DE2029143B2 - 9 a,21-Difluor-16-methylen-17 a-propionyloxypregna-l,4-dienverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

CH₂F

CO

_c OCOCH₂CH₃

CH₂

(D

(Π)

in der X die oben gegebene Definition besitzt, zur Einführung des Propionyloxyrestes in die ^«-Stellung acyliert wird und daß gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I, worin X eine Hydroxygruppe in /J-Konfiguration bedeutet, diese Hydroxygruppe anschließend oxydiert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I, worin X eine Ketogruppe bedeutet, herzustellen.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.

4. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie, wie üblich, auch ein übliches antimikrobielles Mittel enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung des deutschen Patents 19 02 340. Sie befaßt sich mit neuen antiinflammatorischen Steroiden der Pregnanreihe.

IO

worin X eine Hydroxygruppe in ^-Konfiguration oder eine Ketogruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II:

beschrieben, worin

R¹ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
R² eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methylengruppe (=CH₂) bedeutet,
X eine Hydroxygruppe in ^-Konfiguration oder eine Ketogruppe bedeutet,

Y ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und
— eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der 1 und 2-Stellung der Formel I darstellt

Die obenerwähnten Verbindungen der Formel I haben gute antiinflammatorische Wirkung, besonders bei topischer Verabreichung, zusammen mit einem allgemeinen günstigen Verhältnis von reiner antiinflammatorischer Aktivität zu anderer unerwünschter glukokortikoider Aktivität.

Wie im Patent 19 02 340 angegeben, ist es bei der Verwendung von Steroiden zur Behandlung von inflammatorischen Zuständen wünschenswert, daß die Steroidverbindungen ein Verhältnis von reiner antiinflammatorischer Wirkung zu ihrer glukokortikoiden Wirkung haben, das hoch ist, da es dadurch möglich wird, Entzündungszustände mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Nebeneffekte wie Störung des Zwischenstoffwechsels zu behandeln. Insbesondere werden Steroidverbindungen vielfach in der Behandlung von lokalen Entzündungen verwendet, und es ist gut bekannt, daß die Absorption der Verbindungen durch die Haut stattfinden kann, wobei ejne unerwünschte Systemwirkung stattfinden kann, und daher ist bei solchen Verbindungen das zuvor erwähnte Verhältnis von großer Wichtigkeit. In weiterer Ausbildung des Gegenstandes der oben angegebenen Patentanmeldung wurden nun zwei

so Verbindungen hergestellt, die in den Bereich der früheren Anmeldung fallen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen besonders wertvolle Eigenschaften besitzen.

Es wurde so gefunden, daß das 9<%-21-Difluor-l 1/J-hydroxy-16-methy len-17-propinyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion bei topischer Anwendung besonders hervorragende antiinflammatorische Wirkung zeigt und tatsächlich eine Aktivität aufweist, die so hoch ist, wie jede der vielen antiinflammatorischen Steroide der Pregnanreihe, die zuvor untersucht wurden. Die glukokortikoide Aktivität dieser Verbindung wurde durch ihre thymolytische Wirkung in der Maus untersucht und sie ist vergleichsweise niedrig, mit dem Ergebnis, daß ihr Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Wirkung zu systemischer Wirkung besonders günstig liegt.

Die zu der obenerwähnten neuen Verbindung 11-Oxo-analoge Verbindung, nämlich das 9«,21-Difluor-

16-methylen-l 7-propionyloxypregna-1,4-dien-3,l 1,20-trion, wurde ebenfalls hergestellt Es wurde gefunden, daß diese Verbindung ebenfalls eine starke topische antiinflammatorische Aktivität und ein besonders günstiges Verhältnis von topischer antiinflammatorischer Aktivität zu glukokortikoider Aktivität aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Verbindungen der Formel:

CH₂F

CO

-OCOCH₂CH₃
CH₂

(I)

10

15

20

worin X eine Hydroxygruppe in ^-Konfiguration oder eine Ketogruppe bedeutet.

Die neuen oben angegebenen Verbindungen können gemäß dem Verfahren des Hauptpatentes hergestellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (wie sie oben definiert wurde), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II:

CH₂F

(Π)

25

30

35

40

acyliert wird, um eine Propionyloxygruppe in die 17 «-Stellung einzuführen.

Die Acylierung kann ausgeführt werden, indem man die entsprechende 17-Hydroxyverbindung mit Propionsäureanhydrid oder Propionsäurechlorid behandelt, gewünschtenfalls in Gegenwart eines nichthydroxylischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines stark sauren Katalysators. Das nichthydroxylische Lösungsmittel kann beispielsweise sein: Chlorofom, Äthylenchlorid oder Benzol, und der starke saure Katalysator kann beispielsweise sein: Perchlorsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, z. B. Amberlite IR 120. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere die Säurekonzentration und die Reaktionszeit, sollten durch Vorversuche unter Anwendung von Dünnschichtchromatographie ermittelt werden.

In einem weiteren Acylierungsverfahren kann die entsprechende 17«-Hydroxy-Verbindung mit Propionsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäure-anhydrid umgesetzt werden.

Die Verbindung der Formel I, in der X eine Ketogruppe bedeutet, kann beispielsweise hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel II, in der X eine Ketogruppe darstellt. Die 11-Ketoverbindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechende \\ß- Hydroxy verbindung oxydiert, geeigneterweise mit Chromsäure, geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Aceton, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure und indem man nachfolgend die 17-Stellung, wie oben beschrieben, acyliert Alternativ kann die Verbindung der Formel I, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt und anschließend oxydiert werden.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der antiinflarnmatorischen Therapie, die mindestens eine Steroidverbindung der Formel I enthalten, wie sie oben definiert wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Solche Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die der topischen oder inneren Verabreichung angepaßt sind.

Das aktive Steroid kann in eine Präparation eingearbeitet sein, die ^für die topische Anwendung geeignet ist, mit Hilfe eines topischen Trägers dafür. Beispiele von verschiedenen Arten von Präparationen für topiische Verabreichung schließen ein: Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen, z. B. Augen- oder Ohrentropfen, Sprays, z. B. für die Nase oder den Rachen, Suppositorien, Retentionsklistiere, Tabletten oder Pillen zum Zerkauen oder Lutschen (beispielsweise für die Behandlung von aphtösen Ulcus) und Aerosole. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Gelierungsmittel formuliert werden. Solche Basen können beispielsweise Wasser und/oder öl, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, umfassen. Eindickungsmittel, die je nach Charakter des Basisstoffes verwendet werden können, schließen ein: Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und schließen im allgemeinen auch eines oder mehrere der folgenden Mittel ein: nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Färbemittel und Parfumes.

Puder können mit Hilfe einer geeigneten Puderbasis, beispielsweise Talk, Lactose oder Stärke hergestellt werden. Tropfen können auf wäßriger Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrer Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Mittel zum Löslichmachen und so weiter enthalten.

Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, unter Verwendung von geeignetem Treibmittel, z. B. Dichlorfluormethan oder Trichlorf luormethan.

Der Anteil an aktivem Steorid in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt vom genauen Typ der Formulierungen, die hergestellt werden sollen, ab, aber er liegt im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%. Im allgemeinen liegt der verwendete Anteil vorteilhaft jedoch bei dem meisten Arten von Präparationen im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,25%.

Topische Präparationen können durch ein- oder mehrmaliges Auftragen pro Tag auf die betroffene Fläche verabreicht werden. Über Hautflächen können oft SchutJiverbände mit Vorteil verwendet werden. Zur inneren Verabreichung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Für die orale Verabreichung können Sirupe, Elixiere, Puder und Granulate verwendet werden, die auf übliche Weise

Formuliert werden können. Dosiseinheitsformen sind jedoch, wie weiter unten beschrieben, bevorzugt

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen oder öligen Trägern angeboten werden, geeignete ölige Träger schließen ein: Erdnußöl, Olivenöl und so weiter.

Bevorzugte Formen von Präparaiionen für die innere Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d. h. Darbietungsformen in Einheitsform, bei denen jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroides enthält. Solche Dosiseinheitsformen können von 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsweise von 0,25 bis 1,0 mg, der aktiven Steroidverbindung enthalten. Für die orale Verabreichung schließen geeigente Dosiseinheitsformen ein: Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Für die parenterale Verabreichung schließen Dosiseinheitsformen ein: verschlossene Ampullen oder Fläschchen, wobei jedes eine gewünschte Dosis des Steroides enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen im Handel erhältlichen Suppositoriengrundstoffen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung dar. Sterile Tabletten- oder Pillenimplantate können ebenfalls verwendet werden, z. B. wenn eine langsame Systemabsorption gewünscht ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen bei innerer Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine adrenokortikale Systemtherapie indiziert ist. Im allgemeinen können Präparationen für die innere Verabreichung von 0,01 bis 5,0% des aktiven Bestandteiles enthalten, abhängig von der Art des Präparatentyps. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 bis 10 mg variieren, abhängig von dem Zustand, der behandelt werden soll, und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel, z. B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol- oder Benzalkoniumchloride enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenfalls andere Bestandteile, wie antimikrobielle Mittel, besonders Antibiotika, wie Neomycin, enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

9«,21-Difluor-110-hydroxy-16-methylen-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

9«,21 -Difluor-11 ß, 17-dihydroxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion (1,0 g) wurden in Propionsäure (10 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (2 ml) suspendiert und unter Rühren 2IV2 Stunden bei 80⁰C erwärmt. Weiteres Trifluoressigsäureanhydrid (2 ml) wurde dann zugefügt, und die Reaktion wurde weitere Stunden fortgeführt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (150 ml) behandelt und das Produkt wurde mit Äthylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (b · 10 ml), Wasser (3-100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben, wobei man einen hellbraunen Feststoff erhielt, der durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde, wobei man farblose Nadeln der Titelverbindung erhielt; Fp. = 240-243° (Kofier) [«]_D-94° (c Dimethylsulfoxyd), K_max. (in Äthanol) 239 nm (ε = 16 100).

Analyse für C₂₅H₃₀F₂O₅:

Berechnet: C 66,9, H 6,7, F 8,5%;
gefunden: C 67,05, H 6,8, F 8,4%.

Beispiel 2

9«,21 - Difluor-16-methylen-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,l 1,20-trion

;o 9«,21-Difluor-1 l^-hydroxy-lö-methylen-n-propionyloxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (284 mg) in Aceton (15 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt und mit 4 N-Jonesreagens (0,319 ml, 2,0 Moläquivalente) tropfenweise während 80 Minuten behandelt Die Reak-. tionsmischung wurde in Äther (100 ml) gegossen und die organische Phase wurde mit Wasser (3-15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das flüchtige Material wurde bei vermindertem Druck entfernt, wobei man farblosen Schaum (279 mg, 98%) erhielt. Zwei Umkristallisationen aus Methanol lieferten das Titel-11-keton als farblose Kristalle, Fp.= 177 bis 178° (Kofler),[<x]_D -55° (cl,07, Dimethylsulfoxyd), λαΐαχ. (in Äthanol) 236 nm (e = 15 850).

Analyse für C₂₅H₂₈F₂O₅:

Berechnet: C 67,25, H 6,3, F 8,5%;
gefunden: C 67,1, H 6,4, F 8,7%.

Das 4 N-Jonesreagens, das in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde hergestellt, indem man 66,7 g Chrom(III)-oxyd in wenig Wasser löste und 53,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zufügte. Die Mischung wurde dann mit Wasser auf 250 ml aufgefüllt

Die folgenden Beispiele a) bis m) erläutern die gemäß der Erfindung hergestellten topischen Präparate. In diesen Beispielen kann der aktive Bestandteil eines der hier zuvor beschriebenen aktiven Steroide sein.

Die folgenden Beispiele a) bis d) erläutern die Herstellung von Salben.

Beispiel a)

Aktiver Bestandteil
Flüssiges Paraffin B. P.
Weißes weiches Paraffin zur
Ergänzung auf

0,1 Gew.-%
10,0Gew.-%

lOOGew.-Teile

Das Steroid wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins in der Kugelmühle vermählen, bis die Teilchengröße von 95% der Zahl auf weniger als 5 μ vermindert ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült. Die Suspension wird vermischt und zu dem geschmolzenem farblosen weichen Paraffin bei 50⁰C hinzugegeben. Es wird gerührt, bis die Masse kalt ist, wobei man eine homogene Salbe erhält.

Beispiel b)

Aktiver Bestandteil 0,25 Gew.-%

Aluminiumstearat 3,2 Gew.-%
Flüssiges Paraffin B. P. zur

Ergänzung auf 100 Gew.-Teile

Das Aluminiumstearat wird in flüssigem Paraffin ikirch Wirbelrühren dispergiert, und die Suspension es wird unter weiterem Rühren erwärmt, wobei die Temperatursteigerung mit einer Geschwindigkeit von 2⁰C pro Minute durchgeführt wird, bis 90⁰C erreicht sind. Die Temperatur wird bei 90 bis 95°C 30 Minuten

lang gehalten, bis die Lösung beendet ist und sich ein Gel bildet. Es wird rasch abgekühlt, vorzugsweise unter Verwendung von Kühlschlangen oder konzentrischen Kühlringen, um ein durchsichtiges festes Gel zu erhalten. Der aktive Bestandteil wird gemahlen, um mikrofeine Teilchen zu liefern, von denen nicht weniger als 90% der Teilchenzahl unter 5 μ liegen.

Es wird mit einem geringen Anteil des Gels verrieben und in den restlichen Teil des Gels eingearbeitet, wobei eine homogene Mischung erhalten wird.

Beispiel c)

Aktiver Bestandteil
Wollfett

Cetostearylalkohol B. P. C.
Flüssiges Paraffin B. P.
Weißes Weichparaffin zur
Ergänzung auf

0,1 Gew.-%
12,0 Gew.-%
20 Gew.-%
25,0 Gew.-o/o

lOOGew.-Teile

Beispiel

Aktiver Bestandteil
Hydriertes Lanolin, z. B.
Lanocerina, das von der
Croda Ltd. London, W. C. 2,
England, verkauft wird
Flüssiges Paraffin B. P.
Weißes Weichparaffin zur
Ergänzung auf

d)

0,05 Gew.-%

20,0 Gew.-%
15,0Gew.-%

lOOGew.-Teile

Das Steroid wird mit flüssigem Paraffin wie in Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen, die entstandene Paste wird mit dem restlichen flüssigen Paraffin verdünnt, zu der Mischung des hydrierten Lanolins und des weißen Weichparaffins gegeben und durch leichtes Erwärmen wird die Mischung zusammen geschmolzen.

Es wird bis zum Erkalten gerührt, wobei man eine homogene Mischung erhält.

Die folgenden Beispiele e) und f) veranschaulichen die Herstellung von wassermischbaren Crfemes.

Beispiel e)

Aktiver Bestandteil
Bienenwachs (weiß)
Cetostearyialkohol B. P. C.
Cetomacrogel 1000 B. P. C.
Flüssiges Paraffin B. P.
Chlorkresol

Destilliertes Wasser zur
Ergänzung auf

0,1 Gew.-%
15,0Gew.-%
7,0 Gew.-o/o
3,0 Gew.-o/o
5,0 Gew.-o/o
0,1 Gew.-o/o

lOOGew.-Teile

Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin, wie in Beispiel a) beschrieben, in der Kugelmühle gemahlen. Die verfügbare Wassermenge wird auf 100⁰C erwärmt und das Chlorkresol wird zugefügt. Uni zu lösen wird gerührt und danach auf 65°C abgekühlt, Das Bienenwachs, der Cetostearylalkohol und das Cetomacrogel werden zusammen geschmolzen und bei 65⁰C gehalten. Die Steroidsuspension wird zu dieser Mischung zugefügt, wobei man das restliche flüssige Paraffin zum

Das Steroid wird mit wenig flüssigem Paraffin wie in Beispiel a) in der Kugelmühle vermählen und dann wird die entstandene Paste verdünnt mit dem restlichen Paraffin zu einer Mischung des Cetostearylalkohols, Wollfetts und dem weißen Weichparaffin gegeben und durch geringes Erwärmen zusammen geschmolzen. Es wird gerührt, bis die Masse abgekühlt ist, wobei man eine homogene Mischung erhält.

Ausspülen verwendet. Die steroidölige Phase wird bei 60⁰C zu der Chlorkresol-wäßrigen Phase bei 65°C zugefügt und dann wird schnell gerührt, während die Emulsion abkühlt, über den Gelierungspunkt 40 bis 45⁰C abkühlt. Das Rühren wird bei geringerer Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Crfeme fest wird.

Beispiel f)

Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-%

Cetostearylalkohol B. P. C. 7,2 Gew.-%

Cetomacrogel 1000 B. P. C. 1,8 Gew.- %

Flüssiges Paraffin B. P. 6,0 Gew.-%

Weißes Weichparaffin 15,0 Gew.-%
Chlorkresol 0,1 Gew.-°/o

Destilliertes Wasser zur

Ergänzung auf 100 Gew.-Teile

Es wird wie in Beispiel e) beschrieben die Creme hergestellt, wobei das Bienenwachs durch weißen Weichparaffin in der öligen Phase ersetzt wird.

Die folgenden Beispiele g) und h) erläutern die Herstellung von Lotionen.

Beispiel

Aktiver Bestandteil
Lanbritolwachs*)
Diäthylenglykolmonostearat
Cetostearylalkohol B. P. C.
Flüssiges Paraffin B. P.
Glycerin
Isopropylalkohol
Methyl-p-hydroxybenzoat
Destilliertes Wasser zur
Ergänzung auf

g)

0,25% Gew./Vol.
0,93% GewV Vol.
0,65% Gew./Vol.
0,650/0 Gew./Vol.
l,95%Gew./Vol.
5,0% Gew./Vol.
6,5 Vol.-0/o
0,1%Gew./Vol.

100 Volumina

*) = Lanbritolwachs ist ein nichtionisches Wachs zur Stabilisierung von Emulsionen, bestehend aus einer Mischung von Fettalkoholen mit Polyäthylenglykoläthern von Fettalkoholen, erhältlich bei Ronsheim Moore, London, W. C. 1, England.

Das Steroid wird mit der Hälfte des Glycerins in der Kugelmühle gemahlen, wie in Beispiel a); der Isopropylalkohol wird zum Verdünnen und zum Nachspülen verwendet.

Das Lanbritolwachs, Diäthylenmonoglykolmonostearat, Cetostearylalkohol und das flüssige Paraffin werden zusammen geschmolzen und bei 60⁰C gehalten. Die verfügbare Menge Wasser und das restliche Glycerin werden auf 95° C erwärmt. Das Methyl-p-hydroxybenzoat wird zugefügt und es wird gerührt bis zur Lösung. Es wird auf 65° C abgekühlt. Die ölige Mischung von 60⁰C wird zur wäßrigen Phase von 65° C gegeben und unter heftigem Rühren abkühlen gelassen, bis die Emulsion bei 40 bis 45⁰C geliert, danach wird langsamer gerührt. Die gutgemischte Steroidsuspension wird langsam zu der Lotionbase hinzugefügt, man rührt, um eine homogene Mischung zu erhalten.

Beispiel h)

Aktiver Bestandteil 0,05% Gew./Vol.

Tween 80 (Polyäthylen-sorbitan-

mono-oleat) 0,01 % Gew./Vol.

Carbopol 934 (Carboxy-vinyl-

polymerisat) 0,3% Gew./Vol.

Diäthanolamin 0,5% Gew./Vol.

(ungefähr)

Destilliertes Wasser zur

Ergänzung auf 100 Volumina

Das Steroid wird mit ein wenig Wasser und dem Tween 80 wie in Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen. Das Carbopol 934 wird in der verfügbaren Menge Wasser durch Wirbelvermischen dispergiert. Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren hinzu, bis die klare eingedickte Mischung einen pH von 7,0 besitzt. Die Steroidaufschlämmung wird der Lotionbasis einverleibt und gut gemischt.

Beispiel i)
Aerosolspray-Lotion

Aktiver Bestandteil 2,5 mg
Mikrofein fraktioniertes

Kokosnußöl bis 1,20 g

Dichlordifluormethan 16,32 g

Trichlordifluormethan 24,48 g

Das Steroid wird über Nacht bei 6O⁰C unter Vakuum und über Plliosphorpentoxyd getrocknet. Das getrocknete Pulver wird wenigstens 4 Stunden lang mit ein wenig des getrockneten filtrierten Öls in der Kugelmühle gemahlen. Die Mühle wird mit getrocknetem filtrierten öl nachgespült, und die Suspension wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,049 mm (325 mesh) geschickt. Die Suspension wird geprüft und mit mehr getrocknetem filtriertem öl auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Suspension wird auf übliche Weise in dem Druckbehälter mit dem Treibmittel eingebracht.

rührt bis zur Lösung. Man kühlt die Träger auf Raumtemperatur ab. Das Steroid wird in Äthanol dispergiert und zum Tween 80 hinzugefügt; man erwärmt die Mischung auf 50°C und rührt, bis das

=> Steroid in Lösung ist. Man fügt die Steroidlösung zum Träger hinzu, rührt heftig, um Ausfällung zu vermeiden und vergrößert, falls erforderlich, das Volumen mit Wasser. Man verteilt das Klistier zur Selbstverabreichung in Plastikbeutel, z. B. PVC-Beutel oder in andere

ι η Behälter, die für den Gebrauch geeignet sind.

Beispiel I)

Augentropfen

Aktiver Bestandteil
Tween 80
Äthanol

Benzalkoniumchlorid
Phenyläthanol
Natriumchlorid
Wasser zur Injektion zur
Ergänzung auf

0,025% Gew./Vol.
2,5% GewVVol.
0,75 Vol.-%
0,02% GeWVVoI.
0,25 Vol.-%
0,60% Gew./Vol.

100 Volumina

Beispiel
Pillen für aphtösen Ulcus

Aktiver Bestandteil (mikrofein)

Lactose

Alcacin

Magnesiumstearat

j)

0,25 mg

69,90 mg

3,00 mg

0,75 mg

Man löst das Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenyläthanol in Wasser zur Injektion. Man suspendiert das Steroid in Alkohol und fügt es zu Tween 80 hinzu. Die Mischung wird auf 50° C erwärmt und gerührt bis zur Lösung. Die Steroidlösung wird zu dem Augentropfenträger unter heftigem Rühren zugefügt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Masse wird durch Filtrieren über ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und in sterile kleine gutgefüllte neutrale Glasbehälter für Augentropfen verteilt.

Beispiel m)

Das Steroid, die Lactose und das Alcacin werden getrennt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh) B. S. geschickt Die Pulver werden gemischt und mit 50% Äthanol in Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (12 mesh B. S.) gesiebt und die Körnchen werden bei 50° C getrockent. Die getrockneten Körnchen werden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B. S.) gesiebt und zuvor durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B. S.) geschicktes Magnesiumstearat wird beigemischt. Man preßt auf übliche Weise auf Stanzen mit 0,553 cm Durchmesser {Jlzi inch) und erhält Pillen die sich langsam im Mund lösen.

Nasentropfen

Aktiver Bestandteil
Tween 80
95%iger Alkohol
Methyl-paraben
(p- Hydroxy-benzoat)
Propyl-paraben
(p-Hydroxy-benzoat)
Natriumchlorid
Destilliertes Wasser zur
Ergänzung auf

0,005% Gew7Vol.
0,05% Gew/Vol.
0,15 Vol.-%

0,04% Gew./Vol.

0,02% Gew7Vol.
0,70% Gew./Vol.

100 Volumina

Beispiel k)
Retentionsklistier
Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,0005% Gew./Vol.

Tween 80

Äthanol

Methyl-p-hydroxy-benzoat

Propyl-p-hydroxy-benzoat

Destilliertes Wasser bis zur

Ergänzung auf

0,05% Gew./Vol.
0,015 Vol.-%
0,08% Gew./Vol.
0,02% Gew./Vol.

100 Volumina

Man erhitzt das benötigte Wasser auf 95° C, fügt die Methyl- und Propyl-p-hydroxy-benzoate hinzu und Man löst das Natriumchlorid und die Parabene in destilliertem Wasser, das auf 95° C erhitzt ist und läßt die Lösung abkühlen. Man dispergiert das Steroid in Alkohol und fügt es Tween 80 hinzu. Die Mischung wird auf 50° C erwärmt und gerührt, bis die Lösung des Steroids erreicht ist. Man gibt die Steroidlösung unter heftigem Rühren zum Träger hinzu, um eine klare

Lösung zu erhalten. Die Lösung wird durch ein gesintertes Glasfilter filtriert, um sie von kleinsten Teilchen zu befreien und in kleine gutgefüllte Behälter verteilt.

Die folgenden Beispiele n) und o) veranschaulichen erfindungsgemäße Formulierungen zur inneren Verabreichung. In beiden Beispielen kann der verwendete aktive Bestandteil eines der zuvor beschriebenen Steroide sein.

Beispiel η)
Tabletten zur oralen Verabreichung

Aktiver Bestandteil 0,5 mg

Lactose 175,5 mg

Maisstärke (getrocknet) 20,0 mg

Gelatine 2,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Gesamtgewicht 200,0 mg

Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser, das 0,1% Tween 80 enthält, wurde 16 Stunden lang in einem 10 ml Nylongefäß, das zu etwa ³A mit Steatitkugeln gefüllt war, gemahlen, bis 90% der Zahl der Teilchen einen Durchmesser unter 10 Mikron hatten. Die Maisstärke und die Lactose wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh B. S.) gesiebt und mit einer 10%igen Gelatinelösung, die die Suspension des aktiven Bestandteiles und die Waschflüssigkeit aus dem Nylongefäß enthielt, granuliert, indem man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (16 mesh B. S.) siebte. Die Granulate wurden bei 40⁰C über Nacht getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B. S.) geschickt und mit Magnesiumstearat gemischt und unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit flachkantiger Stanze von 0,396 cm (V32 inch) Durchmesser tablettiert.

Beispiel o)
Intra-artikular-Injektion

a) Herstellung von feinteiligem aktivem Bestandteil
2,8 g Tween 80 wurden in 130 ml Dimethylacetamid (DMA) gelöst. 12 g des aktiven Bestandteiles wurden dann in 130 ml dieser Lösung gelöst und die entstandene Lösung wurde nacheinander durch zwei getrocknete gesinterte Glasfilter (No. 3 und No. 4) filtriert.

Die Lösung des aktiven Bestandteiles wurde dann unter aseptischen Bedingungen in feinem Strom zu einer gerührten sterilen wäßrigen Lösung von Benzylalkohol (10 g in 1 1 Wasser) während eines Zeitraumes von 10 Minuten hinzugegeben. Man ließ die Präparation wenigstens 3 Stunden stehen und sammelte die entstehenden Kristalle durch Filtration oder Zentrifugieren. Das Präparat wurde mit wäßrigem Benzylalko-

hol (10 g in 11 Wasser) gewaschen, und der feuchte Kuchen wurde in einen gut verschlossenen Behälter überführt 90% der Zahl der Teilchen besaßen einen Durchmesser unter 10 μ und keine besaßen mehr als 50 μ Durchmesser.

b) Herstellung einer injizierbaren Präparation

Zusammensetzung

% Gew./Vol.

Feinteiliger Bestandteil,

hergestellt wie in a) 0,50

Hydroxyäthylzellulose 0,40

Benzylalkohol 1,00

Natriumeitrat 0,30

Natriumsalz von EDTA*) 0,01

Natriumchlorid 0,44

Zitronensäure q. s.

Wasser zur Injektion zur

Ergänzung auf 100,0

pH-Wert 4,80 bis 5,50

*) = EDTA ist Äthylen-diamin-tetraessigsäure.

1. Träger

Die Hydroxyäthylzellulose wurde in 17,5 1 Wasser zur Injektion unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeits-Wirbelrührers gelöst. Der Benzylalkohol wurde unter Rühren zugefügt. Das Natriumchlorid, Natriumcitrat und Natriumsalz der EDTA wurden in 1 1 Wasser gelöst und unter Rühren zur Trägermasse hinzugefügt. Der pH-Wert der Trägermasse wurde mit einer Zitronensäurelösung auf 4,80 bis 5,50 eingestellt. Das Volumen wurde dann auf 19,31 eingestellt und der Träger durch Filtrieren über Nylon geklärt. Schließlich wurde der Träger im Autoklav sterilisiert.

2. Ein steriler feuchter Kuchen des feinteiligen aktiven Bestandteiles, hergestellt wie in a), der 100 g des aktiven Bestandteiles enthielt, wurde unter Rühren und unter aseptischen Bedingungen zu 191 Trägern hinzugefügt und das Volumen wurde auf 201 gebracht. Die entstandene Suspension wurde durch ein steriles Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B. S.) gesiebt und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Dosiseinheiten zur Injektion wurden durch aseptisches Füllen neutraler Glasampullen oder Violen, die mit einem reinen Latexstopfen verschlossen waren, hergestellt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verbindungen gemäß Patent 19 02 340 der Formel; Im Hauptpatent 19 02 340 werden neue Verbindungen der Pregnanreihe der Formel:

CH,R'