HU176716B - Process for producing trepenoide esters of steroides - Google Patents

Process for producing trepenoide esters of steroides Download PDF

Info

Publication number
HU176716B
HU176716B HU76SCHE557A HUSC000557A HU176716B HU 176716 B HU176716 B HU 176716B HU 76SCHE557 A HU76SCHE557 A HU 76SCHE557A HU SC000557 A HUSC000557 A HU SC000557A HU 176716 B HU176716 B HU 176716B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
trans
retinoate
dione
triol
Prior art date
Application number
HU76SCHE557A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles J Casmer
Richard W Draper
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of HU176716B publication Critical patent/HU176716B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új értékes gyógyhatású pregnánsorbeli szteroidok terpenoid észtereinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására.
Á találmány értelmében pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroid-lóalfa-,-17alfa- vagy -21-mono-retionátokat állítunk elő.
A 3 488 421 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szteroidok terpénsav-észtereit, például 21-famezilacetát-, geranát- és geranilacetát- 10 -észtereket ismertet, amelyek gyulladásgátló hatásúak.
A találmány szerinti szteroid-retinoátokat előnyösen használhatjuk az acne vulgáris kezelésében és gyógyításában, előnyösen helyileg vagy intralae- 15 sionalisan alkalmazva.
A szteroid-retionátok lóalfa· vagy 17alfa- vagy különösen 21-monoretionátok lehetnek.
A retinsav izomerek alakjában létezik, a legstabilabb és közönségesebb izomer az all-transz-retin- 20 sav (all-transz-A vitamin-savként is ismert), amely az A vitaminból (retinolból) származtatható. A találmány szerinti szteroid-retionátokat előnyösen az all-transz-retinsavból származtathatjuk, azonban a találmány olyan szteroid-retionátok előállítását is 25 magában foglalja, amelyek a retinsav egyéb izomer formáiból, mint amilyen a 11-cisz-retinsav, 9-cisz-retinsav, 13-cisz-retinsav, 9,13-di-cisz-retinsav és a retro-retinsav, származtathatók. így, hacsak mást nem említünk, a „retinsav” és a ,/etinoátok” kife- 30 jezéseket a találmány leírásában és az igénypontokban olyan értelemmel használjuk, hogy az a retinsav valamennyi formáját magában foglalja, különösen a különféle cisz és transz formákat és ezek 5 elegyeit.
A találmány szerinti szteroid-retinoátok az I általános képletű vegyületek és 1-dehidro-származékaik. Ebben a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 100 -nál kisebb atomsúlyú halogénatom,
Y jelentése hidrogénatom és béta-hidroxilcsoport,
A jelentése hidrogénatom, alfa-bróm-atom, alfa-klóratom, alfa-fluoratom vagy béta-fluoratom,
W jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alfa- vagy béta-alkilcsoport, vagy alfa-retinoil-oxi-csoport,
Q jelentése hidroxilcsoport, retinoiloxi-csoport vagy -OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése legfeljebb 12 szénatomos karbonsav acilcsoportja, vagy
Qés Wegyütt lóalfa, 17alfa-(kevés szénatomos)-alkilidén-dioxi-csoportot alkot és
Z jelentése hidroxilcsoport vagy retinoiloxi-csoport vagy, ha Q jelentése hidroxilcsoport és amellett W jelentése retinoiloxi-csoport, akkor Z jelentése egy -OR2 általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése legfeljebb 12 szénatomos karbonsav acilcsoportja, azzal a megszorítással, hogy W alfa-retinoiloxi-csoporttól eltérő, ha Z hidroxilcsoport, és W, Q és Z egyike mindig retinoiloxi-csoport.
A W jelentésében a kevés szénatomos alkilcsoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmazhatnak, és például a következők lehetnek: metilcsoport, etilcsoport, izopropiksonort, n-propil-csoport, terc-butil-csoport, n-butiicsoport és izobutilcsoport.
A találmány szerinti vegyületekben fentiekben említett I általános képlet R és R2 szubsztituenseiben szereplő acil-csoportok legfeljebb 12 szénatomos karbonsavakból származó acilcsoportok lehetnek, mely karbonsavak telített, telítetlen, egyenes láncú vagy elágazó láncú alifás, ciklikus, ciklikus-alifás, aromás, aralifás vagy alkil-aromás karbonsavak lehetnek és 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, mint amilyen a fluoratom, klóratom vagy a brómatom, szubsztituáltak lehetnek.
A találmány szerinti szteroid-retinoátok acilcsoportjának tipikus képviselői így valamely alkánsavból, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, trimetil-ecetsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, kaprilsav, kaprinsav, undeciJsav és laurilsav, helyettesített alkánsavakból, mint amilyen a fenoxiecetsav, trifluorecetsav és a béta-klórpropionsav, adamantán-1- és -2-karbonsavakból, aromás és helyettesített aromás savakból, mint amilyen a benzoesav, toluilsav és a para-klórbenzoesav. aralkánsavakból, mint amilyen a fenilecet-sav és a fenilpropionsav, telítetlen savakból, mint amilyen az akrilsav, szorbinsav, és kétbázisos savakból, mint amilyen a borostyánkősav, borkősav és a ftálsav, származó acilcsoportok.
A szeteroid 21-retinoátok és különösen a II általános képletű szteroid 21-all-transz-retinoátok, mely képletben
A jelentése hidrogénatom, vagy fluoratom, X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és W jelentése hidrogénatom, alfa-metilcsoport vagy béta-metilcsoport, valamint ezek 1-dehidro-származékai a szteroid-retinoátok előnyös képviselői, és ezek különösen hasznosak az acne kezelésében és gyógyításában.
Különösen azok a II általános képletű észter-vegyületek előnyösek az acne kezeléséhez, amelyek képletében a X és W szubsztituensek közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent.
A II általános képletű előnyös vegyületek közé így a következő szteroid-retinoátok tartoznak: hidrokortizon-21-all-transz-retinoát (azaz 4-pregnén-11 béta,l 7alfa,21-triol-3,20- díon-21-all-transz-retinoát) és ennek 1-dehidro-származéka (azaz prednizolon-21-all-transz-retinoát) (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A és X jelentése hidrogénatom, és W jelentése is hidrogénatom).
További hatásos II általános képletű észterek a következők: betametazon-21-retinoát (azaz 9alfa-fluor-16béta-metil-1,4-pregnadién-l lbéta, 17alfa, 21 -triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát), betametazon-17-n-valerát-21-all-transz-retmoát és a dexametazon-21-retinoát (azaz a 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4
-pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát) (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése hidrogénatom, X jelentése fluoratom és W jelentése metilcsoport), 6alfa-fluor-hidrokortizon-21-all-transz-retinoát és ennek 1-dehidro-származéka (azaz olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése fluoratom, X jelentése hidrogénatom és W jelentése hidrogénatom).
Különösen előnyös II általános képletű vegyület a hidrokortizon-21 -all-transz-retinoát.
A találmány szerinti egyéb szteroid-21 -retinoátok a 17-es szénatomon hidrolizálható származékot tartalmazó 11,17,21-triolok 21-retinoátjai, mint amilyen a 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triói- 3,20-dion-17-n-butirát-21-all-transz-retinoát és a 6alfa,9alfa-difluor-16alfa, 17alf a - i z o p r opilidéndioxi-1,4-pregnadién- 11 béta,21 -diol-3,20-dion-21-all- transz-retinoát.
A 21 -retinoátokon túlmenően a találmány oltalmi körébe a következő vegyületek tartoznak:
a lóalfa-retinoátok, mint amilyen a triamcinolon-16-retinoát-21-acetát (azaz a 9alfa-fluor-l,4-pregnadién-1 lbéta,-lóalfa, 17alfa,21-tetrol-3,20-dion-16-all-transz-retinoát- 21-acetát) és az I általános képletű 17alfa-retinoátok mint amilyen a hidrokortizon-17-all-transz-retinoát (4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-17-all-transz-retinoát) és ennek 1-dehidro-származéka, a dexametazon-17-retinoát és a betametazon-17-retinoát (azaz a 9alfa-fluor-lóalfa- és -16béta-metil-l,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triol-3,20- dion-17-all-transz-retinoát).
A találmány szerinti szteroid-retinoátok rendszerint sárga kristályos szilárd anyagok, amelyek szerves oldószerekben, mint amilyenek az alkanolok, például a metanol és az etanol, az éterek, például a dietiléter, dioxán és a tetrahidrofurán és a klórozott szénhidrogének, például a metilénklorid és a kloroform, oldódnak, de vízben oldhatatlanok. A retinoil-csoportban jelenlevő öt konjugált kettőskötés miatt a találmány szerinti szteroid-retinoátok hajlamosak bomlásra fény, oxigén vagy hő jelenlétében. Így a bomlás minimálisra csökkentése céljából az új vegyületeket előnyösen hideg helyen, sötétben valamilyen inért gáz-atmoszférában, mint amilyen az argon vagy a nitrogén, tároljuk.
A találmány szerinti szteroid-16- és -21-retinoátokát szteroid-alkoholokból a szteroid-észterek előállítására szolgáló szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Azonban, mivel a retinsav fény, oxigén, hő vagy sav jelenlétében bomlásra hajlamos, a találmány szerinti valamennyi eljárást előnyösen sötétben, valamely inért atmoszférában, rendszerint nitrogén-atmoszférában és lényegében véve semleges vagy savas közegben a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Bár az észterezést a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleti értéken és/vagy savas közegben hajhatjuk végre, rendszerint magasabb kitermeléssel állíthatunk elő tisztább szteroid-retinoátokat akkor, ha az észterezést semleges vagy alkalikus közegben, szobahőmérsékleten vagy a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány tárgya eljárás a lóalfa- és 21-helyzetek egyikében retinoiloxicsoportot tartalmazó pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidok előállítására oly módon, hogy valamely, a lóalfa- és 21-helyzetek egyikében hidroxilcsoportot tartalmazó, I általános képlettel jellemezhető pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidot - ahol X, Y, A, W és Q az I általános képletű céltermékeknél megadott jelentésű, de W és Q egyike sem retinoiloxicsoport, és Z hidroxilcsoport, illetve ahol W és Q is hidroxilcsoport és Z 12 szénatomos aciloxicsoport - egy dehidratáló vagy észterező szer jelenlétében retinsavval vagy a retinsav egy reakcióképes származékával reagáltatunk.
Ezen eljárásokban elsősorban előnyös dehidratálószerként valamely karbodiimidet, különösen diciklohexilkarbodiimidet, vagy l-ciklohexil-3-(2-morf ο 1 in o e t i 1 )-karbodiimid- meto-p-toluolszulfonátot használunk, melyeket a retinoesavhoz viszonyított ekvimoláris mennyiségben alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy ekvivalens diimidet és egy ekvivalens retinoesavat adunk a szteroidhoz valamely iners szerves oldószerben, és a reakcióelegyet állni hagyjuk további, a retinoesav és a karbodiimid ekvimoláris mennyiségének hozzáadása mellett addig, amíg egy kivett minta analízise (például vékonyrétegkromatográfiás analízis) azt nem jelzi, hogy a szteroid-alkohol túlnyomó része a megfelelő retinoát-észterré alakult. Ez a reakció rendszerint tekintélyes időt igényel, azaz két napot vagy többet. A reakciót előnyösen sötétben, valamely iners atmoszférában (például nitrogén-áramban) és körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Iners szerves oldószerként például acetonitrilt, valamilyen klórozott szénhidrogént, mint amilyen a metilénklorid, vagy egy étert, mint amilyen a dioxán vagy különösen a tetrahidrofurán, használhatunk. A szteroid-retinoátokat a hagyományos módon különíthetjük el és extrakcióval, valamint kromatográfiás úton tisztíthatjuk.
Alkalmazhatunk egyéb dehidratáló-észterező szereket is, mint például az etoxiacetilént valamely iners oldószerben, mint amilyen az etilacetát, 1-fenil-2-metilaninino-acetilént valamely iners oldószerben, mint amilyen a kloroform, vagy a bórtrifluorid-éterát katalitikus mennyiségét valamely iners oldószerben, mint amilyen a dietiléter.
Ezen eljárásokban másodsorban előnyösen az N-retinoil-imidazol (amelyet például retinoesavbói és Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból állítunk elő) egy reakcióképes származékát megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. Ezt az észterezést valamely bázis, mint amilyen a nátriummetoxid, nátriumamid vagy imidazolil-nátrium, jelenlétében és valamely iners oldószerben, mint amilyen a vízmentes éter, különösen a dialkiléterek, például a dietiléter, dioxán vagy legelőnyösebben a tetrahidrofurán, hajtjuk végre. Ezt az észterezést előnyösen sötétben valamely iners atmoszférában (például nitrogénben) és általában körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A reakció befejeződése, amelyet vékonyrétegkromatográfiás úton határozhatunk meg, rendszerint csak rövid idő, például 15—30 percet vesz igénybe. A szteroid-retionátot ezután könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk a hagyományos módszerekkel, rendszerint kromatográfiás úton, a terméket jó kitermeléssel állítjuk elő.
Ha retinoilkloridot használunk reakcióképes származékként, akkor bázisként előnyösen valamely szerves tercier amint alkalmazunk, amely oldószerként is szolgál, így például piridint vagy trietilamint. Az N-hidroxi-imidek retinoátjai, melyeket a retinoesav reakcióképes származékaiként használhatunk, magukban foglalják az N-hidroxi-ftálimid-retinoátot és az N-hidroxi-szukcinimid-retinoátot, melyeket úgy állíthatunk elő, hogy a retinoesavat N-hidroxi-ftálimiddel vagy N-hidroxi-szukcinimiddel egy karbodiimid jelenlétében reagáltatunk.
Valamely 11 béta, 17alfa,21-triói 17-monoretinoátját úgy állítjuk elő, hogy a 21-helyzetben retinoesavval valamely dehidratáló vagy észterezőszer jelenlétében vagy a retionesav valamely reakcióképes származékával a fentiekben leírt módon monoészterezünk, majd a retionil-oxi-csoportot a 21-helyzetből a 17alfa-helyzetbe vándoroltatjuk oly módon, hogy a kapott 21-retionátot valamely hidroxil-csoporttól mentes bázissal valamely vízmentes aprotikus közegben kezeljük, majd a terméket protonáljuk, mimellett a 17-monoretinoát képződik. A reakció általános körülményei 3 891 631 számú USA-beli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Hidroxil-csoporttól mentes bázisként előnyösen valamely alkáliférnamid-bázist, valamely fenolátot vagy alkoholátot vagy különösen valamely alkálifém-karbanionoid-bázist, például valamely h'tium-di•(kevés szénatomos)-alkil-kuprátot különösen a lítium-dimetil-kuprátot, használunk. Vízmentes aprotikus közegként előnyösen valamilyen étert, például tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt, dioxánt vagy dietilétert alkalmazunk. A reakciót kívánatos alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -40 °C hőmérsékleten, valamely iners atmoszférában, például nitrogénben, és sötétben végrehajtani.
A protonálást előnyösen egy vizes ammóniumsó, például az ammóniumklorid segítségével hajtjuk végre. A kapott 17alfa-retinoátot a hagyományos módon különítjük el, a vizes reakcióelegynek valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen az etilacetát, történő extrakciójával és kromatográfiás úton tisztíthatjuk.
A pregnánsorbeli gyulladásgátló szteroidok (különösen azok a gyulladásgátló szteroidok, amelyek körülbelül azonos rendű gyulladásgátló hatásúak, mint a hidrokortizon) retinoát-észterei, különösen a 21-retinoát, 17alfa-retinoát és 16alfa-retinoát új vegyületek, melyek anti-acne hatással rendelkeznek anélkül, hogy jelentős gyulladás lépne fel, amelyet az orrban eltérő szőrtelen egereken végzett kísérletekkel valószínűsítettünk. Az ilyen egerek, melyeknek comedo-szerű sebeik vannak, bőrén történő helyi alkalmazáskor a találmány szerinti szteroid-retinoátok (például a szteroid-all-transz-retinoátok) csökkentik a comedon-ok méretét és számát, míg kevéssé vagy egyáltalán nem okoznak a bőrön semmilyen ingerlést, mint amelyet a retinoesav önmagában való helyi alkalmazása okoz. Előnyös szteroid-retinoátok a 21-, 17alfa, és 16alfa-monoretinoátok, mint amilyenek az I és II általános képletű szteroid-retinoátok. A 21-all-transz-retinoátok különösen előnyösek.
Valóban meglepő és előre nem várt dolog az, hogy az új szteroid-retinoátok helyileg hatásosak a comedon-ok számának csökkentésében, s nem okoznak a bőrön jelentős gyulladásos reakciót, mivel az újabb felfedezések szerint, amikor egy all- 5 -transz-retinoesavat és valamilyen gyulladásgátló hatású szteroidot (például amelynek hatása olyan, mint a hidrokortizonnal vagy a prednizolonnal kiváltott hatás) együtt alkalmaznak helyileg acne-szerű sebekkel megtámadott bőrön (például szőrtelen 10 egéren) ekvivalens mennyiségekben, a szteroid és az all-transz-retinsav kombinált alkalmazás lényeges gyulladást okoz, amely néha még nagyobb, mint amelyet az all-transz-retinsav önmagában okoz.
A keratint tartalmazó hajcsatoma felületét (co- 15 medo), az akut gyulladásos sejtek számát és a bőr vastagságát a kezelés előtt és után mérjük. A felületeket a találmány szerinti szteroid-retinoát oldatával kezeljük és összehasonlítjuk azokkal a felületekkel, amelyeket az oldószerrel önmagában, az 20 all-transz-retínoesav egy oldatával, a szabad szteroid-alkohol (például a hidrokortizon) egy oldatával és a 11-transz-retinoesavval és a szteroid-alkohoilal együtt kezeltünk
Ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti 25 szteroid-retinoátok jelentősen csökkentik mind a hajcsatorna felületét, mind a haj csatornában levő keratin mennyiségét, anélkül, hogy jelentős gyulladást okoznának az olyan kezelt felületekkel történő összehasonlításkor, melyekben a kezelést az 30 oldószerrel önmagával, retinsawal, egyedül, vagy a vizsgálandó szteroid-retinoátnak megfelelő prekurzor szteroid-alkohoilal és retinsawal együtt végeztük, e kezelések csökkentik a hajcsatorna méretét, de a kezelt bőrben jelenlevő gyulladásos sejtekben 35 jelentős növekedést okoznak, a szteroid-alkohoilal önmagában végrehajtott kezelés a hajcsatornán nem mutatott jelentős hatást, rendszerint annak a méretét enyhén növeli (1. táblázat).
A találmány szerinti előnyös vegyület például a 40 hidrokortizon-21-all-transz-retinoát, amelyet ha 0,1%-os oldatban 6 napon át helyileg alkalmazunk, akkor ez ugyanolyan hatásos a comedon-ok csökkentésében, mint a 0,02%-os all-transz-retinsav-oldat, melyet ugyanennyi ideig alkalmazunk, anélkül, 45 hogy jelentős gyulladásos mellékhatásokat okozna, amelyeket a retinsav-oldatok okoznak.
A találmány tárgya ezért magában foglalja a kozmetikai kompozíciók előállítását is, amelyek alkalmasak az acne kezelésében való használatra és 50 amelyek legalább egy találmány szerinti szteroid-retinoát-hatóanyagot tartalmaznak valamilyen kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal együtt. Ilyen kompozíciókat úgy készíthetünk, hogy a találmány szerinti szteroid-retinoátot valamilyen kozmetikai 55 alkalmazásra alkalmas formába hozzuk, például úgy, hogy valamilyen kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal összekeverjük, A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az acne kezelésére oly módon, hogy az acne-val megbetegedett bőr felületére a ta- 60 lálmány szerinti szteroid-retinoát egy hatásos menynyiségét juttatjuk.
így a kompozíció egy szteroid-retinoátot [előnyösen egy szteroid-(ll-transz-retionátot)] tartalmaz, rendszerint körülbelül 0,01% és körülbelül 65
0,5% mennyiségben, előnyösen 0,025% és körülbelül 0,1% mennyiségben, valamely nem toxikus kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal együtt, a kompozíciót naponta egyszer vagy kétszer alkalmazzuk az acne vularis-sal megbetegedett bőrön, rendszerint helyileg (bár súlyos acne esetekben intralaesionalis injekciókat is adhatunk), míg az acne állapot megjavul. A szteroid-retinoátokkal végzett helyi kezelést ezután kevésbé gyakori időszakokban (például minden második nap) folytathatjuk a comedo képződés szabályozására abból a célból, hogy a súlyos acne-állapotok visszatérését megakadályozzuk.
A szteroid-retinoátokat általában folyékony oldószerben alkalmazzuk, előnyösen valamely vízzel elegyedő folyékony vivőanyagban, melyeket hidrofil nagy szolvatáló képességű folyadékokból készíthetünk el, előnyös például valamely szteroid-retinoát etilalkoholban polietilénglikollal együtt készített oldata. A szteroid-retinoátokat általában bármely helyi alkalmazási formában, például krémek, lemosószerek, oldatok, gélek, szuszpenziók, aeroszolok és kenőcsök formájában alkalmazhatjuk, amelyeket úgy készítünk el, hogy a hatóanyagot, valamely I általános képletű szteroid-retinoátot, a hagyományos kozmetikai hígítószerekkel és vivőanyagokkal elegyítjük.
Azok a helyileg alkalmazott kompozíciók előnyösek, amelyek szteroid-all-transz-retinoát-észtereket, különösen az előzőkben II általános képlettel jelzetteket tartalmaznak, amelyekben az X és W közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent. Azok a kompozíciók, amelyek hidrokortizon-21-all-transz-retinoátot tartalmaznak, különösen értékesek.
A találmány szerinti kozmetikai kompozíciókat ismert eljárásokkal készítjük.
A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák találmányunkat. Az 1—7. példákban a reagensként alkalmazott retinoesav : all-transz-retinoesav, és az ily módon előállított retinoesavészterek az 1—7. példákban és a I. és II. formulázási példákban: all-transz-retinoát-észterek. Ha a következő példákban az all-transz-retinoesavat egy megfelelő izomer formával helyettesítjük, például all-cisz-retinoesawal, a 9-cisz-retinoesawal, a 13-cisz-retinoesawal, a retro-retinoesawal vagy a 9,13-di-cisz-retinoesawal, akkor a megfelelő izomer észtert, például a 11-cisz-retinoátot, a 9-cisz-retinoátot, a 13-cisz-retinoátot, a retro-retinoátot vagy a 9,13-di-cisz-retinoátot állíthatjuk elő.
Az alább következő kiviteli példákban az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg.
1. példa
9alfa-Fluor-11 -oxigénezett-16-metil-1,4-pregnadién-17alfa,21 -diol-3,20-dion-21 -retinoát
A. (I) 350 mg (1 mmől) N-retinoil-imidazol és 392 mg (1 mmól) 9 alfa-fluor-16 alfa- metil-1,4-pregnadién-11-béta, 17alfa,21-triói-3,20-dion-25 ml tetrahidrofiiránnal készített oldatához nitrogénáram bán sötétben 28 mg (0,5 mmól) nátriummetoxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, először petroléterrel, majd petroléter-éter-oldószereleggyel, mely növekvő mennyiségű étert tartalmaz és végül éténél eluálunk. A hasonló frakciókat (vékonyrétegkromatográfiás úton határozzuk meg) egyesítjük és bepároljuk, a kapott maradék a 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4- pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoát. A terméket éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 230 mg.
Olvadáspont: 130-132°. [a]^6=+215° (kloroform). Tömegspektrum: M+ = 674.
Xmax (metanol): 242 nm (e = 20 000),
358 nm (e = 33 000).
(II) Hasonló módon kezeljük az alábbi vegyületet N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddál tetrahidrofuránban nitrogénáramban sötétben:
9alfa-fluor-l 6béta-metil-l,4-pregnadién-l lbéta,17 alfa,21 -triol-3,20-dion.
A kapott terméket lényegileg az előzőkben leírt módon elkülönítjük és tisztítjuk, így az alábbi vegyületet kapjuk:
alfa-fluor-16béta-metil-1,4-pregnadién-11 béta, 17 alfa,21 -triol-3,20-dion-21 -retinoát (betametazon-21 -retinoát), [α]^ -+120° (kloroformban), olvadáspontja 130-135°, tömegspektruma: M+= 674, kitermelés: 51% (tiszta termék), X™e‘ano1: 238 nm (e = 21 300), 342 (e = 17 600).
B. Az 1. példa A lépésében előállított vegyületet a következőképpen is elkészíthetjük.
392 mg (1 mmól) 9alfa-fluor-16alfa-metil-l ,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,21- triol-3,20-dion 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához nitrogénáramban és sötétben 300 mg (1 mmól) retinoesavat és 424 mg (1 mmól) 1 -ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)- karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd további 1 mmól retinoesavat és további 1 mmól diimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegy keverését további 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet egymást követően 2%-os sósav-oldattal, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és újból vízzel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, etilacetát-kloroform 1 : 2 arányú elegyével kifejlesztjük. A szteroid-retinoát-kötést a vastagréteg lemezekről etilacetáttal végzett extrakció útján távolítjuk el, az extraktumot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradék 9alfa-fluor-16alfa-metil-1,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoát. A terméket éter-petroléter-elegyből történő kristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 128 mg.
A termék fizikai tulajdonságai megegyeznek az 1. példa A.(I) lépésében előállított termék tulajdonságaival.
2. példa
11-Oxigénezett-l ,4-pregnadién-17alfa,21 -diol-
-3,20-dion-21 -retinoátok
360 mg (1 mmól) 1,4-pregnadién-1 lbéta,1 7alfa,21-triol-3,20-dion 50 ml száraz acetonitrillel készített szuszpenziójához nitrogénáramban és sötétben 424 mg (1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot és 300 mg (1 mmól) retinoesavat adunk. A reakcióelegyet 5 napon át keverjük, mely idő alatt három alkalommal mind a retinoesavból, mind a diimidből 1 mmól adagokat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2%-os sósavoldatba öntjük, szűrjük és a kapott csapadékot szárítjuk. A szárított csapadékot kis menynyiségű hideg etilacetáttal mossuk és szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, kloroform-etilacetát 1 : 1 arányú eleggyel kifejlesztjük. A lemezről a szteroid-retinoát-foltot lekaparjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, maradékként 1,4-pregnadién-l lbéta, 17 alfa,21 -triol-3,20-dion-21-retinoátot kapunk. A terméket éterből történő átkristályosítással tisztítjuk.
Kitermelés: 138 mg. Olvadáspont: 216-218°. [α]θ6=+ 252° (kloroform). Tömegspektrum: M+: 642. Ámax (metanol): 242 nm (e - 19 600),
357 nm (e = 32 000).
3. példa
-Oxigénezett4-pregnén-l 7alfa, 21 -diol-3,20-dion-21-retinoátok (I) 362 mg (1 mmól) 4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion 100 ml metilénkloriddal készített oldatához 300 mg (1 mmól) retinoesavat és 424 mg (1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban sötétben szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. 24 órás időtartam alatt négy alkalommal további 1-1 mól retinoesav- és diimid-adagot adunk az elegyhez, mely idő eltelte után vékonyrétegkromatográfiás úton már nem tudunk további kiindulási szteroid-maradékot meghatározni. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél GF lemezeken kromatografáljuk, etilacetát-petroléter 1 :1 arányú eleggyel fejlesztjük ki a kromatogramot. A szteroid retinoát-foltot eltávolítjuk és etilacetáttal extraháljuk, az etilacetát extraktumokat vákuumban bepároljuk, így maradékként 4-pregnén -1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoátot kapunk. A terméket izopropiléter-petroléter-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk.
Kitermelés: 276 mg. Olvadáspont: 218-220°. [α ]θ6 - +151,2° (kloroform). Tömegspektrum: M+ = 674.
(metanol): 242 nm (e - 21 500),
357 nm (e = 42 600).
(II) Ezen példában leírt vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 4-pregnén-l Ibéta,17alfa,21-triol-3,20-diont N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddal tetrahidrofuránban nitrogénáramban az 1. példa A(I) lépésében leírt módon reagáltatjuk.
Az analóg módon előállított 4-pregnén-l Ibéta,17alfa,21 -triol-3,20-dion-l 7-(n- butirát)-21 -retinoát olvadáspontja 105-109°, [α]θ6 =+88° (kloroformban), tömegspektruma M+ = 714, kitermelés: 41% (tiszta termék).
raktumokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradék a 4-pregnén-l Ibéta, 17alfa,2l-triol-3,20-dion-l 7-retinoát. A terméket szilikagél GF lemezeken kromatografálással tisztítjuk, a kifejlesztést kloroform-etilacetát 3 :1 arányú elegyével végezzük. A legpolárisabb szteroid retinoát-foltot lekaparjuk, és etilacetáttal extraháljuk.
Kitermelés: 22 mg cím szerinti vegyület. Tömegspektruma M+ = 644.
4. példa
9alfa-Fluor-l 6béta-metil-l ,4-pregnadién-1 Ibéta. 17alfa,21-triol-3,20-dion-17-valerát-21 -retinoát
1,59 g 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-1 Ibéta,17alfa.21-triói- 3,20-dion-17-valerát 250 ml metilénkloriddal készített oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten 1.4 g l-ciklohexil-3-(2-morf ol inoetil )-karbodiimid-meto-p-toluolszuIfonátot és 1 g retinsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban sötétben 14 órán át keverjük, majd további 1,4 g diimidet és 1 g retinsavat adunk hozzá. Az elegyet sötétben további 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 5%-os híg sósav-oldattal és vízzel extraháljuk. A metilén- klorid-oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, a kifejlesztést petroléter-etil-acetát 2 :1 arányú elegyével végezzük. A szteroid-retinoát-foltot lekaparjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátextraktumokat vákuumban bepároljuk, a maradék a 9alfa-fiuor-16béta-metil-l,4-pregnadién-l Ibéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-17-valerát-21-retinoát. A terméket ízopropiléter-hexán 1 :1 arányú elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk, így 1,1 g tisztított 9alfa-fluor-l 6béta-nietil-1,4-pregnadién-l Ibéta, 17alfa,21 -triol-3,20-dion-l 7-valerát-21 -retinoátot állítunk elő. Olvadáspontja 118-120°. [< = + 175,1° (kloroformban). Tömegspektrum: M+ = 758. Xm|‘anoI = 250nrn (e = 24 900), 365 nm (e = 29 400).
5. példa
4-Pregnén-l Ibéta, 17alfa,2 l-triol-3,20-dion-17-retinoát
100mg réz(I)-jodid Imi száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához sötétben nitrogénáramban 0°-on 0,3 ml (1,8 mól) éteres metillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az elegy hőmérsékletét — 40°-ra hűtjük, és 32 mg 4-pregnén-l Ibéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoát (0,05 mmól) 1 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 50 percen át sötétben — 40°-on nitrogénáramban keverjük, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és alaposan Összerázzuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos ext6 példa
9alfa-Fluor-l ,4-pregnadién-l Ibéta,lóalfa,
17alfa,21 -tetrol-3,20-dion-l 6-retinoát-21-acetát
22,5 mg (0,05 mmól) 9alfa-fluor-l,4-pregnadién11 béta, 16-alfa,l 7alfa,21 - tetrol-3,20-dion-21 -acetát és 17,5 mg (0,05 mmól) N-retinoil-imidazol 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénáramban sötétben 2,8 mg (0,05 mmól) nátriummetoxidot adunk. Az elegyet sötétben nitrogénáramban két órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagél GF preparatív lemezeken kromatografáljuk, a kifejlesztést kloroform-etilacetát 3 :1 arányú elegyével végezzük. A szteroid-retinoát-foltot a lemezről eltávolítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, az etilacetát-oldatot vákuumban bepároljuk, a maradék a 9alfa-fluor-l ,4-pregnadién-l 1 béta. 1 óalfa, 17alfa,21-tetrol-3,20-dion-16-retinoát-21-acetát. A terméket éterből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 17 mg (47%).
Tömegspektrum: M+ = 718. λ£|χla,kohoi = 237 nm (e = 20 500),
357 nm (e = 32 000).
7. példa
4-Pregnén-l 1,17.21 -triol-3,20-dion-21 -retinoátok és 1-dehidro-származékaik
Az 1. példa A(I) lépésében leírtakhoz hasonló módon az alábbiakban felsorolt 4-pregnén-l 1,17,21-triol-3,20-dionok mindegyikét száraz tetrahidrofuránban, nitrogénáramban, sötétben N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddal kezelünk, majd a kapott terméket elkülönítjük és tisztítjuk, így az alábbiakban felsorolt 21-hidroxi-szteroidok megfelelő 21-retinoátésztereit állítjuk elő:
a) 9alfa-flu or-4-pregnén-1 Ibéta, 17alfa,21 -triol-3,20-dionból a 9alfa-fluor-hidrokortizon-21 -retinoátot, olvadáspontja 192-194°, [a]^6 = +253 (kloro-. formban), tömegspektruma: M+ = 662, kitermelés: 48% (tiszta termék),
b) 6alfa-fluor-l,4-pregnadién-l 1 béta, 17alfa,2l-tri- ol-3,20-dionból a 6alfa-fluor-prednizolon-21-retinoátot kitermelése 21% (tiszta tennék), tömegspektruma M+= 660, = 241 (e = 21 600), 355 nm (e = 33 900),
c) 9alfa-fluor-l,4-pregnadién-l lbéta,l 6alfa,l 7alfa21-tetrol-3,20-dionból a triamcinolon-21-retinoátot, kitermelése 39% (tiszta termék), tömegspektruma M+ = 676,
d) 9alfa-fluor-16alfa, 17alfa-izopropilidéndioxi-1,4-pregnadién-1 lbéta- 21-diol-3,20-dionból a triamcinolon-16,17-acetonid-21-retinoátot, olvadáspontja 128-132°, kitermelés 63% (tiszta termék), 'tömegspektruma M+ = 716, [a]p6 = 161° (kloroformban).
8. példa
4-Pregnén-l lbéta, 17 alfa,21 -triói-3,20-dion-21 -(13 ’-cisz-retinoát)
Az 1. példa A.(I) lépésében leírtakhoz hasonló módon a 4-pregnén-l lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-diont száraz tetrahidrofuránban nitrogénáramban és sötétben N-(13’-cisz-retinoil)-imidazollal és nátriummetoxiddal reagáltatjuk. A kapott terméket az 1. példa A.(I) lépésében leírtakhoz hasonló módon elkülönítjük és tisztítjuk, így 4-pregnén-l lbéta,Halfa,21-triol-3,20-dion-21-(13’-cisz-retinoát)-ot kapunk.
[α]θ6=+138° (kloroformban). Olvadáspontja 112—114°. Tömegspektruma: M+ = 644. Kitermelés 48%.
I. Gyógyszerkészítmények
Szteroid-retinoátok helyi kozmetikai kompozíciói
A. Krémek (1) Hidrokortizon-21-retinoát (0,1%-os) (4-Pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion -21 -re tinoát)
hidrokortizon-21 -retinoát 1,0 mg/g
fehér vazelin, USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti 150,0 mg/g
paraffinolaj, USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti 60,0 mg/g
cetosztearilalkohol 72,0 mg/g
cetomacrogol 1000 22,5 mg/g
4-klór-m-krezol 1,0 mg/g
tisztított víz USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti l,0g-ra.
(2) Dexametazon-21-retinoát
(0,25%-os)
(9alfa-fl uor-16alfa-metil-1,4-
-pregnadién-1 lbéta,
17alfa,21-
-triol-3,20-dion-21 -retinoát)
mg/g
dexametazon-21 -retinoát 2,5
sztearilalkohol, USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti 90,0
fehér vazelin, USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti 10,0
propilénglikol, USA-beli
gyógyszerkönyv szerinti 50,0
14' nátriumlaurilszulfát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 10,0
4-klór-m-krezol 1,0 tisztított víz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra.
(3) Betametazon-17-valerát-21 -retinoát
(0,5%-os)
(9alfa-fluor-l 6béta-metil-l ,4-pregnadién-1 l-béta,l 7aifa,21-triol-3,20-dion-l 7-valerát-21 -retinoát mg/g
betametazon-17-valerát-21 -retinoát 5,0
szorbitán-monosztearát 20,0
poliszorbát 60 spermaceti (cetvelő), USA-beli 15,0
gyógyszerkönyv szerinti 30,0
cetosztearilalkohol 100,0
2-oktil-dodekanol 100,0
benzilaikohol tisztított víz, USA-beli 10,0
gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra.
B. Kenőcsök
(1) Hidrokortizon-21-retinoát (0,25%-os) mg/g
hidrokortizon-21 -retinoát paraffínolaj, USA-beli 2,5
gyógyszerkönyv szerinti 50,0
propilénglikol, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti vazelin, USA-beli gyógyszerkönyv 50.0
szerinti 1,0 g-ra.
(2) Hidrokortizon-21-retinoát (0,025%-os) mg/g
hidrokortizon-21 -retinoát 0,25
polietilénglikol 400, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 50,0
polietilénglikol 4000, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra.
(3) Betametazon-21-retinoát (0,25%-os)
(9alfa-fluor-l 6béta-metil-l ,4-pregnadién-11 béta, 17alfa,21 -triol-3,20-dion-21 -retinoát) mg/g
betametazon-21 -retinoát 2,5
hidrogénezett lanolin 100,0
paraffinolaj, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 100,0
propilénglikol, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti vazelin, USA-beli gyógyszerkönyv 50,0
szerinti 1,0 g-ra.
C. Oldatok propilénglikol, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 150,0
(1) Hidrokortizon-21-retinoát diizopropanolamin elegendő
(0,1%-os) mg/ml 5 tisztított víz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra.
hidrokortizon-21 -retinoát alkohol, USA-beli gyógyszerkönyv 1,0 II. Formulázási példa
szerinti propilénglikol, USA-beli 50,0 Szteroid-retinoátok intralaesionalis
gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra. 10 kozmetikai kompozíciói
(2) Dexametazon-21-retinoát (0,5%) mg/g A) Hidrokortizon-21 -retinoát (0,l%—0,5%-os)
dexametazon-21 -retionát 5,0
polietilénglikol 400, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra. 15 (1) mg/ml
hidrokortizon-21 -retinoát
(3) Prednizolon-21-retinoát (sterilen lecsapott) 1,0-5,0
(0,25%-os) monobázisos nátriumfoszfát 6,0
20 dibázisos nátriumfoszfát, vízmentes 0,5
(1,4-pregnadién-l lbéta,17alfa,21- poliszorbát 80, USA-beli
-triol-3,20-dion-21-retinoát) mg/ml gyógyszerkönyv szerinti 0,1
benzilalkohol, R 9,0
prednizolon-21 -retinoát 2,5. nátriumklorid, USA-beli
izopropilalkohol, amerikai 25 gyógyszerkönyv szerinti 2,5
hivatalos vénygyűjtemény szerinti 700,0 metil-p-hidroxibenzoát, USA-beli
tisztított víz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 1,3
gyógyszerkönyv szerinti 1,0 ml-re. 30 propil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti nátrium-karboximetilcellulóz, 0,2
D. Lemosószerek USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 3,0
(1) Hidrokortizon-21-retinoát dinátrium-edetát, USA-beli
(0,1%-os) mg/g 35 gyógyszerkönyv szerinti injekcióra alkalmas víz, USA-beli 0,1
hidrokortizon-21 -retinoát 1,0 gyógyszerkönyv szerinti
izopropilalkohol, amerikai hivatalos vénygyűjtemény amennyi elég 1,0 ml-re.
szerinti 500,0 (2) mg/ml
carbopol 934 nátriumhidroxid, USA-beli 3,0 40 hidrokortizon-21 -retinoát 1,0-5,0
gyógyszerkönyv szerinti (sterilen lecsapott)
amennyi elég poliszorbát 80, USA-beli
tisztított víz, 1,0 g-ra. gyógyszerkönyv szerinti 1,0
45 benzilalkohol, R 9,0
E. Gélek trietanolamin, 98%-os, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 7,6
(1) Betametazon-17-valerát-21- szorbitol, 70%-os, USA-beli
-retinoát (0,25%-os) mg/g 50 gyógyszerkönyv szerinti sósav, 37%-os 0,5 ml 0,0035 ml
betametazon-17-vaierát-21 -retinoát 2,5 injekcióra alkalmas víz,
alkohol, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 600,0 amennyi elegendő 1,0 ml-re.
carbopol 940 1,0 B) Prednizolon-21-retinoát
monoizopropanolamin tisztított víz, USA-beli 0,1 55 (0,l%—0,5%-os) mg/ml
gyógyszerkönyv szerinti 1,0 g-ra. prednizolon-21 -retinoát (sterilen lecsapott) 1,0-5,0
(2) Hidrokortizon-21-retinoát monobázisos nátriumfoszfát 6,0
(0,025%-os) mg/g 60 dibázisos nátriumfoszfát, vízmentes poliszorbát 80, USA-beli 0,5
hidrokortizon-21 -retinoát 0,25 gyógyszerkönyv szerinti 0,1
alkohol, USA-beli gyógyszerkönyv benzilalkohol, R 9,0
szerinti 150,0 nátriumklorid, USA-beli
carbopol 940 30,0 65 gyógyszerkönyv szerinti 2,5
metil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti1,3 propil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti3,0 nátrium-karboximetilcellulóz,
USA-beli gyógyszerkönyv szerinti3,0 dinátrium-edetát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,1 injekcióra alkalmas víz,
USA-beli gyógyszerkönyv szerinti, amennyi elegendő 1,0 ml-re.
C) Dexametazon-21 -retinoát (0,25%—0,5%-os)mg/ml dexametazon-21-retinoát 2,5-5,0 (sterilen lecsapott) monobázisos nátriumfoszfát6,0 dibázisos nátriumfoszfát, vízmentes poliszorbát 80, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,5 benzilalkohol, R9,0 metil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti1,3 propil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,2 nátriumklorid, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti2,5 nátrium-karboximetilcellulóz,
USA-beli gyógyszerkönyv szerinti3,0 dinátrium-edetát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti 0,1 injekcióra alkalmas víz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti, amennyi elég 1,0 ml-re
D) Betametazon-17-valerát-21 -retinoát (0,257^-0,5%-os)
10mg/ml betametazon-17-valerát-21 -retinoát (sterilen lecsapott) 2,5-5,0 monobázisos nátriumfoszfát6,0 dibázisos nátriumfoszfát, vízmentes0,5 poliszorbát 180, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,1 benzilalkohol, R9,0 nátriumklorid, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti2,5 metil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti1,3 propil-p-hidroxibenzoát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,2 nátrium-karboximetilcellulóz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti3,0 dinátrium-edetát, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti0,1 injekcióra alkalmas víz, USA-beli gyógyszerkönyv szerinti, amennyi elég 1,0 ml-re.
1. táblázat
A retinsav, a találmány szerinti hatásának összehasonlítása egéren retinoátok és ismert szteroid-észterek comedo-képződésre gyakorolt
Szőrcsatoma felületének elváltozása
Vegyület Adag (pg) a kontrolihoz viszonyítva % Szignifikancia
Retinsav 20 -88 P<0,01
hidrokortizon-21 -retinoát 50 -86 P<0,01
prednizolon-21 -retinoát 50 -74 P<0,01
prednizolon-21 -geranát 50 - 9 nem szignifikáns
prednizolon-21 -famezil-acetilát 50 + 2 nem szignifikáns
prednizolon-21 -homofamezát 50 + 2 nem szignifikáns
Szabadalmi igénypontok Y hidrogénatomot i és béta-hidroxilcsoportot,
A hidrogénatomot, alfa-bróm-, alfa-klór-, alfa-
1. Eljárás az I általános képletű szteroid-mono- 60 vagy béta-fluoratomot
-retinoátok és 1-dehidro-származékaik előállítására W hidrogénatomot, kevés szénatomos alta-
- ebben a képletben vagy béta-alkücsoportot, vagy alfa-retinoil-
oxi-csoportot,
X hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atom- Q hidroxilcsoport, retinoiloxi-csoport vagy
súlyú halogénatomot, 65 -OR általános képletű csoport, ahol R je-

Claims (16)

  1. % Szignifikancia
    Retinsav 20 -88 P<0,01 hidrokortizon-21 -retinoát 50 -86 P<0,01 prednizolon-21 -retinoát 50 -74 P<0,01 prednizolon-21 -geranát 50 - 9 nem szignifikáns prednizolon-21 -famezil-acetilát 50 + 2 nem szignifikáns prednizolon-21 -homofamezát 50 + 2 nem szignifikáns Szabadalmi igénypontok Y hidrogénatomot i és béta-hidroxilcsoportot, A hidrogénatomot, alfa-bróm-, alfa-klór-, alfa- 1. Eljárás az I általános képletű szteroid-mono- 60 vagy béta-fluoratomot -retinoátok és 1-dehidro-származékaik előállítására W hidrogénatomot, kevés szénatomos alta- - ebben a képletben vagy béta-alkücsoportot, vagy alfa-retinoil- oxi-csoportot, X hidrogénatomot vagy 100-nál kisebb atom- Q hidroxilcsoport, retinoiloxi-csoport vagy súlyú halogénatomot, 65 -OR általános képletű csoport, ahol R je-
    lentése egy legfeljebb 12 szénatomos karbonsav acilcsoportja, vagy
    Q és W együtt 16alfa,17alfa-(kevés szénatomos)-alkilidéndioxi-csoportot alkot és
    Z hidroxil- vagy retinoiloxicsoport vagy ha Q hidroxil-csoport és amellett W alfa-retinoiloxi-csoport, akkor Z -OR2 általános képletű csoportot jelent, ahol R2 egy legfeljebb 12 szénatomos karbonsav acilcsoportja, azzal a megszorítással, hogy W alfa-retinoiloxi-csoporttól eltérő, ha Z hidroxilcsoportot jelent, és W, Q és Z egyike mindig retinoiloxi-csoportot képvisel azzal jelllemezve, hogy a 21- illetve 16-retinoátok előállítására egy I általános képlettel jellemezhető szteroidot, amelynek képletében X, Y, A, W és Q a fenti jelentésű, de W és Q egyike sem retinoiloxi-csoport, s Z hidroxilcsoport, illetve ahol W és Q is hidroxilcsoport és Z 12 szénatomos aciloxicsoport, vagy 1-dehidro-származékát enyhe körülmények között retinsawal dehidratáló- vagy észterezőszer jelenlétében vagy a retinsav valamely reakcióképes származékával észterezzük, majd kívánt esetben egy I általános képletű 17alfa-retinoát előállítására egy kapott olyan I általános képletű szteroidot, amelynek képletében X, Y. A a fenti jelentésű, Z retinoiloxi-csoportot, és Q alfa-hidroxilcsoportot és W hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vízmentes, aprotikus közegben hidroxilmentes bázissal reagáltatunk, majd protonálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja egy I általános képletű, lóalfa- vagy 21 -monoretinoát előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő lóalfa- vagy 21-olt, ahol X, Y, A, W, Q és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, iners oldószerben valamely karbodiimid, alfa-alkinilamin, alkoxiacetilén vagy bórtrifluorid illetve annak éterátja jelenlétében retinsawal vagy bázis jelenlétében retinoilkloriddal vagy N-retinoil-imidazonal, vagy valamely dikarbonsav N-hidroxi-imidjének retinoátjával reagáltatunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja egy I általános képletű lóalfa- vagy 21-monoretinát előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő lóalfa- vagy 21-olt, ahol X, Y, A, W, Q és Z jelentése a 2. igénypontban megadott, iners oldószerben diciklohexil-karbodiimid vagy 1-ciklohe xil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát vagy etoxiacetilén vagy bórtrifluorid-éterát jelenlétében retinsawal vagy piridinben retinoilkloriddal vagy iners oldószerben nátrium-metoxid, nátriumamid vagy nátriumimidazol jelenlétében N-retinoil-imidazollal vagy iners szerves oldószerben N-hidroxi-ftálimid-retinoáttal vagy N-hidroxi-szukdnimid-retinoáttal reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, egy III általános képletű szteroid-lóalfa- vagy -21-monoretinoát vagy 1-dehidro-származéka előállítására - ebben a képletben
    A hidrogén- vagy fluoratomot, X hidrogén- vagy fluoratomot,
    W hidrogénatomot vagy alfa- vagy béta-metilcsoportot vagy alfa-retinoiloxi-csoportot és
    Z retinoiloxi-csoportot vagy —OR2 általános képletű csoportot jelent, ahol R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű szteroid-alkoholt vagy 1-dehidro-származékát — ebben a képletben A és X a fenti jelentésű, W” jelentése azonos W’ jelentésével, de retinoiloxi-csoporttól eltérő és Z” hidroxilcsoportot jelent, illetve W” jelentése hidroxilcsoport és akkor Z” 12 szénatomos aciloxicsoport - iners oldószerben valamely karbodiimid, alfa-alkinilamin, alkoxiacetilén vagy bórtrifluorid illetve annak éterátja jelenlétében retinsawal vagy bázis jelenlétében retinoilkloriddal vagy N-retinoil-imidazollal vagy valamely dikarbonsav N-hidroxi-imidjének retionátjával reagáltatunk.
  5. 5 mezve, hogy 4-pregnén-l 1 béta, 17alfa,21-triol-3,20-diont iners oldószerben l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-to!uolszulfonát jelenlétében all-transz-retinsawal vagy iners oldószerben nátrium-metoxid jelenlétében N-all-transz-retinoilj -imidazollal reagáltatunk, majd a kapott 21-all-transz-retinoátot vízmentes tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy dietil-éterben lítium-dimetil-kupráttal reagáltatjuk, majd protonáljuk.
    5 -diont iners oldószerben valamely karbodiimid jelenlétében all-transz-retinsawal vagy bázis jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollal reagáltatunk, majd a kapott 21-all-transz-retinoátot vízmentes, aprotikus közegben hidroxilmentes bázissal reagál0 tatjuk, majd protonáljuk.
    5 21-helyzetben észterező szer jelenlétében all-transz-retinsavval vagy az all-transz-retinsav reakcióképes származékával mono-észterezünk, majd egy kapott 21-all-transz-retinoátot vízmentes, aprotikus közegben hidroxilmentes bázissal reagáltatunk, majd pro0 tonálunk.
    5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként all-trar.sz-retinsavat vagy reakcióképes származékát használjuk.
  6. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a II általános képletű szteroid-21 -all-transz-retinoátok vagy 1-dehidro-származékaik előállítására — ebben a képletben
    A hidrogén- vagy fluoratomot,
    X hidrogén- vagy fluoratomot és
    W hidrogénatomot vagy alfa- vagy béta-metilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy egy V általános képletű szteroid-alkoholt vagy 1-dehidro-származékát - eb-1 ben a képletben A, X, és W a fenti jelentésűek — iners oldószerben valamely karbodiimid, alfa-alkinilamin, alkoxiacetilén vagy bórtrifluorid, illetve annak éterátja jelenlétében all-transz-retinsawal vagy bázis jelenlétében all-transz-retinoilkloriddal vagy N-all-transz-retinoil-imidazollal vagy valamely dikarbonsav N-hidroxi-imidjének all-transz-retinoátjával reagáltatunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy V általános képletű szteroid-alkoholt iners oldószerben diciklohexil-karbodiimid vagy 1 -ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát vagy etoxiacetilén vagy bórtrifluorid-éterát jelenlétében all-transz-retinsawal vagy piridinben all-transz-retinoilkloriddal vagy iners oldószerben nátrium-metoxid vagy nátrium-amid vagy nátriumimidazol jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollal vagy iners szerves oldószerben N-hidroxi-ftálimid-all-transz-retinoáttal vagy N-hidroxi-szukcinimid-all-transz-retinoáttal reagáltatunk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-pregnén-l 1 béta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát vagy 1,4-pregnadién-llbéta17alfa,21 -triol-3,20-dion-21 -all-transz-retinoát előállítására azzal jellemezve, hogy 4-pregnén-llbéta,17alfa,21-triol-3,20-diont vagy 1,4-pregnadién-11 béta, 17alfa,21-trioí-3,20-diont iners oldószerben valamely karbodiimid jelenlétében all-transz-retinsawal vagy bázis jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollal reagáltatunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát vagy 1,4-pregnadién-l 1 béta, 17alfa ,21 -triol-3,20-dion-21-all-transz-retinoát előállítására azzal jellemezve, hogy 4-pregnén-l 1 béta, 17alf a, 21 -triol-3,20-diont vagy 1,4-pregnadién-11 béta,17alfa,21-triol-3,20-diont iners oldószerben 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol· szulfonát jelenlétében all-transz-retinsawal vagy iners oldószerben nátrium-metoxid jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollal reagáltat unk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-11 béta, 1 7alfa,21-triol-3,20-dion-21-all-transz-retionát, 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4-pregnadién-l lbéta,17alfa,21-trioi- 3,20-dion-21-all-transz-retinoát, 9alfa-fluor-1,4-pregnadién-l lbéta, lóalfa, 17alfa,21-tetrol-3,20-dion-l 6-all-transz-retinoát-21 -acetát vagy 9alfa -fluor-lóbéta-metil- 1,4-pregnadién-l lbéta,Halfa, 21-trioi-3,20-dion- 17-n-valerát-21-all-transz-re tionát előállítására azzal jellemezve, hogy 9alfa-fluor-16béta-me til-1,4-pregnadién-1 lbéta, 17 alfa, 21 -triol•3,20-diont, 9alfa-fluor-l 6alfa-metil-l ,4-pregnadién1 lbéta, 17 alf a,21-triol-3,20-diont, 9alfa-fluor-l,4-pregnadién-1 lbéta,lóalfa, 17alfa,21-tetrol-3,20-dion-21-acetátot vagy 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-1 lbéta,Halfa, 21 -triol-3,20-dion-17-n-valerátot iners oldószerben valamely karbodiimid jelenlétében all-transz-retinsawai vagy bázis jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollal reagáltatunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás fognatosítási módja 9alfa-fluor-16béta-metil-l ,4-pregnadién-l lbéta,! 7 alfa,21-triol-3,20- dion-21-all-transz-retinoát, 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4-pregnadién- 1 lbéta,Halfa,2 1 -triol-3,20-dion-21 -all-transz-retinoát, 9alfa-fluor-1,4-pregnadién- 11 béta, 1 óalfa, 17alfa,21-tetrol-3,20-dion-16-all-transz-retinoát-21 -acetát vagy 9alfa-fl u o r -1 óbéta-metil-1,4-pregnadién-l 1 béta, 17alfa,21 -1 r i ο 1 - 3,20-dion-17 -n- valerát -21 -all-transz-retinoát előállítására azzal jellemezve, hogy 9alfa-fluor-l óbéta- inetil-1,4-pregnadién-11 béta,17alfa,21 -triol-3,20-diont, 9alfa-fluor-16alfa-metil- 1,4-pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-diont, 9alfa-fluor-l,4-pregnadién- 1 lbéta,lóalfa,17alfa,21-tetrol-3,20-dion-21-acetátot vagy 9alfa-fluor-16béta-metil-1,4-pregnadién-l 1 béta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-l 7-nvalerátot iners oldószerben l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát jelenlétében all-transz-retinsawal vagy iners oldószerben nátrium-metoxid jelenlétében N-all-transz-retinoil-imidazollai reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű 1 lbéta,17alfa,21-
    -triol-17alfa-monoretinoátok előállítására azzal jellemezve, hogy egy megfelelő I. általános képlettel jellemezhető alkoholt - ahol X, Y, A az 1. igénypontban megadott, Q és Z hidroxilcsoport és W 5 hidrogénatom vagy alkilcsoport — a 21-helyzetben észterező szer jelenlétében retinsawal vagy a rétinsav reakcióképes származékával észterezünk, majd egy kapott 21-retinoátot vízmentes, aprotikus közegben hidroxilmentes bázissal reagáltatunk, majd 0 protonálunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű 1 lbéta, 17alfa,21-t r iol-17 alfa-mono-all-transz-retinoátok előállítására azzal jellemezve, hogy egy megfelelő alkoholt a
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-pregnén-l lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-l 7-all-transz-retionát előállítására azzal jellemezve, hogy 4-pregnén-l lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-pregnén-l lbéta, 17alfa, 21-triol-3,20«iion-17-all-transz-retinoát előállítására azzal jelle-
  16. > 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű szteroid-retinoátot vagy 1 -dehidro-származékát — ebben a képletben X, Y, A, W, Q és Z az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelenté) sűek - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító·, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival kikészítjük.
HU76SCHE557A 1975-02-28 1976-02-27 Process for producing trepenoide esters of steroides HU176716B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/554,351 US3984544A (en) 1975-02-28 1975-02-28 Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176716B true HU176716B (en) 1981-04-28

Family

ID=24213007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SCHE557A HU176716B (en) 1975-02-28 1976-02-27 Process for producing trepenoide esters of steroides

Country Status (29)

Country Link
US (1) US3984544A (hu)
JP (1) JPS51110551A (hu)
AR (1) AR218851A1 (hu)
AU (1) AU502298B2 (hu)
BE (1) BE838923A (hu)
CA (1) CA1064905A (hu)
CH (1) CH629825A5 (hu)
CS (1) CS195722B2 (hu)
DD (1) DD125593A5 (hu)
DE (1) DE2607418A1 (hu)
DK (1) DK142201B (hu)
ES (1) ES445488A1 (hu)
FI (1) FI760472A (hu)
FR (1) FR2302099A1 (hu)
GB (1) GB1533614A (hu)
GR (1) GR59913B (hu)
HK (1) HK7082A (hu)
HU (1) HU176716B (hu)
IE (1) IE43452B1 (hu)
IL (1) IL49103A (hu)
KE (1) KE3189A (hu)
LU (1) LU74421A1 (hu)
NL (1) NL7601864A (hu)
NO (1) NO760607L (hu)
NZ (1) NZ180110A (hu)
PH (1) PH13213A (hu)
PT (1) PT64835B (hu)
SE (2) SE7602279L (hu)
ZA (1) ZA761128B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4843096A (en) * 1985-06-26 1989-06-27 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of acne
US4885311A (en) * 1987-06-29 1989-12-05 Molecular Design International Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases
FR2644459B1 (fr) * 1989-03-16 1994-10-28 Oreal Esters retinoiques de l-cladinose, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5648563A (en) * 1991-04-09 1997-07-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol
US6992108B1 (en) * 1991-12-18 2006-01-31 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
US7056954B2 (en) * 1991-12-18 2006-06-06 The Salk Institute For Biological Studies Means for the modulation of processes mediated by retinoid receptors and compounds useful therefor
FR2761600B1 (fr) 1998-06-19 2000-03-31 Oreal Composition moussante pour le lavage et le traitement des cheveux et/ou du cuir chevelu a base d'un principe actif, d'un tensioactif anionique, d'un tensioactif amphotere et d'un agent propenetrant
WO2004064743A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
JP2005020400A (ja) * 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
CA2513586A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids
WO2008070116A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Concert, Llc Topical compositions for treatment of skin conditions
US20090203628A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-13 Jan Marini Composition, Method And Kit For Treating Skin Disorders And Improving Skin Condition
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1530972A (fr) * 1966-07-15 1968-06-28 Angeli Inst Spa Procédé de préparation d'esters de stéroïde
US3780177A (en) * 1967-06-16 1973-12-18 Warner Lambert Co 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
PH13213A (en) 1980-02-07
IL49103A0 (en) 1976-04-30
FI760472A (hu) 1976-08-29
CA1064905A (en) 1979-10-23
DD125593A5 (hu) 1977-05-04
DE2607418A1 (de) 1976-09-09
IE43452B1 (en) 1981-02-25
SE7901000L (sv) 1979-02-05
US3984544A (en) 1976-10-05
SE7602279L (sv) 1976-08-30
GB1533614A (en) 1978-11-29
ZA761128B (en) 1977-02-23
GR59913B (en) 1978-03-20
DK142201B (da) 1980-09-22
IE43452L (en) 1976-08-28
CS195722B2 (en) 1980-02-29
FR2302099B1 (hu) 1978-11-10
FR2302099A1 (fr) 1976-09-24
PT64835B (en) 1977-06-07
AU1142076A (en) 1977-09-01
DK142201C (hu) 1981-03-02
IL49103A (en) 1979-12-30
NZ180110A (en) 1978-06-20
ES445488A1 (es) 1977-11-01
AU502298B2 (en) 1979-07-19
CH629825A5 (de) 1982-05-14
NL7601864A (nl) 1976-08-31
PT64835A (en) 1976-03-01
KE3189A (en) 1982-04-02
LU74421A1 (hu) 1977-01-07
NO760607L (hu) 1976-08-31
DK79976A (hu) 1976-08-29
HK7082A (en) 1982-02-26
AR218851A1 (es) 1980-07-15
JPS51110551A (hu) 1976-09-30
BE838923A (fr) 1976-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU673419B2 (en) Monomeric bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments
US5494914A (en) Inhibitors for testosterone 5α-reductase activity
US4861765A (en) 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them
US7560448B2 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
HU176716B (en) Process for producing trepenoide esters of steroides
CZ361698A3 (cs) Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
US2736681A (en) Chemical compounds
US7776846B2 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids for topical or other local application
US3743741A (en) Pharmaceutical composition based on 11-halogen substituted steroids
JPS6043358B2 (ja) ９α−ハロ−１８−メチル−２１−デスオキシプレドニンロンのエステル類の製造法
US4427671A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
GB1589787A (en) Pro-drugs for certain steroids
EP0320253B1 (en) 21-alkoxysteroid compounds
JPS6345295A (ja) アンドロスタンの新誘導体
US4264585A (en) Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation
US5776922A (en) Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions
US3833563A (en) Novel pregnanoic acid derivatives
CA1129407A (en) Antiinflammatory steroid of the androstane series
GB1594852A (en) Derivatives of 9-chloroprednisolone
US3720667A (en) 20-pyrrolecarboxylic acid ester of 20-hydroxy- delta -pregnene derivatives
IE45305B1 (en) New corticoids
US3674815A (en) Unsaturated 22-guanidyl steroids
JP2653695B2 (ja) １１β，１７α，２１―トリヒドロキシ―１，４―プレグナジエン―３，２０―ジオン ２１―〔（Ｅ，Ｅ）―３，７，１１―トリメチル―２，６，１０―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎症剤
GB1589585A (en) 12a-halocorticoids