JP2653695B2 - １１β，１７α，２１―トリヒドロキシ―１，４―プレグナジエン―３，２０―ジオン ２１―〔（Ｅ，Ｅ）―３，７，１１―トリメチル―２，６，１０―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプレドニゾロン（11β,17α,21−トリヒドロ
キシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン）の新規な
テルペン修飾化合物及びこれを含有する抗炎症剤に関す
る。

〔従来の技術〕

従来、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロ
ン、パラメタゾン、ベタメタゾンなどの抗炎症作用を有
するプレグナン誘導体を水酸基が存在するその21−位で
ゲラン酸、ホモゲラン酸、ゲラニル酢酸、シトロネル
酸、フアルネシル酸、ホモフアルネシル酸、フアルネシ
ル酢酸などのテルペン酸の酸ハライド、酸無水物などの
反応性誘導体を用いてエステル化して得られるエステル
においては、出発物質であるプレグナン誘導体が有して
いる副作用が軽減され、また外用した場合は該プレグナ
ン誘導体と比較して一般に活性が向上することが知られ
ている（米国特許第3,488,421号明細書参照）。

また本発明者らのうちの数人は、上記米国特許明細書
には具体的に記載されていないプレドニゾロン 21−フ
アルネシレート〔11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4
−プレグナジエン−3,20−ジオン 21−（3,7,11−トリ
メチル−2,6,10−ドデカトリエノアート）〕に関し、そ
れがフイトヘムアグルチニンによつて幼若化されたヒト
リンパ球がチミジンを取り込む作用を抑制する作用を有
すること〔メデイシナ（medicina）第22巻第７号（1985
年）第1174〜1175頁及びメビオ（Mebio）第４巻第８号
（1987年）第78〜92頁参照〕及び動物炎症モデルにおい
て頻回の塗布により深部への到達が認められることなど
〔第８回日本炎症学会プログラム予稿集（昭和62年６月
30日発行）第90頁27及び第３回日本DDS研究会プログラ
ム予稿集第52頁PS−16（第３回日本DDS研究会開催日：
昭和62年７月11日）参照〕を報告した。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは上記プレドニゾロン 21−フアルネシレ
ートがプレドニゾロンと比較して高い抗炎症活性を有
し、しかもプレドニゾロンに認められるような胸腺の退
縮作用などの副作用の発現が少ないことを見い出した
が、さらに優れた抗炎症作用を有するプレドニゾロンの
テルペン修飾化合物を提供することができれば、炎症を
治療する上で望ましいことである。

しかして、本発明の１つの目的は、プレドニゾロンと
比較して高い抗炎症活性を有し、副作用の発現が少ない
のみならず、抗炎症作用の持続性に優れる新規なプレド
ニゾロンのテルペン修飾化合物を提供することにある。
また本発明の他の目的は、該テルペン修飾化合物を含有
する抗炎症剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、式 で示される11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−プレ
グナジエン−3,20−ジオン 21−〔（E,E）−3,7,11−
トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕〔以下、
これをプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）と称する〕を提供することによつて達成され、また
該プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）
を有効成分として含有する抗炎症剤を提供することによ
つて達成される。

プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）
は、プレドニゾロン又はその反応性誘導体と（E,E）−
3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエン酸（以
下、これを2E,6E−フアルネシル酸と称する）又はその
反応性誘導体とを反応させることにより容易に製造され
る。ここで、プレドニゾロンの反応性誘導体としてはハ
ライド、アルカンスルホネート、アレーンスルホネー
ト、カルボキシレートなどが挙げられ、また2E,6E−フ
アルネシル酸の反応性誘導体としては低級アルキルエス
テル、酸ハライド、混合酸無水物、アルカリ金属塩、銀
塩又は有機第３級若しくは第４級塩基の塩などが挙げら
れる。プレドニゾロン又はその反応性誘導体と2E,6E−
フアルネシル酸又はその反応性誘導体との反応は従来知
られている一般的なエステル合成反応条件下にて行うこ
とができるが、以下にそのエステル合成反応の代表例を
示す。

（反応例イ） プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル
酸の酸ハライドとの反応 プレドニゾロンとこれに対して約0.5〜10当量、好ま
しくは0.9〜2.0当量の2E,6E−フアルネシル酸の酸ハラ
イド、好ましくは酸クロリドとを不活性溶媒の存在下又
は不存在下に、該酸ハライドに対して約1.0当量ないし
は溶媒量のピリジン、トリエチルアミンなどの有機第３
級塩基の存在下、約０℃〜室温で反応させることにより
プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）を
得ることができる。不活性溶媒としては例えばトルエ
ン、ベンゼン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；四塩化
炭素、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、トリクロルエチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒；アセトン、エチルメチ
ルケトンなどのケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が使用される。

（反応例ロ） プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル
酸の混合酸無水物との反応 プレドニゾロンと、これに対して約0.5〜10当量、好
ましくは0.9〜2.0当量の2E,6E−フアルネシル酸とピバ
リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物
とを反応例イで用いられる不活性溶媒と同様の溶媒の存
在下又は不存在下に、好ましくは触媒量〜溶媒量の硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸又はピリジン、ト
リエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、約０℃〜
室温で反応させることによりプレドニゾロン21−（2E,6
E−フアルネシレート）を得ることができる。

（反応例ハ） プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル
酸との反応 プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル酸とを例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不活性溶媒中、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、若しくはヨウ化
２−クロル−１−メチルピリジニウムとトリエチルアミ
ンなどの縮合剤の存在下に約０℃ないしは加温下の温度
で反応させるか、又は共沸脱水条件下で反応させること
によりプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）を得ることができる。

（反応例ニ） プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル
酸の低級アルキルエステルとの反応 プレドニゾロンと2E,6E−フアルネシル酸の低級アル
キルエステルとを適当なエステル交換触媒、例えばｐ−
トルエンスルホン酸、又はチタン酸テトラメチルのよう
なチタン金属化合物の存在下に、トルエン、キシレンな
どの不活性溶媒中で加熱反応させ、生成する低沸点アル
コールを反応系外に除去することによりプレドニゾロン
21−（2E,6E−フアルネシレート）を得ることができ
る。

（反応例ホ） プレドニゾロンのハライド、アルカンス
ルホネート又はアレーンスルホネートと2E,6E−フアル
ネシル酸のアルカリ金属塩、銀塩又は有機第３級若しく
は第４級塩基の塩との反応 プレドニゾロンのハライド、アルカンスルホネート又
はアレーンスルホネートと2E,6E−フアルネシル酸のア
ルカリ金属塩、銀塩又は有機第３級若しくは第４級塩基
の塩とを、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトン
などの溶媒中、約０℃ないしは加温下の温度で反応させ
ることによりプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネ
シレート）を得ることができる。

上記のエステル合成反応により得られたプレドニゾロ
ン 21−（2E,6E−フアルネシレート）の分離精製は通
常の方法により行うことができる。例えば、反応混合物
に水を加え、次いで酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥したのち、溶媒を留去し、その残渣を例えば
カラムクロマトグラフイーに付することによりプレドニ
ゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）を分離取得
することができる。なお、このようにして取得されたプ
レドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）に、
エステル合成反応において副生したプレドニゾロン 21
−（2E,6E−フアルネシレート）の幾何異性体が混入し
ている場合には、例えば、ジエチルエーテルなどの溶媒
を用いて洗浄または再結晶することによりプレドニゾロ
ン 21−（2E,6E−フアルネシレート）を精製すること
ができる。

なお、プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレ
ート）を製造するために使用する2E,6E−フアルネシル
酸又はその反応性誘導体としてその幾何異性体を不純物
として含まない純度の高いものを使用した場合にはプレ
ドニゾロン21−（2E,6E−フアルネシレート）のプレド
ニゾロン基準での収率を高めうることがあるが、2E,6E
−フアルネシル酸又はその反応性誘導体としてその幾何
異性体との混合物を使用することもできる。

次に、本発明化合物であるプレドニゾロン21−（2E,6
E−フアルネシレート）並びに対照化合物として用いた
プレドニゾロン、11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4
−プレグナジエン−3,20−ジオン 21−〔（Z,Z）−3,
7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕
〔以下、これをプレドニゾロン 21−（2Z,6Z−フアル
ネシレート）と称する〕又は11β,17α,21−トリヒドロ
キシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン21−〔（Z,
E）−3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノア
ート〕〔以下、これをプレドニゾロン21−（2Z,6E−フ
アルネシレート）と称する〕についての抗炎症作用の試
験及びその結果を示す。

試験例１ cotton pellet肉芽腫試験 エタノールに溶解させた被検化合物をcotton pellet
に浸み込ませ、乾燥したのちオートクレーブで滅菌し
た。Wistar系雄性ラツト（体重142〜164g）を１群10匹
として用い、各々のラツトをエーテル麻酔下に背部正中
線に沿つて小切開し、上記cotton pelletの30±1mgを両
側肩甲部皮下に１個ずつ挿入した。cotton pelletの挿
入後７日目にラツトを屠殺し、肉芽腫及び胸腺を摘出し
てそれらの重量を測定した。なお、肉芽腫については乾
燥後秤量し、その重量からcotton pelletの重量を差し
引いた値を肉芽重量（左右２個分）とした。また、コン
トロールとして、被検化合物を含まないエタノールのみ
を浸み込ませ、乾燥後オートグレープに滅菌することに
よつて得られられたcotton pelletを用いて同様の試験
を行つた。これらの試験結果を第１表に示す。

このように本発明化合物のプレドニゾロン21−（2E,6
E−フアルネシレート）では、対照化合物のプレドニゾ
ロンと比較して、抗炎症活性が顕著に高いにもかかわら
ず、胸腺の退縮作用が軽減されている。

試験例２ Adjuvant関節炎試験 R₃₅H₅型結核死菌を5mg/mlの濃度で流動パラフイン中
に懸濁させて調製したadjuvantの0.1mlずつをLewis系雄
性ラツト（体重195〜245g）30匹の尾基部皮内に接種す
ることによつて関節炎を発症させた。接種後15日目に足
容積を測定し、右後肢足の容積が同程度になるようにラ
ツトを３群（１群10匹）に分けた。後述の実施例４にお
ける方法に従つて調製した被検化合物を含有するゲル状
軟膏の100mgずつを、接種後15日目より22日目までに１
日１回ずつラツトの右後肢足に塗布した。ラツトの右後
肢足の容積を接種後18日目、20日目、22日目、25日目、
27日目及び29日目に測定した。またコントロールとして
ゲル状軟膏の塗布を行わない以外は同様の試験を行つ
た。これらの試験結果を第１図に示す。

第１図から明らかなように、本発明化合物のプレドニ
ゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）では対照化
合物のプレドニゾロン 21−（2Z,6Z−フアルネシレー
ト）と比較して、抗炎症活性の高さ及び抗炎症作用の持
続性が顕著に優れている。

試験例３ ヒト幼若化リンパ球のチミジン取込み抑制試験 ステロイドがヒト幼若化リンパ球のチミジン取込みを
抑制する作用の強さが、該ステロイドが有する抗炎症活
性の指標になり得るものと期待されている〔メデイシナ
（medicina）第22巻第７号（1985年）第1174〜1175頁及
びメビオ（Mebio）第４巻第８毫（1987年）第78〜92頁
参照〕。

クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロ
ジー（Clinical and Experimental Immunology）第15巻
（1973年）第203〜212頁に記載されている方法に準じ
て、本発明化合物のプレドニゾロン 21−（2E,6E−フ
アルネシレート）並びに対照化合物のプレドニゾロン
21−（2Z,6Z−フアルネシレート）及びプレドニゾロン
21−（2Z,6E−フアルネシレート）について、フイト
ヘムアグルチニルによつて幼若化されたヒトリンパ球が
チミジンを取り込む作用を抑制する作用を評価した。す
なわち、ヒト末梢血から分取したリンパ球を、牛胎児血
清を20容量％の濃度となるように含有させたRPMI−1640
培養液中に3.3×10⁵個/mlの濃度となるように浮遊させ
た。得られた混合物の2mlに所定濃度の被検化合物のエ
タノール溶液を20μ添加し、二酸化炭素を５容量％の
濃度となるように含有させた空気中37℃の温度で30分間
培養を行つた。得られた混合物に、フイトヘムアグルチ
ニンを1mg/mlの濃度となるように溶解させたRPMI−1640
培養液の20μを添加し、この混合物を、二酸化炭素を
５容量％の濃度となるように含有させた空気中37℃の温
度で３日間培養した。得られた混合物に³Hで標識された
チミジン（放射線濃度:10マイクロキユリー/ml）を200
μ添加し、この混合物をさらに４時間培養した。得ら
れた混合物中におけるリンパ球を生理食塩水で３回洗浄
することにより沈殿物として得た。この沈殿物に、濃度
0.5規定の水酸化第４級アンモニウムのトルエン溶液
〔米国パツカード（Packard）社製、ソルエン−350（So
luene−350）〕の0.25ml及びプソイドクメン含有カクテ
ル剤〔米国パツカード（Packard）社製、ハイオニツク
フロー（Hionic−Flour）〕の5mlをそれぞれ加えた後、
リンパ球に取り込まれた³Hで標識されたチミジンの量を
シンチレーシヨンカウンターで測定した。この取り込ま
れたチミジンの量に基づいて、被検化合物を添加しない
以外は同様の試験を行つた場合に測定されたチミジンの
量を基準としてチミジンの取り込みに対する抑制率を算
出した。これらの結果を第２図に示す。

第２図から明らかなように、本発明化合物のプレドニ
ゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）では、対照
化合物のプレドニゾロン21−（2Z,6Z−フアルネシレー
ト）及びプレドニゾロン 21−（2Z,6E−フアルネシレ
ート）と比較して、フイトヘムアグルチニンによつて幼
若化されたヒトリンパ球がチミジンを取り込む作用を抑
制する作用が強い。

プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）
は抗炎症剤として優れた特性を有するものであり、さら
に毒性試験においても低毒性であることが確認された。
プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）の
急性毒性値〔LD₅₀（ddy系雄性マウス、体重23.6〜26.2
g、１群５匹、皮下注射）〕は2,000mg/kg以上であつ
た。

以上の薬理試験の結果より、プレドニゾロン21−（2
E,6E−フアルネシレート）は各種要因による炎症の治療
のための薬剤として有用である。

本発明によればプレドニゾロン 21−（2E,6E−フア
ルネシレート）を含有してなる薬剤組成物が提供され
る。薬剤組成物の投与は経口用又は非経口用のいずれで
あつてもよい。経口用剤型としては散剤、錠剤、乳剤、
カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒
精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロツプ剤などを含む）
などが挙げられる。また非経口用剤型としては注射剤、
点滴剤、軟膏剤、硬膏剤、液剤（酒精剤、チンキ剤、ロ
ーシヨン剤などを含む）、湿布剤、塗布剤、噴霧剤、散
布剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤、溶剤などが挙
げられる。

投与量は症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射
剤、点滴剤の場合、プレドニゾロン 21−（2E,6E−フ
アルネシレート）として成人１日当り１〜500mg、好ま
しくは５〜100mgの範囲とすることができ、この投与量
を１日１回又は数回に分けて投与することができる。ま
た非経口用の外用の場合、プレドニゾロン 21−（2E,6
E−フアルネシレート）として0.01〜10％濃度の配合で
よく、好ましくは0.1〜３％の製剤として使用するのが
よい。

本発明のプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシ
レート）は、単独で用いることもできるし、また薬剤学
的に許容される１種又はそれ以上の適当な担体、賦形剤
などの基剤を含有してなる製剤として用いることもでき
る。かかる製剤としては、内用薬、注射剤、外用剤など
が挙げられ、これらの製剤はいずれも通常使用される基
剤を用いて常法に従つて調製することができる。

内用薬の剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤を製造する
際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デ
ンプン、結晶セルロース、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げられ、結合
剤としては例えばポリビニルアルコール、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、シエラツ
ク、白糖などが挙げられ、また滑沢剤として例えばホウ
酸、固体状ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどが挙げられる。さらにこれらの製
剤に、通常使用される着色剤、崩壊剤、矯味剤などを配
合することができる。なお、錠剤は常法によりコーテイ
ングされてもよい。

注射剤を製造する際、溶剤として、例えば水、エチル
アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類などを使用することができる。なお、この場合、等張
性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ブドウ糖、グリ
セリンなどを製剤中に含有せしめてもよく、また通常使
用されるpH調整剤、緩衝剤、安定化剤などを添加しても
よい。なお、上記の注射剤は、懸濁注射剤として局所的
に、例えば関節内注射剤として使用することもできる。

外用剤の剤型としては、例えば軟膏（油脂性軟膏、乳
剤性軟膏、水溶性軟膏など）、液状塗布剤、ローシヨ
ン、パウダー、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤などが挙
げられる。軟膏としては、例えば脂肪、脂肪油、ワセリ
ン、パラフイン、ろう、ラノリン、アルコール類、粘土
鉱物、界面活性剤、水などの１種又はそれ以上を基剤と
して用いることによつて適当な性状のものを得ることが
できる。軟膏のpHは、着色が抑制される観点から５〜８
の範囲内であることが好ましく、6.0〜7.5の範囲内であ
ることがより好ましく、6.5〜7.0の範囲内であることが
特に好ましい。また軟膏はプレドニゾロン 21−（2E,6
E−フアルネシレート）の患部への吸収を促進するため
に、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、
アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルなどの
ジカルボン酸ジエチル；ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピルなどのモノカルボン酸エステ
ル;N−エチル−Ｎ−（２−メチルフエニル）−２−ブテ
ンアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、スクアラン、尿素、レシチンなどの吸収促進助剤を
含有していることが望ましい。軟膏のうちでもとくにプ
レドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）の患
部への吸収性が良好である点からゲル状の形態の軟膏が
好ましい。かかるゲル状軟膏は、例えば、プレドニゾロ
ン 21−（2E,6E−フアネシレート）；プロピレングリ
コール、ブチレングリコール、分子量1000未満のポリエ
チレングリコール（例えば、マクロゴール400など）な
どのグリコール類；カルボキシビニルポリマー、セルロ
ース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、分子
量1000以上のポリエチレングリコール（例えば、マクロ
ゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000な
ど）などの増粘剤；イソプロピルアルコール、エタノー
ルなどの低級アルコールなどのアルコール；前述のごと
き吸収促進助剤；及び水（精製水）からなり、プレドニ
ゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）の該ゲル状
軟膏中の配合量は、0.01〜10重量％であることが好まし
く、0.1〜３重量％であることがより好ましい。グリコ
ール類は該ゲル状軟膏の５〜30重量％となるように配合
することが好ましく、10〜20重量％となるように配合す
ることがより好ましい。増粘剤は該ゲル状軟膏の0.1〜
５重量％となるように配合することが好ましいが、増粘
剤としてはカルボキシビニルポリマーを単独で使用する
が、カルボキシビニルポリマー、セルロース系ポリマー
及び分子量1000以上のポリエチレングリコールをそれぞ
れ0.1〜４重量％、0.1〜４重量％及び0.1〜３重量％の
配合割合、より好ましくは0.5〜２重量％、0.5〜２重量
％及び0.5〜1.5重量％の配合割合となるように併用する
のが好適である。アルコールは該ゲル状軟膏の10〜70重
量％となるように配合することが好ましく、30〜60重量
％となるように配合することがより好ましい。吸収促進
助剤は該ゲル状軟膏の１〜10重量％となるように配合す
ることが好ましく、３〜７重量％となるように配合する
ことがより好ましい。また水（精製水）の配合量はゲル
状軟膏の10〜50重量％であることが好ましく、20〜40重
量％であることがより好ましい。なお、ゲル状軟膏には
必要に応じて、トリイソプロパノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミンなどのアミン、アンモニア、水酸化ナ
トリウムなどのpH調整剤;2−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフエノン、ｐ−アミノ安息香酸エチルなどの紫外
線吸収剤などをさらに配合してもよい。液状塗布剤とし
ては、例えば水及び水と混合する溶剤を基剤として用
い、さらに必要に応じて適当な溶解補助剤を用いて調製
された水性液剤、グリセリン又はプロピレングリコール
を基剤として用いて調製された液剤、アルコールを基剤
として用いて調製されたチンキ剤などが挙げられる。ロ
ーシヨンとしては、例えば懸濁性ローシヨン、乳剤性ロ
ーシヨンが挙げられ、これらのローシヨンは乳化剤、懸
濁化剤（分散剤、増粘剤、湿潤剤など）、保護剤などの
１種又はそれ以上と水とを用いて調製される。パウダー
は、例えばタルク、カオリン、デンプン、酸化亜鉛など
の適当な粉末基剤を用いて調製される。貼付剤として
は、例えばパツプ剤又は粘着テープに本発明のプレドニ
ゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）を配合した
ものなどが挙げられる。噴霧剤及び吸入剤としては、例
えば本発明のプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネ
シレート）を適当な溶剤に溶解又は懸濁させ、それにフ
ルオロカーボン、炭酸ガス、液化石油ガスなどの適当な
プロペラントを加えて調製されたエアロゾル剤；適当な
噴霧装置を利用して噴霧される噴霧剤などが挙げられ
る。また坐剤は、例えばカカオ脂、ラノリン、脂肪酸ト
リグリセライドなどの油脂；ポリエチレングリコール；
ゼラチンなどを基剤として用いて調製される。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。な
お、本発明はこれらの実施例により限定されるものでは
ない。

実施例１ プレドニゾロン20.0g（55.5mmol）、ピリジン6.0g（7
5.8mmol）及びテトラヒドロフラン300mlの混合液中に氷
冷下、（E,E）−3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカ
トリエン酸クロリドと（Z,E）−3,7,11−トリメチル−
2,6,10−ドデカトリエン酸クロリドとの混合物（モル
比：約６対４）13.0g（51.0mmol）とテトラヒドロフラ
ン10mlの混合液を滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時
間撹拌したのち、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。続いて有機層を
飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点化
合物を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒：酢酸エチルとヘキサンとの混
合溶媒）に付することにより、プレドニゾロン 21−
（2E,6E−フアルネシレート）とプレドニゾロン 21−
（2Z,6E−フアルネシレート）との混合物13.1gを白色固
体として得た。この混合物を100mlのジエンエーテルを
用いて洗浄することにより、下記の物性を有するプレド
ニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）6.2g（10.
7mmol）を白色結晶として得た。収率19％（使用したプ
レドニゾロン基準）。

融点:152〜154℃ FD−Massスペクトル:578（M⁺）¹ H−NMRスペクトル（500MHz） 7.29（d,J＝10Hz,1H）； 6.28（d,J＝10Hz,1H）； 6.02（s,1H）;5.81（s,1H）;5.10（m,2H）； 5.05（d,J＝18Hz,1H）； 4.89（d,J＝18Hz,1H）； 4.49（m,1H）;2.17（s,3H）;1.70（s,3H）； 1.63（s,6H）;1.47（s,3H）;1.00（s,3H）¹³ C−NMRスペクトル（125MHz）δCD₃OD: 206.4,187.9,173.6,166.5,161.4,159.0,136.3,131.2,12
6.8,124.4,123.2,121.5,115.1,89.7,69.9,67.5,56.4,5
1.9,45.1,40.9,39.8,39.3,34.6,33.7,32.3,31.7,26.8,2
6.0,24.9,23.9,20.63,20.57,18.1,16.8,16.3,15.2 次に本発明のプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアル
ネシレート）を含有する製剤例を示す。

実施例２ 錠 剤 プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアネシレート） 10g コーンスターチ 65g カルボキシセルロース 20g ポリビニルピロリドン 3gステアリン酸カルシウム 2g 全量 100g 常法により１錠100mgの錠剤を調製した。錠剤１錠
中、プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）を10mg含有する。

実施例３ 散剤、カプセル剤 プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート） 5g結晶セルロース 95g 全量 100g 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を５号
のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。

実施例４ ゲル状軟膏 プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）1.6
g カルボキシビニルポリマー（和光純薬工業株式会社製、
ハイビスワコー104） 1.2 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（信越化学工
業株式会社製、メトローズ60SH−50） 1.0 g マクロゴール 400 14.0 g マクロゴール 4000 1.0 g セバシン酸ジエチル（日光ケミカルズ株式会社製、ニツ
コールDES−SP） 5.0 g イソプロピルアルコール 48.0 g トリイソプロパノールアミン 0.55g精製水 27.65g 全量 100.00g カルボキシビニルポリマー1.2を精製水22.8g中に分散
させ、この分散液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910 1.0gのイソプロピルアルコール24.0g中の分
散液を加えることによつて混合物を得た。プレドニゾロ
ン 21−（2E,6E−フアルネシレート）1.6gをセバシン
酸ジエチル5.0g及びイソプロピルアルコール24.0gの混
合液に溶解させ、得られた溶液を前記混合物と混合し
た。得られた混合物をマクロゴール400 14.0g及びマク
ロゴール4000 1.0gと混合し、次いでトリイソプロパノ
ールアミン0.55gの精製水0.55g中の溶液及び精製水4.30
gと混合した。

実施例５ 水混和性クリーム プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）1.0
％w/w みつろう（白色） 15.0％w/w セトステアリルアルコールBPC 7.0％w/w セトマクロゴル1000BPC 3.0％w/w 液体パラフインBP 5.0％w/w クロロクレゾール 0.1％w/w 精製水 100重量部とする量 粒子サイズがその粒子数の95％が５μ以下に小さくな
るまで、プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレ
ート）を少量の液体パラフインと共にボールミル処理し
た。使用すべき水を100℃に加熱し、クロロクレゾール
を加え、撹拌して溶解させ、そして65℃に冷却した。み
つろう、セトステアリルアルコールおよびセトマクロゴ
ルを一緒に溶解させ、そして65℃に保つた。プレドニゾ
ロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）の懸濁液を加
え、そして残余の液体パラフインをすすぎに使用した。
60℃のプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレー
ト）の油相を65℃のクロロクレゾール水性相に加えそし
て迅速に撹拌しつつこの乳剤をゲル化点（40〜45℃）を
越えて冷却させた。クリームが固化するまで低速で撹拌
をつづけた。

実施例６ 水混和性クリーム プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）1.0
g セトステアリルアルコール 1.5g ２−オクチルドデカノール 12.0g モノステアリン酸グリセリン 15.0g ポリオキシエチレンステアリルエーテル 3.0g セバシン酸ジエチル 10.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.2g精製水 57.3g 全量 100.0g プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）1
g、セトステアリルアルコール1.5g、２−オクチルドデ
カノール12g、モノステアリン酸グリセリン15g、ポリオ
キシエチレンセトステアリルエーテル3g及びセバシン酸
ジエチル10gを混合し、約75℃で溶融した。別にｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル0.2gを精製水57.3gに溶解して
約75℃に保ち、この溶液を先の調製液に添加したのち撹
拌下に乳化させ、冷却してクリーム剤を得た。

実施例７ エーロゾル成形 プレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）0.0
5％ エタノール 10 ％ レシチン 0.2 ％ ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフルオルエ
タンの混合物（70:30混合物） 100％になる量 上記の各成分を混合してエーロゾルとした。

参考例１ 実施例１において得られたジエチルエーテルの洗浄液
を減圧下に濃縮し、得られた濃縮液6.9gを高速液体クロ
マトグラフイー（カラム充填剤：シリカゲル；展開溶
媒：ジクロルメタンとジオキサンとの混合溶媒）に付す
ることにより、下記の物性を有するプレドニゾロン 21
−（2Z,6E−フアルネシレート）1.0g（1.7mmol）を粘稠
な淡黄色液体として得た。収率３％（使用したプレドニ
ゾロン基準）。

FD−Massスペクトル:578（M⁺）¹ H−NMRスペクトル（500MHz） 7.27（d,J＝10Hz,1H）； 6.28（d,J＝10Hz,1H）； 6.02（s,1H）;5.78（s,1H）;5.15（m,1H）； 5.09（m,1H）;5.03（d,J＝18Hz,1H）； 4.87（d,J＝18Hz,1H）;4.49（m,1H）； 1.93（s,3H）;1.67（s,3H）;1.60（s,6H）； 1.46（s,3H）;1.00（s,3H） 参考例２ （Z,Z）−3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリ
エン酸12.0g（51.0mmol）、塩化チオニル6.7g（56mmo
l）及びベンゼン100mlの混合液を２時間、加熱還流し
た。得られた反応混合液を減圧下に濃縮することにより
酸クロリドを13.0g（51.0mmol）得た。実施例１におい
て（E,E）−3,7,11−トリメチル−2,3,10−ドデカトリ
エン酸クロリドと（Z,E）−3,7,11−トリメチル−2,6,1
0−ドデカトリエン酸クロリドとの混合物13.0g（51.0mm
ol）の代りに上記の酸クロリド13.0g（51.0mmol）を用
いる以外は同様な方法で、反応及び反応混合物の処理を
行うことによつて、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーによる分散物としてプレドニゾロン 21−（2Z,6Z−
フアルネシレート）と11β,17α,21−トリヒドロキシ−
1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン 21〔（E,Z）−3,
7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕と
の混合物を11.5g得た。この混合物を高速液体クロマト
グラフイー（カラム充填剤：オクタデシルシリル化シリ
カゲル；展開溶媒：メタノールと水との混合溶媒）に付
することにより、下記の物性を有するプレドニゾロン21
−（2Z,6Z−フアルネシレート）1.5g（2.6mmol）の粘稠
な淡黄色液体として得た。収率５％（使用したプレドニ
ゾロン基準）。

FD−Massスペクトル:578（M⁺）¹ H−NMRスペクトル（500MHz） 7.26（d,J＝10Hz,1H）； 6.27（d,J＝10Hz,1H）;6.01（s,1H）； 5.78（s,1H）;5.15（m,2H）； 5.03（d,J＝18Hz,1H）； 4.86（d,J＝18Hz,1H）;4.48（m,1H）； 1.93（s,3H）;1.68（s,6H）;1.61（s,3H）； 1.46（s,3H）;0.99（s,3H） 〔発明の効果〕 本発明により提供されるプレドニゾロン 21−（2E,6
E−フアルネシレート）では、前記の薬理試験の結果か
ら明らかなとおり、対照化合物のプレドニゾロン及びプ
レドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシレート）以外
のプレドニゾロン 21−フアルネシレートの幾何異性体
と比較して顕著に優れた抗炎症作用が認められ、しかも
プレドニゾロンに認められるような副作用が軽減されて
いる。またプレドニゾロン 21−（2E,6E−フアルネシ
レート）を含有する抗炎症剤は該プレドニゾロン 21−
（2E,6E−フアルネシレート）が有する優れた抗炎症作
用を効果的に発現させる。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例２におけるAdjuvant関節炎試験の結果を
示す。縦軸はラツトの右後肢足容積の各群での平均値を
示す。また第２図は試験例３におけるヒト幼若化リンパ
球のチミジン取込み抑制試験の結果を示す。横軸は³Hで
標識されたチミジンを添加して得られる混合物における
被検化合物の濃度を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小室 昌仁 徳島県徳島市沖浜東１丁目９番地 (72)発明者 寺澤 道夫 大分県中津市中央町２丁目５番18号 (72)発明者 有薗 謙蔵 大分県中津市大字万田556―４ (72)発明者 五十嵐 理慧 神奈川県川崎市多摩区南生田３―３―12 (72)発明者 星 恵子 神奈川県横浜市緑区美しが丘２―７―５ (72)発明者 水島 裕 東京都世田谷区代田４―25―20 審査官 弘實 謙二 (56)参考文献 米国特許3488421（ＵＳ，Ａ) (54)【発明の名称】 11β，17α，21―トリヒドロキシ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン 21―〔（Ｅ, Ｅ）―３，７，11―トリメチル―２，６，10―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎 症剤

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で示される11β,17α,21−トリヒドロキシ−1,4−プレ
   グナジエン−3,20−ジオン21−〔（E,E）−3,7,11−ト
   リメチル−2,6,10−ドデカトリエノアート〕。
2. 【請求項２】請求項１記載の11β,17α,21−トリヒドロ
   キシ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン 21−
   〔（E,E）−3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリ
   エノアート〕を有効成分として含有する抗炎症剤。