab die Titelverbindung (217 mg).

6o

Beispiel 27

2l-Brom-9<ii-fii'or-l I /(-hydroxy-16//-methyll7-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion

Die rohe Bromverbindung wurde über eine kurze *>.s Kolonne mit Magnesiumtrisiiikat in Äthylacetat/ Benzol (2 : 7) filtriert, und das Produkt wurde aus W3i" Tigern Methanol kfiSiüüiSicii.

Beispiel 28

'5 Beispiel 25

17-Butyryloxy-21 -chlor-9a-fluor-16/f-methylpregna-l,4-dien-3,l 1,20-trion

17 - Buty ryloxy - 9 α - fluor - 21 - methansulfonyloxy-16/i-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion (505 mg) in Äthyl-methylketon (25 ml) wurde mit Lithiumchlorid (1 g) behandelt und die Mischung 2,5 Tage lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Eindampfung des Ätherextraktes und Reinigung des Rohproduktes durch Filtrieren über Magnesiumtrisilikat und präparative Dünnschicht-Chromatographie ergab eine Festsubstanz (333 mg), die aus Methanol kristallisierte und die Titelverbindung ergab.

B e i s ρ i e 1 26

n-Acetoxy^I-brom^a-fluor-l I /i-hydroxy-16//-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Betamethason-17-acetat-21-methansulfonat (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Aceton (40 ml) und Dimethylformamid (25 ml) gelöst und mit trockenem Lithiumbromid (2,0 g) behandelt. Nachdem man die Mischung 3 Tage lang am Rückfluß gekocht hatte, wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde getrocknet, über Magnesiumtrisilikat in Äthylacetat/Benzol (1:3) filtriert und zweimal aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Weitere 21-Brom-Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispieles 26 hergestellt, diese Verbindungen sind weiter unten als Beispiele 27 bis 31 im einzelnen aufgeführt. Das Ausgangsmaterial in jedem Beispiel war das der 21-Brom-Verbindung entsprechende 21-Methansulfonat.

Die Rcinigungsmethoden und andere Einzelheiten sind, wenn sie wesentlich von den in Beispiel 26 beschriebenen abweichen, in jedem Beispiel angeführt. 21-Brom-17-butyryloxy-9 «-fluor-11 /f-hydroxy-16 /f-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion

Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol um dann aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert.

Beispiel 29

21-Brom-9«-fluor-I 1 /<-hydroxy-17-isobutyryloky-16 /i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion

B e i s ρ i e I 30

17-Acetoxy-21-brom-9a-chlor-l 1 /i-hydroxy-16/i-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion

Das Produkt wurde aus Aceton/Petroläther kristal lisiert.

Beispiel 31

21-Brom-17-butyryloxy-9*-fluor-l 1 /i-hydroxy-16.*-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion

Das Rohprodukt in Benzol/Äthylacetat (2 : l)wurdt über Magnesiumtrisilikat filtriert, um die Färbunj zu beseitigen, und dann aus Aceton/Petroläther kristal lisiert und ergab die Titelverbindung.

Beispiel 32

21-Brom-9-x-fluor-l 1 /(-hydroxy-17-isobutyryloxy-16rt-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Mischung aus 9,x-Fluor-l 1 //-hydroxy-17-isobuty ryloxy - 21 - methansulfonyloxy - 16« - me'.hylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,21 g) und Lithiumbromic (2,41 g) in Äthyl-methylketon (60 ml) wurde 2 Tage lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum verdampft unci der Rückstand mit Wasser verdünnt, wobei sich ein dunkles öliges Produkt ergab, das in Äthylacetal aufgenommen wurde. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und dei Rückstand durch Filtrieren über Magnesiumtrisilikal in Benzol/Älhylacetat (2:1) und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 33

21-Brom-9<*-fluor-l 1 //-hydroxy-

1 öix-methyl-17-propionyloxy-pregna-

l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 9«-Fluor-l 1 /i-hydroxy-21-me-Ihansulfonyloxy - 16a - methyl - 17 - propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (603 mg) in Methylethylketon (25 ml) und Dimethylformamid (12 ml) wurde mit Lithiumbromid (1,2 g) behandelt und die Mischung 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgedampft, auf Zugabe von Wasser erhielt man das Rohprodukt (510 mg), das durch Filtrieren über neutrales Aluminiumoxyd in Chloroform und Kristallisation aus Äthanol gereinigt wurde und die Titelverbindung (309 mgi ergab.

Beispiel 34

21-Brom-9«-fluor-l 10-hydroxy-

16-methylen-l 7-propionyloxy-pregna-

1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 9a-Fluor-ll/i-hydroxy-21-methansulfonyloxy - 16 - methylen - 17 - propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (150 mg) in Aceton (50 ml) wurde mit Lithiumbromid (6 g) unter Rückfluß 3 Tage lang behandelt. Verdünnen mit Wasser ergab eine Festsubstanz, die bei der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (50 mg) ergab.

Beispiel 35

17-Acetoxy-21-brom-9 «-fluor-11 //-hydroxy- '⁵

16-methyknpregna-l,4-dien-3,20-dion

17 - Acetoxy -9a- fluor -11//- hydroxy - 21 - methansulfonyloxy -16 - methylenpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion (400 mg) und Lithiumbromid (2,01 g) wurden in Aceton (75 ml) 23 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt und ergab eine Festsubstanz, die bei der Kristallisation aus Aceton/Petroläther und anschließend aus Methanol die Titelverbindung ergab.

Beispiel 36

9«-Fluor-l 1 /f-hydroxy^l-jod-lo/Z-methyl-17-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion

Betamethason - 21 - methansulfonat - 17 - propionat (1,0 g) in Aceton (40 ml) und Dimethylformamid (25 ml), welche Kaliumiodid (2,0 g) enthielten, wurde 6 Tage lang am Rückfluß gekocht. Beim Verdünnen der Reaktionsmischung erhielt man das Rohprodukt, das durch präparative Dür.nschichtchromatographie an Silicagel und Kristallisation aus Äthylacetat/ Petroläther die Titelverbindung ergab.

B e i s ρ i e 1 37

17-Butyryloxy-9a-fluor-l 1 //-hydroxy-21-jod-16 ^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von Betamethason-17-butyrat-21-methansulfonat (1,0 g) in Aceton (40 ml), die Kaliumjodid (2,0 g) enthielt, wurde 13 Tage lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde abgedampft, die Mischung mit Wasser verdünnt, um die rohe Jodverbindung zu ergeben, die durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel und Kristallisation aus Äthylacetat/ Petroläther gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab.

Beispiel 38

9a,2i-Difluor-l 1 //,17-dihydroxyl6//-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

55

Eine Lösung von 9a-Fluor-l 1/i,I7-dihydroxy-21-jod-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (10 g) in Acetonitril (50 ml), die 10 ml einer 50%igen Silberfluoridlösung enthält, wurde 2 Stunden lang auf 50^uC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfung der organischen Schicht ergab das Rohprodukt, das mit Benzol extrahiert wurde. Eindampfung des Benzols ergab eine Festsubstanz, die mit Chloroform/Aceton (8:1) verrieben wurde und das rohe 2i-Desoxy-2i-fiuorbetamethason ergab. Drei Kristallisationen aus Chloroform führten zur Titelverbindung (450 mg).

Beispiel 39

9«,21-Difluor-11 /i-hydroxy-16/Z-methyl-17-propionyIpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Suspension von 9a,21-Difluor-l I/i,17-dihydroxy - 16// - methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (168 mg) in Methylenchlorid (17 ml), die 1,7 ml Propionsäureanhydrid und 179 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde mit weiterem Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthanol gelöst, Natriumbicarbonatlösung zugefügt und die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnen mit Wasser und Extraktion des ausgefallenen Materials mit Methylenchlorid ergab das Rohprodukt nach dem Verreiben mil Petroläther als Festsubstanz. Dieses Material wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt und ergab die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 220 bis 224^U (Ko Π er). v_max (in CHBr₃) 3590, 1728, 1660 und 1622 cm"¹, τ 5,33 (Doublett, J = 47 C./Sek. CH₂-F) 8,43 (19-Me), 8,64 (16-Me), 8,97 (18-Me).

Beispiel 40

9^,2I-Difluor-11 //-hydroxy-17-isobutyryloxy-16 //-methylpregna-1,4-dien-3,2()-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 39, jedoch unter Verwendung von Isobutyrsäureanhydrid an Stelle von Propionsäureanhydrid, wurde die Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Aceton kristallisiert.

Beispiel 41

l7-Butyryloxy-9<x,21-difluor-l 1 /Z-hydroxy-I6f/-mcthylpregna-l,4-dicn-3,20-dion

Eine Suspension von 9a,21-Difluor-l 1//,17-dihydroxy - 16// - methylpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (300 mg) in Methylenchlorid (33 ml) und Buttersäureanhydrid (3 ml), die p-Toluolsulfonsäure (310 mg) enthielt, wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und löste den öligen Rückstand in Äthanol und behandelte ihn mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach 30 Minuten langem heftigen Rühren wurde mehr Wasser hinzugefügt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfung des gewaschenen Extraktes ergab eine teilweise kristalline Festsubstanz, die nach der Reinigung durch präparative Diinnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther die Titelverbindung ergab.

Beispiel 42

a I 17,21 -(1 '-Äthoxy-1 '-äthylmethy lendioxy)-

9'»-fluor-11 //-hydroxy-16x-melhylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 9a-Fluor-16a-methyl-l 1 //,17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.(2 g) in Dioxan (KX) ml), die Äthyl-ortho-propionat (2,5 ml) und p-To-

luolsulfonsäure (52 mg) enthielt, wurde I Stunde bei Raumtemperatur gehallen. Verdünnen der Reaktionsmischung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung ergab den rohen ortho-Ester, der bti der Kristallisation aus Aceton/Petroläther die Titelverbindung ergab. Fp. = 231 bis 233°C; /.„„ 238 nm U 15800).

Analyse für C₂₇H₃₇FO₆:

Berechnet ... C 68,05, H 7,8%;
gefunden .... C 67,7, H 7,5%.

b) 9a-Fluor-l 1 /f^l-dihydroxy-löa-methyl-17-propiony!oxypregna-1,4-dien-3,20-dion

17,21 -(1 '-Äthoxy-1 '-äthylmethylendioxy)-9a-fluor-11 /f-hydroxy-loa-methylpregna-M-dien-S^O-dion (5,83 g) wurde in Aceton (240 ml) und Wasser (48 ml) gelöst und 2n-Schwefelsäure (2,4 ml) wurden zugefügt. Die Lösung ließ man 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und goß sie dann in Wasser und extrahierte mit Chloroform. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet, eingedampft und die rohe Festsubstanz kristallisierte aus Aceton/Hexan und ergab die Titelverbindung (3,6 g); Fp. = 219 bis 223' Mo -6° (r 1,0. Chloroform), /.„„ 238 nm U 15700).

Analyse für C₂₅Hj₃FO₆:

Berechnet ... C 67,0, H 7,4%;
gefunden .... C 67,25, H 7,0%.

Beispiel 43

a) 17,21 -(1 '-Äthoxy-1 '-äthylmethyiendioxy )-

9a-fluor-l 1 /Miydroxy-16-methylenpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Äthylorthopropionat (1,79 g) wurde zu einer Lösung von 9a-Fluor- 16-methylen-1 l/i, 17,21 - trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (1,98g) in Dioxan (100 m!), die p-Toluolsulfonsäure (100 mg) enthielt, gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Verdünnen mit Wasser ergab die Titelverbindung (2,14 g). Fp. = 217 bis 226°C Md -3,4° (c 1,0, Dioxan), /._max 237 nm (f 15600).

b) 11 /f^l-Dihydroxy^a-fluor-lo-methylen-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 17,21-(r-Äthoxy-l'-äthylmethylendioxy)-9α-fluor-11 β- hydroxy- 16-melhylenpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,21 g) in Aceton (150 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 2n-Schwefelsäure (5 Tropfen) 10 Minuten lang behandelt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfung des organischen Extraktes und fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat ergab 11 /(,17-Dihydroxy-9a-fluor- 16-methylen - 21 - propionyloxypregna -1,4 - dien - 3,20 - dion (380 mg); Fp. = 196 bis 200⁰C Md +30,6" (c 1,0, Dioxan). Eindampfen der Mutterlaugen und fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Methanol ergab dann die Titelverbindung (250 mg), Fp. = 211 bis 212'C. /.„„ 237 nm U 158(X)) M/. - 101,0' (<· !,() Dioxan).

Analyse für C₂₅H₁₁FO,,:

Berechnet ... C 67.2, H 7,0%:
' gefunden C 67,0, H 6,8%

Beispiel 44

a) 9a-Fluor-l 1 //-hydroxy-17,2l-U'-meihoxy-1 '-propylmethytendioxy)-16«-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Toluol-p-sulfonsäure (313 mg) und Methyl-orthobutyrat (7,5 ml) wurden zu einer Lösung von 9a-Fluor-1 l/i,17,21 -trihydroxy- 16<x-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion (4,01 g) in Dioxan (200 ml) gegeben. Nachdem man die Mischung 4,5 Stunden lang bei Raumtemperaturgehalten hatte, wurde verdünnte Natriumbicarbonatlösung zugefügt und der ausgefällte Ortho-Ester (4,54 g) durch Filtration abgetrennt. Kristallisieren aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung, Fp. = 179 bis 185°C (K ο Π er), Md +42,5 (c 1,02, Dioxan), λ_ΜΧ 237 nm U 16100).

Analyse Tür C₂₇H₃₇FO₆:

Berechnet ... C 68,05, H 7.8%; gefunden .... C 67.75, H 7,65%.

b)

17-BuIyO¹IoXy^a-HuOr-11 /(,21-dihydroxy-1öa-methylpregna-1.4-dien-3,20-dion

9 α-Fluor-11 /^-hydroxy-17,21 -(1 '-methoxy-1 '-propylmethylendioxy) - 16a - methylpregna - 1.4 - dien-3,20-dion (4,25 g) wurde in Aceton (150 ml) und Wasser (15 ml) gelöst und 2 η-Schwefelsäure < 1.5 ml) wurden hinzugefügt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung mit Wasser (1500 ml) verdünnt, um das rohe Dexamethason-17-butyrat (3,84 g) zu ergeben. Kristallisation aus Aceton/Petroläther ergab die reine Titel verbindung, Fp. = 191,5 bis 193¹C (K ο f 1 e r), Md + 1-5 (c 1,0. Dioxan), /„„ 237 nm (, 15500).

Analyse für C₂₆H₃₅FO₆:

Berechnet ... C 67.5. H 7.6%: gefunden .... C 67.8, H 7.5%.

Beispiel 45

a) 9*-Fluor-l 1 ß-h\droxy-17,21 -(I'-isopropylr-methoxymethylendioxy)-16*-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

Methyl-ortho-isobutyrat (9 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (304 mg) wurden zu einer Lösung von 9a-Fluor-11/(,17-21-trihydroxy-16a-methylpregnal,4-dien-3,20-dion (4,0) in Dioxan (200 ml) gegeben. so Die klare Lösung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten und dann 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergab den rohen Ortho-Ester (4,63 g), der abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Petroläther kristallisiert wurde und die Titel verbindung ergab, Fp. = 212 bis 219° C (K ο Π e r), M₀ +43,8° (c 1,0, Dioxan), /._max 237 nm U 15900).

Analyse für C₂₇H₃₇FO₆:

Berechnet ... C 68,05, H 7,8%; gefunden .... C 67,7, H 7,7%.

b) 9.1-Fluor-l 1 /i,21-dihydroxy-17-isobutyryloxy-16 »-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

9·* - Fluor - 11 β - hydroxy - 17.21 - ( Γ - isopropyl-Γ - methoxy - methylendioxy) - 16λ - methylpregnal,4-dien-3,20-dion (4.35 g) in Aceton (17O'ml), das

17 rv.1 U/.1

l in.Q

säure behandelt. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum verdampft und die verbleibende Lösung mit Wasser (1,5 1) verdünnt. Man filtrierte den Niederschlag ab, trocknete, kristallisierte aus Aceton/Petroläther und erhielt die Tiielverbindung, Fp. = 225 bis 235 C (K ο Π er). (V),, +4,9" (c 1,0, Dioxan), /.„,„ 238nm(_f 159(X)).

Analyse für C₂₁₁H₃₅FO₆:

Berechnet ... C 67,5, H 7,6%;
gefunden .... C 67,4, H 7,4%.

Beispiel 46

l7-Acetoxy-9a-fiuor-l I /(,21-dihydroxy-16-melhylenpregna-1,4-dien-3,2()-dion

1. über das 17,21-Äthyl-ortho-acetat

Eine Suspension von 9a-Fluor-l 1 /(,17,21-trihydroxy-l6-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion (7,67 g) in Dioxan (380 ml) wurde auf dem Dampfbad einige Minuten lang leicht erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthyl-ortho-acetat (7,18 ml) und p-Toluol-sulfonsäure (155 mg) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt und dann in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man filtrierte den kristallinen Niederschlag ab, trocknete, kristallisierte aus Aceton/Petroläther um und erhielt 17,21-(r-Äthoxy-r-methyl-methylendioxy)-9a-fluor-1 \ ß-hydroxy- 16-methylenpregnal,4-dien-3,20-dion, Fp. = 206 bis 209'C (K ο f 1 e r), [«]„ -8,0'^J (c 1,0, Dioxan), /_mox 237 nm U 16700).

Analyse für C₂₆H₃₃FO₆:

Berechnet ... C 67,8, H 7,2%;
gefunden C 67.75, H 6,8%.

Das obige 9 α-Fluor-16-methylenprednisolon-17,21-äthyl-ortho-acetat (4,0 g) in Aceton (130 ml), das 30 ml Wasser enthielt, wurde bei Raumtemperatur mit 2n-Schwefelsäure (1.2 ml) 10 Minuten lang behandelt. Verdünnen mit 1 Liter Wasser ergab eine kristalline Festsubstanz, die mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum bis auf etwa 70 ml Lösungsmittelrückstand eingeengt wurde. Beim Abkühlen schieden sich farblose Nadeln (2,25 g) ab, die bei der Umkristallisation aus Äthylacetat die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 180 bis 200"C(K ο Π er), [«]„ — 119 (( 1,05, Dioxan), k_mal 237 bis 239 nm U 16500) ergaben.

Analyse für C₂₄H₂₉FO₆:

Berechnet ... C 66,6, H 6,8%;
gefunden C 66,2, H 6,7%.

2. Durch selektive Hydrolyse des 17,21-Diacetates

Eine Suspension von 21-Acetoxy-9a-fluor-11 ß,\ 7 - dihydroxy - 16 - methylenpregna - 1,4 - dien-3,20-dion (901 mg) und p-Toluolsulfonsäure (903 mg) in Methylenchlorid (90 ml) wurde mit Acetanhydrid (9 ml) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Waschen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung dampfte man die Mischung im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Äthanol (60 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (90 ml) 45 Minuten lang. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und das ölige Produkt in Chloroform aufgenommen. Eindampfung des gewaschenen und getrockneten Extraktes ergab einen Schaum, der nach der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther farblose Kristalle des 17,21-Diacetats ergab, Fp. = 230 bis 232' C s (Zersetzung) (K ο Π ε r), [«]_D -34" (<■ 1,0, Dioxan), /_m„ 236 bis 237 nm (, 16300).

Das obige 9«-Fluor-16-methylenprednisolon-17,21-diaccliil (246 mg) in Methanol (16,7 ml) wurde in Eis gekühlt und mit wäßriger Perchlorsäure (72%,

ίο 0.44 ml) behandelt und 2 Tage lang bei 0'^J gehalten. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde das ausgefallene Material mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Man reinigte das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation, zuerst aus Aceton/Petroläther und dann aus wäßrigem Methanol und erhielt farblose Nadeln der Titelverbindung, Fp. = 172 bis 178°C (die letzten Spuren bei 200⁰C) (K ο f I e r) mit Infrarot- und NMR-Spektren, die denen der über den Ortho-Ester unter 1 oben hergestellten Titelverbindung gleichen.

Beispiel 47

17-Acetoxy-9«,21-difluor-l 1 /ϊ-hydroxy-16 /i-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Suspension von 9a,21-Difluor-ll/?,17-dihydroxy-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (323 mg) in Methylenchlorid (40 ml), die 3 ml Acetanhydrid und 337 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Man fügte ein wenig Methanol hinzu und rührte die klare Lösung weitere 30 Minuten lang. Nach dem Waschen mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt und ergab die Titelverbindung.

B e i s ρ i e 1 48

9«.21-Difluor-11 /f-hydroxy-16/?-methyl-17-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 39, jedoch unter Verwendung von Valeriansäureanhydrid an Stelle von Propionsäureanhydrid, wurde die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 49

17-Acetoxy-21-chlor-9 «-fluor-11 /J-hydroxy-

16 ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 39, jedoch unter Verwendung von 21-Chlor-9a-fluor-ll/?,17-dihydroxy-16/?-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von 9a,21-Difluor-ll/3,17-dihydroxy-16/?-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion und Acetanhydrid an Stelle von Propionsäureanhydrid, wurde die Thelverbindung hergestellt.
60

Beispiel 50

17-Acetoxy-21-brom-9a-fluor-l 1 /?-hydroxy-16 /?-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 39, jedoch unter Verwendung von 21-Brom-9«-fluor-ll0,17-dihydroxy -16/?- methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion an Stelle von 9<x,21-Difluor-ll/?,17-dihydroxy-16/?-me-

thylpregna-l,4-dien-3,20-dion und Acetanhydrid an Stelle von Propionsäureanhydrid, wurde die Titelverbindung hergestellt.

B e i s ρ i e I 51

2l-Chlor-9*-fluor-l I/i-hydroxy-lö/Z-mcthyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,2()-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 39, jedoch unter Verwendung von 2l-Chlor-9<ii-lluor-l I //,17-dihydroxy-16/i-methyIpregnal,4-dicn-3,2()-dion an Stelle von 9«,21-Difluor-11 /i,l7-dihydroxy-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, wurde die Titel verbindung hergestellt.

15 Beispiel 52

17-Acetoxy-9 «-fluor-11 //-hydroxy-21 -jod-16 /i-met hylpregna-1,4-dien-3,20-dion

a) 17-Acetoxy-2I-brom-9a-fluor-11/i-hydroxy-16//-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (2,097 g) in Aceton (90 ml) wurde mit Kaliumiodid behandelt, und die Mischung wurde 3 Tage lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Filtrieren des Rückstandes in Benzol/Äthylacetat (3:1) über »Florisil« und Kristallisation aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung.

b) Eine Mischung von 9«-Fluor-11 //,17-dihydroxy-21-jod-16/i-niethylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1 g) und Acetanhydrid (12 ml), die 60%ige Perchlorsäure (0,012 ml) in Benzol (200 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Natriumbicarbonallösung und Wasser gewaschen und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd der Stufe IV ergab nach Kristallisation aus Aceton/Petroläther des mit Benzol und Benzol/Äthylacetat (9:1) eluierten Materials die Titelverbindung.

Beispiel 53

17-Acetoxy-9 «,21 -difluor-16 /i-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion

Eine Lösung von 17-Acetoxy-9a,21-difluor-ll/^-hydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (28 mg) in Aceton (5 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und langsam unter Rühren mit einer Lösung von Chromsäure (0,029 ml) behandelt, die aus Chromtrioxyd (66,7 g) in Wasser (250 ml) hergestellt worden war und konzentrierte Schwefelsäure (53,3 ml) enthielt. Nach 4 Stunden ließ man die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, danach wurde Äther zugefügt und die Mischung sorgfaltig mit Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man kristallisierte den Rückstand aus Aceton/Petroläther und erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 54

17-Acetoxy-21 -brom-9 «-fluor-16 /ϊ-methy lpregnal,4-dien-3,l 1-20-trion

Gemäß der Methode des Beispieles 53, jedoch unter Verwendung von 17-Acetoxy-21 -brom-9 a-fluor-11 ^-hydroxy- lo/Z-methylpregna- l,4-dien-3.20-dion an Stelle von l7-Acetoxy-9(\,21-difluor-l 1//-hydroxy-16//-methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion, wurde die Titel verbindung hergestellt.

Beispiel 55

a) 17,21 -(I '-Äthoxy-1 '-methylmethylendioxy)-

9 \-fluor-l I //-hydroxy-16ix-methylpregna-

l,4-dien-3,2()-dion

Eine Lösung von 9a-Fluor-l 1 /i,l7,21-trihydroxyl(Mi-methylpregna-l,4-dien-3,2Q-dion (2 g) in Dioxan (80 ml) wurde mit Äthyl-ortho-acetat (5 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (40 mg) behandelt, die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Verdünnen mit Wasser, das ein wenig Natriumbicarbonat enthielt, ergab das Rohprodukt, das beim Kristallisieren aus Äther/Petroläther die Titelverbindung als feine Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278"C ergab; [*]„ +47" (c 0,8, Dioxan), )._max 237 bis 239 nm U 15950).

Analyse TUrC₂₆H₃₅FO₆:

Berechnet ... C 67,5, H 7,6%;
gefunden .... C 67,8, H 7,4%.

b) 17-Acetoxy-9flt-fluor-11 //,21-dihydroxy-16«-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

17,21 - ( Γ - Äthoxy - Γ - methylmethylendioxy)-9 <*-fluor-11 //-hydroxy- loa-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion (1,4 g) in Essigsäure (12 ml), die 2 ml Wasser enthielt, wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Verdünnen mit Wasser ergab das Rohprodukt, das bei der Kristallisation aus Äther/Aceton/ Petroläther die Titelverbindung als kleine Plättchen mit dem Schmelzpunkt 245 bis 247,5° (Kap.) ergab; [*]„ +9,5" (c 0,9. Dioxan), X_max 237 bis 238 nm (f 16080).

Analyse Tür C₂₄H₃, FO₆:

Berechnet ... C 66,3, H 7,2%;
gefunden ... C 66,4, H 7,1%.

Beispiel 56

17-Acetoxy-9a-fluor-l 1 /f-hydroxy-

21-methansulfonyloxy-16a-methylpregna-

1,4-dien-3,20-dion

I7-Acetoxy-9a-fluor-11 /i,21 -dihydroxy- 16<x-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (1,144 g) in Pyridin (8 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 20 Minuten wurde die Lösung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und die Titelverbindung durch Filtrieren abgetrennt. Ihr Infrarotspektrum (in CHBr₃): y_max = 3580, 1725, 1666, 1625 und 1360 cm"¹.

Beispiel 57

45

H-Acetoxy^l-chlor^ «-fluor-11 /?-hydroxy-16 a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Gemäß der Methode des Beispieles 13, jedoch unter Verwendung von Dexamethason-17-acetat-21-methansulfonat an Stelle von Betamethason-17-acetat-21-methansuIfonat, erhielt man ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd der Stufe I und Kristallisation aus Äthanol gereinigt wurde.

Beispiel 58

9 α-Fluor-11 /i-hydroxy-21-jod-16,\-methyl-17-propionyloxyprcgna-1,4-dien-3,2()-dion

a)Eine Lösung von 21-Brom-9/x-fluor-l I /(-hydroxy-16,»-methyl-17-propionyloxypregnal,4-dien-3,20-dion (501 mg) in Äthyl-Methylketon (20 ml), die Kaliumiodid (1 g) enthielt, wurde 21 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Etwa die Hälfle des Lösungsmittels wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und ergab ein Rohprodukt, das durch Filtration über neutrales Aluminiumoxyd (Stufe III) und Kristallisation aus Aceton/Petroläther die Titelverbindung ergab.

b) 9/»-Fluor-1 I //-hydrnxy-21 -methansulfmiyloxylo-x-methyl-n-propionyloxypregna-M-dien^^O-dion (993 mg) in Hexamethylphosphoramid (50 ml), das Natriumiodid (2,01 g) enthielt, wurde 44 Stunden lang bei 70" C gehalten, danach wurde die Lösung mit Wasser (500 ml) verdünnt und die Festsubstanz durch Filtrieren abgetrennt. Reinigung durch Chromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung mit den gleichen Infrarot- und NMR-Spektren, wie die in Beispiel 58 a) oben hergestellte Probe.

Beispiel 59

2l-Brom-9<x-chlor-l I /i-hydroxy-lo^-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

.1°

40

Hergestellt gemäß der in Beispiel 26 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 9/*-Chlor-11 /i- hydroxy-21 - methansulfonyloxy - 16/i- methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von Betamethason-I7-acetat-21-methansulfonat. Das Produkt wurde aus Aceton/Petroläther kristallisiert.

Beispiel 60

H-Acetoxy^a-chlor-l 1 /i-hydroxy-21-jod-16/f-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Hergestellt gemäß der in Beispiel 37 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 17-Acetoxy-9« - chlor - 11 β - hydroxy - 21 - methansulfonyloxy-16/i-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von Betamethason- 17-butyrat-21 -methansulfonat. Das Produkt wurde aus Aceton/Petroläther kristallisiert.

Beispiel 61

17-Butyryloxy-9a-fluor-l 1 ß,2\ -dihydroxy-16-methylfcnpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Suspension von 9«-Fluor-l 1 ß,!7,21-trihydroxy-16-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion (7,67 g) in Dioxan (380 ml) wurde leicht erwärmt, bis der größte Teil der Festsubstanz sich gelöst hatte und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Man gab Trimethyl-ortho-butyrat (5,82 g) und p-Toluolsulfonsäure (155 mg) hinzu und hielt die Mischung 9 Tage lang unter Rühren bei Raumtemperatur; nach 2¹I₂ und 4 Tagen wurden weitere p-Toluolsulfonsäuremengen (465 und 310 mg) zugefügt, und nach 7 Tagen wurden weitere 1,25 g Trimethyl-ortho-butyrat zugefügt. Die klare Lösung goß man in eine 2%ige Natriumbicarbonatlösung und entfernte den rohen Steroid-orthoester durch Filtrieren. Ein Teil dieses Ortho-Esters (5 g) wurde in Aceton (160 ml) und Wasser (40 ml) gelöst, und 2n-Schwefelsäure (1,5 ml) fügte man hinzu. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen und das ausgefallene Material mit Äthylacetat extrahiert. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Extraktes auf ein geringes Volumen ergab kristallines Material, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt wurde und die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt von 216 bis 219" (K) ergab, [>]„ -104' (t· 1,0, Dioxan), X_max 237 nm U 16100).

Analyse für C₂₆H₃₃FO₆:

Berechnet ... C 67,8, H 7,2%;
gefunden .... C 67,8, H 7,3%.

Beispiel 62

17-Butyryloxy-9«-fluor-l 1 /<-hydroxy-

21 -methansulfonyloxy-16-methylenpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 17-Butyryloxy-9<x-fiuor-l l/f,21-hydroxy - 16 - methylenpregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion (500 mg) in Pyridin (17 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,7 ml) bei 0° behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in verdünnte Schwefelsäure gegossen und die Titelverbindung durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert.

Beispiel 63

17-Butyryloxy-21-chlor-9*-nuor-l 1 /Miydroxy-16-methy lenpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von n-Butyryloxy^a-fluor-ll/f-hydroxy - 21 - methansulfonyloxy -16 - methylenpregnal,4-dien-3,20-dion (401 mg) in Aceton (50 ml), die Lithiumchlorid (1,25 g ) enthielt, wurde 27 Tage lang am Rückfluß gekocht. Verdampfung des größten Teiles des Lösungsmittels und Verdünnen mit Wasser ergab die Titelverbindung, die durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt wurde.

Beispiel 64

21-Brom-17-butyryloxy-9«-fluor-l 1 /f-hydroxymethylenpregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von n-Butyryloxy^a-fluor-ll/i-hydroxy - 21 - methansulfonyloxy - 16 - methylenpregnal,4-dien-3,20-dion (401 mg) in Aceton (50 ml), die Lithiumbromid (1,25 g) enthielt, wurde 40 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Verdampfung des größten Teiles des Lösungsmittels und Verdünnen mit Wasser ergab die Titelverbindung, die durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde.

Beispiel 65

17-Butyryloxy-9a-fluor-l 1 /f-hydroxy-21-jod-l 6-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion

17-Butyryloxy-9«-fluor-l 1 ß-hydroxy-21 -methansulfonyloxy -16 - methylenpregna -1,4- dien - 3,20 - dion (400 mg) in Äthyl-methylketon (75 ml) wurde mit Natriumiodid (1,12 g) behandelt, und die Mischung wurde 1 Tag lang am Rückfluß gekocht Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt Der organische Extrakt wurde mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die durch präparative

Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Acclon/Petroläther gereinigt wurde.

Beispiel 66

9"»-Fluor-l 1 /ί, 21-dihydroxy-17-isobutyryloxy-16-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion

Eine Suspension von 9a-Fluor-l 1 /i,l 7,21-trihydroxy-lö-methylenpregna-l^-dien-S^O-dion (5 g) in Dioxan (250 ml) wurde mit Trimethyl-ortho-isobutyrat (4,22 g) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) behandelt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gehalten. Nach 3 Stunden wurde eine weitere Portion Trimethyl-ortho-isobutyrat (1,06 g) zugefügt, und nach 4 Stunden wurden weitere 25 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Nach 29 Stunden wurde die Lösung in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und das rohe 17,21-Methyl-ortho-isobutyratsteroid durch FiI-tration abgetrennt.

Ein Teil dieses Ortho-Esters (3 g) in Aceton (95 ml), das 22 ml Wasser und 0,88 ml 2n-Schwefelsäure enthielt, wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten und dann in Wasser gegossen. Die ausgefällte Festsubstanz wurde durch Filtration abgetrennt und durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Äthylacetat und Aceton/Petroläther gereinigt, wobei man die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt von 223° (Zersetzung), (K) erhielt, Md -83,3;(c 1,0, DMSO), /_m„ 238 nm (, 16050).

Analyse für C₂₆H₃₃FO₆:

Berechnet ... C 67,8, H 7,2%;

gefunden C 67,8, H 7,1 %.

Beispiel 67

r-l 1 /i-hydroxy-17-isobutyryloxy-21-methansulfonyioxy-16-methylenpΓegnal,4-dien-3,20-dion

Hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 9a-Fluor-11 /f,21 - dihydroxy -17 - isobutyryloxy -16 - methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von Betamethason-17-propionat. Die Titelverbindung wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit verdünnter Schwefelsäure und Abfiltrieren der ausgefallenen Festsubstanz erhalten.

Beispiel 68

21-Chlor-9«-fluor-ll /J-hydroxy-

17-isobutyryloxy-l 6-methylenpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 9«-Fluor-ll/?-hydroxy-17-isobutyryloxy - 21 - methansulfonyloxy - 16 - methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion (200 mg) in Äthyl-methylketon (25 ml), die Lithiumchlorid enthielt, wurde 8 Tage lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt und der organische Extrakt durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther weiter gereinigt und ergab die Titelverbindung.

40

Beispiel 69

2I-Brom-9i<-fluor-ll /i-hydroxy-

17-isobutyryloxy-l 6-methylenpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Hergestellt gemäß der in Beispiel 35 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 9A-Fluor-11 /(-hydroxy- 17-isobutyryloxy-21 - methansulfonyloxy- 16-metliylenpregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von 17-Acetoxy-9rt-fiuor-l 1 /i-hydroxy-21 -methansulfonyl-16-methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion. Die Titelverbindung wurde aus Aceton/Petroläther kristallisiert.

Beispiel 70

9n-Fluor-l 1 /<-hydroxy-21-jod-

17-isobutyryloxy-l 6-methylenpregna-

l,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 9a-Fluor-ll /i-hydroxy-17-isobutyryloxy - 21 - methansulfonyloxy - 16 - methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion (201 mg) in Äthyl-Methylketon (37,5 ml), die Natriumiodid (556 mg) enthielt, wurde 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung, die durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt wurde.

Beispiel 71

17-Acetoxy-9a-fluor-l 1 /Miydroxy-21-jod-16-methylenpregna-l ,4-dien-3,20-dion

Hergestellt gemäß der in Beispiel 70 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 17-Acetoxy- 9λ -fluor-11 /i-hydroxy-21 -methansulfonyloxy-16-methylenpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion an Stelle von 9,i-Fluor-l 1 ;>'-hydroxy-17-isobutyryloxy-21 -methansulfonyloxy -16 - methylenpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion.

Beispiel 72

21-Chlor-9A-fluor-16/i-methyl-

17-propionyIoxypregn-4-en-3,l 1.20-trion

Die Titelverbindung wurde hergestellt und gelcinist, wie es in Beispie! 53 beschrieben ist. jedoch wurde 2;-Ch!cr-9Λ-fluor-l 1 tf-hydroxy-lofi-methyl-17-propionylox)'pregn-4-en-3.20-dion an Stelle von 17-Acetoxy-9ft,21-difluor-ll/J-hydroxy-16/i'-methy1-pregna-l,4-dien-3,20-dion verwendet.

Beispiel 73

17-Acetoxy-9a,21-difiuor-l 1 ß-hydroxy-16-methylenpregna-l ,4-dien-3,20-dion

Eine Suspension von 9a,21-Difluor-lI/i,17-dihydroxy-16-methylenpregna-I,4-dien-3,20-dion (492mg) in Essigsäure (5 ml), die 1,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid enthielt, wurde 5,5 Stunden auf 80° erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergab das Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Aceton/Petroläther und dann aus Methanol gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab.

Beispiel 74 Beispiel 79

17-Butyryloxy-9a,21-difluor-l 1 /i-hydroxy-16-methylenpregn3 -1,4-dien-3,20-dion

Hergestellt nach der in Beispiel 73 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Buttersäure an Stelle von Essigsäure. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch präparat! ve Dünnschichtchromatographie und Kri- ι ο stallisation aus Aceton/Petroläther und dann aus Methanol gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab.

B e i s ρ i e 1 75

9a,21-Difluor-l 1 /Z-hydroxy-17-isobutyryloxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion

Hergestellt und gereinigt nach der in Beispiel 39 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 9a,21 -Difluor-11 //, 17-dihydroxy-16-methylenpregnal,4-dien-3,20-dion an Stelle von 9n,21-Difluor-ll/Z,17-dihydroxy -16fi - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion. Die Titelverbindung wurde aus Äthylacetat/ Petroläther und dann aus wäßrigem Methanol kristallisiert.

Beispiel 78

n-Butyryloxy^l-chlor^a-fluor-16«-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion

Hergestellt nach der in Beispiel 53 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 17-Butyryloxy-21 -chlor-9m- fluor-11 //-hydroxy- 16m-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion an Stelle von 17-Acetoxy-9«,21 - difluor - 11// - hydroxy - 16 - methylpregnal,4-dien-3,20-dion. Die Titel verbindung wurde aus Äther kristallisiert.

9«-Fluor-l 1 /Ul-dihydroxy-lö/Z-methyl-17-propionyloxypregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von 9n-Fluor-ll//,17-21-trihydroxy-16//-methylpregn-4-en-3,20-dion (1 g) in Dioxan (40ml) wurde mit Triäthyl-ortho-propionat (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (15 mg) behandelt. Nach 50 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Wasser gegO3sen, das ein wenig Natriumbicarbonat und einen Tropfen Pyridin enthielt. Das Äthyl-ortho-propionat-Steroid wurde durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Dieses Material wurde in Essigsäure (35 ml), die 0,7 ml Wasser enthielt, 15 Minuten lang bei Rautntemperatur gehalten, danach wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und die Festsubstanz entfernt. Kristallisation aus Aceton/Petroläther ergab die Titelverbindung, Fp. = 171° (Zersetzung), [a]_B +114" (c 1,0, Dioxan), X_max 236 nm (_t 17300).

Analyse Für C₂₅H₃₅FO₆:

Berechnet ... C 66,65, H 7,8%;
gefunden .... C 66,7, H 7,9%.

Beispiel 76

n-Acetoxy^a^l-difluor-lo-methylenpregna-

l,4-dicn-3,ll,20-trion

Hergestellt nach der in Beispiel 53 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 17-Acetoxy-9a,21 - difluor -11//- hydroxy -16 - methylenpregnal,4-dien-3,20-dion an Stelle von 17-Acetoxy-9a,21-difluor - lip- hydroxy -16// - methylpregna -1,4 -dicn-3,20-dion, wobei man die Umsetzung bei Raumtemperatur an Steile von 0" durchführte. Die Titelverbindung wurde zuerst aus Aceton/Petroläther und dann aus Methanol kristallisiert.

Beispiel 77

n-Butyryloxy^a^l-difluor-lo-methylenpregnal,4-dien-3,ll,20-trion

Hergestellt nach der in Beispiel 53 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 17-Butyryloxy-9a,21 -difluor-11 //-hydroxy-16-methylenpregnal,4-dien-3,20-dion an Stelle von 17-Acetoxy-9«,21-difluor -11 ft - hydroxy -16/ί - methylpregna -1,4 - dien-3,20-dion, wobei man die Umsetzung bei Raumtemperatur an Stelle von 0" durchführte. Die Titelverbindung wurde als weiße Festsubstanz durch Verreiben des Rohproduktes mit Petroläther erhalten.

Beispiel 80

9m-Fluor-l 1 //-hydroxy-21-methansulfonyloxy-

16 //-methyl-17-propionyloxypregn-

4-en-3,20-dion

Hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von 9a-Fluor-1 i //,21 - dihydroxy -16// - methyl -17 - propionyloxypregn-4-en-3,20-dion an Stelle von Betamethason-17-propionat. Die Titelverbindung wurde aus Aceton/ Petroläther kristallisiert als Azetonsolvat, Fp. = 117 bis 123" (K), unter Verlust von Lösungsmittel; X_max 237 nm (, 16600).

Analyse für C₂₅H₃₇FO₈S · Me₂CO:

Berechnet ... C 59,35, H 7,4, S 5,5%;
gefunden .... C 59,3, H 7,3, S 6,0%.

45

Beispiel 81

21-Chlor-9rt-fluor-l 1 /Z-hydroxy-lö/i-methyl-17-propionyloxypregn-4-en-3,20-dion

f 0 9a - Fluor -II//- hydroxy - 21 - methansulfonyloxy-16//-methyl -17 - propionyloxypregn - 4 - en - 3,20 - dion (745 mg) in Aceton (25 ml) wurde zu einer Lösung von 1,57 g Lithiumchlorid in Dimethylformamid (20 ml) gegeben und die Mischung 26 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Aceton wurde im Vakuum abgedampft, und die zurückbleibende Lösung wurde mit Wasser verdünnt. Die auskristallisierende Titelverbindung wurde durch Kristallisation aus Aceton/Petroläther gereinigt.

Beispiel 82

21-Brom-9rt-fluor-l 1 //-hydroxy-16//-methyl-l 7-propionyloxypregn-4-en-3,20-dion

Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 81 beschrieben hergestellt und gereinigt, jedoch unter Verwendung von Lithiumbromid an Stelle von Lithiumchlorid.

709 685/103

Beispiel 83

21-Chlor-9a-fluor-l 1 ß,l 7-dihydroxy-16 /i-methy lpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von Betairethason-21-methansulfonat (4 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurde mit Lithiumchlorid (4 g) behandelt, die Mischung wurde auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Verdünnen mit Wasser ergab das Rohprodukt, das umkristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab, Fp. = 226°, [a]_D +138° (c 0,4, Dioxan), X^_x 238 nm (> 15500).

Analyse für C₂₂H₂₈ClFO₄ · 1/2 H₂O:

Berechnet ... C 62,9, H 7,0, Cl 8,45, F 4,5%;
gefunden .... C 63,1, H 6,9, Cl 8,7, F 4,65%.

Beispiel 84

21 -Brom-9«-fluor-l 1 ß,\ 7-dihydroxy-16 //-methy lpregna-1,4-dien-3,20-dion

Eine Lösung von Betamethason-21-methansulfonat (7 g) in Dioxan, die Tetrabutylammoniumbromid (14g) enthielt, wurde auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, Verdünnen mit Wasser ergab das Rohprodukt, das aus Chloroform/Methanol kristallisiert wurde und die Titel verbindung ergab, Fp. = 190 bis 191°, [«]_D +131° (c 0,8 Dioxan), X_max 238 nm (_t 15400).

Analyse Tür C₂₂H₂₈BrFO₄:

Berechnet ... C 58,05, H 6,2, Br 17,55, F 4,15%;
gefunden .... C 58,05, H 6,2, Br 18,0, F 4,15%.

Beispiel 85

21-Brom-9 «-fluor-16/i-methyl-17-propiony loxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion

Eine Lösung von 9a-Fluor-21-methansulfonyloxy-16/f-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion (599 mg) in Äthylmethylketon (25 ml), die Lithiumbromid (1,2 g) enthielt, wurde 3 Tage lang am Rückfluß gekocht. Verdampfung etwa der Hälfte des Lösungsmittels und Verdünnen des Rückstandes mit Wasser ergab das Rohprodukt, das aus Aceton/Petroläther kristallisiert wurde und die Titelverbindung ergab, Fp. = 205 bis 208° (K),
Dioxan), Ä_max 233 nm (f 16500).

Analyse für C₂₅H₃₀BrFO₅:

+136,1° (c 1,03,

Berechnet ... C 58,95, H 5,9, Br 15,7%;
gefunden .... C 59,15, H 5,9, Br 15,55%.

Beispiel 86

9«,21-Difluor-11 /i,17-dihydroxy-16-methylenpregna-l ,4-dien-3,20-dion

Eine Löxung von 9*-Fluor-ll/i,17,21-trihydroxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion (4 g) in Pyridin (20 ml) wurde unter Rühren bei 0° mit Methansulfonylchlorid (8 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde überschüssiges Reagens durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört, die Mischung wurde anschließend in 1 η-Schwefelsäure gegossen. Das Rohprodukt wurde durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Ein Teil (900 mg) wurde gereinigt, indem man ihn in Chloroform, das ein wenig Äthanol enthielt, löste und mit Natriumcarbonat und Wasser wusch. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, und die entstehende Lösung wurde über ein wenig neutrales Aluminiumoxyd (Stufe III) filtriert. Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in Aceton (20 ml), das 1,6 g Natriumjodid enthielt, gelöst, und die Lösung wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde verkocht, und man fügte vorsichtig Wasser hinzu und erhielt 9« -Fluor-11 //,17 -dihydroxy -21 -jod-16- methylenpregna-l,4-dien-3,20-dion.

Ein Teil dieses Materials (385 mg) wurde in warmem Acetonitril (8 ml) gelöst, und 50%ige wäßrige Silberfluoridlösung (0,5 ml) gab man hinzu und hielt die Mischung 3 Stunden lang bei 50°, ein weiterer Anteil Silberfluoridlösung wurde nach 1,75 Stunden zugefügt. Nach dem Verdünnen mit weiterem Acetonitril wurde die dunkle Mischung über ein wenig Kieselgur filtriert. Verdampfen der Lösungsmittelmenge und Zugabe von Wasser ergab das rohe kristalline Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt wurde und die Titelverbindung ergab, Fp. = 274 bis 276° (Zersetzung) (K).

Tabelle II

In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen verwendet: K = Kofler; Di = Dioxan; Py = Pyridin; DMSO = Dimethylsulfoxyd.

Beispiel Nr. Reaktionszeit

13	3 Tage
14	2 Tage
15	2 Tage
16	5 Tage
17	2 Tage
18	4 Tage
19	6 Tage

Fp. C C)

224—227 (K)
195,5—197(K)
172—173(K)
191—192,5(K)
204—205 Zers.
240—242 Zers.
228—231 Zers.

	UV-Spektrum	15600
	/m„» nm	15100
+ 109,2° (c 1,21 Di)	238	15400
+103,8° (c 1,04 Di)	237	16400
+ 100,5° (c 0,96 Di)	239
+ 100,8"(c 1,03 Di)	238	15300
+ 128° (c 1,0 Di)
+ 129,0°(c 1,01 Di)	237
+ 51,6° (c 1,0 Di)

!	3S	\ Fortsetzung	8 Tage	19 02	Fp. C C)	340	36	15300	s	15400
	i Beispiel Nr. Reaktionszeit	10 Tage						t j	15800
		3 Tage		230—238		UV-Spektium	16200	14400
J 20	11 Tage	232—234 (K)		'ΊικίχΠΠΙ	16900	15800
I 21	4 Tage	257—259		237	15400	15700
1 22	2—5 Tage	241—243 (K)				15800
1 23	3 Tage	210—213	+ 48,7° (c 1,0 Di)	237	154000	17450
1 24b	40 Stunden	90—100	-63,6° (c 035 Di)	237	15330	16600
I 25	2 Tage	210—212 (K)	-63° (c 1,0 DMSO)	234	15600	16600
1 26	3 Tage	204,5—206 (K)	+ 133,2° (c 1,04 Di)		16100	15600
1 27	2 Tage	184—136(K)		238	16100	15300
I 28	5,5 Tage	182—185 (K)	+ 112,7° (c 0,96 Di)	238		16000
I 29	2 Tage	214—216 Zers.	+ 107,8° (c 1,05 Di)	238	16100	16400
\ 30	18 Stunden	222—224 Zers. (K)	+ 99,8° (c 1,19 Di)	237	16400	17500
i 31	3 Tage	232—237 Zers. (K)	+104,8° (c 0,94 Di)	236	16600
32	23 Stunden	226,5—227 Zers.	+ 137,1° (c 104 Di)		16300	16300
33	6 Tage	237—239	+ 59,8° (c 1,0 Di)	237	15700	16500
■' 34	13 Tage	218—225 (K)	+ 66,1° (c 1,0 Di)	237	163000	16400
; 35	2 Stunden	168—169 Zers. (K)	+ 109,8° (c 1,02 Py)	236	15700 j	16200
36	9 Tage	161—163 (K)	-36,4° (c 0,88 Di)	236
i 37	4 Tage	239	-41° (c 1,03 DMSO)	238	13350	17000 j
38	7 Tage	258—259 (K)	+116,3° (c 0,98 Di)	238		16400
40	3 Tage	246—248 (K)	+ 113,1° (c 0,97 Di)	239	15450
41	56 Stunden	250—252° Zers. (K)	+ 108° (c 0,8 Di)
47	2 Tage			237
48	5 Tage	233—236° Zers. (K)
49	3 Tage	212—214° Zers. (K)		237,5	17000
50	2,5 Stunden	195—197° (K)
51	4 Stunden	168—171° Zers. (K)
52a	2,75 Stunden	162—165° Zers.
52 b	5 Tage	236—244° (K)	+ 100,2° (c 1,0 Di)	237
53	21 Stunden	234—238° Zers. (K)	+ 124,0° (cl,0 Di)
54	44 Stunden	262—265° Zers. (K)
57	48 Stunden	216—222° Zers. (K)		236
58 a	17 Tage		+138,7° (c 1,0 Di)	237
58b	27 Tage	208—212° Zers. (K)	+ 99,4° (c 1,0 Py)	238
59	40 Stunden	170—176° Zers. (K)	+ 81,6° (c 1,0 Di)	237
60	ITag	217-221° (K)	+ 78,0° (c 1,0 Di)	237
63	8 Tage	228—231° Zers. (K)	+128,7° (c 1,0 Di)	239
64	67 Stunden	154—157° Zers. (K)	+138,1° (c 0,9 Di)	237
65	24 Stunden	220—222° (K)	- 58,6° (c 1,0 DMSO)	237
68	5 Stunden	erweicht ~ 230° (K)	-38,1° (c 1,0 DMSO)	237
69	3 Stunden	erweicht 180—190° (K)	-14,2° (c 1,0 DMSO)	238
70	5,5 Stunden	138—139,5° (K)	-50,3° (c 1,0 DMSO)	238
71	5,5 Stunden		-35,4° (c 0,95 DMSO)	236—237
72	48 Stunden	252—253° Zers. (K)	-12,6° (c 1,05 DMSO)	237—238
73	70 Minuten	219—221° (K)	-18,6° (cl,0DMSO)	234
74	80 Minuten	189—191° (K)
75	5 Stunden	231—235"(K)	-107° (c 1,0 DMSO)	237
76	26 Stunden	146—148° (K)	-94° (c 1,0 DMSO)	238
77	26 Stunden	112—119° (K)	-91° (c 0,5 DMSO)	235—236
78	198—202° (K)	-62° (c 0,5 DMSO)	235
81	194—198° Zers. (K)	-59,5" (c 0,5 DMSO)
82		237—238
		237

Tabelle II (Fortsetzung)

Bei	Analyse	H	I- Cl	Br	7,7	22,2	28,55	I	C24H33ClFO5	berechnet ("/«ι	Il	t Π	Br	7,8	22,45	28,95	I
spiel		6,8	8,0			14,5			C25H32ClFO5	C	6,7	7,8			15,2
Nr.		6,9	7,8			14,8	15,0		C26H34ClFO5	63,6	6,9	7,6			15,2	15,3
		7,0	7,3		15,2			C26H34ClFO5	64,3	7,1	7,4		15,6
13	gefunden (%)	7,3	7,25		15,5			C25H32Cl2O5	64,9	7,1	7,4		15,7
14	C	6,4	14,5		16,0	15,3		C24H30Cl2O5	64,9	6,7	14,7		16,1	15,2
15	63,7	6,4	14,7					C26H34CIFO5	62,1	6,4	15,1
16	64,3	6,8	6,9					C25H32ClFO5	61,4	7,1	7,4
17	64,8	7,0	7,1					C26H34ClFO5	64,9	6,9	7,5
18	64,95	6,8	7,2					64,3	7,1	7,4
19	61,7						C24H28ClFO5	64,9
20	61,4	6,1	7,7				C25H30ClFO5		6,3	7,9
21	64,6	6,55	7,7					63,9	6,5	7,6
22	64,3						C24H30BrFO5	64,6
23	64,5	6,1		15,9			C25H32BrFO5		6,1		16,1
24		6.0		15,6			C26H34BrFO5	57,9	6,3		15,6
25	64,2	6,6		14,8			C26H34BrFO5	58,75	6,5		15,2
26	64,3	6,6		15,1			C24H30BrOO5	59,4	6.5		15,2
27		6,1		Gesamt-Halogen				59,4	5,9		Gesamt-Halogen
28	58,1						C26H34BrFO5	56,1
29	59,2	6,3					C26H34BrFO5		6,5
30	59,5	6,5		16,0		C25H32BrFO5	59,4	6,5		16,1
	59,0	6,3				C25H30BrFO5	59,4	6,3
31	56,5	6,1				C24H28BrFO5	58,7	5,9
32		5,4				C25H32FIO5	58,9	5,7
33	59,9	5,52		Gesamt-Halogen	22,6	C26H34FIO5	58,2	5,8		Gesamt-Halogen	22,7
34	59,65	5,8		Gesamt-Halogen	22,3	C22H28F2O4	53,8	6,0		Gesamt-Halogen	22,7
35	58,4	7,1	9,25			1/4H2O	54,55	7,1	9,5
36	59,3			7,4		C26H34F2O5	66,25			7,4
37	58,3	7,2				C26H34F2O5		7,4
38	53,7	7,3				C24H30F2O5	67,2	7,4
	54,5	6,9		7,4		1/2H2O	67,2	7,0		7,4
40	66,2					C27H36F2O5	64,7
41		7,5			C24H30ClFO5		7,6
47	67,1	6,6			C24H30BrFO5	67,75	6,7
	66,8	6,0				63,6	6,1
48	64,7				C24H30FIO5	57,9
49		5,6		22,9			5,55		23,3
50	67,4				C24H28F2O5	52,95
51	63,2	6,1			C24H28BrFO5		6,5
52 a	57,6	5,6			C24H30ClFO5	66,35	5,7
52 b		7,15		C25H32FIO5	58,2	6,7
53	53,2	5,8	22,5		63,6	5,8	22,7
54				C25H32BrClO5	53,8
57	66,1	6,1	21,6	C24H30ClIO5		6,1	21,9
58 a	58,1	5,4	22,0		56,9	5,4	22,6
58b	64,0			C26H32Cl^O5	51,4
59	53,6	6,9		C26H32BrFO5		6,7
60		6,2		C26H32FIO5	65,2	6,2
	57,2	5,6	21,9	C26H32ClFO5	59,7	5,65	22,2
63	51,75	6,8		C26H32BrFO5	54,7	6,7
64		6,2			65,2	6,2
65	64,9				59,7
68	60,0
69	54,7
65,6
59,7

F'ort set/ling	AiulvM	1Ii ("..I
Hn		5.75
spul	!'illlMili	5.2
Ni	55.0
70	53.4	6.2
71		6.6
72	66.6	7.0
73	67.25
74	67.1
75
IU		7.3
11		6.7
78	63.75
Xl	5S.6
82

( I

7,5

I	C24H^I	ΙΟ,	hilt ι lint	■I ("..I Il
21,9	C„H.,2(	K)5	54.7	5,65
23,0	C24H1Hl	IFO5	53,15	5.2
	C,,. H1,1	;2°5
	C u ,ι		66,3	6,5
		O	67.5	7.0
	67.5	7.0

7.5

1 5.0

(-,,H₁₄CMO,
(',,H₁₄BiIO₅

64.0

5Κ.5

7.3
6.7

( I

7.6

22.25
23.4

7.55

15.55

Hei

S ρ 1 C

S7

9\.21-Di(IiIOi-I I /i-hydioxy-16-methylen-1 7-propionyloxypregna-l,4-dicn-3.20-dion

9 λ.21 - Difluor- 11 /Ü 7 - dihydroxy - 16- methylenpregna-1.4-dicn-3.20-dion (1.0 g) wurden in Propionsäure (10 ml) und Trifluorcssigsäurcanhydrid (2 ml) w suspendiert und unter Rühren 21" ₂ Stunden bei 80 C erwärmt. Weiteres Trifluorcssigsäurcanhydrid (2 ml) wurde dann zugefügt, und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden fortgeführt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (150 ml) behandelt, und das Produkt wurde mit u Allylacetat (3 χ KK) ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (6 χ 10 ml). Wasser (3 χ KK) ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petrolälhcr verrieben, wobei man einen hellbraunen Feststoff erhielt, der durch präparalive Dünnschichtchiomalographic und Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde, wobei man farblose Nadeln der Titclvcrbindung erhielt: Fp. = 240 bis 243 (K oflcr). h]„ -94 (<■ 0.93. Dimclhylsulfoxyd)./_mu< (inÄthanol) 239 nm (* = 16100).

Analyse für (',,H₁₁₁I₂O₅:

Berechnet ... C 66.9. H 6.7. E 8.5%:
gefunden C 67.05. H 6,8. F' 8,4"/,,.

Beispiel 88

9\.21-Difluor-16-mcthylen-17-propionyloxyprcgna-l,4-dien-3,l 1,20-trion

9*,21-Difluor-ll /i-hydroxy-lo-methylen-n-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (284 mg) in Aceton (15 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit 4N-Jonesreagens (0,319 ml, 2,0 Moläquivalente) trop fenweise während 80 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in Äther (100 ml) gegossen, und die organische Phase wurde mit Wasser (3x15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das flüchtige Material wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei man farblosen Schaum t279 mg, 98%) erhielt. Zwei Umkristallisationen aus Methanol liefer ten das Titel-11 -keton als farblose Kristalle, Fp. = 177 bis 178 (K oflcr), [■■»]„ -55 (<■ 1,07. Dimethylsulfoxyd)./.„„„ (in Äthanol) 236 nm (.· = 15850).

Analyse für C₂₅H₂,, F₂O₅:

Berechnet ... C 67,25, H 6.3. F' 8.5%:
gefunden .... C 67.1. H 6,4. F 8.7%.

Das 4 N-.loncsieagcns. das in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde hergestellt, indem man 66.7g Chrom(lll)-o\}d in wenig Wasser loste und 53.3 ml konzentrierte Schwefelsäure zufügte. Die Mischuni; wurde dann mit Wasser auf 250 ml aufgefüllt.

Die folgenden Beispiele a bis m erläutern die gemäß der Frfindung hergestellten topischen Präparate. In diesen Beispielen kann der aktive Ikstandlcil irgendeines der hier zuvor beschriebenen aktiven Steroide sein. 7. B. eine Verbindung gemäß Tabelle I.

Die folgenden Beispiele a bis d erläutern die Herstcllunii von Salben.

Beispiel a

Aktiver Bestandteil 0.1 Gew.-%

Flüssiges Paraffin B. P 10.0 Gcw.-%

Weißes, weiches Paraffin zur

Frgänzung auf KK) Gew.-Teile

Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin in der Kugelmühle gemahlen, bis die Teilchengröße zu 95% (der Zahl) auf weniger als 5 μ verringert ist. Die Paste wird verdünnt, und die Mühle wird mit dem restlichen flüssigen Paraffin ausgespült, die Suspcnsion wird gemischt und zum geschmolzenen weißen Weichparaffin bei 50" C hinzugefügt. Es wird gerührt, bis die Masse kalt ist und man eine homogene Salbe erhält.

Beispiel b

Aktiver Bestandteil 0,25 Gcw.-%

Aluminiumstcarat 3,2 Gew.-%

Flüssiges Paraffin B. P. zur

Ergänzung auf 100 Gcw.-Tcile

Das Aluminiumstcarat wird in flüssigem Paraffin durch Wirbelrühren dispergiert, und die Suspension wird unter fortgesetztem Rühren erhitzt, mit einer Gc-

19

schwindigkeit Tür die I cmperatursleigerung von 2 C pro Minute bis ¹Jt) C erreicht sind. Die Temperatur wird bei °O bis 95 C M) Minuten lang gehallen, bis die Lösung vollständig und ein Gel gebildet ist. Hs wird rasch gekühlt, vor/tigsweise unter Verwendung von s Kühlschlangen oder konzentrischen Kühlringen, um ein transparentes, festes Gel zu erzeugen. Der aktive Bestandteil wird gemahlen, um mikrofeine Teilchen zu erzeugen, von denen nicht weniger als 90" „ (der Teilchenzahl) unter Vn liegen, Fr wird mit einem n> gelingen Anteil des Geles verrieben und in ilen restlichen Teil des Geles eingearbeitet, um eine homogene Mischung zu ergeben.

15 e i s ρ i e 1 c ι ^

Aktiver Bestandteil O.i Gew.-"»

Wollfett 12,0 Gew.-",.

Ccloslearylalkohol B.P.C 20,0 Gew.-"..

Flüssiges Paraffin H.P 25,0 Gew.-",,

Weißes Weichparallin zur

Frgänzung auf KM) Gew.- Teile

Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin wie in Beispiel a in der Kugelmühle gemahlen, die entstandene Paste, verdünnt mit dem restlichen lliis- ^s sigen Paraffin, wird zu einer Mischung aus CeIoslearylalkohol. Wollfett und weilJen Weichparallin gegeben und durch leichtes Frwännen zusammengeschmolzen. Hs wird gerührt, bis es kall ist. um eine homogene Mischung zu ergehen. u>

Ii e i s ρ i e 1 il

Akti\er Bestandteil 0.05 (icvv.-",,

Hydriertes Lanolin,

z. II. l.anocerina der Fa. Croda I Id.. ""

London, W. C. 2. Fngland 20.0 Gew.-",,

Flüssiges Paraffin Β.Ί» 15.0 Gew.-",,

Weißes Weichparallin zur

1 iuanzuim auf 100 Gew.- Teile

1"

Das Steroid wird nut lliivsigein Paraffin wie in Beispiel a in der Kugelmühle gemahlen, die entstandene Paste wird, verdünnt mit dein restlichen Hastigen Paraffin, zur Mischung des hydrierten Lanolins und weilten Weichparallins hinzugegeben und durch lcieh- μ les Lrwäiiiien zusammengeschmolzen. Man rührt bis zum T.ikalteu und eiliält eine homogene 'Mischung.

Die folgenden Beispiele e um\ I veranschaulichen die Herstellung von vvassennischbaien ('reines:

Beispiel e

Aktiver llesi.iudleil 0.1 Gew.-"..

Bienenwachs (weilt) I 5.0 Gew.-"«

Celostcaiylalkohol B. P. C 7,0(iew.-"„

(etomacrogel Kl(IO B. P. ( VO Gew.-"« "'

I iüsskcs Paraffin B. P 5.0 Gew.-",,

(liloikresol 0.1 Gew.-",,

Destilliertes Wasser /vr

l-.ruän/iiim auf KM) ( icvv.-1 eile

du

Das Steroid wird mit ein wenig !lässigem Paraffin wie in Beispiel a beschrieben in tier Kugelmühle gemahlen. Die statthafte Wassei menge wird auf KM) G erhitzt, das C hloikresol zugefügt, gerührt, um zu lösen und auf 65 C abgekühlt. Bienenwachs. CeUi- <.s slcarylalkiihol und Cetomacrogel wirtl zusammengeschmolzen und bei 65 C* gehallen. Die Steroidsuspension wird zugefügt, wobei man das restliche

340

llüssige Paraffin zum Nachspülen verwendet. Die ölige Sleroidphase von 60 C wird zur wäßrigen ( hlorkresolphase von 65 C gegeben und hellig gerührt, während die Hmulsion über den Gclicrungspiinkt (40 bis 45 C) abkühlt. Das Rühren wird bei geringerer Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Creme fest wird.

Beispiel f

Aktiver Bestandteil 0.1 Gew.-",,

Cetoslearyhilkohol B. P. C 7.2 Gew.-",,

Cetomacrouel I,K Gew.-",,

Flüssiges Paraffin B. !' 6.0 Gew.-",,

Weißes Weichparaffin I 5.0 (iew.-" „

Chlorkiesol 0.1 Gew.-",,

Destilliertes Wasser zur

Frgänzung auf 100 Gew.-Teile

Fs wird wie in Beispiel c beschrieben hergestellt, das Bienenwachs wird durch weißes Weichparaffm in der öligen Phase ersetzt. Die folgenden Beispiele g und h erläutern die Herstellung von Folionen:

B e i s ρ i e I g

Aktiver Bestandteil 0.25",, (iew. Vol.

Lanbritolwachs*) 0.9 V¹;, (iew. Vol.

Diälhylenglykol-

monostearat 0.65"„ (iew. Vol.

Celostearylalkohol B. P. C. 0.65",, Gew. Vol.

Flüssiges Paraffin B. P 1.95",, Gew. Vol.

Glycerin 5,0",, (iew. Vol.

Isopropylalkohol 6.5",, (iew. Vol.

Methyl-p-hydioxybcnzoal . . O.I5"„ Gew. Vol.

Destilliertes Wasser zur

Frgänzung auf 100 Volumina

*l I .inbiilolw.Kh-. Kl niihlionisthes W.iihs /ur Stabilisierung Min Imnlsiiinen. hesleheml aus einer Mischung um I ell.ilkohiilen mit lOlyiilhvlen ;lyk,,lathetn u,n 1 elt.ilk,,holen, eihiillliih hei Knnsheini Moor.-. I iincton W.C. I. I nul.iml

Das Steroid vvinl mit der lläll'lc des Glycerins in der Kugelmühle gemahlen, wie in Beispiel a. der Isopropylalkohol vvinl zum Verdünnen und zum Nachspülen verwendet.

Das Laiibri toi wachs, Diäthylcnglykolnionostcaial. Cetostearylalkoliol und llüssige Paraffin werden zusammengeschmolzen und bei 60 C gehallen. Die statthafte Menge Wasser und das restliche Glycerin werden auf 9.5 C eihitzt. Das Metliylparahydroxybenzoat vvinl zugefügt, es vvinl gerührt bis zur 1 ösung, es wild abgekühlt auf 65 C. Die ölige Mischung von C wird zur vvällrigen Phase hinzugefügt und unter heftigem Rühren abkühlen gelassen, bis die Emulsion bei 40 bis 45 C geliert, danach vvinl langsam gerührt. Die gut gemischte Steroidsuspension vvinl langsam zu der Lolionbasis hinzugefügt, man rührt, um eine homogene Mischung zu ei hallen.

Beispiel h

Aktiver Bestandteil 0,05",. (iew. Vol.

Tween XO (Polyoxyälliylen-

sorbilan-inonooleal) 0.01",. (lew. Vol.

Carhopol 934

(Carboxyvinylpolymcrisale) (U",;, (iew. Vol.

Diälhanolamin, ungefähr ... 0,5% Ciew.. Vol.

Destilliertes Wasser zur

Ergänzung auf KX) Volumina

Das Steroid wird mit ein wenig Wasser und dem Tween 80 wie in Heispiel a in der Kugelmühle gemahlen. Das (arbopol 934 wird in der statthaften Menge Wasser durch Wirbelmischen dispergien. Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren hinzu, bis die klare eingedickte Mischung einen pH von 7,0 besitzt. Die Steroidaufsehlümmung wird der Lotionbasis einverleibt und gut gemischt.

H e i s ρ i e I i
Aerosol-Spray-L ot ion

Aktiver Bestandteil (mikrofein) 2,5 mg

Fraktioniertes Kokosnußöi bis i ,20 g ü

Diehlordilluormethan 16,32 g

Triehlorfluormethan 24,48 g

Das Steroid wird über Nacht bei 60 C unter Vakuum und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das jo getrocknete Pulver wird wenigstens 4 Stunden lang mit ein wenig des getrockneten filtrierten Öles in der Kugelmühle gemahlen. Die Mühle wird mit getrocknetem filtriertem Ol nachgespült, und die Suspension wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,04') mm (325 mesh) geschickt. Die Suspension wird geprüi't und mit mehr getrocknetem filtrierten öl auf die gewünschte Konzentralion verdünnt. Die Suspension wird auf übliche Weise in den Druckbehälter mit den Treibmitteln eingebracht.

B e i s ρ i e I j
Pillen für aphtösen Ulcus

Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,25 mg

Lactose 69,90 mg

Akazin ?,()() mg

Magnesiumstearat 0,75 mg

Das Steroid, Lactose und Akazin werden getrennt durch ein Sich mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh B. S.) geschickt. Die Pulver werden gemischt und mit 50% Äthanol in Wasser granuliert. Die Masse winl durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (12 mesh It. S.) geschickt, und die Körnchen werden bei 50 (' getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweile von 0.84 nun (20 mesh II. S.) geschickt, und zuvor durch ein Sieb mii einer lichten Maschenweile von 0,1 5 nun (100 mesh B. S.) geschicktes Magnesiumstearat wird eingemischt. Man prellt auf übliche Weise auf Stanzen mit 0,55 ( em Durchmesser (7/32 inch) und erhalt Pillen, die sich langsam im Mund lösen.

Beispiel k

Rclen.sionsklistier _(lll

Aktiver Bestandteil

(mikrofein) 0,0005% GeWyVoI.

Tween 80 0,05¹In (iew./Vol.

Methyl-p-hydroxyben/oal 0,08% GewyVol.

Äthanol 0,015% VoIyVol. (,=,

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02% GewyVol.

Destilliertes Wasser zur

Ergänzung auf KM) Volumina

Man erhitzt das benötigte Wasser auf 95 C, fügt die Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate hinzu und rührt bis zur Lösung. Man kühlt die Träger auf Raumtemperatur ab. Das Steroid wird in Äthanol dispergiert und zu Tween 80 hinzugefügt; man erwärmt die Mischung auf 50 C und rührt, bis das Steroid in Lösung ist. Man fügt die Steroidlösung zum Träger hinzu, rührt heftig, um Ausfällung zu vermeiden und vergrößert, falls erforderlich, das Volumen mit Wasser. Man verteilt das Klistier zur Selbstverabreichung in Plastikbeutel, z. B. PVC-Beutel oder in andere Behälter, die für den Gebrauch geeignet sind.

Beispiel 1

Augentropfen

Aktiver Bestandteil 0,025% (iew./Vol.

Tween 80 2,5% Gew./Vol.

Äthanol 0,75% Vol./Vol.

Benzalkoniumchlorid

(Zephirol) 0,02% Gew./Vol.

Phenyläthanol 0,25'«. VoIyVol.

Natriumchlorid 0.60% Gew./Vol.

Wasser zur Injektion,

zur Ergänzung auf KM) Volumina

Man löst das Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenyläthanol in Wasser zur Injektion. Man suspendiert das Steroid im Alkohol und fügt es zu Tween 80 hinzu. Die Mischung wird auf 50 C erwärmt und gerührt bis zur Lösung. Die Steroidlösung wird zu dem Augentropfen-Träger unter heftigem Rühren hinzugefügt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Masse wird durch Filtrieren über ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und in sterile, kleine, gut gefüllte, neutrale Glasbehälter für Augentropfen verteilt.

Beispiel m
Nasentropfen

Aktiver Bestandteil 0,005% Gew. Vol.

Tween 80 0,05".;, (iew. Vol.

Alkohol 95% 0,1 5% Vol. VoI.

Melhyl-paraben

(p-IIydroxybenzoat) 0,04% Gew. Vol.

Propyl-paraben

(p-IIydroxybenzoat) 0,02% Gew. Vol.

Natriumchlorid 0,70% (iew. Vol.

Destilliertes Wasser zur

Lrgänzung auf 100 Volumina

Man löst das Natriumchlorid und clic Parabene im destillierten Wasser, das auf 95 (' eihil/t ist, und läßt die Lösung abkühlen. Man dispergiert das Steroid in Alkohol und fügt es zu Tween SO liiii/u. Die Mischung wird aus 50 C erwärmt und gerührt, bis die Lösung ties Sleroides erreicht ist. Man gibt die Steroidlösung unter heftigem Rühren zum Träger hin/u, um eine klare Lösung /u erhalten. Die teilchenfreic Lösung wird durch ein gesintertes Glasfilter (iltriert und in kleine, gut gefüllte Behälter verteilt.

Die folgenden Beispiele η und ο veranschaulichen crlindungsgemäße Formulierungen /ur inneren Verabreichung. In beiden Beispielen kann der verwendete aktive Bestandteil irgendeines der hier zuvor beschriebenen aktiven Steroide, ζ, B. cine Verbindung nach Tabelle I sein.

Beispiel n
OraltahlcUc

Aktiver Bestandteil 0.5 mg

Lactose 1 75.5 mg

Maisstärke (getrocknet) 20.0 mg

Gelatine 2,0 mg

Magncsiumstcarat 2,0 mg

Gesamtgewicht 2(KU) mg

Line Suspension von 300 mg des aktiven Bestand- i< > teilcs in 2 ml Wasser, das 0,1% Twecn 80 enthält, wurde 16 Stunden lang in einem 10-ml-Nylongefaü. das zu etwa V₄ mit Sleatitkugcln gefüllt war, gemahlen, bis 90% (der Zahl) der Teilchen einen Durchmesser unter 10 Mikron hatten. Maisstärke und Lactose is wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweitc von 0,25 mm (60 mesh B. S.) geschickt und mit einer 10%igcn Gelatinlösung, die die Suspension des aktiven Bestandteiles und die Waschflüssigkeit aus dem Nylongefäß enthielt, granuliert, indem :« man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm (16 mesh B. S.) schickte. Die Körnchen wurden bei 40 C über Nacht getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweitc von 0,84 mm (20 mesh B. S.) geschickt und mit Magncsiumstearat 2> gemischt und unter Verwendung einer Tablcttcnmaschine mit flachkantigcr Stanze von 0.396 cm (5/32 inch) Durchmesser tablettiert.

Beispiele) ν

lntra-Artikular-Injcktion
a) Herstellung von fcinteiligem aktivem Bestandteil

2.8 g Twccn 80 wurden in 130 ml Dimcthylacetamid (DMA) gelöst. 12 g des aktiven Bestandteiles wurden j> dann in 130 ml dieser Lösung gelöst, und die entstandene Lösung wurde nacheinander durch zwei trockene, gesinterte Glasfilier (Nr. 3 und Nr. 4) filtriert.

Die Lösung des aktiven Bestandteiles wurde dann unter aseptischen Bedingungen in feinem Strom zu einer gerührten sterilen wäßrigen Lösung von Benzylalkohol (10 g in 1 Liter Wasser) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben. Das Präparat ließ man wenigstens 3 Stunden lang stehen, und die cntstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren oder Zentrifugieren gesammelt. Das Präparat wurde mit wäßrigem Benzylalkohol (10 g in 1 Liter Wasser) gewaschen, und der feuchte Kuchen wurde in einen gut

verschlossenen Behälter überführt. 90% (der Zahl) der Teilchen besaß einen Durchmesser unter 10 μ. und keine besaßen mehr als 50 n Durchmesser.

b) Herstellung eines injizierbaren Präparates
Zusammensetzung

I'eintciligcr Bestandteil.

hergestellt wie in a) 0.50

Hydroxyälhylzellulosc 0.40

Benzylalkohol 1.00

Natriumcitrat 0.30

Nalriumsalz der FDTA*! 0.01

Natriumchlorid 0.44

Zitronensäure q. s.

Wasser zur Injektion.

zur Frgänzung auf KK)₁O

pU-Wfit 4.SII bis 5.50.

q s. - so \id wie ηοΐψ

*l IDIA Ath}li'ndiaminu-Iiai'!>si|.'siiuii'.

1. Träger

Die Hydroxyäthylzcllulose wurde in 17.5 1 Wasser zur Injektion unter Verwendung eines Hochgcschwindigkcits-Wirbelrührers gelöst. Der Benzylalkohol wurde unter Rühren zugefügt. Das Natriumchlorid. Natriumeilrat und Natriumsalz der F!DTA wurden in 1 1 Wasser gelöst und unter Rühren ?ur Trägcrmassc hinzugefügt. Der pH-Wert der Trägcrmassc wurde mit einer Zitroncnsäurelösung auf 4.80 bis 5.50 eingestellt. Das Volumen wurde dann auf 19.3 I eingestellt und der Träger durch Filtrieren über Nylon geklärt. Abschließend wurde der Träger im Autoklav sterilisiert.

2. Fin steriler, feuchter Kuchen des fcintciligcn aktiven Bestandteiles, hergestellt wie in a. der 100 g des aktiven Bestandteiles enthielt, wurde unter Rühren und unter aseptischen Bedingungen zu 19 Litern Träger hinzugefügt, und das Volumen wurde auf 20 1 gebracht. Die entstandene Suspension wurde durch ein steriles Sieb mit einer lichter. Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B. S. = British Standard) geschickt und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Dosiscinheiten zur Injektion wurden durch aseptisches Füllen neutraler Glasampullen oder Violen, die mit einem reinen Latexstopfen verschlossen waren, hergestellt.

Claims (18)

1. Patentansprüche: I. Verbindungen der allgemeinen Formel

   kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   (D

   '5

   a) X eine Hydroxygruppe in der//-Konfiguration und R₁ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, R₂ eine Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ist, R₃ eine Methylgruppe oder eine Methylengruppe (=CH₂) ist, Y ein Fluor- oder, vorausgesetzt, daß R₂ eine Alkanoylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Chloratom ist und ^rir=^ eine Einfach- oder Doppelbindung zwisehen der 1- und 2-Stellung der Formel I bedeutet oder

   b) X eine Ketogruppe bedeutet und R, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R₂ eine Alkanoylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatomc enthält, R₃ eine Methylgruppe oder (wenn R₁ ein Fluoratom ist) eine Methylengruppe (=CH₂), Y ein Fluoratom und == eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der 1- und 2-SlelI>ing der Formel I bedeutet oder

   c) R₁ und Y Fluoratome bedeuten, R₃ eine Methylgruppe in der //-Konfiguration ist, X eine Hydroxygruppe in der //-Konfiguration ist, ==■= eine Doppelbindung zwischen der 1- und 2-Stellung der Formel I bedeutet und R₂ eine Valerylgruppe bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y ein Fluoratom und X eine /f-Hydroxygruppc ist.
3. 3. 17-Butyryloxy-9«,2I -difluor-11/i-hydroxy-16//-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion.
4. 4. 21-Chlor-9*-fluor-ll//-hydroxy-l6//-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
5. 5. 17-Butyryloxy-21 -chlor-9«-fluor-11 //-hydroxy- 16//- methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
6. 6. 2l-Chlor-9a-fluor-ll//-hydroxy-16«-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
7. 7. 17-Acetoxy-9a,21 -difluor- 16// -methylpregna- 1,4-dien-3,l 1,20-trion.
8. 8. 17-Butyryloxy-21-chlor-9«-fluor-16//-methylpregna-l,4-dien-3,l 1,20-trion.
9. 9. 17-Acetoxy-21-chlor-9«-fluor-ll/<-hydroxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,2()-dion.
10. 10. 21 -Chlor-9 α-fluor-11 //-hydroxy- 16-methylen-17-propionyloxypregna-1 /l-dicn-.I^O-dion.
11. 11. 21 -Chlor-9r>-fluor-11 /(-hydroxy-16/ί-methyl-17-propionyloxypregna-4-cn-3,2!)-dion.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindiin-Licn der Kormc! 1 inuch A.!isoru⁽*h ' ^ ιΙ:»ιΙπγι·|ι i»<*-

    (in

    (in der =, R₁, R₃, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind) nach an sich bekannten Methoden acyliert wird, um die gewünschte Niedrigalkanoylgruppe in die 17-Stellung einzuführen.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (nach Anspruch 1), worin R₁ ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß in einem inerten, polaren Medium eine Verbindung der Formel

    (IM)

    (in der ^=\ R₂, R₃, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R₄ eine Organo-Sulfonylgruppe ist) nach an sich bekannten Methoden mit einer Chlorid-, Bromid- oder Jodidionen liefernden Verbindung umgesetzt wird.
14. 14. Modifikation des Verfahrens nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (in der R₁ ein Jodatom ist), dadurch gekennzeichnet, daß in einem inerten Lösungsmittel eine Verbindung der Formel I (in der R₁ ein Bromatom ist) mit einer Jodionen liefernden Verbindung umgesetzt wird.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, zur Herstellung von 11-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II oder III (in der X eine /Ϊ-Hydroxygruppe ist) vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel I zu einer entsprechenden Verbindung der Formel II oder III oxydiert wird (in der X eine Ketogruppe ist).
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, zur Herstellung von 1 i-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I (in der X eine //-Hydroxygruppe ist) hergestellt wird und anschließend in an sich bekannter Weise zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert wird (in der X eine Ketogruppe ist).
17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch "ck'jnM/'jichnct. duü sie w_*niⁱⁱstcns eine

    Verbindung der Formel I (nach Anspruch 1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
18. 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung der Formel I (nach Anspruch 1) zusammen mit einem topischen Träger für diese Verbindung enthalten.

    Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel