DE2319479A1

DE2319479A1 - Neue pregnansaeure-derivate

Info

Publication number: DE2319479A1
Application number: DE2319479A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Klaus Dr Mengel; Hans Wendt; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-04-14
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1974-10-31
Also published as: DE2319479C2

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnans@ure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CCl=CH-, oder, falls Y, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.
Unter einem gegebenenfalls substituierten irohlenwasserstoffrest R2 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2- seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder, tert.-Butylgruppes Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Ilaphthyl- oder B-Naphthylgrupp e, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Gyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-niederalkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl, 3-Phenylprop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.
Unter einem Ilalogenatom X und Y soll vorzugsweise ein Pluor-oder Chloratom verstanden werden.
Unter einem Alkalimetallatom soll vorzugsweise ein Natriumatom oder ein Ealiumatom verstanden werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur llerstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurc'~ gekennzeichnet ist, a) dass man die Hydroxygruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und Q1 und Q2 eine Hydroxymethylengruppe und eine Carbonylgruppe oder eine Carbonylgruppe und eine Hydroxymethylengruppe oder jeweils Hydroxymethylengruppen bedeuten, in an sich bekannter Weise oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder b) dass man die Uteroidaldehyde der allgemeinen Formel III worin -A-B- X, Y und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen oder die ilydrate, Hemiacetale oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Qyanidionen mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder c) dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit -A-B- in der Bedeutung einer -CH=CH-Gruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin X, Y, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in an sich belkannter Weise dehydriert, gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Sauren der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze überführt oder verestert.
Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante a) kann unter -Verwendung der Oxydationsmittel durchgeführt werden, welche man üblicherweise zur Oxydation von ll-llydroxygruppen und/oder 20-Hydroxygruppen verwendet. So kann man beispielsweise 20a-oder 20ß-ständige Hydroxygruppen unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid oder Blei (IV)-oxid oxydieren. Für diese Verfahrensvariant,e verwendet man zur Erzielung guter Ausbeute ten vorzugsweise aktives Nangan(IV)-oxid wie es in der Steroidchenie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.
Diese Reaktion kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidcbemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geelgnete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Nethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, 7,et,one, wie Aceton, Methyläthylketon, Methnylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Ferner lassen sich 20α- oder 20ß-ständige Hydroxygruppen sowie in lla- oder 11ß-Stellung stehende Hydroxygruppen unter Verwendung von Chrom(VI)-oxid oxydieren. Diese Reaktion kann -beispielsweise in Gegenwart von Basen :rie Pyridin oder in saurer, wässriger Lösung durchgeführt werden. Führt man die Re'aktion in saurer, wässriger Lösung durch, so kann man diesen Lösungen noch zus,itzlich weitere inerte wasserlösliche Lösungsmittel wie z.B. Aceton oder Dimethylformamid zusetzen.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Oxydation der Hydroxygruppen in saurer Lösung unter Verwendung von Natriumchromat oder Natriumbichromat durchzuführen.
Die 20-Hydroxy-steroide der allgemeinen Formel II, welche als Ausgangsmaterial für die Verfahrensvariante a) verweneet werden, lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-2C-oxo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel V worin -A-B-,X,Y,Ql und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel besitzen, herstellen. hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Rauntenperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie i.m Vakuum ein. Man erhalt ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.
Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante a) verwendet werden.
Für das Verfahren gemäss Variante b) können als oxydierende Schwermetalloxyde beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, dass man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung III anwendet.
Fiir diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primire oder sekundire Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seie.n beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, @utanol, @sobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptan, ol oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusâtzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Losungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutylatber, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methyl ac et, amid oder N-f4ethylpyrrolidon.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemass Variante b) erzielt man eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde, Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Batriun- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, sa wird die Reaktion zweckmässigerweise in der Weise durchgeführt, dass man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure.
oder Clllor.rasserstoff) Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsaure) zusetzt.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b) wird zweckmässigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen.
-20 0C und +100°C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und +50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; Eie beträgt bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.
Es sei bemerkt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel III auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umwandeln kann. So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyanobenzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydaticnsmethoden sind aber aresentlich aufwendiger als das Verfahren gemass Variante b).
Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensva:iante b) können in einfacher eise aus den entsprechenden 21-Ilydroxysterolden der allgemeinen Formel V hergestellt werden, in dem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, ethanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsm,ischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.
Mit Hilfe der Verfahrensvariante c) ist es möglich, die in 1,2-@tellung gesättigten Steroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden 1,4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.
Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigslureester geeignet.' Die Umsetzung kann durch Zugabe vn geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss. Die Umsetzung ist nach etwa -10 bis 50 Stunden beendet.
Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5.6-dicyanobenzochinon arbeitet man zweckm:issigerweise ebenfalls bei der SiPdetemp eratur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden., Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.
Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmässig, Alkohole der Formel R2OH - worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.
Ferner ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit @ilfe der bekannten mikrobiologischen Dehydrierungsverfahren zu dehydrieren. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man diese Verbindungen mit einer Kultur vom Bazillus lentus oder Arthrobacter simplex in an sich bekannter Weise fermentiert.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester ererfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in wasser oder wissrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Sauren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazo4than umsetzen und erheilt die entsprechenden Methyl-oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Um.-setzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, das man die freien xiiuren mit den entsprechenden Dimethylformamidålkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsaure oder p-Toluolsulfonssure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basirher Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salse der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Fatalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer EealLtionstemperatur zwischen OOC und 1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Übersc'iuss angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, dass nan pro Mol Steroid vorzugsweise Neniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001 bis 0.5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.
Mit Hilfe des erfindungsgem-assen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 herstellen: 3,11,20-Trioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 3,11,20-Trioxo-6α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,11,20-Trioxo-6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 3,11,20-Trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,11,20-Trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 3,11,20-Trioxo-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-21-säure, 3,11,20-Trioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-luor-,11,20-trioxo-4-pregnen-21-säu 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-4-pregnen-21-säure, 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-saure, 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α,9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α,9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-9α-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-9α-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-2-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, die Natriumsalze dieser Säuren, die Met-hylester dieser Säuren, die Äthylester di.eser Säuren, die Propylester dieser Säuren, die Butylester dieser Säuren,die Pentylester dieser Säuren sowie die Hexylester dieser Säuren, Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirks toffe oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen -ormel I besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüber hinaus den Vorzug, dass sie systemisch praktisch unwirksam sind.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, @urodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, in dem man die wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösung gen, Lotionen, salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
B e i s p i e 1 1: a) Eine Lösung von 10,0 g 6α-Fluor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,11.,20-trion in 500 ml Butanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml Butanol. Die Lösung wird 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 5-6% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, l,23g 6a-Fluor-20a-hydroxy-3,11-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester. Schmelzpunkt 154,9°C [α]D25 = +70° (Chloroform).
UV:#237 = 15 900 (Methanol), Mit 8-12% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 2,59 g 6α-Fluor-20ß-hydroxy-3,11-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 153,7°C. [α]D25 = +82° (Chloroform).
UV:#238 = 16 000 (Methanol).
b) 1,0 g 6α-Fluor-20α-hydroxy-3,11-dioxo-l6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur schließend wird vom überschüssigen Braunstein abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan ,umkristallisiert.
Ausbeute 670 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 106,3°C.
EaI = +1900 (Chloroform). UV:e238 = 16 500 (Methanol).
c) 500 mg 6«-Fluor-20ß-hydroxy-3,11-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 20 ml Aceton gelöst und bei OOC mit 0.5 ml Jones-Reagens (26.72 g Chrom(VI)-oxid werden in 23 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 100 ml gebracht.) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 25 Minuten wird in 250 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingerührt. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 351 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 105 ,00C.
[α]D = +1870 (Chloroform).
3 e i s p i e 1 2: a) Eine Lösung von 11,3 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absolutem Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert.
Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6α-Fluor-11ß,20αF-diBydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 19l1920C.
[α]D25 = 0° (Chloroform). UV:e243 = 15 700 (Methanol).
Mit 8-10/o Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregandien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-130°C. [α]D25 = +22° (Chloroform).
UV:#242 5 15 200 (Methanol).
b) Eine Lösung von 1,0 g 6α-Fluor-11ß,20ß-dihydroxy-3-oxo-l6α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-methylester in 50 ml Aceton versetzt man bei 0°C mit 1,0 ml Jon es -Reagens. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsprodukt mit gesättige Natriumchloridlösung versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 691 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21- säure-methyl est er vom Schmelzpunkt 193,4°C. £ai = +1910 (Chloroform).
UV:#238 = 16 400 (Methanol).
3 e 1 s p 1 e 1 3: a) 2,1 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-saure-methylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid ("gefällt aktiv zur Synthese" der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert; das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan unkristallisiert. Man erhält 450 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester yom Schmelzpunkt 182-184°C.
[α]D25 = + 144° (Chloroform). UV:#242 = 17000 (Methanol).
b) 5,0 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien -21-säure-methylester werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit l-prozentiger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesattigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom. Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton/Hexan erhält man 2,30 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 18300.
[α]D25 = +143° (Chloroform).
c) Eine Lösung von 500 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester in 20 ml Aceton versetzt man bei OOC mit 0,5 ml Jones-Reagens.
Nach einer Reaktionszeit von 25 Minuten wird in-250 ml natriumchloridgesattigtes Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Ratriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält 400 mg 6«-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 168,20C. WaJ = +1950 (Chloroform).
W £238 = 16 500 (Methanol).
B e i s 1 e 1 4: a) 5,0 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-ls4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 3b) beschrieben, mit n-Propanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-propylester vom Schmelzpunkt 180°C [α]D25 = +140° (Chloroform).
b) 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-propylester werden, wie im Beispiel 3c) beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert. Das Rohprodukt, aus Aceton/Hexan umkristallisiert, ergibt 254 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-propylester.
Schmelzpunkt 114,400. [α]D = +198° (Chloroform). UV:237=16700.
(Methanol).
B e i s p i e 1 5: a) Man löst 1,0 g 6α-Fluor-21-hydroxy-l6α-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion in 125 ml Methanol und versetzt mit einer Lösung von 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125 ml Methanol. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luftsauerstoff gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 5%iger Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1,1 g 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
b) Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Isopropylalkohol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 150 mg Kalimcyanid, 1,0 ml Essigsäure und 2 g Mangan(IV)-oxid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert das Mangan(IV)-oxid ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 653 mg 6a-Fluor-3,11 7 20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt l52,80C. D = +188° (Chloroform). UV:e238 = 16600 (Methanol).
3 e 1 s p 1 e 1 6: a) Unter den im Beispiel 2a) beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit tert.-Butanol als-Lösungsmittel, erhalt man aus 20 g 6tx-Fluor-llß 21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 9,8 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-'dihydroxy-3-oxo-16-metEtyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 3a) beschrieben, in 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester überführt.
Ausbeute 3,16 g (aus Hexan-Aceton). Schmelzpunkt 175-1760C.
[α]D25 = +1270 (Chloroform).
c) 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester werden, wie im Beispiel 3c) beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert. Man erhält 371 mg 6«-Fluor-3,11,20-trioxo-16«-nethyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester vom Schmelzpunkt 180,10C.
£ai = +1720 (Chloroform). UV:#238 = 16 400 (Methanol).
B e i s p i e 1 7: 5,0 g 6α-Fluor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion werden, wie im Beispiel la) beschrieben, jedoch in 1,1-Dimethyl-propanol als Lösungsmittel, umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Jones-Reagens, wie im Beispiel lc) beschrieben, oxydiert. Man erhält, nach der Chromatographie an Kieselgel und nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,21 g 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-(l,l-dimethylpropyl)-ester vom Schmelzpunkt 159,30C.
ra7D = +170° (Chloroform). UV:#238 = 16400 (Methanol).
B e i s p i e l 8: a) 5,0 g 6a-Fluor-llB-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 250 ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Argon auf 1000G erhitzt. Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid, wäscht mit i%iger Essigsäure und Wasser, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird mit Hexan-Aceton an 500 g Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,75 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-3-methylbutylester vom Schmelzpunkt 19200.
[α]D25 = +1350 (Chloroform).
b) Wie im Beispiel 3c) beschrieben, werden 500 mg 6a-Fluor-llßhydroxy -3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-(3-methylbutyl)-ester oxydiert, aufbereitet, aus Aceton/ Hexan umkristallisiert und man erhält 121 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-(3-methylbutyl)-ester vom Schmelzpunkt 113,70C.
[α]D = +1820 (Chloroform). W :e237 = 16700 (Methanol).
3 e 1 s p 1 e 1 9: a) 10,5 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3 20--dion werden unter den im Beispiel 2a) beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt und man erhält ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,21αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester und 6α-Fluor-11ß,21ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
b) 5,1 g dieses Gemisches werden, wie im Beispiel 3b) beschrieben, oxydiert und man erhält 1,35 g 6a-Bluorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexylester vom Schmelzpunkt 258-2600C.
[α]D25 = +130° (Dioxan).
c) 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester werden, wie im Beispiel 3c) beschrieben, mit Jenes-Reagens oxydiert. Man erhält 451 mg 6«-Fluor-3,11,2G-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester als amorphes Puiver.
fiaaD = +179° (Chloroform). UV: E 237 = 16600 (Methanol).
B e i s p i e 1 10: a) 1,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 g N-Chlorsuccinimid und 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Dioxan versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Chloroform und engt die Chloroformphase im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 10 ml Pyridin gelöst, die Lösung 2 Stunden auf 600C erhitzt und dann in 1n wässrige Salzsäure eingegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton Gradient über 100 g Kieselgel chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 385 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 208 0C.
b) Wie im Beispiel 3c) beschrieben, werden 500 mg 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadieIl-21-säure-methylester mit Jones-Reagens ,oxydiert und aufbereitet. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 430 mg 6α-Fluor-2-chlor-3,11,20-trioXo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 180,0°C. [α]D = +162° (Chloroform).
UV:#244 = 14600 (Methanol).
B e i s p i e 1 11: a) Unter den im Beispiel 2a) beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 16,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 15,4 g'eines Gemisches aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-9α-chlorllB,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.
b) 12,9 g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel lb) beschrieben, an 5,40 g 6a-Fluor-9«-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 226-228 0C überführt.
25 [α]D +@@@ (@@@@@@).
c) Eine Lösung von 1,0 6 6α-Fluor-9α-chlor-11ß.
dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 60 ml Aceton wird mit 1,0 ml Jones Reagens versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeionisch wird in 500 ml natriumchloridgesättigtes Eiswasser gegossen, das ausgefällte Produkt isoliert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbomatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und man erhält 870 mg 6α-Fluor-9α-chlor-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 238,9°C. [α]D 7 +2580 (Chloroform).
UV:235 = 16 800 (Methanol).
B e i s p i e 1 12: a) 16,0 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie im Beispiel 2a) beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxol6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 1740C.
[α]D25 = +21° (Dioxan). UV:#238 = 16 400 (Methanol).
Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6a,9a-Difluorllß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16«-methyl-1,4-pregna.dien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [@ [α]D25 = +170 (Dioxan). UV:E236 = 16 900 (Methanol).
b) 12,1 g eines Gemisches aus 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-l6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 350 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt.
Nach 3stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 6a,9a-Difluorllß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 207-208°C.[α]D25 = +128° (Dioxan). W:E236 17 100 (Methanol).
c) 500 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, wie im Beispiel -llc) b'schrieben, mit Jones-Reagens oxydiert, aufbereitet und man erhält 420 mg 6α,9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester (aus Aceton/IIexan) vom Schmelzpunkt 164,90C. [α]D = +1660 (Chloroform). UV:e234 = 16 900 (Methanol).
B e i s p i e l 13 a) 4,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, unter den im Beispi@l 8a beschriebenen Bedingungen, jedoch in Butanol als Lösungsmittel, in den Butylester überf@hrt. Das Rohprodukt wird mit einem Aceton-Hexan-Gradienten an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,2 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxol6α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 180,8°C.
[α]D25 = + 150° (Chloroform).
UV #238 = 16900 (methanol) b) 2,0 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester versetzt man mit 50 ml Butanol und 2,5 g Kaliumacetat und erhitzt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss.
Dann versetzt man das Gemisch nach Abkühlen mit 100 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 1,62 g 6α-Fluor-9α-chlor-9,11ß-epoxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester als Rohprodukt.
c) Das so erhaltene Rohprodukt wird in eine auf -50°C gekühlte Mischung aus 5,0 ml Dimethylformamid und 5,0 ml wasserfreier Fluss@ure eingetragen und 4 Tage lang bei Raumtemperatur aufbe@ahrt.
Dann giesst man die Mischung in 500 ml 10%ige wässrige Kalium@ydrogencarbona@lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule.
Man erhält 380 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
d) 500 mg 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel llc) beschrieben, oxydiert, aufbereltet und'aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6α,9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 95,9°C. [α]D = + 155° (Chloroform).
UV: E 234= 17 OOQ (Methanol).
B e i s 1 e 1 14 a) 107,0- g 9α-Fluor-11ß,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,-20-dion werden in 2 Liter Eisessig gelöst und mit 10,0 g kristallwasserhaltigem Zinkacetat versetzt. Man hält das Reaktionsgenisch 4 Stunden. am Rückfluss und fällt anschliessend mit 1O Liter Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen, das daraufhin mit Wasser neutral gewaschen wird. Man trocknet das Lösungsmittel über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft es im Vakuum. Man erhalt 112,0 g eines Gemisches aus 9-Fluor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al und 9α-Fluor-11ß-hydroxy-20-acetoxy-3-oxo-16α-methyl-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al als zähes Öl.
b) 108,0 g des obigen Gemisches werten in 3 Liter Methanol gelöst und mit einer Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxyd in 30 mi Wasser versetzt. Man erhitzt unter Argon 1, 1/2 Stunden zum Rückfluss und destilliert anschliessend das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 2 Liter Wasser und 2 Liter Methylenchlorid aufgenommen und zur weiteren Reinigung wird die ,wässrige Phase wiederholt mit Methylenchlorid ausgezogen.
Man säuert die wässrige Lösung mit 4n-Schwefelsäure an und extrahiert wiederum mehrmals mit Methylenchlorid, das darauf über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalt man 52,0 g eines Gemisches aus 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure als festen Kristallkuchen.
c) 36,0 g des eben beschriebenen ,'iuregemisches werden mit 200 ml Methanol vernetzt und auf OOC gekühlt. Man fügt; portionsweise eine atherische Lösung aus Diazometh,an in einem Liter Äther hinzu,die aus 30 g Nitrosomethylarnstoff durch Zersetzung mit 40%iger Kaliumhydroxydlösung g@@@@men wurde. Die Mischung wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man@ saugt die Lösungsmittel im Vakuum ab, nachdem der Überschuss an Diazomethan mit 5 ml Eisessig vorsichtig vernichtet wurde. Der Rückstand Ivird. in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wiederholt mit Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Hatriumsulfat und chromatographiert das Rohprodukt an 750 g Kieselgel. 6-9% Methylenchlorid-Aceton eluieren 2,1 g 9α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Aus Aceton-Hexan unkristallisiert erhält man 1,22 ;7; Reinprodukt vom Schmelzpunkt 199,3°C. [α]D25 = + 2,8° (Chloroform). 10-12% Methylenchlorid-Aceton eluieren 23,8 g eines Cemisches der 20α- und 20ß-Verbindung,13-14% Methylenchlorid-Aceton eluieren 1,19 g 9α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 794- mg vom Schmelzpunkt 206,5°C. [α]D25 = + 23° (Chloroform).
d) 18,3 g eines Gemisches der 20Y- und 20ß-Verbindung werden unter den im Beispiel lb) beschriebenen Bedingungen, mit aktivem Mangan(IV)-oxid oxydiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-lIexan-Gradienten chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 8,52 g B e i s p i e l 15 a) Unter den im Beispiel 2a angegebenen Bedingungen erhält man aus 7,0 g 11ß,21-Dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 5,8 g eines Gemisches aus 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 11ß,20ßF-Dihy droxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester, sowie die reinen Verbindungen: 230 mg llß,20aF-Dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 166,3°C (aus Methylenchlorid-Diisopropyläther) [α]D25 = + 2,70 (Chloroform), UV:#244 = 14 800 (Methanol) und 880 mg 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 177,7°C (aus Aceton-Hexan). [α]D25 = + 12,7° (Chloroform). UV:#244 = 14 900 (Methanol).
b) 5,8 g des' so erhaltenen Gemisches werden unter den im Beispiel 3b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Mit 9-10 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,88 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 149,8°C [α]D25 = + 151° (Chloroform). UV:# 243 = 15 900 (Methanol).
c) 1.,0 g llß-Eydroxr-D',20-dioxo-I6a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester werden, wie im Beispiel 3c beschrieben, oxydiert, aufbereitet und aus Methylenchlorid-Diisopropyläth'er umkristallisiert. Man erhält 583 mg 3,11,20-Trioxo-16α-mehthyl-1,4-pregnadier- 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 216-217°C.
[α]D25 = +144° (Chloroform).
UV: #239 = 16 300.
e) 500 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, wie im Beispiel 11c) beschrieben, oxydiert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 367 mg 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-16αmethyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 157,6°C.
[α]D = + 187° (Chloroform).
UV: E235 = 16 300 (Ifethanol).
21-säure-butylester. Schmelzpunkt 127,9°C. [α]D = + 208° (Chloroform). UV:e239= 15 900 (Methanol).
3 e i 5 p i e 1 16 a) Unter den im Beispiel 2a angegebenen Bedingungen werden 20,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt und man erhält 15,3 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester und 300 mg 6a-Bluovr-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-bytylester vom Schmelzpunkt 940C (aus Methylenchlorid-DiSopropyläther), [α]D25 = + 540 (Chloroform), UV:#237 = 15 000 (Methanol), sowie 2,8 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt-139°C (aus Aceton-Hexan).[α]D25 = + 65° (Chloroform).
UV:#237 = 14 900 (Methanol).
b) 15,3 g des so erhaltenen Gemisches werden unter den im Bei spiel 3b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Mit 9-10 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 4,08 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 188,0°C. [α]D25 = + 176°C (Chloroform). UV:#236 = 16 100 (Methanol).
c) 1,25 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel*3c beschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert und aufbereitet. Das Rohprodukt wsird aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 1,08 g 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 133,4°C. [α]D = + 210° (Chloroform). UV:233 = 15 700 (Methanol).
L33 Eine Lösung von 3,0 g 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 100 ml Methanol versetzt man -mit einer Lösung von 500 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt und in 0,5%iger Salzsäure eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther-Hexan (2:8) verrieben und zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,21 g 6a-Bluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.
Schmelzpunkt 165,9°O (unter Zersetzung). [α]D = + 1910 (Chloroform). UV:E238 = 15 300 (Methanol).
B e i s p i e 1 18 Eine Lösung von 500 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure in 100 ml Methanol wird mit 11,9 ml methaiiolischer 0,1 n Natronlauge versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand unter heftigem Rühren mit 250 ml Äther versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 444 mg Natriumsalz der 6a luor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1 t 4-pregnadien-21-säure.
[α]D= +187° (Methanol).
B e i s p i e l 19 a) Unter den im Beispiel 14a-d beschriebenen Bedingungen werden 25,0 g 11ß,17α21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in den llß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute: 5,7 g.
5,7 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester werden, unter den im Beispiel 3c angegebenen Bedingungen, mit Äthanol umgeestert. Man erhält 2,09 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-pregnansäureäthylester vom Schmelzpunkt 188-189°C. [α]D25 = +175° (Chloroform).
UV:#243 = 15 700 (Methanol).
b) 1,5 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester werden, wie im Beispiel 3bbeschrieben, oxydiert.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 569 mg 3,11,20-lrioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester. Schmelzpunkt 139,3°C.
[α]D = +237° (Chloroform). UV:#238 = 16 000 (Methanol).
B e i s X i e 1 20 Eine Lösung von 450 mg 6α-Fluor-9α-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 50 ml Butanol versetzt man mit 20 mg Kalium-tert.-butylat und erhitzt 3 Stunden unter Argon auf 500C. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 1%iger Essigsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
-Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 15-20 % Aceton-Hexan erhält man, nach dem Verreiben mit Äther, 153 mg 6α-Fluor-9α-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 127,4°C. A 73 = t2310 (Chloroform). UV:#235 = 16 200 (Methanol).
B e i 5 p i e 1 21 250 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien-21 säure-butylester werden, wie im Beispiel 20 beschrieben, in Allylalkohol umgeestert. Das Rohprodukt wird an kieselgel chromatographiert und aus Äther umkristallisiert. Ausbeute 87 mg 6a-Bluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurepropenylester. Schmelzpunkt 130'20C. [α]D = +191° (Chloroform).
UV:E237= 16 600 (Methanol).
B e i 5 p i e 1 22 a) 1,50 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthyl--ester werden in 10 ml Butanol gelöst und mit 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 15 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1% Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Illit 11-14 % Aceton-liexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 717 mg 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt l890C. [α]D25 = +155° (Chloroform). UV:#241= 17 000 (Methanol).
b) 400 mg 11ß-Hydroxo-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säurebutylester wcrden, wie im Beispiel 3 beschrieben, oxydiert.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 141 mg 3,11,20-Trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 99,0°C.
rz7D = 4229 C (Chloroform). UV:238 ~ 16 000 (Methanol).
3 e 1 s p i e 1 23 a) 2,0 g 6α-Fluor-11α,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,-20-dion werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 500 mg Kupfer(II)-acetat versetzt. Die Lösung wird 45 Minuten unter Durchleiten von Buft-gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit 5%iger Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Man erhält 2,05 g 6α-Fluor-11α-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
b) Das so erhaltene Produkt wird in 100 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 300 mg Kaliumcyanid, 2,0 ml Essigsäure und 5 g Mangan(IV)-oxid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 8-12 % Aceton-lIexan erhält man 1,37 g 6α-Fluor-Ila-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methJrl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.
c) 500 mg dieser Verbindung werden, wie im Beispiel 3cbeschrieben, mit Jones-Reagens oxydiert. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 271 mg 6a-Fluor-3,1l,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Schmelzpunkt 193,3°C. [α]D = +201° (Chloroform). UV:#238=16400 (Methanol).
B e'i s p i e 1 24 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 % 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Geilchengröße ca. 8µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat*KW 340 # (tert.Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,39 % entsalztes Wasser B e i s p i e l 25 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 g 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 5,00 g Weißes Wachs DÄB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20,00 g Vaseline, weiß, DAB 6 25,00 g Amphocerin K "Dehydag" 14,97 g Paraffinöl, flüssig DAR 6 30,00 g Wasser, entsalzt 0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee".
B e i s.p i e 1 26 Zusammensetzung von Augentropfen (ölig): 100 mg 6α-Fluor-9α-chlor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 100 ml Rhizinusöl gelöst.
Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
B e i 5 p i e 1 27 Zusammensetzung von Ohrentropfen: 100 mg 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 1, 2-Propylenglykol/Äthylalkohol (9:1) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung werden dann 200 mg Chloramphenicol zugefügt.
B e i s p i e 1 28 a) Unter den im Beispiel la) beschriebenen Bedingungen werden 9,5 g 11ß,21-Dihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 5,32 g eines Gemisches aus 11ß,20α-Dihydroxy- und 11ß,20ß-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester und 58 mg 11ß,20α-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 1100C (aus Aceton/Hexan), 9Z25 =,L 600 (Chloroform), UV: E 242 = 15800 (Methanol). sowie 1,40 g 11ß,20ß-Dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säurebutylester vom Schmelzpunkt 139°C (aus Methylenchlorid/ Diisopropyläther), [α]D25 = + 77° (Chloroform), UV: #242 15700 (Methanol).
b)- 5,32 g des Epimerengemische werden unter der im Beispiel lb) angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-.
oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert.
Mit 10-13% Aceton/Hexan erheilt man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,62 g llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 162°C. [α]D25 = + 198° (Chloroform).
c) 1,0 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-saure-butylester werden in 40 ml Aceton bei 0°C mit 1 ml Jones Reagens oxydiert. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten wird in 500 ml gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird isoliert und aus Aceton/IIexan umkristallisiert. Man erhalt 689 mg 3,11,20-Trioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.
Schmelzpunkt 150,8°C. [α]D25 = + 2300 (Chloroform).
UV: : E238 = 16500 (Methanol).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein AlkalimetaLlatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH-, oder falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.

2.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester.

3.) 6α-Fluor-2,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.

4.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säureäthylester.

5.) 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-i,4-pregnadien-21-säurepropylester.

6.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säureisopropylester.

7.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säuretert -butylester.

8.) 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-(l,l-dimethylpropyl)-ester.

9.) 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-(3-methylbutyl)-ester.

10.) 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexylester.

11.) 6a-Fluor-2-chlor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadie-21-säure-methylester.

12.) 6a-Fluor-9a-chlor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

13). 6α-9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

14.) 6α-9α-Difluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

15.) 9α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-- methylester.

16.) 3,11,20-Trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

17.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.

18.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.

19.) Natriumsalz der 6a-Bluor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.

20,) 3,11,20-Trioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

21.) 6a-Fluor-9a-chlor-3,11,20-trioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

22.) 6α-Fluor-3,11,20-trioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurepropenylester.

23.) 3,11,20-Trioxo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.

24.) Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 23 als alleinigen Wirkstoff. 25- < v dadurch gekeimzei en Patienten ein pharma- X ~

26.) Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gebenenfalls sub- stituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH-, oder falls X, Y und, R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Grupe darstellen, dadurch gekennzeichnet, a) daß man'die Hydroxygruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und Q1 und Q2 eine Hydroxymethylengruppe und eine Carbonylgruppe oder eine Carbonylgruppe .und eine Hydroxymethylengruppe oder jeweils Hydroxymethylengruppen bedeuten, in an sich bekannter Weise oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder b) daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, Y und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen oder die Hydrate, Hemiacetale oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Cyanidionen mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-mit -A-B- in der Bedeutung einer -CH=CH-Gruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, COOR2 Co 0 344'/0963 84 4/0983 * ~ 54 ~

worin C, Y, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert.

27) 9,11,20-erioxo-16a-methyl-4-pregnen-2i-säure-butylester.