DE2607418A1 - Terpenoidester von steroiden, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende praeparate - Google Patents

Terpenoidester von steroiden, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende praeparate

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DE2607418A1 DE19762607418 DE2607418A DE2607418A1 DE 2607418 A1 DE2607418 A1 DE 2607418A1 DE 19762607418 DE19762607418 DE 19762607418 DE 2607418 A DE2607418 A DE 2607418A DE 2607418 A1 DE2607418 A1 DE 2607418A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER HBHHHHMHHi DIPL-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS 2607418
Köln, den 23.Februar 1976 AvK/Ax/IM
Scherico Ltd., Luzern/Schwez
Terpenoidester von Steroiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Präparate
Die Erfindung betrifft neue terpenoide Ester von Steroiden der Pregnanreihe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind l6a-, 17a- und/oder 21-Retinoate von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in l£a- und/oder 17a- und/ oder 21-Stellung enthalten.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung eignen sich zur Behandlung und Bekämpfung von verschiedenen Hautkrankheiten und Dermatosen wie Psoriasis und Ekzema und sind besonders vorteilhaft zur Heilung, Behandlung und Bekämpfung von Akne vulgaris, wobei sie vorzugsweise örtlich oder intraläsional angewandt werden.
Das steroidale Retinoat kann beispielsweise ein l6a,21- oder 17a,21-Diretinoat sein, ist jedoch vorzugsweise ein l6a- oder 17a- oder insbesondere ein 21-Monoretinoat.
Vitamin-A-Säure (retinoic acid) tritt in Form von mehreren Isomeren auf. Das stabilste und häufigste Isomere ist die
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all-trans-Vitamin-A-Säure (all-trans-retinoic acid), die von Vitamin A (Retinol) abgeleitet ist. Die steroidalen Retinoate gemäß der Erfindung sind vorzugsweise von alltrans-Vitamin-A-Säure abgeleitet. Die Erfindung umfaßt jedoch auch steroidale Retinoate, die von den anderen isomeren Formen der Vitamin-A-Säure, z.B. 11-cis-Vitamin-A-Säure, 9-ois-Vitamin-A-Säure, 13-eis-Vitamin-A-Säure, 9,13-Di-eis-Vitamin-A-Säure und retro-Vitamin-A-Säure, abgeleitet sind. Falls nicht anders angegeben, umfassen somit die hier gebrauchten Ausdrücke "Vitamin-A-Säure" (retinoic acid) und "Retinoate" alle Formen der Vitamin-A-Säure, insbesondere die verschiedenen eis- und transFormen und ihre Gemische.
Das steroidale Retinoat gemäß der Erfindung ist vorzugsweise ein 3j20-Dik:eto-4-dehydro-pregnan oder dessen J5-Enoläther oder dessen 3-Desoxy/5j2-c/pyrazolderivac, das eine Hydroxylgruppe oder deren hydrolysierbares Derivat in 17a- und/oder 21-Steilung enthält, wenn das Retinoat ein l6x-Retinoat ist. Das steroidale Retinoat kann insbesondere eine Verbindung der Formel
CH2Z
C=O
sein, worin
X für Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 100 steht,
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Y für (H, ß-OH) oder Sauerstoff oder, wenn X ein Halogenatom ist, für (H,ß-Halogen) steht, J
A für Wasserstoff, α-Methyl, α-Azido, α-Brom, σ-Chlor, α-Fluor, ß-Fluor oder α-Fluormethyl steht,
B für Wasserstoff oder, wenn Y für (H,ß-OH} steht, auch für Methyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
W für Hp, (H, Niederalkyl), (Η,α-Cl), (Η,α-ΟΗ), (Η,α-
1 1 Retinoyloxy), (Η,α-OR ), worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder für =CHT steht, worin T Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Fluor oder Chlor ist,
Q für Hydroxy, Retinoyloxy, OR, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder, wenn W Wasserstoff oder (H, Niederalkyl) ist, auch für Wasserstoff oder Chlor steht oder gemeinsam mit W einen l6a,17a-Niederalkylidendioxyrest bildet und
Z für Hydroxy oder Retinoyloxy oder, wenn Q Hydroxy oder Retinoyloxy ist oder Q für OR und W für Retinoyloxy steht, auch für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder OR
2
steht, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist.
Die Erfindung umfaßt ferner die 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate dieser Verbindungen oder, wenn B'Wasserstoff ist, ihre j5-Desoxy/3*2-c7pyrazolderivate j oder deren 6-Dehydroderivate oder, wenn A Wasserstoff ι ist, die 6,6-Difluorderivate dieser Verbindungen oder die 1-Dehydroderivate der 6,6-Difluorderivate. Die j5-Desoxy/5,2-o7pyrazolderivate können gegebenenfalls einen 21-Substituenten aus der aus niederen Alkylresten, Cycloalkylresten, Aralkylresten, Arylresten und hohlenwasserstoffcarbonsäureresten bestehenden Gruppe enthalten."1
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Die niederen Alkylreste, für die W steht und die wahlweise die 2'-Stellung in den ^-Desoxy/j^-c/pyrazolderivaten substituieren, können bis zu 6 C-Atome enthalten, haben"jedoch vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und sind somit Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, tert.-Butyl, η-Butyl und Isobutyl. Als weitere Gruppen, die wahlweise als Substituenten in der 2'-Stellung in den 3-Desoxy/3*2-c7pyrazolderivaten stehen, kommen beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, ß-Hydroxyäthyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenyl und (insbesondere in p-Stellung) mit Halogen (insbesondere Fluor), Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Nitro substituierte Phenylreste und 2-, 3- und 4-Pyridylreste infrage.
Die Acylreste der erfindungsgemäßen Verbindungen, die für
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R, R und R in der Formel (I) stehen und wahlweise an der 2'-Stellung in den 3-Desoxy/3,2-c/pyrazolderivaten vorhanden sind, sind von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit bis zu 12 C-Atomen, die gesättigt, ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, aliphatisch, cyclisch, cycloaliphatisch, aromatisch, araliphatisch oder alkyl- ■ aromatisch sein können, abgeleitet und können mit Alkoxyresten mit 1 bis 5 C-Atomen oder mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein. Typische Acylreste der steroidalen Retinoate gemäß der Erfindung können somit von den folgenden Säuren abgeleitet sein: Alkansäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, '. Propionsäure, Trimethylessigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure und Laurinsäure, substituierte Alkansäuren, z.B. Phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäure und ß-Chlorpropionsäure, Adamantan-1- und -2-carbonsäuren, aromatische und substituierte aromatische Säuren einschließlich Benzoesäure, Toluylsäure und p-Chlorbenzoesäure, Aralkansäuren, z.B. Phenylessigsäure und Phenylpropionsäure, ungesättigte
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Säuren, z.B. Acrylsäure und Sorbinsäure, und zweibasische Säuren, z.B. Bernsteinsäure, Weinsäure und Phthalsäure. Diese Acylreste haben, wenn sie vorhanden sind, vorzugsweise bis zu 8 C-Atome, insbesondere bis zu 5 C-Atome. Besonders bevorzugt als Acylreste werden Alkanoylreste mit bis zu 5 C-Atomen oder Benzoylreste.
Die steroidalen 21-Retinoate, insbesondere die steroidalen 21-all-trans-Retinoate der Formel
II
worin A für Wasserstoff, Methyl oder Fluor, X für Wasserstoff oder Fluor und W für H2, (Η,σ-Methyl), (H,ß-Methyl) oder
(Η,α-Hydroxy)
steht, und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivate bilden eine bevorzugte Gruppe von steroidalen Retinoaten, die für die Behandlung und Bekämpfung der Akne besonders vorteilhaft und wirksam sind.
Von den Verbindungen der Formel (II) sind für die Be- , handlung der Akne insbesondere die Ester vorteilhaft ' und wirksam, in denen X und/oder W Wasserstoff sind. :
Bevorzugt von den Verbindungen der Formel (II) werden 609837/0968
somit beispielsweise steroidale Retinoate wie Hydrocortison-21-all-trans-retinoat (4-Pregnen-llß,17otj 21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat), sein 1-Dehydroderivat (Predriisolon-21-all-trans-retinoat) und seine 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate (d.h. Verbindungen der Formel (II), in der A und X Wasserstoff sind und W für H2 steht).
Als weitere wertvolle und vorteilhafte Ester der Formel (II) seien genannt: Betamethason-21-retinoat (d.h. 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat), Betamethason-17-nvalerat-21-all-trans-retinoat und Dexamethason-21-retinoat (d.h. Sfr-Fluor-l6ct -methyl-l,^-pregnadien-llß,17a-21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat) und ihre 6-Dehydro-, 1(2)-Dihydro- und 1(2)-Dihydro-6-dehydroderivate (d.h. Verbindungen der Formel (II), in der A für Wasserstoff, X für Fluor und W für (H, Methyl) steht);
Triamcinolon-21-retinoat (d.h. 9a -Fluor-1,4-pregnadien- ; Ilß,l63,17a,21-tetrol-3,2o-dion-21-all-trans-retinoat) und ihre 6-Dehydro-, 1(2)-Dihydro- und l(2)-Dihydro-6-dehydroderivate (d.h. Verbindungen der Formel (II), in der A für Wasserstoff, X für Fluor und W für (H, α-OH) steht);
6a-Fluorhydroeortison-21-all-trans-retinoat und seine 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate (d.h. ; Verbindungen der Formel (II), in der A für Fluor, X für Wasserstoff und W für H2 steht) und 6a-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-llß,17a ,21-trioi-3,20-dion- ι 21-all-trans-retinoat und seine 6-Dehydro-, 1-Dehydro- i und 1,6-Bis-dehydroderivate (d.h. Verbindungen der Formel' (I), in der A für Methyl, X für Fluor und W für H2 > steht). · I
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (II);
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gehört Hydrocortison~21-all-trans-retinoat.
Als weitere Beispiele von «teroidalen 21-Retinoaten gemäß der Erfindung seien genannt: 17-Desoxyverbindungen der Formel (i), z.B. 6a -Fluor-^-chlor-lfo -methyl-1,4-pregnadien-llß,21-diol-j5,20-dion-21-all-trans-retinoat, 4-Pregnen-llßJ2l-diol-5j2o-dion-21-all-trans-retinoat und 17a-Chlor-l,4-pregnadien-llß,21-diol-;5,20-dion-21-all-trans-retinoat und 21-Retinoate von 17,21-Diolen, die ein hydrolysierbares Derivat bei C-17 enthalten, z.B. 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a ,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-all-trans-retinoat, 6a ,9a-Difluor-l6a ,17a-isopropylidendioxy-li4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat und 21-Phenyl-6,16a-dimethyl-9a-fluor-llß,17a,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno//3j2-c7pyrazol-17-acetat-21-alltrans-retinoat.
Außer den 21-Retinoaten umfassen die Verbindungen gemäß der Erfindung
l6a-Retinoate, z.B. Triamcinolon-l6-retinoat-21-acetat (z.B. 9a-Fluor-lJ4-pregnadien-llßJl6of ,17a ,21-tetrol-5,20-dion-l6-all-trans-retinoat-21-acetat) und ihre 6-Dehydro-, 1(2)-Dihydro- und l(2)-Dihydro-6-dehydroderivate;
16a,21-Diretinoate, z.B. Triamcinolon-l6,21-diretinoat (z.B. 9a-Fluor-l,4-pregnadien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-di-all-trans-retinoat), und ihre 6-Dehydro-, 1(2)-Dihydro- und l(2)-Dihydro-6-deh.ydroderivate;i
17c-Retinoate von Steroiden der Formel (I), z.B. Hydro- : cortison-17-all-trans-retinoat (4-Pregnen-llß,17oc ,21- , triol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat) und ihre 1- ; Dehydro-, 6-Dehydro und 1,6-Bis-dehydroderivate, Dexamethason-17-retinoat und Betamethason-17-retinoat
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(z.B. 9α-Fluor-16α - und loß-Methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-;3,20-dion-17-all-trans-retinoat), 9a,llß-Dichlor-21-fluor-l6a-me thyl-l^-pregnadien-lTa-01-3,20-dion-17-all-trans-retinoat, 2'-Phenyl-ojlox-dimethyl-9a -fluor-llßJ17K-dihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno/3i2-o/pyrazol-17-all-trans-retinoat und 9a,21-Difluor-loamethyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3J20-dion-17-alltrans-retinoat;
17a,21-Diretinoate von Steroiden der Formel (i), z.B. Hydrocortison-17,21-diretionoat (z.B. 4-Pregnen-llß, 17a ^l-triol-^^O-dion-^^l-di-all-trans-retinoat), 9a-Fluor-lta-methyl-li4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3J20-dion-17,21-di-all-trans-retinoat und 9a -Fluor-l6ßmethyl-1,4-pregnadlen-17a ,21-diol-3,11,20-trion-17,21-di-all-trans-retinoat;
und steroidale Retinoate, die nicht unter die Formel (I) fallen, jedoch Retinoate von entzündungshemmenden Steroiden sind, z.B. 6,l6-Dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat, l6ß-Methyl-l,4,8(9)-pregnatrien-llß,17ai21-triol-3J20-dion-17-propionat-21-all-trans-retinoat, 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-3,20-diketo-l,if-pregnadieno/i7a,l6a-d7-oxazolin-21-all-trans-retinoat und 3-(ß-Chloräthoxy)-of ormyl-9a -f luor-lta , 17a -isopropylidendioxy-jj,5-pregnadien-1Iß,21-diol-20-on-21-all-trans-retinoat.
Die erfindungsgemäßen Retinoate von Steroiden sind im allgemeinen gelbe kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln wie Alkanolen (z.B. Methanol und Äthanol), Äthern (z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran) und chlorierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) löslich, aber in Wasser unlöslich sind. Aufgrund der Anwesenheit der fünf konjugierten Doppelbindungen im Retinoylrest neigen die steroidalen Retinoate gemäß der Erfindung zu Zersetzung 609837/0968
in Gegenwart von Licht, Sauerstoff oder Wärme. Um einen Abbau weitgehend auszuschalten, werden die neuen Verbindungen vorzugsweise an einem kühlen Ort im Dunkeln und unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. Argon oder Stickstoff, gelagert.
Die erfindungsgemäßen Retinoate von Steroiden werden aus den entsprechenden Steroid-Alkoholen nach den für die Herstellung von Estern von Steroiden üblichen Verfahren hergestellt. Da jedoch Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Licht, Sauerstoff, Wärme oder Säure zu Zersetzung neigt, werden alle Verfahren gemäß der Erfindung vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre (im allgemeinen Stickstoff) und in einem im wesentlichen neutralen oder alkalischen Medium bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Die Veresterung kann zwar bei Temperaturen ooernalb von Raumtemperatur und/oder in einem sauren Medium durchgeführt werden, jedoch werden höhere Ausbeuten an reineren steroidalen Retinoaten gewöhnlich erhalten, wenn die Veresterung in einem neutralen oder alkalischen Medium bei Raumtemperatur oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt wird.
Gemäß einem weiteren Merkmal umfaßt die Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung von 16a-, 17a- und/oder 21-Retinoaten von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe mit einer Hydroxylgruppe in loot - und/oder 17o- und/oder 21-Stellung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in der loot- und/oder 17a- und/oder 21-Stellung enthalten, mit ; Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- ' oder Veresterungsmittels oder einem reaktionsfähigen ' Derivat von Vitamin-Α-Säure umsetzt. Das als Ausgangsmaterial verwendete entzündungshemmende Steroid ist vorT 609S37/0968
zugsweise ein 3,20-Diketo-4-dehydro-pregnan oder dessen 3-Enoläther oder 3-Desoxy [3,2-c] pyrazolderivat und enthält eine Hydroxylgruppe in wenigstens einer der Stellungen 16a, 17a und 21, mit dem Vorbehalt, dass eine Hydroxylgruppe oder deren hydrolysierbares Derivat in wenigstens einer der Stellungen 17a und 21 zusammen mit einer 16a-Hydroxylgruppe vorhanden ist, wenn ein 16a-Retinoat gewünscht wird. Auf die Veresterungsstufe kann gegebenenfalls eine Anzahl von wahlweise durchgeführten Stufen folgen, solange diese weder eine übermäßige Hydrolyse des Retinoats noch eine weitgehende Zersetzung der etwas instabilen Retinoylko:r;ponente verursacht, z.B.
a) Wanderung einer veresternden Retinoylgruppe von einem Hydroxysubstituenten im Steroidkern zu einem anderen,
b) selektive Hydrolyse einer Estergruppe in 21-Steilung in einem l6a- oder 17ct-Retinoat oder in l6a-Stellung in einem 17a-Retinoat,
c) Entfernung einer A'ther- oder Esterschutzgruppe von einer Ilß-Eycroxyl-, ioa-Hydroxyl und/oder 23-Hydroxylgruppe,
d) Entfernung einer 2!-Hydroxylgruppe durch Sulfonierung, Austausch der Sulfonatgruppe gegen Jodid und Reduktion des Jod.ids,
e) Umwandlung einer 21-Hydroxylgruppe in ein 21-Chloratom oder Fluoratom durch Sulfonierung und Austausch der Sulfonatgruppe gegen Chlorid oder Fluorid und
f) Acylierung einer freien l6a-, I1Ja- oder 21-Hydroxylgruppe.
Die für die Veresterung gewählten Bedingungen hängen weitgehend vom Reaktionsvermögen der zu veresternden Hydroxylgruppe (in 16a-, 17a- und/oder 21-Stellung) und davon ab, ob im Steroidmolekül eine Hydroxylgruppe mit höherem Reaktionsvermögen, die geschützt v/erden muß, z.B. eine llß-Hydroxylgruppe, wenn ein 17ci-Retinoat hergestellt worden soll, oder eine 21-Hydroxylgruppe, wenn ein loa-Retinoat hergestellt werden soll.
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Die l6a- und 21-Hydroxylgruppen lassen sich beide unter milden Bedingungen leicht verestern, so daß l6oc- oder 21-Monoretinoate oder l6x,21-Diretinoate durch Umsetzung des entsprechenden 16a- oder 21-Ols oder l6cx-21-Diols entweder mit (I) Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Carbodiimids, eines <*." Alkinylamins, eines Alkoxyacetylens oder in Gegenwart von Bortrifluorid als Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittel oder (II) mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure, insbesondere mit Retinoylchlorid in Gegenwart einer Base, mit N-Retinoylimidazol in Gegenwart einer Base oder mit einem Retinoat eines N-Hydroxyimids einer Dicaibonsäure leicht hergestellt werden können.
Bei dem ersten dieser Verfahren wird als Dehydratisierungsmittel vorzugsweise ein Carbodiimid, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid oder l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat verwendet, das zweckmäßig in äquimolarer Menge zur Vitamin-A-Säure verwendet wird. Vorzugsweise wird je ein Äquivalent des Diimids und der Vitamin-A-Säure dem Steroid in einem inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter weiterer Zugabe von äquimolaren Anteilen der Vitamin-A-Säure und des Carbodiimids stehengelassen, bis die Analyse einer Probe (z.B. durch Dünnschichtchromatographie) zeigt, daß der größte i Teil des Steroid-Alkohols in sein Retinoat umgewandelt worden ist. Diese Reaktion erfordert im allgemeinen erhebliche Zeit, z.B. zwei Tage oder mehr. Sie wird vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre ' (z.B. unter Stickstoff) ungefähr bei Raumtemperatur durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel eignem sich beispielsweise Acetonitril, Chlorkohlenwasser- ; stoffe, z.B. Methylenchlorid, und Äther, z.B. Dioxan oder insbesondere Tetrahydrofuran. Das steroidale heti-
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noat kann zweckmäßig durch Extraktion und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Als Dehydratisierungs- und Veresterungsmittel können außerdem Äthoxyacetylen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, l-Phenyl-2-methylanilino-acetylen in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder eine katailytische Menge von Bortrifluoridätherat in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, verwendet
werden.
Beim zweiten Verfahren wird als bevorzugtes reaktionsfähiges Derivat N-Retinoylimidazol (hergestellt beispielsweise aus Vitamin-A-Säure und N,N'-Carbonyldiimidazol) in ungefähr äquimolaren Mengen verwendet, wobei jedoch für die Herstellung von 16a ,21-Diestern doppelte Mengen verwendet werden müssen. Diese Veresterung wird in Gegenwart einer Base, z.B. Natriummethoxyd, Sodamid oder Imidazolylnatrium, und eines inerten Lösungsmittels, z.B. in wasserfreiem Äther, insbesondere einem Dialkyläther (z.B. Diäthyläther), Dioxan oder insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Veresterung wird vorzugsweise im Dunkeln unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) zweckmäßig bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion erfordert bis zur Vollendung, die durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden kann, im allgemeinen nur kurze Zeit, , z.B. 15 bis 30 Minuten. Das steroidale Retinoat kann dann in guter Ausbeute nach üblichen Verfahren, im allgemeinen durch Chromatographie, leicht isoliert und gereinigt werden.
Bei Verwendung von Retinoylchlorid als reaktionsfähiges Derivat wird als Base vorzugsweise ein organisches ! tertiäres Amin, das als Lösungsmittel dient, z.B. Pyri- ; din oder Triethylamin, verwendet. Zu den Retinoaten von N-Hydroxyimiden, die als reaktionsfähige Derivate von
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Vitarain-A-Säure verwendet werden können, gehören N-Hydroxy-phthalimidoretinoat und N-Hydroxy-succinimidoretinoat, die durch Umsetzung von Vitamin-A-Säure mit N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Carbodiimids hergestellt werden können.
Ein l6a-Monoretinoat eines löcx, 21-Diols kann, falls gewünscht, durch lca,21-Diacylierung mit Vitamin-A-Säure oder mit ihrem reaktionsfähigen Derivat in der oben beschriebenen Weise und anschließende selektive Hydrolyse an der 21-Stellung mit einem milden Alkali, z.B. mit Natriumbicarbonat, in -einem wässrigen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Wenn jedoch nur eine Hydroxylgruppe eines lca ,21-Diols in eine Retinoyloxygruppe umgewandelt werden soll, ist es im allgemeinen zweckmäßiger, die andere Hydroxylgruppe zu schützen und sie dann freizusetzen.
Beispielsweise kann die 21-Hydroxylgruppe durch Umwandlung in das 21-Trifluoracetat durch Umsetzung des steroidalen 16a,21-Diols mit einem Äquivalent von Trifluoressigsäureanhydrid geschützt werden. Die lotx-Hydroxylgruppe kann dann in der oben beschriebenen Weise in den Retinoyloxyrest umgewandelt'werden. Abschließend kann die 21-Hydroxylgruppe durch selektive Hydrolyse des l6a-Retinoat-21-trifluoracetats mit Natriumazid oder Natriumbenzoat vorzugsweise in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z.B. wässrigem ; Methanol, freigesetzt werden.
Die l6or -Hydroxylgruppe wird am besten durch" Acetylierung des l6oc,21-Diols mit einem Äquivalent von Essigsäureanhydrid in Pyridin bei O0C unter Bildung des 21-Mono- ι acetats und Einführung einer säurelabilen, alkali- i beständigen Schutzgruppe in die lfccc-Hydroxylgruppe ; geschützt. Die 21-Acetatgruppe kann dann durch mildes Alkali, vorzugsweise mit Natriumbicarbonat in wässrigem 609837/0968
Methanol, hydrolysiert werden, und die freigesetzte 21-Hydroxylgruppe kann dann mit Vitamin-A-Säure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat in der oben beschriebenen Weise verestert wer-den. Die Schutzgruppe an der Ιό-Stellung kann dann durch milde saure Hydrolyse entfernt werden.
Die Schutzgruppe an der l6cr-Stellung ist vorzugsweise eine Tri-niederalkylsilylathergruppe, insbesondere eine Trimethylsilylathergruppe, oder eine 2-Tetrahydropyranyläthergruppe. Die Tri-niedralkyl-silyläthergruppe kann durch Umsetzung des Ιόα,21-Diol-21-monoacetats mit dem entsprechenden Tri-niederalkyl-silylchlorid in Pyridin eingeführt werden, während die 2-Tetrahydropyranyläthergruppe durch Umsetzung des 16a ,21-Diol-21-monoacetats mit Dihydropyran und einer katalytischen Menge eine starken Säure eingeführt werden kann. Unter diesen Umständen vrird jede beliebige llß-Hydroxylgruppe in gleicher V/eise geschützt, jedoch mit der lcor-Hydroxylgruppe regeneriert, wenn die schützende Ä'thergruppe durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, vorzugsweise mit; verdünnter Salzsäure in Methanol, entfernt wird.
Ein 17-Monoretinoat eines 17oc ,21-Diols wird am besten durch Monoveresterung an der 21 - Stellung mit Vitarnin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit einem der oben genannten reaktionsfähigen Derivate von Vitamin-A-Säure, anschliessende Wanderung der veresternden Retinoylgruppe von der 21-Hydroxylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe durch Behandlung des gebildeten 21-Retinoats mit einer von Hydroxylgruppen freien Base in einem wasserfreien aprotischen Medium und durch Protonierung des Produkts unter Bildung des 17-Monoretinoats hergestellt. Die allgemeinen ! Bedingungen für diese Reaktion werden in der US-PS 3 QjI 631 beschrieben. Als Base,-die keine Hydroxylgruppen enthält, wird vorzugsweise eine Alkaliamidbase,
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ein Phenolat oder ein Alkoholat oder insbesondere eine Alkalicarbanionoidbase, z.B. Lithium-di-niederalkylcuprat, insbesondere Lithiumdimethylcuprat, verwendet. Als wasserfre'-ies aprotisches Medium wird vorzugsweise ein Äther, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Diäthyläther, verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig bei, erniedrigter Temperatur, vorzugsweise bei etwa -40°C unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) im Dunkeln durchgeführt. Die Protonierung erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines wässrigen Ammoniumsalzes', z.B. Ammoniumchlorid. Das gebildete 17a-Retinoat wird zweckmäßig durch Extraktion des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, isoliert und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
17<x-Retinoate können auch direkt durch Umsetzung des 17a-Ols mit Vitamin-A-Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure unter Bedingungen, die streng genug sind, um die sterisch gehinderte 17a-Hydroxylgruppe zu acylieren, hergestellt werden. Beispielsweise kann das steroidale 17σ-Ol mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und einem stark sauren Katalysator, vorzugsweise Toluol-p-sulfonsäure, oder mit Retinoylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem tertiären Amin, vorzugsweise Pyridin, acyliert werden. Unter Bedingungen, die streng genug sind, um die 17a-Hydroxylgruppe zu acylieren, werden natürlich auch etwaige freie 1Tß-, l6a- und/oder 21-Hydroxylgruppen acyliert. Wenn diese Gruppen anwesend sind,.sollten sie daher geschützt und die Schutzgruppen anschließend nach der 17a-Acylierung entfernt werden (es sei denn, daß ein Ι6κ,17α- oder 17a ,21-Diretinoat hergestellt werden soll, wobei die l6tx- oder 21-Hydroxylgruppe ungeschützt gelassen werden kann).
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Als Schutzgruppe dient zweckmäßig eine Silyläther- oder 2-Tetrahydropyranyläthergruppe, wie vorstehend für den Schutz der I6a-Hydroxylgruppe beschrieben, wenn ein 21-Monoretinoat eines I6a,21-Diols hergestellt werden soll. Als Schutzgruppe eignet sich auch eine Nitratestergruppe, die durch Umsetzung des steroidalen Alkohols mit Acetylnitrat eingeführt und durch Reduktion, vorzugsweise mit Zink und Essigsäure, entfernt werden kann. Als Schutzgruppe eignet sich ferner die Trifluoracetylgruppe, die durch Veresterung des Steroids mit Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin eingeführt und durch Hydrolyse unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mit wäßrigem methanolischem Natriumbicarbonat, entfernt werden kann.
Eine etwaige freie 21-Hydroxylgruppe, die im eingesetzten Steroid-17a-ol vorhanden ist, wird natürlich durch die vorstehend genannten Gruppen geschützt. Da jedoch ein 17a-Retinoat aus einem 21-Retinoat durch Wanderung der Retinoylgruppe aus der 21- in die 17a-Stellung leicht hergestellt werden kann (wie oben beschrieben), wird das Verfahren der direkten Acylierung in 17a-Stellung mit Vitamin-Α-Säure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat zweckmäßiger nur für solche Steroide angewandt, die.keine 21-Hydroxylgruppe enthalten. Nach der Einführung der veresternden 17a-Retinoylgruppe werden die Schutzgruppen in der oben beschriebenen Weise entfernt, und das erhaltene 17ct-Retinoat wird dann nach Standardverfahren, z.B. durch Chromatographie, gereinigt.
Ein 17oc,21-Diacylat, in dem wenigstens ein Acylrest eine Retinoylgruppe ist, kann durch aufeinanderfolgende Einführung der beiden Acylreste hergestellt werden. So kann der erste Acylrest in die 21-Hydroxylgruppe und dann entweder der zweite Acylrest in die ^«-Hydroxylgruppe eingeführt werden (wobei eine etwaige llß- und/oder I6a-Hydroxylgruppe geschützt wird, wie oben beschrieben), oder der erste Acylrest kann, wie oben beschrieben, zur 17ct-Hydroxylgruppe wandern und dann der zweite Acylrest in die 2!-Hydroxylgruppe eingeführt werden. Die letztgenannte Alternative hat den Vorteil, daß keine Schutzgruppen verwendet werden müssen. Beide Alternativen können angewandt werden, um zwei Retinoylgruppen oder eine
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Retinoylgruppe und einen anderen Acylrest einzuführen. Dieser andere Acylrest kann unter Bedingungen, die den für die Retinoylgruppe beschriebenen analog sind, eingeführt werden.
Ein 17a,21-Diretinoat kann auch durch gleichzeitige Acylierung an den 17a- und 21-Hydroxylgruppen hergestellt werden. Unter diesen Umständen müssen natürlich etwaige 1 Iß- und/oder Ιβα-Hydroxylgruppen in der oben beschriebenen Weise geschützt werden.
17a-Retinoate von 21-Desoxy-17a-olen können entweder durch direkte Acylierung der 21-Desoxy-17a-ole in der oben beschriebenen Weise oder durch 17a-Acylierung der entsprechenden 17a,21-Diole (vorzugsweise durch 21-Acylierung mit anschliessender ' Wanderung der Retinoylgruppe von der 21-Hydroxylgruppe zur 17a-Hydroxylgruppe) mit anschließender Entfernung der 21-Hydroxylgruppe oder ihrer Umwandlung in ein 21-Pluor- oder Chloratom hergestellt werden.
Beispielsweise kann die 2!-Hydroxylgruppe durch Umwandlung in einen 21--Sulfonatester, vorzugsweise das 21-Methansulfonat, durch Acylierung mit einem Sulfonylchlorid, vorzugsweise mit Methansulionylchlorid in Pyridin,- und Umwandlung des 21 -SuI-fonats in das 21-Jodid und Entfernung des Jodids durch Umsetzung des 21-Sulfonats mit Natriumjodid und Essigsäure vorzugsweise in Dimethylformamid entfernt werden. Es ist auch möglich, die 2!-Hydroxylgruppe in ein 21-Fluoratom oder Chloratom durch Umwandlung in einen 21-Sulfonatester, vorzugsweise •das 21-Methansulfonat, durch Acylierung mit einem Sulfurylchlorid, vorzugsweise mit Methansulfonylchlorid in Pyridin, und Umwandlung des 21-Sulfonats in das 21-Chlorid oder 21-Pluorid durch Umsetzung mit Lithiumchlorid bzw. -fluorid in Dimethylformamid umzuwandeln.
Die Retinoate, insbesondere die 21-Retinoate, I7a-Retinoate, 16a-Retinoate/ 16cc,21-Diretinoate und 17a,21-Diretinoate von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe (insbesondere von solchen entzündungshemmenden Steroiden, die eine entzündungshemmende Wirkung in der Grossen-Ordnung von Hydrocortison aufweisen), sind neue Verbindungen, die ohne wesentliche Entzündungswirkung gegen Akne wirksam
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sind, wie Versuche an der Rhinovariante der haarlosen Maus gezeigt haben. Bei örtlicher Anwendung auf die Haut solcher Mäuse, die komedonartige Läsionen haben, verringern die steroidalen Retinoate (z.B. die steroidalen all-trans-Retinoate) gemäß der Erfindung die Größe und Zahl der Komedone, während sie in vorteilhafter Weise nur eine geringe oder keine Reizung der Haut bewirken, wie es bei örtlicher Anwendung von Vitamin-A-Säure als solche der Fall ist. Bevorzugte steroidale Retinoate umfassen die 21-, 17a- und 16a-Monoretinoate und die 16a, 21- und 17a, 21-Diretinoate von entzündungshemmenden Steroiden, wie beispielsweise durch die Formeln (I) und (II) definierte steroidale Retinoate. Die 21-all-trans-Retinoate sind besonders bevcrzuqt.
Es ist überraschend und unerwartet, daß die neuen steroidalen Retinoate bei örtlicher Anwendung wirksam die Zahl der Komedone verringern, während sie in vorteilhafter Weise keine v/esentliche entzündliche Reaktion der Haut verursachen, da ferner festgestellt wurde, daß, wenn all-trans-Vitamin-A-Säure und ein Steroid mit entzündungshemmender Wirkung (z.B. in einer Größenordnung, wie sie Hydrocortison oder Prednisolon aufweist) gemeinsam örtlich auf die von akneartigen Lasionen befallene Haut (z.B. bei der Rhinovariante der haarlosen Maus) in Mengen aufgebracht werden, die einer gegebenen Menge des entsprechenden steroidalen Retinoats (z.B. Hydrocortison-21-all-trans-retinoat) molar äquivalent sind, die gemeinsame Anwendung des Steroids und der all- ! trans-Vitamin-A-Säure eine erhebliche Entzündung verursacht, die zuweilen noch stärker ist als die Entzündung, die durch all-trans-Vitamin-A-Säure allein bewirkt wird. -Es wurde ferner gefunden, daß die kombinierten Eigenschaften, d.h. die Wirkung gegen Akne vereint mit geringer entzündlicher Reak- ; tion, bei keinen anderen steroidalen Estern, z.B. niederen j steroidalen Alkanoaten (z.B. Hydrocortison-21-acetat) oder Steroidestern von Säuren, die in ähnlichem Maße lipophil
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sind wie Vitamin-A-Säure, z.B. Estern wie Hydrocortison-21-stearat, vorhanden sind. Ferner waren Vitamin-A-Ester von nicht-steroidalen Alkoholen, die in gleichem Maße lipophil sind wie Hydrocortison-21-retinoat (z.B. 2-Phenyläthylretinoat), unwirksam, wenn sie örtlich auf die von akneartigen Läsionen befallene Haut aufgebracht wurden.
Die Eigenschaften der steroidalen Retinoate gemäß der Erfindung als Mittel gegen Akne werden durch Versuche an der Rhinovariante der haarlosen Maus, einem Tiermodell, das sich als geeignet für die Auswahl von Medikamenten nach komedolytischen Eigenschaften erwies, veranschaulicht. Bei diesen Versuchen wird eine Lösung eines steroidalen Retinoats gemäß der Erfindung (z.B. Hydrocortison-21-all-trans-retinoat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Aceton) in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 0,5 %, im allgemeinen etwa 0,1 %>, einmal täglich für eine Dauer von 6 Tagen örtlich auf die Haut einer haarlosen Maus der Rhinovariante aufgebracht. Die Fläche des Keratin (Comedo) enthaltenden Haarfollikels, die Zahl der Zellen mit akuter Entzündung und die Dicke der Epidermis werden vor und nach der Behandlung gemessen. Die Flächen, die mit einer Lösung eines steroidalen Retinoats gemäß der Erfindung behandelt worden sind, werden mit Flächen, die mit dem Lösungsmittel allein, mit Flächen, die mit einer Lösung von all-trans-Vitamin-A-Säure, mit Flächen, die mit einer Lösung des freien Steroidalkohols (z.B. Hydrocortison) behandelt worden sind, und mit Fl'ächen, die mit all-trans-Vitamin-A-Säure zusammen mit einem Steroidalkohol behandelt worden sind, verglichen.
Bei diesen Versuchen verkleinerten die steroidalen Retinoate gemäß der Erfindung im Vergleich zu dem Lösungsmittel allein sehr stark sowohl die Fläche des
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Haarkanals als auch die Menge des darin enthaltenen Keratins, ohne eine wesentliche Entzündung zu verursachen. Vitamin-A-Säure entweder allein oder zusammen mit einer Steroidalkohol-Vorstufe des getesteten steroidalen Retinoats verringerte die Größe des Haarfollikels, verursachte jedoch eine starke Zunahme der in der behandelten Haut vorhandenen entzündeten Zellen, und die Behandlung mit dem steroidalen Alkohol allein hatte keine wesentliche Wirkung auf das Haarfollikel, dessen Größe im allgemeinen hierbei leicht gesteigert wurde.
Eine bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist Hydrocortison-21-all-trans-retinoat, das bei örtlicher Anwendung in 0,l#iger Lösung für eine Dauer von 6 Tagen die Komedone ebenso wirksam verringert wie eine während der gleichen Zeit angewandete 0,02%ige Lösung von alltrans-Vitamin-A-Säure, ohne wesentliche entzündliche Nebenwirkungen, die durch die Vitamin-A-Säure-Lösungen verursacht werden, hervorzurufen.
Die Erfindung umfaßt somit pharmazeutische Präparate für die Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere von Akne, die als Wirkstoff wenigstens
ein Steroidretinoat gemäß der Erfindung zusammen mit einem kosmetisch unbedenklichen Träger enthalten. Diese Zubereitungen können hergestellt werden, indem ein steroidales Retinoat gemäß der Erfindung in eine für die kosmetische Anwendung geeignete Form, beispielsweise durch Mischen mit einem kosmetisch unbedenklichen Träger, gebracht wird. Die Erfindung ist ferner auf die Behandlung von Akne nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die von Akne befallene Hautfläche eine wirksame Menge.eines steroidalen Retinoats gemäß der Erfindung aufbringt.
Hierzu wird eine Zubereitung, die ein steroidales Retinoat (vorzugsweise ein steroidales all-trans-Reti-
noat) im allgemeinen in Konzentrationen im Bereich von B09837/0968
etwa 0,01 bis 0,5 %, vorzugsweise von etwa 0,025 bis 0,1 % zusammen mit einem ungiftigen, kosmetisch unbedenklichen Träger enthält, einmal oder zweimal täglich auf die von Äkne vulgaris befallene Haut gewöhnlich örtlich aufgebracht (obwohl auch intraläsionale Injektionen in Fällen schwerer Akne vorgenommen werden können), bis die Akne sich gebessert hat. Die örtliche Anwendung der steroidalen Retinoate kann dann in längeren Abständen (z.B. jeden zweiten Tag) fortgesetzt werden, um die Komedobildung zu bekämpfen und die Rückkehr von starker Akne zu verhindern.
Die steroidalen Retinoate werden zweckmäßig in einem flüssigen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren flüssigen Träger aufgebracht, der eine starke solvatisierende Wirkung hat, z.B. als Lösung eines steroidalen Retinoats in Äthylalkohol zusammen mit Polyäthylenglykol. Im allgemeinen können die steroidalen Retinoate in beliebigen Präparaten für die örtliche Anwendung einschließlich Cremes, Lotionen, Lösungen, Gele, Suspensionen, Ä'rosole und Salben, die durch Zusammengeben des Wirkstoffs, z.B. eines steroidalen Retinoats der Formel (I), mit üblichen kosmetischen Verdünnungsmitteln und Trägern hergestellt worden sind, angewandt werden.
Präparate für die örtliche Anwendung, die sceroidale all-trans-Retinoate, insbesondere diejenigen Ester der Formel (II), in der X und/oder W Wasserstoff ist, enthalten, werden bevorzugt, wobei Präparate, die Hydrocortison-21-all-trans-retinoat enthalten, besonders
vorteilhaft und wertvoll sind,
pharmazeutisch-
OIe/ kosmetischen Präparate gemäß der Erfindung werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele 609837/0968
veranschaulicht. Im Falle der Beispiele 1 bis l6 wurde all-trans-Vitamin-A-Säure als Reagens verwendet, und die damit hergestellten und in den Beispielen 1 bis 16 und in den Pormulierungsbeispielen I und II genannten Vitamin-A-Ester sind sämtlich all-trans-Retinoate. Bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen Versuchen werden durch Ersatz der all-trans-Vitamin-A-Säure durch eine isomere Form dieser Säure, z.B. 11-cis-Vitamin-A-Säure, 9-cis-Vitamin-A-Säure, 13-cis-Vitamin-A-Säure, retro-Vi tamin-A-Säure oder 9,IjJ-Di-eis-Vi tamin-A-Säure, die entsprechenden isomeren Ester, z.B. 11-cis-Retinoat,. 9-cis-Retinoat, lJ-cis-Retinoat, retro-Retinoat oder 9jl3-Di-cis-retinoat, erhalten.
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Beispiel 1
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 9a-Fluor-l6-methyl-1,4-pregnadlen-17aJ21-diol-3,20-dion-21-retinoate
A. (I) Zu einer Lösung von 350 mg (1 mMol) N-Retinoylimidazol und 392 mg (1 mMol) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a *21-triol-3>2o-dion in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 28 mg (0,5 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther und dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschließend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch DUnnschichtchromatographie) und dampft auf einen Rückstand ein, der 9a-Fluor-l6amethyl-1,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20,dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther. Ausbeute 23O mg. Schmelzpunkt
bis 132OC. 2&75 + 215° (Chloroform); Massenspektrum
M+ = 074 j XÜ!ihan 242 nm (£ = 20.000), 353 nm max
( L = 33.000) .
(II) In ähnlicher Weise behandelt man die folgenden Verbindungen mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln:
1) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll, 20-trion
2) 9a-Fluor-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-llß,l?a ,21-triol-3,20-di.on
3) 9a -Fluor-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
Man isoliert und reinigt die jeweils erhaltenen Produkte
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im wesentlichen auf die ooen beschriebene V/eise und erhält die folgenden Verbindungen:
1) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll,20-trion-21-retinoat
2) 9σ-Fluor-loß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat
3) 9a -Fluor-loß-methyl-l^-pregnadien-^a ,21-diol-3,ll,20-trion-21-retinoat
B. Die Verbindung von Beispiel IA (I) kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 392 mg (1 mMol) 9a-Fluor-l6otmethyl-1,4-pregnadien-llß,17a ^l-triol-^^O-dion in 50 ml Methylenchlorid gibt man unter Stickstoff und im Dunkeln 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 424 mg (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat. Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann ein weiteres mMol Vitamin-ASäure und ein weiteres mMol des Diimids zu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden. Man extrahiert das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2$iger Salzsäure, Wasser, 5$igem wässrigem Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und dampft es unter vermindertem Druck ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Ä'thylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von der Dickschichtplatte, extrahiert es mit Äthylacetat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der 9a-Fluor-l6a-methyll,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/ Petroläther. Ausbeute 128 mg. Die Verbindung hat die
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gleichen physikalischen Konstanten wie die gemäß Beispiel IA (i) hergestellte Verbindung.
Beispiel 2
In 11-Stellung sauerstoffsubstituierte 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-retinoate
A. Zu einer Suspension von 3ÖO mg (1 mMol) 1,4-Pregnadien-llß-17a,21-triol-3j20-dion in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 424 mg (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat und 300 mg (i mMol) Vitamin-ASäure. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Tage und gibt während dieser Zeit in Abständen 3 Portionen von je 1 mMol Vitamin-Α-Säure und des Diimids zu. Man gießt das Reaktionsgemisch in 2$ige Salzsäure und filtriert die gebildete Fällung ab und trocknet sie. Man spült die getrocknete Fällung mit einer geringen Menge kaltem Ä'thylacetat und chromatographiert sie an Diclrschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/ Ä'thylacetat (1:1) entwickelt. Man schabt die Bande des steroiden Retinoats ab und extrahiert sie mit fithylacetat. Man dampft den Extrakt unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der li4-Pregnadien-llß-17«*21-triol-3i20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation .aus Ä'ther.
Ausbeute I38 mg. Schmelzpunkt 21o - 2l8°C; /ä7^6 + 252° (Chloroform);
Massenspektrum M+ 642;\Methano1 242 nm ( t = 19.0OO), 357 nm (£ = 32.000).
B. In der gleichen V/eise behandelt man 1,4-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion in Acetonitril unter Stickstoff im Dunkeln mit Vitamin-A-Säure und 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, wobei man l,4-Pregnadien-17a,21-α1ο1-3,11,20-ίΓΐοη-21-
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retinoat erhält.
C. Als Alternative werden die 21-Retinoate dieses Beispiels aus den entsprechenden steroidalen 21-Hydroxyverbindungen" durch Behandlung mit N-Retinoylimidazol und Natriumraethoxyd in Tetrahydrofuran auf die in Beispiel IA (I) beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 3
In !!-Stellung sauerstoff substituierte 4-Pregnen-17a , 21-diol-3,20-dion-21-retinoate
A. (I) Zu einer Lösung von 362 mg (1 mMol) 4-Pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dion in 100 ml Methylenchlorid gibt man 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 4-24 mg (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat. Man rührt 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln bei Raumtemperatur. Man gibt 4 weitere Portionen von je 1 mMol Vitamin-Α-Säure und des Diimids in Abständen von 24 Stunden zu. Nach dieser Zeit bleibt kein Ausgangssteroid zurück, bestimmt durch DünnschichtChromatographie. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Platten von Kieselgel GP, wobei man mit Ä'thylacetat/Petroläther (1:1) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats und extrahiert mit Äthylacetat und dampft die Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 4-Pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-retinoat enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Iso.propyläther/ Petroläther.
Ausbeute 276 mg; Schmelzpunkt 218 - 220°C; "
^° + 151,2° (Chloroform);
Massenspektrum M+ = 644; ^^hano1 242 nm (E= 21.500) und 357 (t= 42.600).
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(II) Die Verbindung dieses Beispiels kann auch auf die in Beispiel IA (I) beschriebene V/eise durch Behandeln von 4-Pregnen-llß,17a,21-triol-;3,20-dion mit N-Retinoylimidazol und .Natriummethoxyd in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoff atmosphäre hergestellt werden..
B. In ähnlicher V/eise, wie in Beispiel 2A beschrieben, behandelt man 4-Pregnen-17a ,21-diol-j5,llj20-trion mit Vitamin-A-Säure und l-Cyclohexyl-^-'^-rnorpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in Methylenchlorid im Dunkeln. Man isoliert und reinigt das gebildete Produkt in der oben beschriebenen Weise, wobei man 4-Pregnen-17a,21-diol-5,lli20-trion-21-retinoat erhält.
Beispiel 4
9a-Fluor-l6-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-niederalkanoat-21-retinoate
A. 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat
(I) Zu einer Lösung von 1,59 g 9«-Fluor-loß-methyl-1,4-pregnadien-llß,17cx ,21-triol-3i20-dion-17-valerat in 250 ml Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,4 g 1-Cyclohexyl-J5-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat und 1 g Vitamin-Α-Säure. Man rührt das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Stickstoff im Dunkeln und gibt dann weitere 1,4 g des Diimids und 1 g Vitamin-Α-Säure zu. Man rührt weitere 24 Stunden im Dunkeln, extrahiert das Reaktionsgemisch mit verdünnter 5$iger Salzsäure und mit Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten aus Kieselgel GF, wobei man mit Petroläther/A'thylacetat (2:1) entwickelt. Man schabt die Bande des steroidalen Retinoats ab und extrahiert sie mit
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Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein., der 9a -Fluor-loß-methyl-l^-pregnadien-llß, 17σ ,21-triol-j5,20-dion-17-valerat-21-retinoat enthält. Man reinigt die Verbindung durch Umkristallisation aus Isopropyläther/flexan, wobei man 1,1 g gereinigtes 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-5,20-dion-17-valerat-21-retinoat vom Schmelzpunkt Ho bis 120°C erhält.
/ä/p + 175,1° (Chloroform); Massenspektrum M+ 758;
χMethanol 25Q nm ( fc = 2lf.9oo), }Ö5 (E = 29.400). max
(II) Auf die in Beispiel 4A (I) beschriebene Weise behandelt man 9or-Fluor-l6a -methyl-l^-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-17-valerat mit Vitamin-A-Säure und 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidmetho-p-toluol-sulfonat in Methylenchlorid bei Raumtemperatur im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre. Man isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise und erhält 9a-Fluor-löa-methyl-l,^- pregnadien-llß,.17a ,21-triol-5,20-dion-17-valerat-21-retinoat.
B. Auf die in Beispiel 4A (I) beschriebene Weise behandelt man die nachstehend genannten Steroide mit Vitamin A-Säure und 1-Cyclohexyl-J5-(2-morpholinoäthyl) -carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln:
1) 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat
2) 9a-Fluor-loß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat
J>) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion-17-propionat
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4) 9tx-Pluor-l6x-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol 3,20-dion-17-n-butyrat
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 4A beschriebene Weise und erhält die folgenden Verbindungen:
1) 9a-Pluor-l6ß-methyl-lJ4-pregnadien-llß,17a,21-triol 3,20-dion-17-propionat-21-retinoat
2) 9a-Pluor-l6ß-raethyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat
3) ga
J5,20-dion-17-propionat-21-retinoat
4) 9a-Pluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llßi17a,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat-21-retinoat
Beispiel 5
In !!-Stellung sauerstoffsubstituierte 4-Pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion-17-retinoate und ihre 9a-Fluor-l6-methyl-1-dehydro-Derivate
A. 4-Pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Suspension von 100 mg Kupfer(I)-jodid in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man im Dunkeln unter einer Stickstoffatmpsphäre bei 0°C eine Lösung von Lithiummethyl in Äther (0,3 ml, 1,8 Mol). Man rührt das Gemisch 15 Minuten, senkt dann die Temperatur auf -40 C und gibt eine Lösung von 32 mg (0,0^ mMol) 4-Pregnenllß,17 <x,21-triol-3,20-dion-21-retinoat in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 50 Minuten im Dunkeln bei -40°C unter einer Stickstoff- r atmosphäre und gießt sie dann in wässriges Ammoniumchlorid und schüttelt gut. Man extrahiert die wässrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Äthyl-
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acetatextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der 4-Pregnen-llß,17cc ,21-triol-3,20-dion-17-retinoat enthält. Man reinigt durch Chromatographie an präparativen Platten aus Kieselgel GP, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man schabt die am stärksten polare Bande des steroidalen Retinoats ab und extrahiert sie mit Äthylacetat, wobei man 22 mg der gewünschten Verbindung erhält. Massenspektrum M = 644.
B. 4-Pregnen-17a ^l-diol-j^ll^O-trion-^-retinoat
Auf die in Beispiel 5A beschriebene Weise behandelt man 4-Pregnen-17or ,21-diol-3,ll,20-trion-21-retinoat mit Kupfer(l)-jodid und Lithiummethyl in trockenem Tetrahydrofuran und isoliert und reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man 4-Pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-retinoat erhält.
C. «fo-Fluor-ie-rnethyl-l^-pregnadien-llßjrfa ,21-trioI- 3,20-dion-17-retinoat
(I) Zu einer Suspension von 56O mg Kupfer(I)-jodid in 5,6 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C eine Lösung von Lithiummethyl in Äther (1,7 ml, 1,8 Mol). Man rührt das Gemisch 15 Minuten bei 0°C im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre, senkt dann die Temperatur auf -40°C und gibt eine Lösung von I90 mg 9a-Pluor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-llß,17cc ,21-triol-3,20-dion-21-retinoat in 5j6 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei -40°C im Dunkeln unter
einer Stickstoffatmosphäre und gießt es dann in wässriges Ammoniumchlorid und schüttelt gut. Man extrahiert die wässrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesium-
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sulfat und dampft sie unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der 9a -Fluor-löx -methyl-1,4 -pregnadienllß,17a ,21-triol-5,20-dion-17-retinoat enthält. Man reinigt durch-. Chromatographie an präparativen Platten von Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die am stärksten polare steroidale Retionatbande und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, den man aus Äther/ Petroläther umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 37 mg erhält.
(II) Auf die in Beispiel 5C (I) beschriebene Weise behandelt man 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion-21-retinoat mit Kupfer(l)-jodid und Lithiummethyllösung bei-4O°C unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln. Man isoliert und reinigt das gebildete Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man 9<A-Fluor-1 6ß-methyl-1 , 4-pregnadien-11ß, 1 Ί<λ, 21 -triol-3 , 2odion-17-retinoat erhält.
D. 9a-Fluor-l6-methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll, 20-trion-17-retinoate
Auf die in Beispiel 5C (I) beschriebene Weise behandelt man 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll,2o-trion-21-retinoat und 9a-Fluor-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,2o-trion-21-retinoat mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyl in Tetrahydrofuran im Dunkeln unter einer Stickstoffatmosphäre bei —4O0C. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man 9a-Fluor-loa-methyl-1,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll,20-trion-17-retinoat und 9a-Pluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-5,ll,20-trion-17-retinoat erhält.
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Beispiel 6
In 11-Stellung sauerstoff substituierte 4-Pregnen-17a ,21-diol-3,20-dion-17,21-diretinoate und in !!-Stellung sauerstoff substituierte l6-Methyl-9g -f luor-l,4-pregnadlen-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-diretinoate
Auf die in Beispiel IA (i) beschriebene V/eise gibt man zu einer Lösung von 350 rag (1 mMol) N-Retinoylimidazol und 644 mg (1 mMol) 4-Pregnen-llß,17a ,21-triol-3,20-dion-17-retinoat in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln 25 mg (0,5 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther und dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschließend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Ausbeute 550 mg. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther.
B. 4-Pregnen-17a ,21-diol-3,ll,20-trion-17J21-di-retinoat
Auf die in Beispiel 6A beschriebene Weise behandelt man 4-Pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17-retinoat mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd unter einer Stickstoff atmosphäre im Dunkeln. Man isoliert und.reinigt das erhaltene Produkt in der beschriebenen Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
C. 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion-17,21-diretinoat
Zu einer Lösung von 175 mg (0,5 mMol) N-Retinoylimidazol bQ9837/Q968
und 337 mg (0,5 mMol) 9ß-?luor-l6o -methyl-1,4-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 14 mg (0,25 rriMol) Natriummethoxyd. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther, dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschließend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft sie zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Ausbeute 251 mg. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther/Petroläther.
D. Auf die in Beispiel 6C beschriebene Weise behandelt man die folgenden Verbindungen mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd in trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln:
1) 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat
2) 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17oc ,21-diol-3,ll,20-trion-17-retinoat
3) 9c(-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll, 20-trion-17-retinoat
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der beschriebenen Weise, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
1) 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21- [ triol-3,20-dion-17,21-diretinoat
2) 9a-Pluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion-17,21-diretinoat
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3) 9α -Fluor-l6x -methyl-1,4-pregnadien-17a ,21 -diol-3,ll,20-trion-17,21-diretinoat
Beispiel 7
l6-Retinoat-21-acetat und 16,21-Diretinoate von 9"-Fluor-1,4-pregnadien-llß,loot ,17a ,21-tetrol-3,20-dion
A. 9a -Fluor-1,4-pregnadien-llß ,lea., YJa. , 21-te trol-3,20 dion-l6-retinoat-21-acetat
Zu einer Lösung von 22,5 mg (0,05 mMol) 9α-Fluor-1,4-pregnadien-ΙΙβ,Ιαχ ,17α ,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat und 17,5 mg (0,05 mMol) N-Retinoylimidazol in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunkeln 2,5 mg (0,05 mMol) Natriummethoxyd. Man rührt das Gemisch 2 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an präparativen Platten von Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die steroidale Retinoatbande von der Platte und extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft die Äthylacetatlösung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther. 17 mg (47 %). M+ 718; ^[J|xH 237 nm ( £ = 20.500) und 357 ( £ = 32.000).
B. 9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diretinoat
Auf die in Beispiel 7A beschriebene Weise behandelt man 41 mg (0,1 mMol) 9a -Fluor-1,4-pregnadien-llß,lea ,17a,21- i tetrol-3,20-dion und 70 mg (0,2 mMol) N-Retinoylimidazol in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran im Dunkeln unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 5,6 mg (0,1 mMol) : Natriummethoxyd. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur :
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im Dunkeln unter Stickstoff, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an präparativen Platten aus Kieselgel GF, wobei man mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) entwickelt. Man entfernt die weniger polare steroidale Diretinoatbande und extrahiert sie mit Äthylacetat. Man dampft die vereinigten Äthylacetatextrakte unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 8
9a-Fluor-21-chlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17gdiol-3,20-dion-17-retinoat
A. 9a -Fluor-21-chlor-l63c -methyl-l^-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat
Zu einer Lösung von 1 g 9a-Fluor-21-chlor-l6a-methyll,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion in 5 ml Pyridin gibt man 1 ml Trifluoressigsaureanhydrid und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -200C. Man gießt das Gemisch in verdünnte Salzsäure und filtriert die gebildete Fällung ab und trocknet sie. Die Fällung enthält die gewünschte Verbindung, die ohne weitere Reinigung für den in Beispiel 8B beschriebenen Versuch verwendet werden kann.
B. 9a-Fluor-21-chlor-l6a-methyl-l,4--pregnadien-llß, 17a -diol^^O-dion-ll-trifluoracetat-^-retinoat
Man kühlt eine Lösung von 522 mg (1 mMol) ^a-Fluor-21-chlor-lixf -methyl-l^-pregnadien-llß, 17a -diol-3i20-dion-11-trifluoracetat in 20 rnl Benzol und 0,6 ml Trifluoressigsäure auf 00C unter Stickstoff im Dunkeln und gibt 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 50 mg p-Toluol· sulfonsäure zu. Man rührt das Reaktionsgemisch, bis es sich auf Raumtemperatur erwärmt hat. Man rührt es 609837/0968
weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt es in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten. Ätherextrakte mehrmals mit wässrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält, die durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel GF gereinigt wird.
C. Q/x-Fluor-ai-chlor-lpa-methyl-l^-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion-17-retinoat
Man löst das gemäß Beispiel 8b hergestellte 9a-Fluor-· 21-chlor-l6x-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-17-retinoat in 25 ml Methanol, gibt 2,5 g Natriumbenzoat zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und teilt den erhaltenen Rückstand auf Äther und Wasser auf. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft den Äther unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die steroidale Retinoatbande von den Dickschichtplatten, extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 9
Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-17-'retinoaten aus 21-Hydroxy-17-retinoaten
A. 9a-Fluor-l6a-methyl-1,4-pregnadlen-llß,17a ,21-trlol-3,20-dion-17-retinoat-21-methansulfonat
Man kühlt eine Lösung von 674 mg (1 mMol) 9a-Fluor-l6cc-6 09837/0968
methyl-l,4-pregnadien-llß-17a ,21-triol-3,20-dion-17-retinoat in 10 ml Pyridin auf -20°C unter Stickstoff im Dunkeln, gibt 0,6 ml Methansulfonylchlorid (redestilliert) zu und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei -20 C stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure, filtriert die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser- und trocknet. Man reinigt die Fällung durch Umkristallisation aus Äther, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.
B. 9a-Fluor~21-chlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17g-diol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Lösung von 75*2 mg (0,1 mMol) 9a-Fluor-l6or methyl-l,4-pregnadien-llß,17oc ,21-triol-3,20-dion-17-retinoat-21-methansulfonat in J5 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln kj> mg (1 mMol) Lithiumchlorid und rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 500C. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
C. 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-17-retinoat
Zu einer Lösung von· ^00 mg 9ot -Fluor-loa-methyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-retinoat-21-methansulfonat in 5 ml Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 5 ml Essigsäure, die 500 mg Natriumiodid enthält. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 50 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt dann und verdünnt mit Äther. Man wäscht die Ätherlösung nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser. Man dampft die Ätherlösung unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand
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an Dickschichtplatten von Kieselgel GP, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von den Dickschichtplatten, extrahiert sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 10 9a , l·lß,21-Trihal·ogen-l6cιί-l'nethyl-l,i^-■-pregnadien-17a-ol-
A. 9a,21-Dichlor-llß-fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadienrfr-ol-3,20-dion-17-retinoat
Man kühlt eine Lösung von 428 mg (1 mMol) 9oc,21-Dichlor Ilß-fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in 10 ml Benzol und 0,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid unter Stickstoff im Dunkeln auf O0C und gibt 300 mg (1 mMol) Vitamin-A-Säure und 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die vereinigten Ätherextrakte, mehrmals mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser. Man trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und Chromatographiert das erhaltene Produkt an Dickschichtplatten von Kieselgel GP, wobei man mit Äthylacetat/Chloroform (1:2) entwickelt. Man entfernt die Bande des steroidalen Retinoats von den Dickschichtplatten, extrahier-t sie mit Äthylacetat und dampft unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
B. 9a ,llß-Dichlor^l-fluor-lax-methyl-l^-pregnadien-17ct-ol-3,20-dion-17-retinoat
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Zu einer Lösung von 856 mg (2 mMol) 9a>llß-Dichlor-21-fluor-l6o:-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in 10 ml Pyridin gibt man unter Stickstoff im Dunkeln 1,272 g (4 mMol) Retinoylchlorid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 500C 'unter Stickstoff im Dunkeln, gießt es dann in verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft sie unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule, wobei man zuerst mit Petroläther, dann mit Petroläther/Äther-Gemischen, die zunehmende Äthermengen enthalten, und abschließend mit Äther eluiert. Man vereinigt gleiche Fraktionen des steroidalen Retinoats (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, der die gewünschte Verbindung enthält.
Beispiel 11
Herstellung von 9a ,llß-Dihalogen-21-desoxy-l,4-pregnadien-17a -ol-^jSo
Man behandelt die nachstehend genannten halogen-21-desoxy-l,4-pregnadien-17a -ol-3j20-dione jeweils mit Vitamin-Α-Säure, Trifluoressigsäurenahydrid und p-Toluolsulfonsäure in Benzol im wesentlichen auf die in Beispiel ICA beschriebene Weise oder mit Retinoylchlorid und 4-Dimethylaminopyridin in Pyridin im wesentlichen auf die in Beispiel 1OB beschriebene V/eise:
1) 9oc,llß-Dichlor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
2) 9a-Chlor-llß-fluor-1,4-pregnadien-17a-0I-3,20-dion
3) 9« ,^ö
U09837/OQ68
4) '9a-Chlor-llß,fluor-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
5) ^,llß-Dichlor-ai-fluor-l^-pregnadien-lTa-ol-O^O-dion
6) 9a-Chlor-llßί21-difluor-lί4-pregnadien-17a-ol-5,20-dion
7) 9a,llß-Dichlor-21-fluor-l,4J6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
8) 9a-Chlor-llß,21-difluor-l, 4,6-pregnafcrien-17a -ol-3,20-dion
9) 9a,llß,21-Trichlor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion.
10) 9a,21-Dichlor-llß,fluor-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
11) 9aJllßJ21-Trichlor-lJ4>6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
12) 9C1 ^l-Dichlor-llß-fluor-l^e-pregnatrien-rfa-ol-3,20-dion
13) 9a Jllß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
14) 9a-Chlor-llß-fluor-l6a-methyl-li4-pr>egnadien-17a-ol-3,20-dion
15) 9a,llß,Dichlor-l6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a-öl-3,20-dion
16) 9a-Chlor-llß-fluor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
17) 9a,llß-Dichlor-21-fIuor-l6a-raethyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
• 18) 9a-Chlor-llß,21-difIuor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
19) 9a,llß-Dichlor-21-fluor-l63t-methyl-li4i6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dlon
20) 9a-Chlor-llß,21-dlfIuor-l6a -methyl-1,4,6-pregnatrien-
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17α-01-3,20-dion
21) 9α ,llß^l-Triohlor-loa-me thyl-1,4-pregnadien-17a ο1-3,20-dlon
22) 9λ,21-Dichlor-llß-fIuor-l6a-methyl-1,4-pregnadlen-17a-ol-3,20-dion
23) 9a,llß,21-Trichlor-l6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a-o1-3,20-dlon
24) 9a,21-Dichlor-llß-fIuor-l6ct-methyl-l,4,6-pregnatrlen-17a-ol-3,20-dion
25) 9a,llß-Dlchlor-l6ß-methyl-l,4-pregnadlen-17a-ol-3,20-dlon
26) 9a-Chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17aol-3,20-dion
27) 9a,llß-Dichlor-l6'ß-methyl-l,4,6~pregnatrien-17aol-3,20-dion
28) 9a-Chlor-llß-fIuor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
29) 9a ,llß-Dichlor^l-fluor-loß-methyl-l^-pregnadien-17cc-ol-3,20-dion
30) 9a-Chlor-llß,21-dlfluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dlon
31) 9a,llß-Dichlor-21-fIuor-l6ß-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
32) 9a-Chlor-llß,21-difluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dlon
33) 9a,llß,21-Trichlor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17aol-3,20-dlon
34) 9a,21-Dichlor-llß-fIuor-l6ß-methyl-1,4-pregnadlen-17a-ol-3,20-dlon
35) 9a,llß,21-Trlchlor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a-ol-3,20-dlon
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36) 9αJ21-Dichior-llß-fluor-l6ß-methyl-lJ4J6-pregnatrien-17a-01-3,20-dion
37) 6x -Fluor-9a, llß-dichlor-1,4-pregnadien-17oc -ol-3,20-dion
38) 6-Pluor-9a,llß-dichlor-li il-,6-pregnatrien.-17a-ol-3,20-dion
39) 6a. ,9a , llß-Trichlor-l6a -methyl-1,4-pregnadien-17a ol-3,20-dion
40) 6-Pluor-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a -ol-3,20-dion
41) 63c-Pluor-9a jllß-dichlor-löß-methyl-l^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
42) 6-Fluor-9cr ,llß-dichlor-loß-methyl-l^^-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
43) 6br-Pluor-9aJllß,21-trichlor-l,4-pregnadien-17ool-3,20-dion
44) 6-Pluor-9a ,llß,21-trichlor-l,4,6-pregnatrien-17a-01-3,20-dion
45) 6a,9aillßi21-Tetrachlor-l63t-methyl-li4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion.
46) 6-Pluor-9a ,llß^l-trichlor-lötr-methyl-l^iö-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
47) 6a-Pluor-9a,llß,21-trichlor-l6ß-methyl-1,4-pregnadlen-17a -ol-3,20-dion
48) 6-Pluor-9a,llß,21-trichlor-l6ß-methyl-1,4,6-pregnatrien-17a-01-3,20-dion
49) 6x ,21-Dif luor-9cc, llß-dichlor-1,4-pregnadien-17a ol-3,20-dion
50) 6,21-Difluor-9a,llß-dlchlor-1,4,6-pregnatrien-17aol-3,20-dion
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51) 6α ,9c ,llß-Trichlor-21-fIuor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
52) o^l-Difluor-Ox^llß-dichlor-iea-methyl-l^opregnatrien-17a-0I-3,20-dion
53) 6a,21-Difluor-9a,Ilß-dichlor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a -ol-3,20-dion
54) 6,21-Difluor-9a ,llß-dichlor-löß-methyl-l^öpregnatrien-17a -0I-3,20-dion
55) 6,9a,llß-Trichlor-21-fIuor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a -ol-3*20-dion
56) 6,9a ,llß-Trichlor-21-fIuor-l6a -methyl-1,4,6-pregnatrien-17a-0I-3,20-dion
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 1OA bzw. 1OB beschriebene Weise, wobei man die entsprechenden 17-Retinoate jeder der vorstehend genannten Ausgangsverbindungen erhält.
Beispiel 12
Herstellung anderer*Desoxy-4-pregnen-llß,17a -diol-3,20-dion-17-retinoate und ihrer 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivate
A. 21-Desoxy-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion-lltrifluoracetate
Auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise behandelt man die nachstehend genannten 21-Desoxy-4-pregnen-llß, 17a-diol-3,20-dione in Pyridin mit Trifluoressigsäure: '
1) 9a-Fluor-l^-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion [
2) 1,4-Pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
3) 9a ,21-Difluor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-
dion
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4) 21-Fluor-l,4-pregnadien-llßf17a-diol-3,20-dion
5) 9oc-Fluor-21-chlor-1,4-pregnadien-llß, 17α-diol-3,20· dion
6) 21-Chlor-Ί,4-pregnadien-11 ß, 17Λ -diol-3,2o-dion
7) l6x -Methyl-1,4-pregnadien-llß, IJa -diol-3,20-dion
8) 9a-Fluor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
9) l6ß-methyl-li4-pregnadien-llßJ17a-diol-3J20-dlon
10) 9a-Pluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
11) l6-Methylen-l,4-pregnadien-llß-17a-diol-3,20-dion
12) 9a-Pluor-l6-methylen-1,4-pregnadien-llß,17a -diol-3,20-dion
13) Ι6σ-Methyl-21-fluor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
14) 16a-Methyl-21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a -diol-3,20-dion
15) 9a,21-Difluor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion
16) I6ß-Methyl-21-fluor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
17) I6ß-Methyl-21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
18) 9σ,21-Difluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion
19) 16-Methylen-21-fluor-1,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
20) l6-Methylen-21-chlor-l,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
21) 9a,21-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-llß,17σ -
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diol-3,20-dion
22) 6α -Fluor-l6a -methyl-1,4-pregnadien-llß, 17α -diol-3,20-dion
23) 6a,9a-Difluor-l6x-methyl-1,4-pregnadien-llß,17α diol-3,20-dion
2k) 6a ,21-Difluor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-llß, 17adiol-3,20-dion
25) 6a-Pluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadlen-llß,17a-diol-3,20-dion
26) 6a,9a-Difluor-l6ß-methyl-li4-pregnadien-llß,17adiol-^^O-dion
27) 6a J21-Difluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion
28) 63-Pluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llßJ17a-diol-3,20-dion
29) 6a,9a-Difluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion
J>0) 6a ,21-Difiuor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llß,17adiol-3,20-dion
31) 6-Pluor-l6of -methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 17α -diol-3,20-dlon
32) δ,9a-DifIuor-l6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,17α diol-3,20-dion
33) 6,21-Difluor-l6a-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,17α-diol-3,20-dion
34) 6-Pluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrlen-llß,17a-diol-3,2ü-dion
35) 6,9α-DifIuor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α-diol-3,20-dion
36) 6,21-Difluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α-
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diol-3,20-dion
37) 6-Pluor-l6-methylen-l,il-,6-pregnatrien-llß,17(x-diol-3,20-dion-
38) 6,9α-Difluor-16-methylen-1,2I-, β-pregnatrien-llß, 17a-diol-3,20-dion
39) 6,21-Difluor-16-methylen-1,4,6-pregnatrien-llß,17adiol-3,20-dion
40) 2' -Phenyl-llß, 17a-dihydroxy-lcrx-methyl-2o-keto-4,6-pregnadien/3,2-c7pyrazol
41) 2' 20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
42) 2'-Phenyl-9a -fluor-21-chlor-llß,17a -dlhydroxy-l6amethyl-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
43) 2'-Phenyl-llß,17a-dihydroxy-lDß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
44) 2!-Phenyl-9a-fluor-1Iß,17σ -dlhydroxy-l6ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3j2-c7pyrazol
45) 2'-Phenyl-9α-fluor-21-chlor-llß,17α-dihydroxy-lößmethyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-o7pyrazol
46) 21-Phenyl-llß,17α-dihydroxy-l6-methylen-20-keto-4,6-pregnadieno/5j2-c7pyrazol
47) 2' -Phenyl-ga-fluor-llß^a-dihydroxy-lö-methylen-20-kefo-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
48) 21-Phenyl-9a-fluor-21-chlor-llß,17a-dihydroxy-16-methylen-20-keto-4,6-pregnadieno/3>2-C77pyrazol
49) 21 -Phenyl-6,lάϊ-dlmethyl-9a-fluor-llß,17a-dlhydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c/pyrazol
Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 8A beschriebene Weise, wobei man das 11-Trifluoracetat jeder der vorstehend genannten
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1lß-Hydroxyveröindungen erhält.
B. 21-Desoxy-4-pregnen-llß*, 17σ-
trifluoracetat-^-r'etinoate
Auf die in Beispiel 8b beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 12A hergestellten 49 11-Tr!fluoracetate in Benzol und Trifluoressigsäureanhydrid bei O0C unter Stickstoff im Dunkeln mit Vitamin-A-Säure und p-Toluolsulfonsäure. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte in der in Beispiel 8B beschriebenen Weise, wobei man die entsprechenden 11-Trifluoracetat-17-retinoate der in Beispiel 12A genannten 49 eingesetzten llß,17a-Dihydroxyverbindungen erhält.
C. 21-Desoxy-4-pregnen-llß,17oc-diol-3j20-dion-r7-retinoate
Auf die in Beispiel 8C beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel 12B hergestellten llß-Trifluoracetat-17cc-retinoate in Methanol mit Natriumbenzoat bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte auf die in Beispiel 8C beschriebene V/eise, wobei man die 17-Retinoate jedes der 49 in Beispiel 12A genannten eingesetzten 4-Pregnen-llß,17adiol-j^O-dione erhält.
Beispiel 13
Herstellung von 21-Retinoaten, 17cx-Retinoaten und 17ot , 21-Diretinoaten von 4-Pregnen-3j20-dlonen und ihren l-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivaten
A. 4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-retinoate und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivate
Auf die in Beispiel IA (I) beschriebene Weise behandelt man die nachstehend genannten 4-Pregnen-21-ol-3i20-dione
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in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln mit N-Retinoylimidazol und Natriummethoxyd und isoliert und reinigt dann die erhaltenen Produkte, wobei man die entsprechenden 21-Retinoate der folgenden 21-Hydroxysteroide erhält:
1) 9a-Fluor-l,4-pregnadien-llß,17cc ,21-triol-3,20-dion
2) 9cc-Chlor-l,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-j5,20-dion
3) 9a -Fluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
4) 9a-Chlor-4-pregnen-llß,17a ^l-triol-^,20-dion
5) l6a -Methyl-l^-pregnadien-llß,Πα ,21-triol-3,20-dion
6) 9a-Chlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
7) löß-Methyl-l^-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
8) 9a-Chlor-loß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
9) l6-Methylen-l,4-pregnadien-llß,17a ^l-triol-J,20-dion
10) l6-Methylen-9a-ehlor-l,4-pregnadien-llßi17a,21-triol-3,20-dion
11) 9a-Fluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-5,20-dion
12) I63-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
13) 9a-Fluor-l6D:-methyl-4-pregnen-llßJ17a ,21-triol-3,20-dion
14) 9a -Chlor-loa -methyl-4-pregnen-llß, 17a ,21"-triol-5,20-dion
15) l6ß-Methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
16) 9a-Fluor-l6ß-methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
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17) 9a-Chlor-l6ß-methyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
18) l6-Methy-len-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
19) 9a-Fluor-l6-methylen-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
20) 9a-Chlor-l6-methylen-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
21) 6a-Fluor-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
22) öbt^go-Difluor-l^-pregnadien-llßjlTa ,21-triol-3,20-dion
23) 63c-Pluor-9a-chlor-li4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion
24) 2-Chlor-&-fluor-l:,4-pregnadien-llßJ17o.,21-triol-3,20-dion
25) 2-Chlor-6x,9»-dlfluor-li4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
26) 2,9a-Di chi or-6a. -fluor-lJ4-pregnadien-llßJ17a ,21-triol-3,20-dlon
27) 6a-Pluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
28) 6a,9a,Difluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dlon
29) 6a-Pluor-9a-ohlor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
30) 6a. -Pluor-l6a -methy 1-1,4-pregnadien-llß, 17α ,21-triol-3J20-dion
31) 6α ,9οί -Dif luor-163 -methyl-1,4-pregnadien-llß, 17α ,21-triol-3,20-dion
32) 6α ,9α-Dichlor-loot-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α, 21-triol-3,20-dion
33) ÖDC-Pluor-loß-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17α ,21-triol^^O-dion
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34) 6x ,9C-DIf luor-loß-methyl-l^^pregnadien-llß, 17α ,21-triol-3,20-dion
35) 6α-Fluor-ife-chlor-löß-methyl-l^-pregnadien-llß, 17α,21-triol-3,20-dion
36) 6or-Fluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion
37) 6a,9a-Difluor-lo-methylen-l,4-pregnadien-llß,17(x , 21-triol-3,20-dion
38) öa-Pluor-ga-chlor-lo-methylen-lj^-pregnadienllß,17a,21-triol-3,20-dion
39) lobt -Methyl-4,6-pregnadien-llß, 17a , 21-triol-3,2odion
40) 9a-Fluor-l6x-methyl-4,6-pregnadlen-llßJ17a,21-triol-3,20-dion
41) 9a-Chlor-löa -methyl-4,6-pregnadien-llß,17α,21-triol-5,20-dion
42) l6ß-Methyl-4,6-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion
43) 9a-Pluor-löß-methyl-^·,6-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
44) 9a-Chlor-loß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
45) l6-Methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
46) 9a-Fluor-lo-methylen^,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
47) 9a-Chlor-lo-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
48) 6-Pluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
609837/0968
49) 6,9α-Difluor-1,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
50) 6-Fluor-9a -chlor-1,4,6-pregnatrien-llß,YJa ,21-triol-3,20-dion
51) 6-Chlor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
52) 6-Chlor-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
53) 6,9a-Dichlor-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
54) 6-Methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
55) 6-Methyl-9a-fluor-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-
56) 6-Methyl-9a-chlor-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
57) 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
58) 6-Azido-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-j5,20-dion
59) 6-Azido-9a -chlor-1,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
60) 6-Fluor-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
61) 6,9a-Difluor-4,o-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
62) 6-Fluor-9a-chlor-4,6-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion
63) 6-Chlor-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
64) 6-Chlor-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-5,20-dion
6 09837/0968
65) 6,9a-Dichlor-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
66) 6-Methyl-4,6-pregnadien-llß,17α ,21-triol-3,20-dion
67) 6-Methyl-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
68) 6-Methyl-9a -chlor-4,6-pregnadien-llß,17α ,21-triol-3,20-dion
69) 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
70) 6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
71) 6-Azido-9a-chlor-4,6-pregnadien-llß,17α ,21-triol-3,20-dion
72) 6-Pluor-l6a-raethyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-5,20-dion
73) 6,9α -Dif Iuor-l6cx -methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 17α , 21-triol-3,20-dion
74) 6-Fluor-9a-chlor-loa-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 17α,21-triol-3,20-dion
75) 6-Fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
76) 6,9α-Difluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß,17α, 21-triol-3i20-dion
77) 6-Pluor-9a-chlor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrienllß ,17σ,21-triol-3,20-dion
78) 6-Pluor-lD-methylen-l,4,6-pregnatrien-llß,17α,21-triol-3,20-dion
79) 6,9a-Dichlor-16-methylen-l,4,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
80) 6-Pluor-9a-chlor-16-methylen-l,4,6-pregnatrienllß ,17a,21-triol-3,20-dion
609837/0968
81) 6-Azido-laDc-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß, 17α ,21-triol-3,20-dion
82) o-Azido^-fluor-loot-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß, 17α,21-triol-3,20-dion
83) 6-Azido-9a-chlor-löa-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
84) ö-Azido-löß-methyl-l^,6-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
85) 6-Azido-9a-fIuor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
86) 6-Azido-9a-chlor-löß-methyl-l,4,6-pregnatrien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
87) 6-Azido-l6-methylen-lj4,6-pregnatrien-llß,17α, 21-triol-3,20-dion
88) 6-Azido-9a-fluor-16-methylen-l,4,6-pregnatrienllß, 17a,21-triol-3,20-dion
89) 6-Azido-9a-chlor-16-methylen-l,4,6-pregnatrienllß,17a ,21-triol-3,20-dion
90) 6-Fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
91) 6,9a-Difluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
92) 6-Pluor-9a-chlor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion
93) 6-Pluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
94) 6,9a-Difluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-5,20-dion
95) 6-Pluor-9a-chlor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
609837/0968
96) 6-Fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
97) 6,9tx-Difli4or-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a > 21-triol-3,20-dion
98) 6-Pluor-9a-chlor-l6-methylen-4-,o-pregnadien-llß, 17α,21-triol-3,20-dion
99) 6-Azido-l6a-methyl-4J6-pregnadien-llßi17a,21-triol-3,20-dion
100) 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-4J6-pregnadien-llßi17ai 21-triol-3,20-dion
101) 6-Azido-9oc -chlor-löa -methyl-4,6-pregnadIen-llß, 17α, 21-triol-5,20-dion
102) 6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
103) 6~Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
104) 6-Azido-9a-chlor-loß-methyl-4,6-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
105) 6-Azido-lo-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
106) 6-Azido-9a-fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llßi 17oe , 21-triol-3,20-dion
107) 6-Azido-9a-chlor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion
108) 9a-Pluor-l,4-pregnadien-17a ,21-ά1ο1-3,11,20
109) 9a-Pluor-4-pregnen-17a,21-diol,3,llj20-trion-
110) lox-Methyl-l^-pregnadien-lTa^l-diol-^jll^O
111) l6ß-Methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,ll,20-trion
112) l6-Methylen-lJ4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion
B09837/0968
-Methyl-4-pregnen-17a ,21^101-3,11,20-trion
114) 9a-Fluor-ΐβα-methylT4-pregnen-17a,21-dlol-J,11,20-trlon -.
115) l6ß-Methyl-4-pregnen-17a ,21^101-3,11,2o-trion
116) ga
20-trion
117) l6-Methylen-4-pregnen-17a ,21-diol"?,11,20-trion
118) 9a -Fluor-lo-methylen^-pregnen-^a ,21-dio!^, 11,20-trion
119) 6a-Fluor-l,4-preenadien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
120) 6a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,ll, 20-trion
121) 6a-Fluor^-pregnen-^a^l-diol-J, 11,20-trion
122) 6«,9a-Dif.luor-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,2o-trion
.123) 6a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
124) 6a ,9a-Difluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
125) 6a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
126) 6a ,9a-Difluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
127) 6a-Fluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion
128) 6a,9a -Difluor-16-methylen-l,4-pregnadien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
129) 1,4,6-Pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
130) 9a-Fluor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
609837/0968
131) 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion 1^2) 9a-Fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion
trion
9a-Fluor-l63-methyl-l,4,6-pregnatrieri-17a,21-diol-3,11,20-trion
135) l6ß-Methyl-l,4,6-pregnatrien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
136) 9a-Fluor-löß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
137) 16-Methylen-1,4,6-pregnatrlen-17a ,21^101-3,11,20-trion
138) 9a-Pluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrlen-17a,21-dlol-3,ll,20-trion
139) 6-Pluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-dlol-3,11,20-trion
140) 6,9a-Difluor-1,4,6-pregnatrien-17a,21-3101-3,11,20-trlon
142) 6-Chlor-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-dlol-3,11,20-trlon
143) o-Methyl-l^^-pregnatrlen-^a^l-diol^Al^O-trion
144) 6-Methyl-9a-fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-dlol-3,11,20-trion
145) 6-Azido-l,4,6-pregnatrlen-17a,21-diol-3,Hi20-trion
146) 6-Azido-9a-fluor-l,4,6-pregnatrlen-17a,21-diol-3,11,20-trion
147) ö-Fluor-löaHflethyl-l
3,11,20-trlon
609837/0968
148) 6,9a-Difluor-l6a-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,11,20-trion
149) 6-Pluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
150) 6,9a-Difluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,ll,2o-trion
151) 6-Pluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-17cx ,21-diol-3,11,20-trion
152) 6,9a-Difluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a ,21-diol-3,ll,20-trion
155) 6-Azido-l6bc-methyl-l,4J6-pregnatrien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
154) 6-Azido-9a-fluor-l6x-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-J,11,20-trion
155) 6-Azido-l6ß-raethyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
156) 6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
157) 6-Azido-l6~methylen-l,4,6-pregnatrien-17a ,21-diol-3,11,20-trion
158) 6-Azido-9a-fluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,11,20-trion
159) 9a,llß-Dichlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3i20-dion
160) 9a -Chlor-llß-f luor-l^-pregnadien-lTa ,21-diol-3,20-dion
161) 9a,llß-Dichlor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion
162) 9a-Chlor-llß-fluor-l,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion
609837/0968
163) 9aillß-Diclilor-4-pregnen-17ai21-diol-3i20-dion
164) 9oc-Chlor-llß-f luor-4-pregnen-17a ,21-(11ο1-5,20-(ϋοη
165) 9aiHß-Dichlor-4,6-pregnadien-17aJ21-diol-3,20-dion
166) 9a-Chlor-llß-fluor-4J6-pregnadien-17ai21-diol-3,20-dion
167) 9aJllß-Dichlor-l6i-methyl-li4-pregnadien-17ai21-diol-3,20-dion
168) 9a-Chlor-llß-fluor-l6a-methyl-lJ4-pregnadien-17ai 21-diol-5,20-dion
169) 9a ,llß-Dichlor-löaniiethyl-l^ö-pregnatrieri-rra., 21-diol-3,20-dion
170) 9a-Chlor-llß-fluor-l6a-methyl-l,4J6-pregnatrien-17a Λ21-
171) 9a ,llß-Dichlor-loß-methyl-l^-pregnadlen-^a ,21-diol-j5j20-dion
172) 9a-Chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-
173) 9a Jllß-Dichlor-l6ß-methyl-l,4i6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,20-dlon
174) 9a-Chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-li4,6-pregnatrien-17a ,21-diol-;5,20-d:Lon
175) 9a,llß-Dichlor-l6-methylen-l,4rpregnadien-17a,21-i diol-3J20-dion
176) ga-Chlor-llß-fluor-lö-methylen-li^—pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
177) 9aillß-Dichlor-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-17a, 21-diol-3,20-dion
178) 9a-Chlor-llß-fluor-l6-methylen-l,4i6-pregnatrien-17a,21-diol-5,20-dioii
609837/0968
179) 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-1,4,pregnadien-17a,21-diol-3,20~dion
180) 6a-Fluor-9a,llß-dichlor_4-pregnen-17a ,21-diol-3,20-dion
181) 6a -Fluor-9a , Ilß-dichlor-l6a -methyl-l^-pregnadien 17a,21~didl-3,20-dion
182) 9a,llß-Dichlor-6a-fluor-l6ß-methyl-lJ4-pregnadlen 17a ^l-diol-^^O-dion
183) 9a'Jllß-Diohlor-6a-fluor-l6-methylen-lJ4-pregnadlen-17a ^l-diol-J^O-dion
184) 6a-Fluor-9a,llß-diGhlor-l6a-methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion
185) 6a-Fluor-9a,llß-dichlor-löß-methyl-^-pregnen-17a ^l-diol^^O-dion
186) 6a -Fluor-9a,llß-dichlor-l6-methylen-4-pregnen-17a, 21-diol-3320-dion
187) 1,4-Pregnadlen-llß,21-diol-3,20-dion
188) 9a-Fluor-l^-pregnadien-llß^l-diol-^,20-dion
189) ^-Pregnen-llß^l-diol^^O-dion
190) 9a-Fluor^-pregnen-llß^l-diol^,20-dion
191) 16a -Methyl-l^-pregnadien-llß^l-diol^,20-dion
192) 9a-Fluor-l6a-methyl-l,4-pregnädien-llß,21-diol-3,20-dion
193) loß-Methyl-l^-pregnadien-llß^l-diol^,20-dion
194) 9a-Fluor-l6ß-methyl-lJ4-pregnadien-llßi21-diol-3,20-dion
195) 16-Me thylen-l^-pregnadien-llß^l-diol^,20-dion
196) 9a -Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
609837/0968
197) I6x-Methyl-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
198) 9a-Fluor-l6a-methyl-4-pregnen-llß,21-diol-;3,20-dion
199) l6ß-Methyl-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
200) 9a-Fluor-l6ß-methyl-4-pregnen-llßi21-diol-5,20-dion
201) l6-Methylen-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
202) 9a-Fluor-l6-methylen-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion
203) 6a -Fluor-ΐόα-methyl-1,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
204) 63c,9a -Dif Iuor-l6a -methyl-1,4-pregnadien-llß, 21-diol-^^O-dlon
205) öa-Fluor-loß-methyl-l^-pregnadien-llß^l-diol-3,20-dion
206) 6a ^-Difluor-loß-methyl-l^-pregnadien-llß^ldlol-J^O-dion
207) 6a-Fluor-l6-methylen-1,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
208) 6a ,ga-Difluor-lö-methylen-l^-pregnadien-llß, 21-dlol-5,20-dion
209) 6a-Fluor-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-llß,21-dlol-3,20-dlon
210) 6a,9a-Dlfluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß>21-dlol-3,20-dion
211) li4-Pregnadien-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion
212) 9a-Fluor-1,4-pregnadien-llß,l6rr ,17a ,21-tetrol-3,20-dion
213) 4-Pregnen-llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion
609837/0968
214) 9α-Fluor-4-pregnen-llß,Ι6α,17α,21-tetrol-3,20-dion
215) 1,4-Pregnadien-Ilß,l6x,17α,21-tetrol-3,20-dion-16-acetat
216) 9oc-Fluor-l,4-pregnadien-llß,l6or,17<x,21-tetrol-J5,20-dion-l6-acetat
217) l6a ,17α-Isopropylldendioxy-l,i^■-pregnadlen-llßί21· diol-3,20-dion
218) 9a-Fluor-l6a ,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadlen-llß,21-diol-3,20-dion
219) 6a-Pluor-l,4~pregnadien~llß,l6a,17a,21-tetrol-3,20-dion
220) 6a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-llßil6ai17a,21-tetrol-3,20-dion
221) 6(x-Pluor-l,4-pregnaclien-llßJl6a,17a ,21-tetrol-
222) 6a,9a-Difluor-l,4-pregnadien-llß,l6bc,17a,21-tetrol-O^O-dion-lö-acetat
22J) 6a-Pluor-l6a ,17a-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion
224) 6a , 9a -Dif luor-löac, 17a -isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-llßJ21-diol-5,20-dion
225) 6ß-Fluor-l,4-pregnadien-llß, 17a ^l-triol-J,20-dion
226) 6ßi9a-Difluor-li4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion
227) 6ß-Pluor-l6a-methyl-lJ4-pregnadien-llß,17a ,21-triol-3,20-dion
228) 6ß,9a-Difluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a , 21-triol-3,20-dion
609837/0968
229) öß-Pluor-löß-methyl-l^-pregnadien-llß, 17α,21-triol-3,20-dion
2^0) 6ß,9a-Difluor-l6ß-methyl-lJ4-pregnadien-llß,17a, 21-triol-3,20-dion
231) oß-Fluor-lOHnethylen-l^-pregnadien-llßjrfa ,21-triol-j5,20-dion
232) 6ß,9a-Difluor-l6-methylen-l,4-pregnadien-llßJ17a, 21-triol-3,20-dion
2'-Phenyl-1Iß,17a ,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno/3j2-c7pyrazol
2f-Phenyl-6-azido-llß,17α,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
235) 2' -Phenyl-6-methyl-llß,17a ,21-trihydroxy-20-k:eto-4,6-pregnadieno/3,2-c/pyrazol
236) 2!-Phenyl-6-fluor-llß,17o ,21-trihydroxy-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c/pyrazol
2^7) 21-Phenyl-llß,17a ,21-trihydroxy-lfo-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/5,2-c7pyrazol
238) 2'-Phenyl-6-azido-llß,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-e7'pyrazol
239) 21 -Phenyl-6-methyl-llß,17a ^l-trlhydroxy-lötxmethyl-2o-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
240) 21 -Phenyl-6-f luor-llß, 17a ^l-trihydroxy-lox-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/5J2-c7pyrazol
241) 2'-Phenyl-1Iß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/5,2-c7pyrazol
242) 2'-Phenyl-6-azido-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl- ; 20-keto-4,6-pregnadleno/5i2-c7pyrazol ''
243) 2'-Phenyl-6-methyl-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß, methyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
609837/0968
244) 2' -Phenyl-ö-fluor-llß^a^l-trihydroxy-loßmethyl-20-keto-4,6-pregnadieno/3,2-c7pyrazol
245) 6-Pluor-rlöa-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 21-diol· 3,20-dion
246) 6a ~Pluor-9a -chlor-lODt -methyl-1,4-pregnadien-llß, 21-diol-5,20-dion
247) 6a -Pluor-9a , Ilß-dichlor-l6a , 17a -isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-21-ol-3j20-dion
248) 6Jl6-Dimethyl-l,4,6,15-pregnatetraen-llß,17a,21-triol-3,20-dion
249) l6ß-Methyl-lJ4,8-pregnatrien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-17-propionat
250) 9a-Pluor-llß,21-dihydroxy-3,ll-diketo-l,4-pr>egnadieno/l7a, 16a -d/oxazolln
251) 3-(ß-Chloräthoxy)-6-formyl-9a-fIuor-l6a,17a-isopropylidendloxy-3j5-pregnadien-llßj21-diol-20-on
252) 2a-Methyl-6-fluor-4Jo-pregnadien-llß,l6a ,17a ,21-tetrol-3,20-dion
253) 2a -Methyl-6,9a-dlfluor-4,6-pregnadien-llß,Ι6α, 17α ^l-
255) 6a-Methyl-4-pregnen-llßi17a,21-triol-3i20-dlon
256) fo-Methyl-l^-pregnadien-llß^a^l-triol-^O-dion
257) 6ail6a-Dimethyl-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3i20-dlon'
258) öa^lßß-Dlmethyl^-pregnen-llß^^a^l-triol-^^O-dion
259) 6a. ,16a -Dirnethyl-1,4-pregnadien-llß, 17a,21-triol-3,20-dion
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260) 6α,l6ß-Dimethyl-l,4-pregnadien-llß,17α,21-triol-5,20-dion
261) 6α-Methyl^-fluor-4-pregnen-llß, 17α, 21-triol-3,20-dion
262) 6a-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-llß, 17α ,21-triol-3,20-dion
263) 6a, l6a -Dimethyl-9a -fluor-4-pregnen-llß, 17a , 21-triol-;5,20-dion
264) 6a ,l6ß-Dimethyl-9a-f luor-4-pregnen-llß, 17a, 21-triol-5,20-dion
265) 6a, I6a -Dimethyl-9a -f luor-1,4-pregnadien-llß, 17a , 21-triol-3,20-dion
266) 6a Jl6ß-Dimethyl-9a-flupr-l,4-pregnadien-llß,17a , 21-triol-3,20-dion
B. 4-Pregnen-17a,2l·-diol·-3,20-dion-17-retinoate
Auf die in Beispiel 5A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel lj5A hergestellten 4- Pregnen-17aJ21-diol-3,20-dion-21-retinoate (d.h. die 21-Retinoate der Ausgangsverbindungen 1 bis l86i 211 bis 216, 219 bis 222, 225 bis 244, 248 und 255 bis 266) mit Kupfer(I)-jodid und Lithiummethyl in trockenem Tetrahydrofuran und isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte im wesentlichen in der beschriebenen Weise, wobei man die 17-Retinoate der mit 1 bis I86, 211 bis 216, 219 bis 222, 225 bis 244, 248 und 255 bis 266 numerierten 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dione erhält.
C. 4-Pregnen-17a ^l-diol-^O-dion-ri^l-dlretinoat
Auf die in Beispiel 6A beschriebene Weise behandelt man die gemäß Beispiel Γ3Β hergestellten 4-Pregnen-17a ,21-diol-j5,20-dion-17-retinoate mit N-Retinoylimidazol und
609837/0968
Natriummethoxyd unter Stickstoff im Dunkeln. Man isoliert und reinigt die erhaltenen Produkte im wesentlichen in der beschriebenen Weise, wobei man die 17,21-Diretinoate der mit 1 bis 186, 211 bis 216, 219 bis 222, 225 bis 244, 248 und 255 bis 266 numerierten 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dione erhält.
Beispiel 14
4-Pregnen-llß,17ff ^l-triol-^O-dion^l-g, 10-cis- ■ retinoat und sein 1-Dehydro-analogon
Auf die in Beispiel IA (I) beschriebene Weise behandelt man 4-Pregnen-llß,17a ,21-triol-j5,20-dion und 1,4-Pregnadien-llß,17oc,21-triol-3,20-dion in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff im Dunkeln mit N-(9,10-cis-Retinoyl)imidazol und Natriummethoxyd. Man isoliert und reinigt die gebildeten Produkte in der in Beispiel IA (I) beschriebenen Weise, wobei man 4-Pregnen-llß,17ff, 21-triol-3,20-dion-21-9,10-cis-retinoate und 1,4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-9,lO-cisretinoat erhält.
Beispiel 15 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-17-retinoat
A. 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-ll-nitrat
2 g 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon wurden bei 00C unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von Acetylnitrat gegeben, die aus 20 ml Essigsäure, 16 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml rauchender Salpetersäure hergestellt worden war. Nach 2 Stunden bei O0C wurde die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Der blaßgelbe Peststoff wurde ; abfiltriert und durch Chromatographie an aktiviertem Magnesiumsilikat("Plorisil") gereinigt.
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Diese Verbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung der Stufe (A)' mit Vitamin-A-Säure, Trifluoressigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure in Benzol auf die in Beispiel 8b beschriebene Weise hergestellt.
C. 21-Desoxy-21-chlor-prednisolon-17-retinoat
Eine Lösung von 0,5 g 21-Desoxy-21-chlor-prednisolonll-nitrat-17-retinoat in 40 ml Eisessig wurde mit 4 g Zinkstaub 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Zinkstaub wurde dann abfiltriert und das Filtrat bei Raumtemperatur und vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde mit Äther extrahiert und nach dem Eindampfen zur Trockene durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel GP gereinigt.
Beispiel 16 Triamcinolon-17-retinoat-21-acetat
A. Triamcinolon-21-acetat-llß, 16a -bis-trimethylsilyläther
Eine Lösung von 1 g Triamcinolon-21-acetat in 4 ml Pyridin wurde mit 1 g (lOO^iger Überschuß) Trimethyl- ! silylchlorid bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit Kupfernitratlösung gewaschen. Durch
der Abdampfen des Methylenchlorids wurde/gewünschte llß,loa- , Diäther erhalten, der ohne weitere Reinigung in der Stufe B verwendet werden kann. ι
B. Triamcinolon-17-retinoat-21-acetat-llß,l63:-bis- ' trimethylsilyläther
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung der Verbindung 609837/0968
der Stufe A mit Vitamin-A-Säure^ Trifluoressigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure in Benzol nach der in Beispiel 8b beschriebenen Methode hergestellt.
C. Triamcinolon-lT-retinoat^l-acetat
Eine Lösung von 0,5 g Triamcinolon-17-retinoat-21-acetat-llß,l6a-bis-trimethylsilyläther in 25 ml Methanol und 5 ml wässriger 2n-HCl wurde 1 Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ÄtherlÖsung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Dickschichtplatten von Kieselgel GF, Elution und Umkristallisation gereinigt.
Formulierungsbeispiel I
Kosmetische Präparate von steriodalen Retinoaten für die örtliche Anwendung
A. Cremes
1) Hydrocortison-21-retinoat (0,1 %)
. ^l-triol-^O-dion^l-retinoat)
mg/g
Hydrocortison-21-retinoat 1,0
weißes Petrolatum, USP 150,0
Mineralöl, USP 60,0
Cetostearylalkohol 72,0
Cetomacrogol 1000 22,5
4-Chlor-m-cresol · 1,0
gereinigtes Wasser USP ad 1,0 g
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2) Dexamethason-21-retinoat (0,25 %)
(9a-Fluor-l63C-methyl-l,4-pregnadien-llß, 17a, 21- 5 g
triol-3,20-dion-21-retinoat) 0
mg/g 0 21-
Dexamethason-21-retinoat 2, 0
Stearylalkohol USP 90, 0
weißes Petrolatum USP 10,
Propylenglykol USP 50,
Natriumlaurylsulfat USP 10,
4—Chlor-m-cresol 1,0
gereinigtes Wasser USP ad 1,0
Betamethason-17-valerat-21-retinoat (0,5 %)
(gtx-Pluor-löß-methyl-l^-pregnadien-llß,: 17a,
triol-3,20-dion-17-valerat-21-retinoat
mg/g
Betamethason-17-valerat-21-retinoat 5,0
Sorbitanmonostearat 20,0
Polysorbat 60 15,0
Spermaceti USP 30,0
Ketostearylalkohol 100,0
2-Octyl-dodecanol 100,0
Benzylalkohol 10,0
sereinißtes V/asser USP ad 1,0 g
B. Salben
1) Hydrocortison-21-retinoat (0,25 %)
mg/g
HydroGortison-21-retinoat 2,5
Mineralöl USP '50,0
Propylenglykol USP 50,0
Petrolatum USP ad 1,0 g
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2) Hydrocortison-21-retinoat (0,025 %)
mg/g
Hydrocortison-21-retinoat 0,25
Polyäthylenglykol 400 USP 50,0
Polyäthylenglykol 4000 USP ad 1,Og
3) Betamethason-21-retinoat (0,25 %)
(9a-Pluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17P ,21-triol-3,20-dion-21-retinoat)
mg/g
Betamethason-21-retinoat 2,5
hydriertes Lanolin 100,0
Mineralöl USP 100,0
Propylenglykol USP 50,0
Petrolatum USP ad 1,0 g
C. Lösungen
1) Hydroeortison-21-retinoat (0,1 %)
Hydrocortison-21-retinoat Alkohol USP
Propylenglykol USP
2) Dexatnethason-21-retinoat (0,5 %>)
Dexamethason-21-retinoat . Polyäthylenglykol 400, USP
3) Prednisolon-21-retinoat (0,25 %)
mg/ml
1,0
50,0
ad 1,0 g
mg/g
5,0
ad 1,0 g
3,20-dion-21-retinoat) mg/ml
Prednisolon-21-retinoat " 2,5
Isopropylalkohol NP 700,0
gereinigtes Wasser USP ad 1,0 ml
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D. Lotions
Hydrocortison-21-retinoat (0,1 %) mg/g
1,0
Hydrocortison-21-retinoat 500,0
Isopropylalkohol NP 5,0
Carbopol 9J54 nach Bedarf
Natriumhvdroxvd USP
gereinigtes Wasser ad 1,0 g
E. Gele
1) Betainethason-17-valerat-2:L-retlnoat (0,25 %) m ,
Betaine thason-17-valerat-21-retinoat 2,5
Alkohol USP 600,0
Carbopol 940 1,0
Monoisopropanolamin 0,1
gereinigtes Wasser ad 1,0 g
2) HydroGortison-21-retinoat (0,025 %)
-* nig/g
HydroGortison-21-retinoat 0,25
Alkohol USP 150,0
Carbopol 9^0 30,0
Propylenglykol USP 150,0
Diisopropanolamin genügend
gereinigtes Wasser USP ad 1,0 g
Formulierungsbeispiel· 2
Intral·äsional·e kosmetische Präparate von steroidaien Retinoaten
A. Hydrocortison-21-retinoat (0,1 % bis 0,5 ^)
1) mg/ml
Hydrocortison-21-retinoat
(steril gefällt) 1,0 - 5,0
einbasisches Natriumphosphat 6,0
609837/0968
mg/ml
zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 0,5
Polysorbat. 80, USP * 0,1
Benzylalkohol, R 9,0
Natriumchlorid, USP 2,5
Methyl-p-hydroxybenzoat, USP 1,3
Propyl-p-hydroxybenzoat, USP 0,2
Natriumcarboxymethylcellulose, USP 3*0
Dinatrium Edetat, USP 0,1
Wasser für Injektion, USP ad 1,0 ml
2) Hydrocortison-21-retinoat 1,0 - 5,0 (steril gefällt)
Polysorbat 80 USP 1,0
Benzylalkohol, R 9,0
Triäthanolamin 98 %, USP 7,6
Sorbit 70#ig, USP 0,5 ml
Salzsäure, 37#ig 0,0035 ml
Wasser für injektion ad 1,0 ml
B. Prednisolon-21-retlnoat (0,1 % bis 0,5 %)
Prednisolon-21-retinoat . 1,0 - 5,0 (steril gefällt)
einbasisches Natriumphosphat 6,0
zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 0,5
Polysorbat 80, USP ' 0,1
Benzylalkohol, R 9,0
Natriumchlorid, USP 2,5
Methyl-p-hydroxybenzoat, USP _ 1,3
Propyl-p-hydroxybenzoat, USP o,2
Natriumcarboxymethylcellulose, USP 3,0
Dinatrium Edetat, USP 0,1
Wasser für Injektion, USP ad 1,0 ml
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C) Dexamethason-21-retinoat (0,25 % bis 0,5 %)
rag/ml
Dexamethason-21-retinoat (steril gefällt)
einbasisches Natriumphosphat zweibasisches Natriumphosphat. Polysorbate 80, USP Benzylalkohol, R
Methyl-p-hydroxybenzoat, USP Propyl-p-hydroxybenzoat, USP Natriumchlorid, USP Natriumcarboxymethylcellulosej Dinatriumedetat, USP Wasser für Injektion, USP
2,5 - 5,0
6,0
wasserfrei 0,5 0,5 9,0
1,3 0,2
2,5 usp 3,0
0,1 ad 1,0 ml
D) Betamethason-17-valerat-21-retinoat (0,25 bis 0,5 %)
Betarnethason-17-valerat-21-retinoat (steril gefällt) einbasisches Natriumphosphat zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei Polysorbate 80, USP Benzylalkohol, R Natriumchlorid, USP Methyl-p-hydroxybenzoat, USP Propyl-p-hydroxybenzoat, USP Natriumcarboxymethylcellulose, USP Dinatriumedetat, USP Wasser für Injektion
2,5 - 5,0 6,0 0,5 0,1
9,0 2,5 1,3 0,2 3,0 0,1 ad 1,0 ml
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. λ.6α-, YJa.- und/oder 21-Retinoate von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe mit einer Hydroxylgruppe in l6oc- und/oder 17a- und/oder 21-Stellung.
    2. 21-Retinoate nach Anspruch 1.
    3. l&c- und 17a-Retinoate und l6tx,21- und 17a,21-Diretinoate nach Anspruch 1.
    K. All-trans-Retinoate nach Anspruch 1 bis 3·
    5. 3j20-Diketo-4-dehydropregnane, ihre j5-Enoläther oder 3-Desoxy/5,2-c_7pyrazolderivate nach Anspruch 1 bis K, die, wenn die Retinoate Ιβα-Retinoate sind, eine Hydroxylgruppe oder ihr hydrolysierbares Derivat in 17a- und/oder 21-Stellung enthalten.
    6. Steroidale Retinoate nach Anspruch 2 bis 4 mit der Formel
    CH2Z
    609837/0968
    worin
    X für Wasserstoff oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 100 steht,
    Y für (Η,β-ΟΗ) oder Sauerstoff oder, wenn X ein Halogenatom ist, für (H,ß-Halogen) steht,
    A für Wasserstoff, α-Methyl, α-Azido, α-Brom, σ-Chlor, α-Fluor, ß-Pluor oder α-Fluormethyl steht,
    B für Wasserstoff oder, wenn Y für (H,ß-0H) steht, auch für Methyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
    W für Ho, (H, Niederalkyl), (Η,α-Cl), (Η,α-ΟΗ), (Η,α-
    11 Retinoyloxy), (Η,α-OR ), worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder für =CHT steht, worin T Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Fluor oder Chlor ist,
    Q für Hydroxy, Retinoyloxy, OR, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen ist, oder, wenn W Wasserstoff oder (H, Niederalkyl) ist, auch für Wasserstoff oder Chlor steht oder gemeinsam mit W einen l6oc ,17a -Niederalkylldendioxyrest bildet und
    Z für Hydroxy oder Retinoyloxy oder, wenn Q Hydroxy oder Retinoyloxy ist oder Q für OR und W für Retinoyloxy
    ρ steht, auch für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder OR
    steht, worin R ein Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 12 C-Atomen.ist,
    609837/0968
    ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bis-dehydroderivate und, wenn B Wasserstoff ist, ihre 5-Desoxy/512-q7-pyrazolderiväte und ihre 6-Dehydroderivate und, wenn A Wasserstoff ist, ihre 6,6-Difluorderivate und ihre 1 -Dehydroderivate.
    7. 21-all-trans-Retinoate nach Anspruch 6 mit der Formel
    CH2 O.CO
    HO
    II
    worin A für Wasserstoff, Methyl oder Fluor, X für Wasserstoff oder Fluor und W für H2, (H,α-Methyl), (H,ß-Methyl) oder (Η,α-Hydroxy)
    steht, und ihre 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-Bisdehydroderivate.
    609837/09B8
    8. Verbindungen nach Anspruch J1 dadurch gekennzeichnet, daß X und/oder W Wasserstoff sind.
    9. 4-Pregnen-llß,YJa,21-triol-2,20-dion-21-all-transretinoat
    10. l,4-Pregnadien-llß,17a ^l-triol-^O-dion^l-alltrans-retinoat
    11. 9a-Fluor-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat
    12. 9a-Fluor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-all-trans-retinoat
    13. 9a-Pluor-l,4-pregnadien-llßJl6a,17a,21-tetrol-3,20-dion-l6-all-trans-retinoat-21-acetat
    IH-. 9a-Pluor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-llßJ17a,21-triol-3,20-dion-17-all-trans-retinoat
    15. 4-Pregnen-llß,17a ,21-triol-3,20-dion-17-all-transretinoat
    16. goc-Pluor-loß-methyl-l^-pregnadien-llßjlTbt ,21-triol-3,20-dion-17-n-valerat-21-all-trans-retinoat
    17· Verfahren zur Herstellung von 16α-, 17σ- und/oder 21-Retinoaten von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe mit einer Hydroxylgruppe in l6a- und/oder 17or- und/oder 21-Stellung nach Anspruch 1 bis l6, dadurch gekennzeichnet, daß man entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe, die eine Hydroxylgruppe in I6a- und/oder 17a- und/oder 21-Stellung enthalten, mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels oder mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-Α-Säure umsetzt.
    l8. Verfahren nach Anspruch 17j gekennzeichnet durch eine 609837/0968
    oder mehrere der folgenden, wahlweise durchgeführten abschließenden Arbeitsschritte:
    a) Wanderung einer veresternden Retinoylgruppe von einem Hydroxysubstituenten im Steroidkern zu einem anderen,
    b) selektive Hydrolyse einer Estergruppe in 21- . Stellung in einem loot- oder 17or-Retinoat oder in 16a-Stellung in einem 17a-Retinoat,
    c) Entfernung einer Äther- oder Esterschutzgruppe von einer 1 Iß-Hydroxy-, loot-Hydroxyl- und/oder 21-Hydroxylgruppe,
    d) Entfernung einer. 21-Hydroxylgruppe durch Sulfonierung, Austausch der Sulfonatgruppe gegen Jodid und Reduktion des Jodids,
    e) Umwandlung einer 21-Hydroxylgruppe in ein 21-Chloratom oder Pluoratom durch Sulfonierung und Austausch der Sulfonatgruppe gegen Chlorid oder Fluorid und
    f) Acylierung einer freien 16a-, 17a- oder 21-Hydroxylgruppe.
    609837/0968
    19- Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von lfax- oder 21-Monoretinoaten oder loot ,21-Deretinoaten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 16a- bzw. 21-01e bzw. I6a,21-Diole mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Carbodiimids, eines cc-Alkinylamins, eines Alkoxyacetylens oder von Bortrifluorid umsetzt.
    20. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 1&- oder 21-Monoretinoaten oder loa,21-Diretinoateh, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden l6a- bzw. 21-Ole.bzw. 16,21-Diole mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von Dicyclohexylcarbodiimid oder l-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat umsetzt.
    21. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von l6a- oder 21-Monoretinoaten oder loot ,21-Diretinoaten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 16a- bzw. 21- öle bzw. lös ,21-Diole mit Vitamin-ASäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von Ä'thoxyacetylen oder Bortrifluoridätherat umsetzt. f
    22. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von l6x- oder 21-Retinoaten oder lGx ,21-Diretinoaten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 16a - bzw. i 21-Ole bzvr. l6tx,21-Diole mit Retinoylchlorid in Gegenwart einer Base, mit N-Retinoylimidazol in Gegenwart einer Base oder mit einem Retinoat eines N-Hydroxyimids ; einer Dicarbonsäure umsetzt.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die loot - bzw. 21-Ole bzw. lax,21-Diole mit j Retinoylchlorid in Pyridin, mit N-Retinoylimidazol in ! Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und von Natrium- j methoxyd, Sodamid oder Imidazolylnatrium oder mit N-Hydroxy-phthalimidretinoat oder N-Hydroxy-succinimid-
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    retinoat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.
    24. Verfahren nach Anspruch 17 und 19 bis 23 zur Herstellung von l6a-Monoretinoaten von l6cr ,21-Diolen, dadurch gekennzeichnet, daß man loor ,21-Diretinoate bzw. l6oc-Retinoate mit einer verschiedenen veresternden Gruppe in 21-Steilung mit mildem Alkali in 21-Steilung selektiv hydrolysiert.
    25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man Ι6α,21-Diretinoate mit Natriumbicarbonat in einem wässrigen inerten organischen Lösungsmittel zu l6oc-Monoretinoaten selektiv hydrolysiert.
    26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man l6a-Retinoat-21-trifluoracetate in 21-Stellurs mit Natriumazid oder Natriumbenzoat selektiv hydrolysiert .
    27. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 21-Monoretinoaten von l6a ,21-Diolen oder von Ilß,l6oc,21-Triolen, dadurch gekennzeichnet, daß man l6oc ,21-Diole , bzw. Ιΐβ,ίβα,21-Triole, deren Ι6σ-Hydroxylgruppe bzw. llß- und 16a-Hydroxylgruppen geschützt sind, mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Veresterungsmittels mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure umsetzt und ! anschließend die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen in 16a-Stellung bzw. in 17ß- und 1 ca-Stellung unter Regenerierung der 16a-Hydroxylgruppe bzw..der llß- und! l6a-Hydroxylgruppen entfernt. :
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, j daß man die Veresterung mit Vitamin-A-Säure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat nach einem Verfahren gemäß Anspruch I9 bis 23 durchführt.
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    29· Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Trialkylsilyläthergruppe oder 2-Tetrahydropyranylgruppe ist und durch Hydrolyse mit verdünnter Säure entfernt wird.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Trimethylsilyläthergruppe ist und durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure in Methanol entfernt wird.
    31. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 17-Monoretinoaten von 17c ,21-Diolen, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17a,21-Diole in 21-Stellung mit Vitamin-ASäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Veresterungsmittels oder mit einem reaktionsfähigen Derivat von Vitamin-A-Säure einfach verestert und anschließend das gebildete 21-Retinoat mit einer von Hydroxylgruppen freien Base in einem wasserfreien aprotischen Medium behandelt und das Produkt protoniert und hierdurch das 17-Monoretinoat bildet.
    32. Verfahren nach Anspruch 3I, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Anspruch 17, I9 bis 23 und 27 bis 30 hergestellte 21-Retinoate mit einer basischen carbanionoiden Alkalimetallverbindung, einem basischen Alkalimetallamid, einem Phenolat oder einem Alkoholat in einem wasserfreien ätherischen Lösungsmittel bei ; verminderter Temperatur in inerter Atmosphäre behandelt.
    33· Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß j man als basische carbanionoide Alkalimetallverbindung · ein Lithium-di-niederalkylcuprat und als wasserfreies \ Lösungsmittel Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, ' Dioxan oder Diäthyläther verwendet und die Protonierung mit einem wässrigen Ammoniumsalz vornimmt. |
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    34. Verfahren nach Anspruch 33* dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithium-di-niederalkylcuprat Lithiumdimethylcuprat verwendet und die Protonierung mit wässrigem Ammoniumchlorid vornimmt.
    35· Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 17<x-Retinoaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Ole, in denen eine beliebige l6a- und/oder ifß-Hydroxylgruppe geschützt ist, entweder mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und einer als Katalysator dienenden starken Säure oder mit Retinoylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und einem tertiären Amin umsetzt und anschließend die Schutzgruppen in llß- und/oder l6a-Stellung entfernt.
    3o. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Silyläther- oder 2-Tetrahydropyranyläthergruppe ist und durch Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen entfernt wird.
    37· Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Trimethylsilyläthergruppe ist und durch Hydrolyse mit verdünnter methanoliseher Salzsäure entfernt wird.
    38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Trifluoracetylgruppe ist und ί durch Hydrolyse unter milden alkalischen Bedingungen : entfernt wird.
    39· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, ; daß man eine schützende Trifluoracetylgruppe in l6or - ; Stellung durch Hydrolyse mit wässrigem methanolischem i Natriumbicarbonat entfernt.
    40. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man eine schützende Trifluoracetylgruppe in
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    llß- und/oder Ι6α -Stellung durch Hydrolyse mit wässrigem methanolischem Natriumcarbonat entfernt.
    41. Verfahren na'ch Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe eine Nitratestergruppe ist und durch Reduktion entfernt wird.
    42. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink und Essigsäure durchführt .
    43. Verfahren nach Anspruch 35 bis 42, dadurch gekennzeich-' net, daß man das 17«-01 mit Vitamin-A-Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und von Toluol-psulfonsäure als stark sauren Katalysator umsetzt. ;
    44. Verfahren nach Anspruch 35 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17a-01 mit Retinoylchlorid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und von Pyridin als tertiärem Amin umsetzt.
    45· Verfahren nach Anspruch 35 bis 44, dadurch gekennzeich-
    .21" net, daß man 17a-Öle mit einer freien»Hydroxylgruppe verwendet und hierdurch als Produkt der. Reaktion mit Vitamin-A-Säure oder Retinoylchlorid ein 17a,21-Diretinoat erhält.
    46. Verfahren nach Anspruch 35 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17a-01 verwendet, das eine 21-Acyl- oxygruppe enthält. " !
    47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, J daß die 21-Acyloxygruppe eine 21-Retinoyloxygruppe ist..
    48. Verfahren nach Anspruch 35 bis 44, dadurch gekennzeich-j
    net, daß das 17a-01 eine geschützte 2!-Hydroxylgruppe enthält, wie für die lla- und/oder l6a-Hydroxy!gruppen
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    in Anspruch 35 bis 42 definiert, und die freie
    2!-Hydroxylgruppe auf die in Anspruch 35 bis 42
    beschriebene Weise vom 17-Retinoat freigesetzt wird.
    49. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (d) durchführt, indem man die 21-Hydroxylgruppe durch Acylierung mit Methansulfonylchlorid in
    Pyridin in das 21-Methansulfonat umwandelt und das
    21-Methansuifonat in das 21-Jodid umwandelt und das
    Jodid eliminiert, indem man das 21-Methansulfonat
    mit Natriumiodid und Essigsäure umsetzt.
    50. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Stufe (e) durchführt, indem man die
    21-Hydroxylgruppe cUroh Acylierung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin in das 21-Methansulfonat umwandelt
    und das 21-Methansulfonat durch Umsetzung mit Lithiumchlorid bzw. -fluorid in Dimethylformamid in das
    21-Chlorid oder 21-Fluorid umwandelt.
    Pharmazeutisch-
    51J Kosmetische Präparate für die Behandlung der Akne,
    enthaltend als aktives Ingrediens wenigstens eine
    Verbindung nach Anspruch 1 bis 16 zusammen mit einem
    kosmetisch unbedenklichen Träger.
    52. Kosmetische Präparate nach Anspruch 51 in einer für
    die örtliche Anwendung geeigneten Form.
    53. Kosmetische Präparate nach Anspruch 52 in Form von · Cremes, Lotionen, Salben, Aerosolen, Lösungen, Gelen j und Suspensionen. ;
    54. Kosmetische Präparate nach Anspruch 51 in einer für \ die intraläsionale Injektion geeigneten Form. i
    55· Kosmetische Zubereitungen nach Anspruch 51 bis 54, | dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 0,5%, vorzugs-l weise 0,025 bis 0,1$ des aktiven Ingrediens enthalten. '
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