DE2029143A1 - Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, England

Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung P 19 02340.6).

Sie befaßt sich mit neuen ant i-inf laminat or i sehen Steroiden der Pregnanreihe. ,

In der Hauptanmeldung P 1902340.6 werden neue Verbindungen der Pregnanreihe der Pormels CH R¹

CO

beschrieben, worin .

R ein fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. R* eine Alkanoy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁵ eine Alkylgruppe. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methylengruppe (=CH₂) bedeutet,

X eine Hydroxygruppe in B-Konfiguration oder eine Ketogruppe be-

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BAD

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deutet,

Y ein Fluor- oder Ohioratom bedeutet, und

""""* eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen der 1- und 2-Stellung der Formel I darstellt.

Die oben erwähnten Verbindungen der Formel I haben gute anti-inflanimatorische Wirkung, besonders bei topischer Verabreichung, zusammen Bit einem allgemeinen günstigen Verhältnis von reiner anti-inflammatorischer Aktivität zu anderer unerwünschter glukokortikoider Aktivität.

Vie In der Fatentanmeldung P 1902340,6 angegeben, ist es bei der Verwendung von Steroiden zur Behandlung von inflammatorischen Zuständen wünschenswert, daß die Steroidverbindungen ein Verhältnis von reiner anti-inflammatorischer Wirkung zu ihrer glukokortikoiden Wirkung haben, das hoch 1st, da es dadurch möglich wird, Entzündungszustände mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Hebeneffekte wie Störung des Zwischenstoffwechsels zu behandeln. Insbesondere werden Steroidverbindungen vielfach in der Behandlung von lokalen Entzündungen verwendet und es ist gut bekannt, daß die Absorption der Verbindungen durch die Haut stattfinden kann, wobei eine unerwünschte Systemwirkung stattfinden kann, und daher ist bei solchen Verbindungen das zuvor erwähnte Verhältnis von großer Wichtigkeit. In weiterer Ausbildung des Gegenstandes der oben angegebenen Fatentanmeldung wurden nun zwei Verbindungen hergestellt, die in den Bereich der früheren Anmeldung fallen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen besonders wertvolle Eigenschaften besitzen.

Es wurde: so gefunden, daß das 9eE,2t~If^iuor-11ß-hydro3y-16-methylen-17-propinylpxypregna-1,4-dien-3,20-dioii bei topischer Anwendung besondere hervorragende anti-lnflammatorische Wirkung zeigt und tatsächlich eine Aktivität aufweist_f die so hoch ist, wie jede der vielen anti-irtflammatorlsehen Steroide der Fregnanrelhe, die zuvor mirersucht wurden. Die glukokortikoide Aktivität dieser Verbindung wurde durch Ihre thymolytisehe Wirkung in der Maus un-

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tereucht und sie ist vergleichsweise niedrig, mit dem Ergebnis, daß ihr Verhältnis von topischer anti-inflammatorischer Wirkung zu systemischer Wirkung besonders günstig liegt.

Die zu der oben erwähnten neuen Verbindung 11-Oxo-analoge Verbin dung, nämlich das 9a,21-Difluor-16~methylen-17-propionyloxypregna-1_f4-dien-3,11,20-trion, wurde ebenfalls hergestellt, E3 wurde gefunden, daß diese Verbindung ebenfalls eine starke^t/^MÄ1if matorische Aktivität und ein besonders günstiges Verhältnis von topischer anti-inflammatoriBcher Aktivität zu glukokortikoider Aktivität aufweist·

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden somit Verbindungen der Formel:

CH₂P O

_ -OCOCH₂CH₃

geliefert, worin X eine Hydroxygruppe in ß-Konfiguration oder eine Ketogruppe bedeutet.

Die neuen oben angegebenen Verbindungen können gemäß dem Verfahren des Hauptpatentes hergestellt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (wie sie oben definiert wurde) geliefert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II:

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it*» · · • t t

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II

acyliert wird, um eine Propionyloxygruppe in die 17a-Stellung einzuführen.

Sie Acylierung kann ausgeführt werden, indem man die entsprechende 17-Hydroryverbindung mit Propionsäureanhydrid oder Propionsäurechlorid behandelt, gewünsentenfalls in Gegenwart eines nicht hydroxylischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines stark sauren Katalysators. Das nicht hydroxylische Lösungsmittel kann beispielsweise sein:Chloroform, Äthylenchlorid oder Benzol, und der starke saure Katalysator kann beispielsweise sein: Perchlorsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, z» B. Amberlite IR 120. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere die Säurekonzentration und die Reaktionszeit, sollten durch Torversuche unter Anwendung von Dünnschichtchromatographie ermittelt werden·

In einem weiteren AcyIierungeverfahren kann die entsprechende 17a-Hydro3cy-Verbindung mit der geeigneten aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäure-anhydrid umgesetzt werden·

Die Verbindung der Formel I, in der X eine Ketogruppe bedeutet, kann beispielsweise hergestellt werden durch Acylierung einer Verbindung der Formel II, in der X eine Ketogruppe darstellt. Die 11-Ketoverbindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die enteprechende 11ß-Hydroxyverbindung oxydiert, geeigneterweise mit Chromsäure, geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. wäßrigem Aceton, vorzugsweise in ' · Gegenwart von Schwefelsäure und indem man nachfolgend die 17-Stellung, wie oben beschrieben, acyliert· Alternativ kann die Verbindung der 0 0 9 8 51/2257

Formel I, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt und anschließend oxydiert werden.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammenset zmagen zur Verwendung in der ant i-inf laminat or ischen !Therapie, die mindestens eine Steroidverbindung der Formel I enthalten, wie sie oben definiert wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Solche Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die der topischen oder inneren Verabreichung angepaßt sind.

Das aktive Steroid kann in eine Präparation eingearbeitet sein, die für die topische Anwendung geeignet ist, mit Hilfe eines topischen (Trägers dafür. Beispiele von verschiedenen Arten von Präparationen für topische Verabreichung schließen ein: Salben, Lotionen, Cremes, Puder, !Tropfen, z.B. Augen- oder Ohrentropfen, Sprays, z.B. für die Käse oder den Rachen, Suppositorien, Retentionsklistlere, Tabletten oder Pillen zum Zerkauen oder Iiutsehen (beispielsweise für die Behandlung von aphtösen ülcus ) und Aerosole. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe geeigneter Verdickungsund/öder Gelierungsmittel formuliert werden. Solche Basen können beispielsweise Wasser und/oder öl, wie flüssiges Paraffin oder ein pflanzliches öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, umfassen. Eindickungsmittel, die je nach Charakter des Basisstoffes verwendet werden können, schließen ein: γ Weichparaffin, Aluminium-Btearat,Oetosteary!alkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und schließen Im allgemeinen auch eines oder mehrere der folgenden Mittel ein: nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Färbemittel und Perfumes.

tüder können mit Hilfe einer geeigneten Fuderbasie, beispielsweise TaIk₉ Laotost oder Stärke hergestellt werden. Tropfen können auf wäßriger Basis formuliert werden, dlt auch ein oder

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mehrer Dispergiermittel/Suspendiermittel oder Mittel zum Löslichmachen und so welter enthalten.

Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, unter Verwendung von geeignetem Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan oder Irichlorfluormethan.

Der Anteil an aktivem Steroid in den erfindungsgemäßen Zusammen-Setzungen hängt vom genauen Typ der Formulierungen, die hergestellt werden sollen, ab, aber er liegt im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-5&. Im allgemeinen liegt der verwendete Anteil vorteilhaft jedoch bei den meisten'Arten von Präparationen im Bereich von 0,001 bis 0,5 # und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,25 5*.

Topische Präparationen können durch ein-oder mehrmaliges Auftragen pro Tag auf die betroffene Fläche verabreicht werden. Über Hautflächen können oft Schutzverbände mit Vorteil verwendet werden. Zur inneren Verabreichung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Pur die orale Verabreichung können Sirupe, Elixiere, Puder und Granulate verwendet werden, die auf übliche Weise formuliert werden können· Dosiseinheitsformen sind r jedoch, wie weiter unten beschrieben, bevorzugt.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen oder*öligen.Trägern angeboten werden, geeignete ölige Träger schließen ein: Erdnußöl, Olivenöl und so weiter.

Bevorzugte formen von Präparationen für die innere Verabreichung sind Dosleeinheltsformen, d.h. Darbietungsformen in Einheitefora, bei denen jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroides enthält. Solche Dosiseinheiteformen können von 0,05 bis 2,0 mg,' vorzugsweise von 0,25 bis 1,0 mg, der aktiven Steckverbindung enthalten. Mir die orale Verabreichung schließen geeignete Doaiaelnheiteformen eint Tabletten, überzogen· Tabletten und Kapseln. Pur die parenterale Verabreichung

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SAD

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schließen Dosiseinheitsformen ein: verschlossene Ampullen oder Fläschchen, wobei jedes eine gewünschte Dosis des Steroides enthält. Suppositorien, die beispielsweise mit üblichen im Handel erhältlichen Suppositoriengrundstoffen hergestellt werden können, stellen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung dar. Sterile Tabletten-oder Pillenimplantate können ebenfalls verwendet werden, z.B. wenn eine langsame Systemabsorption gewünscht ist.

Pie erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen bei innerer Verabreichung in Fällen gegeben werden, wo eine adrenokortikale Systemtherapie indiziert ist. Im allgemeinen können Präparationen für die innere Verabreichung von 0,01 bis 5,0 % des aktiven Bestandteiles enthalten, abhängig von der Art des Präparatentyps. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05 bis 10 mg variieren, abhängig von dem Zustand, der behandelt werden soll, und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrereKonservierungs- oder bakteriostatische Mittel,z.B. Methylhydroacybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol- oder Benzalkoniumchloride enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenfalle andere Bestandteile, wie antimikrobielle Mittel, besonders Antibiotika, wie Neomycin, enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

9a,21-Difluor-11ß-hydroxy-16-methylen-17-propi onyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.

9a, 21 -Dif luor-11 ß, 17-dihydroxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion (1,0 g) wurden in Propionsäure (10ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (2 ml) suspendiert und unter Rühren 21 1/2 Stunden bei 80⁰G erwärmt. Weiteres Trifluoressigsäureanhydrid (2 ml)

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wurde dann zugefügt und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden fortgeführt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (150 ml) behandelt und dae Produkt wurde mit JLthylaoetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Uatriumbicarbo» natlöeung (6 χ 10 ml), Wasser C 3 ^ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verhindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben, wobei man' einen hellbraunen Feststoff erhielt, der durch präparative Irtinnschichtohromatogggphi© und Kristallisation aue Methanol gereinigt wurde, wobei /farblose Fädeln der IDitelverbindung erhielt} Ep = 240 - 243° (Kofier)-[α]_D -94° (c O₉93* Dimethylsulfoxyd), χ _mSÜLt (in Ithanol) 239 μ (£ =16-

Analyses ^C25^H3O^F2°5

Berechnet: C 66,9 $ H 6j,7 $ F 8,5 $ Gefunden? . 67,05 6₉8 8„4

Beispiel 2

9«,21-Difluor-16-methylen-17-propionyloxy»pregna-1,4-äien — 3,11,20-trion.

9α,21-Bifluor-11ß-hydroxy-iS-methylea-i7»propioaylosy-pr©gna» 1,4-dien-3,20-iion (284 mg) in lc©ton (15 ml) ward© bei Zimmertemperatur geröhrt und nit 4I-«3"onesreagens (0,319 ml, '2,0. MoI-äquiralente) tropfenweis© während 80 Minuten feehanöelt«, Die . Reaktionsmiachisiig wurde in Äther- (100 ml) gegoesen und il© organische Ehaee irarde mit Wasser (3 χ 15 ml) gewaschen, tfber Magneeiumsulfat getroelmet und äas flüchtig© Material ifusde fe@i rer
^nindertem !Druck entferat, wobei maa farblosen Schawa (279 mg, 98 5I) erhielt. Zwei tJia&ristalliBationen aus Ifeth@a©l liefert©^ dae Sitel-11-keton als fa^felo©© fel@talle_s (Eofler), [o]_B -55° (e 1_P
JLthanol) 236

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C Il

1 ι ι «

'2029H3

Analyse?

Berechnet: C 67,25 # H 6,3 1* P 8,5 Ji Gefunden: 67,1 6,4 8,7

Das 4N-Jonesreagens, das in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde hergestellt, indem man 66,7 g Chrom-III-oxyd in wenig Wasser löste und 53,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zufügte. Die Mischung wurde dann mit Wasser auf 250 ml aufgefüllt.

Die folgenden Beispiele a) bis m) erläutern die gemäß der Erfindung hergestellten topischen Präparate. In diesen Beispielen kann der aktive Bestandteil eines der hierzuvor beschriebenen aktiven Steroide sein.

Die folgenden Beispiele a) bis d) erläutern die Herstellung von Salben.

Beispiel a)

Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-#

flüssiges Paraffin B.P. ■ 10,0 Gew.-S^

weißes weiches Paraffin zur Ergänzung

auf 100 Gew.-Seile

Das Steroid wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins in der Kugelmühle vermählen, bisjdie Teilchengröße von 95 $> der Zahl auf weniger als 5 u vermindert ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült. Die Suspension wird vermischt und zu dem geschmolzenem farblosen weichen Paraffin bei 50⁰G hinzugegeben. Es wird gerührt, bis die Masse kalt ist, wobei man eine homogene Salbe erhält. ■ . -

Beispiel b)

msassssasssss .

Alctiver Bestandteil O₉ 25 Gew.-f(

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2029H3 - ίο■-

Aluminiumstearat 3,2 Gew.-5»

flüssiges Paraffin B.P. zur Ergänzung

auf 100 Gew„-Teile

Das Aluminiumstearat wird in flüssigem Paraffin durch Wirbelrühren dispergiert und die Suspension wird unter weiterem Rühren erwärmt, wobei die Temperatursteigerung mit einer Geschwindigkeit von 2⁰C pro Minute durchgeführt wird, bis90°C erreicht Bind. Die !Temperatur wird bei 90 bis 95⁰C 30 Minuten lang gehalten, bis die Lösung beendet ist und sich ein Gel bildet. Es * wird rasch abgekühlt, vorzugsweise unter Verwendung von Kühlschlangen oder konzentrischen Kühlringen, um ein durchsichtiges festes Gel zu erhalten. Der aktive Bestandteil wird gemahlen, um mikrofeine Teilchen zu liefern, von denen nicht weniger als 90 Ι» der Teilchenzahl water 5 p. liegen.

Es wird mit einem geringen Anteil des Gels verrieben und in den restlichen Teil des Gels eingearbeitet, wobei eine homogene Mischung erhalten wird.

Beispiel c)

. Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-^

j Wollfett 12,0 Gew.-#

Oetosteary!alkohol B.P.C. 20 Gew.-#

flüssiges Paraffin B_eP. 25₉O Gew.-$

' weißes Weichparaff in _ zur Ergänzung auf 100 ßew„-!Deile

Das Steroid wird mit wenig flüssigem Paraffin wie in Beispiel a] in der Kugelmühle vermählen raid dann wird die entstandene Paste verdünnt mit dem restlichen Paraffin zu ®ϊη®τ Mi&dhmis des öeto-

waä durch geringem Erwärmen mmmme^, g©s©Ssm©lz®no Es wird gerührt ₉ fels il@ Ha,ss<i abgekühlt iat₉ w@"fe®i sam eine homogene

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Beispiel d)

Aktiver Bestandteil 0,05 Gew.-#

Hydriertes Lanolin, z.B. Lanocerina, das von der Croda Ltd. London, W.O.2,

England, verkauft wird, 20,0 Gew.-$>

flüssiges Paraffin B.P. 15,0 Gew.-#

weißes Weichparaffin zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile

Das Steroid wird mit flüssigem Paraffin wie in Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen, die entstandene Paste wird mit dem restlichen flüssigen Paraffin verdünnt, zu der Mischung des hydrierten Lanolins und des weißen Weichparaffines gegeben und durch leichtes Erwärmen wird die Mischung zusammen geschmolzen.

Es wird bis zum Erkalten gerührt, wobei man eine homogene Mischung erhält.

Die folgenden Beispiele e) und f) veranschaulichen die Herstel lung von wassermischbaren Cremes.

Beispiel e)

Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.«-#

Bienenwachs (weiß) 15,0 Gew.-^ Getostearylalkohöl B.P.C. 7,0 Gew.-#

Cetomacrogel 1000 B.P.C. 3,0

flüssiges Paraffin B.P. 5,0

Ghlorkresol 0,1 Gew. -1>

destilliertes Wasser zur Ergänzung auf too Gew.-Teile

Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin,, wie in Beispiel a) beschrieben, in der Kugelmühle gemahlen,» Die verfügbare Wassermenge wird auf 100⁰C erwärmt und das Chlorkresol wird zugefügt. Um zu löse» wird gerührt und danach auf 65°C abgekühlt. Das Bienenwachs, der Cetosteary!alkohol mad das Cetomacrogel werden zusammen geschmolzen und bei 65⁰C gehalten. Die Steroidsuspension wird zu dieser Mischung zugefügt, wobei man

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das restliche flüssige Paraffin zum Ausspülen verwendet. Die ' Bteroid-ölige Phase wird bei 60⁰C zu der Chlorkresol-wäßrigen Phase bei 65⁰C zugefügt und dann wird schnell gerührt, während die Emulsion abkühlt, über den Gelierungspunkt 40 bis 45⁰C abkühlt. Das Rühren wird bei geringerer Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Creme fest wird.

Beispiel f) Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.-# Cetostcerylalkohol B.P.C. 7,2 Gew.-# Cetomacrogel 1000 B.P.C 1,8 Gew.-^

flüssiges Paraffin B.P. 6,0 Gew.-^

Weißes Weichparaffin 15,0 Gew.-^ Chlorkresol 0,1 Gew.-^

destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile

Es wird wie in Beispiel e) beschrieben die Creme hergestellt, wobei das Bienenwachs durch weißen Weichparaffin in der öligen Phase ersetzt wird.

Sie folgenden Beispiele g) und h) erläutern die Herstellung von Lotionen.

Beispiel g) .

Aktiver Bestandteil 0,25 # Gew./Vol. Lanbrltolwachs* 0,93 1° Gew./Vol. Diäthylenglykolmonostearat 0,65 $ Gew. /VoI. OetoBtearylalkohol B.P.C. 0,65 % Gew./Vol.

flüssiges Paraffin B.P. 1,95 ^ Gew./Vol.

Glycerin 5,0 36 Gew./Vol. Isopropylalkohol 6,5 Vol-£

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 Jt Gew./Vol. destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina

* s Lanbritolwache ist ein nlchtionischee Wachs zur Stabilisierung

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von Emulsionen, bestehend aus einer Mischung von Fettalkoholen mit Polyäthylenglykoläthern von Fettalkoholen, erhältlich bei Ronsheim Moore, London, W.C.1, England.

Sas Steroid wird mit der Hälfte des Glycerins in der Kugelmühle gemahlen, wie in Beispiel a); der Isopropylalkohol wird zum Verdünnen und zum Nachspülen verwendet.

Das Lanbritolwachs, Diäthylenmonoglykolmonostearat, Cetosteraylalkohol und das flüssige Paraffin werden zusammen geschmolzen und bei 6O⁰C gehalten. Die verfügbare Menge Wasser und das restliche Glycerin werden auf 95⁰O erwärmt. Das Methyl-p-hydroxybenzoat wird zugefügt und es wird gerührt bis zur Lösung. Es wird auf 65⁰O abgekühlt. Die ölige Mischung von 60⁰O wird zur wäßrigen Phase von 65⁰C gegeben und unter heftigem Rühren abkühlen gelassen, bis die Emulsion bei 40 bis 45⁰C geliert, danach wird langsamer gerührt. Die gutgemischte Steroidsuspension wird langsam zu der Lotionbase hinzugefügt, man rührt, um eine homogene Mischung zu erhalten.

Beispiel h)

Aktiver Bestandteil 0,05 # Gew./Vol.

$ween 80 (Polyäthylen-sorbitan-

mono-oleat) 0,01 $> Gew./Tol.

Carbopol 954 (Carboxy-viny!polymerisat) 0,3 % Gew./Vol.

Diäthanolamin 0,5 % Gew./Vol. (unge

fähr)

destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina

Das Steroid wird mit ein wenig Wasser und dem Tween 80 wie in Beispiel a) in der Kugelmühle gemahlen. Das Carbopol 934 wird in der verfügbaren Menge Wasser durch Wirbelvermischen dispergiert · Man gibt das Diäthanolamin langsam unter Rühren hinzu, bis die klare eingedickte Mischung einen pH von 7,0 besitzt« Die Steroidaufschlämmung wird der Lotionbasis einverleibt und gut gemischt. .

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- 14 Beispiel i)

Aerosolspray-Lotion

Aktiver Bestandteil 2,5 mg

mikrofein fraktioniertes Kokosnußöl bis 1,20 g

Dichlordifluormethan 16,32 g

Trichlordifluormethan 24,48 g

Bas Steroid wird über Nacht bei 6(X⁰C unter Vakuum und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das getrocknete Pulver wird wenigstens 4 Stunden lang mit ein wenig des getrockneten filtrierten UIs in der Kugelmühle gemahlen. Die Mühle wird mit getrocknetem filtrierten öl nachgespült und die Suspension wird durch einSieb mit einer lichten Maschenweite von 0,049 mm (325 mesh) geschickt. Die Suspension wird geprüft und mit mehr getrockr>°tem filtrierten öl auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Suspension wird auf übliche Weise in dem Druckbehälter mit dem !Treibmittel eingebracht.

Beispiel j)

Pillen für aphtösen Ulcus.

Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,25 mg

W Lactose 69,90 mg

Alcacin 3,00 mg

Magnesiumstearat 0,75 mg

Das Steroid, die Lactose und das Alcacin werden getrennt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenwe.. 3 von 0,25 mm (60 mesh) B.S. geschickt. Die Pulver werden gemischt und mit 50 $ Äthanol in Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (12 mesh B.S) gesiebt und die Körnchen werden bei 50⁰C getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B.S.) gesiebt und zuvor durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B.S.) geschicktes Magnesiumstearat wird beigemischt. Man preßt auf übliche

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V/eise auf Stanzen mit 0,553 cm Durchmesser (7/32 inch) und erhält Pillen die sich langsam im Mund lösen.

Beispiel k)

Retentionsklistier

Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,0005 # Gew./Vol.

Tween 80 0,05 1> Gew./Vol.

Äthanol 0,015 Vol.-*

Methyl-p-hydroxy-benzoat 0,08 $ Gew./Vol.

Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,02 # Gew./Vol.

destilliertes Wasser bis zur Ergänzung auf 100 Volumina

Man erhitzt das benötigte Wasser auf 95⁰C, fügt die Methyl- und Propyl-p-hydroxy-benzoate hinzu und rührt bis zur Lösung. Man kühlt die Träger auf Raumtemperatur ab. Das Steroid wird in Äthanol dispergiert und zu Tween 80 hinzugefügt; man erwärmt die Mischung auf 50⁰C und rührt, bis das Steroid in Lösung ist. Man fügt die Steroidlösung zum Träger hinzu, rührt heftig, um Ausfällung zu vermeiden und vergrößert, falls erforderlich, das Volumen mit Wasser. Man verteilt das Klistier zur Selbstverabreichung in Plastikbeutel, z.B. PVC-Beutel oder in andere Behälter, die für den Gebrauch geeignet sind.

Beispiel 1

SSSS SSSSr

Augentropfen

Aktiver Bestandteil	0,025 * Gew./Vol.
Tween 80	2,5 ί Gew./Vol.
Äthanol	0,75 Vol.-%
Benzalkoniumchlorid	0,02 Jt Gew./Vol.
Phenyläthanol	0,25 Vol.-*
Natriumchlorid	0,60 % Gew./Vol.
Wasser zur Injektion zur Ergänzung auf	100 Volumina

Man löst das Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenyläthanol in Wasser zur Injektion. Man suspendiert das Steroid

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in Alkohol und fügt es zu Eween 80 hinzu. BIe Mischling wird auf 50⁰C erwärmt und gerührt bis zur Lösung. Die Steroidlösung wird zu dem Augentropfenträger unter heftigem Rühren zugefügt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Masse wird durch Filtrieren über ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und in sterile kleine gutgefüllte neutrale Glasbehälter für Augentropfen verteilt.

Beispiel m)

Hasentropfen

Aktiver Bestandteil O₉ 005 $ Gew.

Tween 80 0^05 Ji Sew,.

95?6iger Alkohol O₉15 $ YoI.'

Methyl-paraben (p«Hydroxy-benz©at) Q₉ 04 $> ©ew«/¥©X_e

Propyl-paraben (p-öydroxy-benzoat) 0,02 Jt Gew./Tol»

Natriumchlorid 0,70 ^ Gew»/Yol· destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Yolumina

Man löst das Natriumchlorid und die Parabene in "destilliertem Wasser, das auf 95⁰C erhitzt 1st und läSt die Lösung abkühlen. Man dispergiert das Steroid In Alkohol und fügt @e fw@©n 80 hinzu. Die Mischung wird auf 50⁰C erwärmt und gerührt, bis die Lösung des Steroides erreicht ist. Man gibt die Steroidlösusg ^ unter heftigem Rühren zum Träger hinzu, um eine klare Lösung ^ zu erhalten. Die Lösung wird durch ein gesintertes ßlasfllter filtriert _t um sie von kleinsten Teilchen zu befreien und in kleine gutgefüllte Behälter verteilt.

Die folgenden Beispiele n) und o) veranschaulichen erflndungsge mäße Formulierungen zur inneren Yerabreichwg* In beiden Bei» spielen kann der verwendete aktive Bestandteil eines der beschriebenen Steroide sein.

Beispiel n)

!Tabletten zur oralen Verabreichung

Aktiver Bestandteil 0,5 ag

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	«* t t * « ir * IC« It* • ' . * c » f	0 HU • t 1 · · * I C ί	t % ι t • *	2029U3
	- 17 -
Lactose '		175,5	mg
Maisstärke (getrocknet)		20,0	mg
Gelatine		2,0	mg
Magnesiumstearat		2,0	mg
	Gesamtgewicht	200,0	mg

Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser, das 0,1 # Tween 80 enthält, wurde 16 Stunden lang in einem 10 ml NylongefäÖ, das zu etwa 3/4 mit Steatitkugeln gefüllt war, gemahlen, bis 90 # der Zahl der leuchen einen Durchmesser unter 10 Mikron hatten. Die Maisstärke und die Lactose wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (60 mesh B.S.) gesiebt und mit einer 1Obigen Gelatinelösung, die die Suspension des aktiven Bestandteiles und die Waschflüssigkeit aus dem Hylongefäß enthielt, granuliert, indem man durch ein Sieb mit einer lichten Mascheiiweite von 1,0 mm (16 mesh B.S.) siebte. Die Granulat© wurden bei 40⁰O Über Nacht getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B.S.) geschickt und mit Magnesiumstearat gemischt und unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit flachkantiger Stanze von 0,396 cm (5/32 inch) Durchmesser tablettiert.

Beispiel o)
Intra-artikular-In^ektion

a) Herstellung von feinteiligem aktivem Bestandteil» 2,8 g Iween 80 wurden in 130 ml Dime thy Iac etamid (WLL) gelöst. 12 g des aktiven Bestandteiles wurden dann in 130 ml dieser. Lösung gelöst und die entstandene Lösung wurde nacheinander durch zwei getrocknete gesinterte Glasfilter (JSFo. 3 und No» 4) filtriert· - . . .

Die Lösung des aktiven Bestandteiles wurde dann unter aseptischen Bedingungen in feinem Strom zu einer gerührten sterilen wäßrigen Lösung von. Benzylalkohol (10 g in 1 Itr. Wasser) während eines Zeitraumes von 10 Minuten hinzugegeben. Man ließ die Präparation wenigstens 3 Stunden stehen und sammelte die ent-

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stehenden Kristalle durch ÄXtratioa odes Zeat.rifugi.eren. Das Präparat wurde mit wäßrigem Beneylalkotiol (10 g in 1 Itr· Wasser) gewaschen und der feuchte Kuchen wurde in einen gut verschlossenen Behälter fffeerflfet» 90 $ der Zahl der Teilchen "besaßen ©inen Durchmesser unter 10 ρ «ad Jteiae besaßen" mehr als 50 u Durchmesser·

b) Herstellung einer injisiertere» Präparation«,

Zusammen©©tzungs ^einteiliger Bestandteil^ &©2© Hydro3£yäthylsellulose Benzylalkohol
Natriumeitrat
Natriumsalz von BOTl* Natriumchlorid
Zitronensäure

'Wasser mis Xmjefeticc« mim ~ pH»Wert 4f80 Ms 5

0^40

0,50 0,01 O₅ 44

♦ β EMI igt

j %droxyätiijlseXli2lose tion unter Terweatimg © gelöst» Der Benaylalkoliol triumchlorid, latpiiimeitEat 1 Itr» Wasser gelöst und fügt. Der pH-We;ft der relösung auf 4_v80 Isis 5_f5 auf 19»3 Itr. ©ingesteilt Kylon geklärt. Schließlich rilisiert.

angefügt_β Das

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2. Ein steriler feuchter Kueliea ä©s

standteiles, hergestellt wi© Ia a)_p i©s? 100" g See aktiven Be=

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BAD ORIGtNAL

2029U3

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Standteiles enthielt, wurde unter Rühren und unter aseptischen Bedingungen zu 19 ltr. Trägern hinzugefügt und das Volumen wurde auf 20 ltr. gebracht. Die entstandene Suspension wurde durch ein steriles Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,15 mm (100 mesh B.S.) gesiebt und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Dosiseinheiten zur Injektion wurden durch aseptisches Füllen neutraler Glasampullen oder Violen, die mit einem reinen Latexstopfen verschlossen waren, hergestellt·

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Claims (22)

1. Pat entansprüehe

   worin X eine Hydroxygruppe in ß-Konfiguration oder eine Ketogruppe bedeutet.
2. 2. 9«,21-Difluor-11ß-hydroxy-16-methylen-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
3. 3. 9a-21-Difluor-16-methylen-17-propionyloxypregna-i,4-dien-3,11_f20-trion.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II:

   CH₂F

   II

   in der X die oben gegebene Definition besitzt,

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   IM IMI ■ I

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   zur Einführung des Propionyloxyrestes in die 17a-Stellung acy·* liert wird. .
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Propionsäure in Gegenwart von Trifluoressigaäureanhydrid ausgeführt wird.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel X (worin X eine Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration bedeutet) hergestellt wird, die 11ß-Hydroxygruppe der entstehenden Verbindung nachfolgend oxydiert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I herzustellen (worin X eine Ketogruppe bedeutet).
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II (worin X eine Ketogruppe bedeutet) durch Oxydation der 118-»Hydroxygruppe der entsprechenden Verbindung der Formel II (worin X eine Hydroxygruppe in 17fi-Eonfiguration bedeutet) hergestellt wird.
8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation der 17ß-Hydroxygruppe unter Verwendung von Chromsäure erfolgt.
9. 9. Verbindung der Formel X (gemäß Anspruch 1), hergestellt nach einem der Ansprüche 4 bis 8«
10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der Formel I (wie in Anspruch 1 definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung bei der topischen Behandlung von Entzündungen, die mindestens eine Verbindung der Formel X gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem topischen Trägerstoff für die Verbindung enthalten.

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    ¹ ·> · > Ι,ΙΙ 11

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12. 12. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11 in Form von Lotionen, Pudern, hopfen, Sprays, Suppositorien, Retentionsklistiers, Tabletten oder Pillen sum Zerkauen oder Lutschen, Aerosolen, Salben oder Cremes.
13. 13· Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 0,0001 bis 5 Gew.-# der Verbindung enthalten.
14. 14· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 0,001 bis 0,5 Gew.-# der Verbindung enthalten. /
15. 15. Zusammensetzungen nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß sie von 0,01 bis 0,25 Gew.-56 der Verbindung enthalten.
16. 16. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel X (nach Anspruch 1) in Verbindung mit einem Träger hierfür enthalten, der zur inneren Verabreichung geeignet ist.
17. 17· Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsformen vorliegen und jede Dosiselnheitsform 0,05 bis 2,0 mg der Verbindung enthält.
18. 18. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheitsform von 0,25 bis 1,0 mg der Verbindung enthält.
19. 19. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, überzogenen tabletten, Kapseln, Ampullen oder Fläschchen zur parenteralen Verabreichung, Suppositorien oder sterilen Tabletten oder Pillenimplantaten vorliegen.
20. 20. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einem sterilen wäßrigen oder öligen Träger für die parenterale Verabreichung gelöst oder dispergiert

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21. 21. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 0,01 bis 5,0 # der Verbindung enthalten,
22. 22. Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 10 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie ebenfalls ein antimikrobielles Mittel enthalten.

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