JPS6119640B2

JPS6119640B2 -

Info

Publication number: JPS6119640B2
Application number: JP51122203A
Authority: JP
Inventors: Hoofumaisutaa Herumuuto; Uiihiento Ruudorufu; Anen Kurausu; Roorento Henrii; Shutainbetsuku Heruman
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-10-10
Filing date: 1976-10-12
Publication date: 1986-05-17
Also published as: DK77678A; SU671733A3; YU39668B; CH626636A5; NO144967B; NO144490C; DD126925B3; FR2326927B1; NO763434L; HK41381A; NL7611073A; AU500942B2; CH630392A5; IE43742L; AT358199B; CA1069885A; JPS5246060A; GB1569135A; SE7907224L; MX3847E

Description

【発明の詳細な説明】

一般式：〔式中 R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロ
ピニル基を表わす〕のΔ¹⁵−ステロイドに関す
る。本発明による化合物は有用なステロイドホルモ
ン特性を有しておりかつ製剤として使用すること
ができる。それ故、本発明はまた本発明による化
合物を医薬としてもしくは医薬中での使用に関す
る。一般式の化合物は強力なゲスタゲンの排卵
−及び卵着床阻止作用により特徴的である。例え
ば、17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メ
チル−４，15−エストラジエン−３−オン(A)は通
常のクラウベルグ試験において公知の17α−エチ
ル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−４−エスト
レン−３−オン(B)より優れていることが明らかで
ある。クラウベルグ試験は次のように実施する：体重800〜1000ｇの去勢した雌の幼若家兎に
毎日ゴマ油１ml中のエストラジオール５μｇを皮
下に６日間にわたつて投与する。７日目から５日
間にわたつて（７日目〜11日目）表に記載した量
の試験物質を経口投与する。その都度、試験物質
を安息香酸ベンジル／ヒマシ油（１：10）の混合
物１ml中に溶解する。12日目に動物を殺す。子宮
を摘出しかつ組織学的に試験する。子宮内膜の
黄体ホルモン分泌による変化を組織学的標本にお
いてマクフアイル尺度により評価する（評価段階
１〜４，１＝作用せず，４＝完全に変化）。閾値としては、群平均でマクフアイル値1.5が
達成される最少用量が該当する。１つの用量に対
して５匹の動物を使用する。次表に、幼若の雌家兎で経口投与した後のマク
フアイル（Mchail）値を記載する。

【表】マクフアイル値から、限界用量（マクフアイル
＝1.5）が本発明による化合物Ａでは0.01mgであ
り、構造的に類似している化合物Ｂでは0.03〜
0.1mgであることが判明する。例えば、該化合物を避妊剤中に使用することが
でき、その際にそれをゲスタゲン成分として例え
ばエチニルエストラジオールのようなエストロ−
ゲン作用のホルモン成分と組成するか或いは単独
作用成分として使用する。しかしこの化合物を婦
人科障害の治療用薬剤に用いることもできる。使用するに当り、新規化合物をガーレン式製剤
で常用の添加物、基剤及び矯味剤と一緒に公知方
法で通常の医薬の形状に加工する。経口投与には
特に錠剤、糖衣剤、カプセル、ピル、懸濁液又は
溶液が該当する。腸管外投与には特に油状溶液、
例えばゴマ油−又はヒマシ油溶液が該当し、これ
は場合により付加的に例えば安息香酸ベンジル又
はベンジルアルコールのような稀釈剤を含有して
いてよい。作用物質の濃度は投与形に左右され
る。従つて、例えば経口投与する際の錠剤は有利
にも作用物質0.01〜0.5mgを含有しかつ腸管外投
与する際の溶液は有利にも溶液１ml当り作用物質
１〜100mgを含有する。本発明による医薬の用量は、投与の形状及び目
的によつて変わる。例えば一日避妊用量は経口投
与では0.05〜0.5mgである。更に、本発明は一般式：〔式中 R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロ
ピニル基を表わす〕のΔ¹⁵−ステロイドを製造す
るに当り、一般式：〔式中Ｙは遊離の又は有利にもケタールとして保護さ
れているケト基を表わし、４，５−，５，６−又は５，10−位の〓結合の
１つは炭素−炭素二重結合を表わしかつ他のもの
は炭素−炭素単結合を表わし、Ａ−Ｂは炭素−炭素二重結合を表わすか又は基

【式】（式中R′は水素原子、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メシル
基、トシル基又はニトロ基を表わす）を表わす〕
の17−オキソ−ステロイドを化合物R²M〔式中
R²は前記のものを表わしかつＭはアルカリ金属
又はマグネシウムハロゲニドを表わす〕と、
HOR′の脱離下に反応させかつ初めに導入した保
護基を脱離することを包含する。。 R²基の導入は公知方法で金属有機エチニル
−、クロルエチニル−又はプロピニル化合物で行
なう。例えばそのような金属有機化合物はアルカ
リ金属アセチリド、例えばカリウム−及びリチウ
ムアセチドリ、−クロルアセチドリもしくは−メ
チルアセチドリである。金属有機化合物はその場で形成して式の17−
ケトンと反応させることもできる。それ故、例え
ば適当な溶剤中で17−ケトンに対してアセチレン
及びアルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム又
はリチウムをC₄−又はC₅−アルコール又はアン
モニアの存在で或いは例えばブチルリチウムの形
で作用させることができる。リチウムクロルアセ
チリドは１，２−ジクロルエチレン及びエーテル
性リチウムメチル溶液から生成することができ
る。金属有機エチニル化合物としてはエチニルマグ
ネシウムハロゲニド又はエチニル亜鉛ハロゲニ
ド、特にエチニルマグネシウムブロミド又は−ヨ
ジドもまた好適である。溶剤としては、ジアルキルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等
が好適である。３−ケト保護基に脱離は当業者に公知の方法で
実施する。ケタールの脱離には、例えば過塩素
酸、硫酸又は塩酸のような鉱酸もしくはシユウ酸
のような有機酸が該当する。ケタール脱離をアル
コール溶液又は例えばアセトンのような他の極性
溶剤中で温度約20〜100℃で実施すると有利であ
る。出発化合物として使用する一般式の17−オキ
ソーステロイドの製造を次の例に基いて記載す
る：Ａ 15α−ヒドロキシ−18−メチル−４−エスト
レン−３，17−ジオングルコース3.0％、コーン・スチーブ1.0％、
NaNO₃0.2％、KH₂PO₄0.1％、K₂HPO₄0.2％、
MgSO₄0.05％、FeSO₄0.002％及びKCl0.05％から
成つている、オートクレープ中で120℃で30分間
滅菌した培養液500mlを含有する２−三角フラ
スコにペニシリウム・ライストリツキイ
（Penicillium raistrickii：ATCC10490）の親液
性培養物を接種しかつ回転式振盪器上で30℃で72
時間振盪させる。この前培養物250mlを、121℃及
び1.1atiiで滅菌した同一組成の培地15を装入し
た20−ガラス製発酵槽に接種する。抑泡剤とし
てシリコーンSHを添加して29℃で通気（10／
分）、圧力0.7atii及び撹拌（220r.p.m.）下に24時
間発酵させる。培養液1.8を前記の培地と同じ
組成の前記のようにして滅菌した培地26中に滅
菌条件下に移しかつ前発酵培地と同じ条件下に培
養する。12時間後に水性ツイーン（Tween）
80の存在で微細に粉砕し、滅菌した蒸留水中の18
−メチル−４−エストレン−３，17−ジオン120
ｇの懸濁液２を加えかつ更に発酵させる。経過は、発酵槽試料のメチルイソブチルケトン
抽出液を薄層クロマトグラフイー分析により追跡
する。約70時間の接触時間後に変換は完全であ
る。菌糸を別しかつ培養液を１回20のメチル
イソブチルケトンで２回抽出する。それと平行し
て別した菌糸をステロイド物質が検出されなく
なるまでメチルイソブチルケトン、アセトン及び
水からの混合物と一緒に数回激しく撹拌しかつ抽
出する。有機抽出液を合しかつ真空中で浴温50℃で蒸発
乾固する。褐色結晶残渣をヘキサンで数回洗浄し
てシリゴーン油を除去し、乾燥しかつ活性炭（Ａ
−kohle）で処理した後で酢酸エステルから再結
晶させると、融点175〜177℃の精製15α−ヒドロ
キシ−18−メチル−４−エストレン−３，17−ジ
オン97.3ｇ（理論量の76.5％）が得られる。Ｂ 15α−ヒドロキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び−５（10）−エストレン−17−オ
ン 15α−ヒドロキシ−18−メチル−４−エストレ
ン−３，17−ジオン20ｇを塩化メチレン150ml及
びｏ−蟻酸エチルエステル40ml中で２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジオール60ｇ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸200mgと室温で20時間撹拌す
る。溶液を酢酸エステルで稀釈し、炭酸水素ナト
リウム溶液で中和し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させかつ真空中で濃縮する。粗製生成
物を珪酸ゲルでかつアセトン／ヘキサン−傾斜法
（アセトン０〜20％）でクロマトグラフイー処理
する。20％−アセトンで融点206〜209℃の15α−
ヒドロキシ−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，
3′−プロピレンジオキシ）−18−メチル−５−エ
ストレン−17−オン10.0ｇを溶離する。更に、15
α−ヒドロキシ−18−メチル−３，３−（2′，
2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキシ）−５
−エストレン−17−オンと15α−ヒドロキシ18−
メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プ
ロピレンジオキシ）−５（10）−エストレン−17−
オンから成る油状の１：１−混合物15ｇが得られ
る。Ｃ 15α−メシルオキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び（10）−エストレン−17−オン 15α−ヒドロキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び−５（10）−エストレン−17−オン
37ｇをピリジン370ml中で氷冷下にメタンスルホ
クロリド27.1mlと混合しかつ３時間氷浴温度で後
撹拌する。次に、それを氷／水中に撹拌装入し、
沈澱を吸引取し、水で洗浄し、その後で塩化メ
チレンに採りかつ乾燥する。15α−メシルオキシ
−18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，
3′−プロピレンジオキシ）−５−及び−５（10）−
エストレン−17−オンからの混合物40ｇが油状物
として得られる。Ｄ 18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−
1′，3′−プロピレンジオキシ）−５及び−５
（10），15−エストラジエン−17−オン 15α−メシルオキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び−５（10）−エストレン−17−オン
35ｇを無水酢酸ナトリウム105ｇを含むジメチル
ホルムアミド350ml中で室温で20時間撹拌する。
それを氷水中に撹拌混入し、析出した沈澱を取
し、洗浄しかつ塩化メチレン中に取る。蒸発濃縮
後、粗製18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチ
ル−1′，3′−プロピレンジオキシ）−５及び−５
（10），15−エストラジエン−17−オン28.9ｇが得
られる。Ｅ 18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−
1′，3′−プロピレンジオキシ）−15α−トリメ
チルシリルオキシー５−及び−５（10）−エス
トレン−17−オン 15α−ヒドロキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び−５（10）−エストレン−17−オン
10.0ｇをトリメチルクロルシラン10mlを含有する
ピリジン40ml中で室温で４時間撹拌する。溶液を
氷水中に撹拌装入しかつ反応生成物を塩化メチレ
ンで抽出する。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させかつ真空中で蒸発乾固する。粗製
生成物を珪酸ゲルで2.5〜3.5％−アセトン／ヘキ
サンによりクロマトグラフイー処理する。18−メ
チル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロ
ピレンジオキシ）−15α−トリメチルシリルオキ
シ−５−及び−５（10）−エストレン−17−オン
3.2ｇが油状生成物として得られる。Ｆ 15α−ベンゾイルオキシー18−メチル−３，
３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジ
オキシ）−５−及び−５（10）−エストレン−17
−オンピリジン25ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピ
レンジオキシ）−５及び５（10）−エストレン−17
−オン10.0ｇに氷水中で塩化ベンゾイル10mlを混
合する。混合物を室温で撹拌しかつこれを4.5時
間後に氷／水中に装入する。反応生成物を塩化メ
チレンで抽出し、水で洗浄しかつ硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。粗製生成物を珪酸ゲルで２〜
3.5％−アセトン／ヘキサンによりクロマトグラ
フイー処理した後で15α−ベンゾイルオキシ−18
−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−
プロピレンジオキシ）−５及び５（10）−エストレ
ン−17−オン7.3ｇが泡沫生成物として得られ
る。Ｇ 18−メチル−15α−ニトロオキシ−４−エス
トレン−３，17−ジオン無水酢酸60ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４−エストレン−３，17−ジオン8.0ｇに濃
硝酸６mlを−20℃で滴加する。反応溶液を１時間
後に氷／水中に装入する。析出した生成物を吸引
取し、数回水で洗い、それを塩化メチレンに取
りかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生成
物を珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンによりクロマ
トグラフイー処理した後で18−メチル−15α−ニ
トロオキシ−４−エストレン−３，17−ジオン
6.4ｇが得られる。Ｈ 18−メチル−15α−ニトロオキシ−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び５（10）−エストレン−17−オン 18−メチル−15α−ニトロオキシ−４−エスト
レン−３，17−ジオン5.9ｇを２，２−ジメチル
−１，３−プロパンジオール18ｇ及びｐ−トルエ
ンスルホン酸50mgを含有する塩化メチレン40ml及
びｏ−蟻酸トリエチルエステル10ml中で室温で３
時間撹拌する。溶液を酢酸エステルで稀釈しかつ
例Ｂに記載したように後処理する。粗製生成物を
アセトン／ヘキサンでクロマトグラフイー処理し
た後で18−メチル−15α−ニトロオキシ−３，３
−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５−及び−５（10）−エストレン−17−オン
4.7ｇが油状生成物として得られる。Ｉ 15α−アセトキシ−18−メチル−３，３−
（2′，2′−−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオ
キシ）−５−及び５（10）エストレン−17−オ
ンピリジン30ml中の15α−ヒドロキシ−18−メチ
ル−３，３−（2′，2′−−ジメチル−1′，3′−プロ
ピレンジオキシ）−５及び５（10）−エストレン−
17−オン12.0ｇに氷浴中で無水酢酸10mlを加え
る。混合物を室温で撹拌しかつこれを３時間後に
氷／水中に装入する。沈澱生成物を吸引取し、
数回水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ
真空中で濃縮乾固する。粗製の15α−アセトキシ
−18−メチル−３，３−（2′，2′−−ジメチル−
1′，3′−プロピレンジオキシ）−５及び５（10）−
エストレン−17−オン9.7ｇが油状物として得ら
れる。Ｊ 18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−
1′，3′−プロピレンジオキシ−５及び５
（10），15−エストラジエン−17−オンピリジン１中のＢにより製造した15α−ヒド
ロキシ−18−メチル−３，３−（2′，2′−−ジメ
チル−1′，3′−プロピレンジオキシ）−５−及び
５（10）−エストレン−17−オン123ｇに氷冷及び
酢酸下にメタンスルホン酸クロリド100mlを徐々
に滴加する。3.5時間後にジメチルホルムアミド
500ml及び酢酸ナトリウム317ｇを添加しかつ混合
物を室温で24時間撹拌する。反応混合物を氷水中
に加える。沈澱生成物を吸引取し、酢酸エステ
ル中に取り、水で洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。粗製生成物103ｇを珪酸ゲルで10〜14％アセト
ン／ヘキサンによりクロマトグラフイー処理す
る。18−メチル−３，３−（2′，2′−ジメチル−
1′，3′−プロピレンジオキシ）−５及び５（10），
15−エストラジエン−17−オン48.5ｇが得られ
る。次に、本発明を実施例につき詳説する。例１ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン−３−オンマグネシウム薄片7.5ｇをテトラヒドロフラン
140ml中で臭化エチル24mlと反応させて臭化エチ
ルマグネシウムに変換する。このグリニヤール溶
液にテトラヒドロフラン300mlを加えかつアセチ
レンを氷冷で約40分間導入する。その後で、テト
ラヒドロフラン200ml中の18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキシ
−５−及び５（10），15.エストラジエン−17−オ
ン５ｇの溶液を滴加しかつ溶液を室温で撹拌す
る。２時間後に溶液に注意深く塩化アンモニウム
溶液を加えかつエーテルで稀釈する。有機相を数
回水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真
空中で蒸発乾固する。粗製生成物を珪酸ゲルで
2.5〜2.9％アセトン／ヘキサンによりクロマトグ
ラフイー処理した後で、17α−エチニル−18−メ
チル−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロ
ピレンジオキシ）−５，15−及び５（10），15−エ
ストラジエン−17β−オール3.1ｇが得られ、こ
れをメタノール70ml及び水14ml中でシユウ酸2.3
ｇと還流下に40分間撹拌する。溶液をエーテルで
稀釈し、水で中性になるまで洗浄し、乾燥ささせ
かつ活性炭で処理する。アセトン／ヘキサンから
再結晶させた後で17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−４，15−エストラジエン−３
−オン1.4ｇが得られる。融点197.9℃ 例２ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン−３−オンマグネシウム薄片3.0ｇをテトラヒドロフラン
56ml中で臭化エチルと反応させて臭化エチルマグ
ネシウムに変換する。このグリニヤール溶液をテ
トラヒドロフラン100mlで稀釈しかつ０℃に冷却
する。アセチレンを30分間導入し、引続いてテト
ラヒドロフラン80ml中の18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−15α−トリメチルシロキシ−５−及び５
（10）−エストレン−17−オン2.0ｇの溶液を滴加
しかつ室温で１時間撹拌する。溶液を例１に記載
したように後処理する。粗製生成物を珪酸ゲルで
クロマトグラフイー処理する。3.5〜4.5％アセト
ン／ヘキサンにより17α−エチニル−18−メチル
−３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレ
ンジオキシ）−５（10），15−エストラジエン−17
β−オール〔融点223〜225℃（分解）〕700mgを溶
離し、これを例１に記載したようにメタノール12
ml及び水1.5ml中のシユウ酸500mgと共に15分間還
流下に撹拌する。粗製生成物をアセトン／ヘキサ
ンから再結晶させる。収量：融点190〜192℃の17
α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−
４，15−エストラジエン−３−オン510mg。例３ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン−３−オンマグネシウム薄片5.0ｇをテトラヒドロフラン
100ml中で臭化エチル18mlと反応させて臭化エチ
ルマグネシウムに変換する。溶液をテトラヒドロ
フラン100mlで稀釈しかつ０℃に冷却する。アセ
チレンを30分間導入し、引続いてテトラヒドロフ
ラン80ml中の15α−アセトキシ−18−メチル−
３，３−（2′，2′−−ジメチル−1′，3′−プロピレ
ンジオキシ）−５−及び５（10）−エストレン−17
−オン4.5ｇの溶液を加え、室温で１時間撹拌し
かつ例１に記載したように後処理する。得られた
粗製17α−エチニル−18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５，15−及び５（10），15−エストラジエン
−17β−オール3.7ｇをメタノール70ml及び水14
ml中でシユウ酸2.5ｇと45分間還流下に撹拌す
る。溶液をエーテルで稀釈し、水で洗浄しかつ硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生成物を珪酸
ゲルでアセトン／ヘキサンによりクロマトグラフ
イー処理する。17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−18−メチル−４，15−エストラジエン−３−
オン2.1ｇが得られる。融点189〜192℃。例４ 17−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル
−４，15−エストラジエン−３−オンアセチレンを、テトラヒドロフラン350ml中の
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中約15％）100ml
の氷水冷却溶液を通して約45分間導く。引続い
て、テトラヒドロフラン100ml中の18−メチル−
３，３（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレン
ジオキシ）−５及び５（10），15−エストラジエン
−17−オン10.0ｇを撹拌下に滴加する。30分後
に、溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢
酸エステルで稀釈し、水で洗浄して中性にしかつ
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を真空中で
濃縮乾固すると、粗製17α−エチニル−18−メチ
ル−３，３（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピ
レンジオキシ）−５及び５（10），15−エストラジ
エン−17β−オール11.4ｇが得られ、これをアセ
トン70ml中に懸濁させる。濃塩酸0.1mlを添加
し、室温で２時間撹拌しかつ溶液を氷水中に加え
る。沈澱生成物を吸引取し、酢酸エステル中に
溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生
成物を珪酸ゲルで20％−アセトン／ヘキサンによ
りクロマトグラフイー処理した後で、融点199〜
200℃の17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18
−メチル−４，15−エストラジエン−３−オン
4.8ｇが得られる。例５ 17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−18
−メチル−４，15−エストラジエン−３−オン無水エーテル40ml中の１，２−ジクロルエチレ
ン2.3mlに２モル−エーテル性リチウムメチル溶
液32mlを室温でアルゴン下に加える。30分後にテ
トラヒドロフラン70ml中の18−メチル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−５及び５（10），15−エストラジエン−17−
オン2.0ｇを添加しかつ60℃で1.5時間撹拌する。
冷却後、溶液に注意深く飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、エーテルで稀釈し、水で洗浄して中性
にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生成
物を珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンによりクロマ
トグラフイー処理する。17α−クロルエチニル−
３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレン
ジオキシ）−18−メチル−５及び５（10），15−エ
ストラジエン−17β−オール1.2ｇが得られ、こ
れをメタノール10ml及び水１ml中でシユウ酸400
mgと共に65℃で４時間撹拌する。溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液で中和しかつ真空中で濃縮する。
残渣を酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄しかつ
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。調製層クロマト
グラフイーにより精製（系：エーテル／クロロホ
ルム８＋２）しかつアセトン／ヘキサンから再結
晶させることにより17α−クロルエチニル−17β
−ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エストラジ
エン−３−オン170mgが得られる。融点153〜154
℃。例６ 17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロピ
ン−１−イル−４，15−エストラジエン−３−
オンメチルアセチレンを氷／水で冷却したテトラヒ
ドロフラン250ml中のｎ−ブチルリチウム60ml
（15％、ヘキサン中）の溶液を介して導く。引続
いてテトラヒドロフラン60ml中の18−メチル−
３，３−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレン
ジオキシ）−５及び５（10），15−エストラジエン
−17−オン5.8ｇを撹拌下に滴下する。２時間後
に溶液に注意深く塩化アンモニウム溶液を加え、
酢酸エステルで稀釈し、水で洗浄して中性にしか
つ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。該溶液を真空
中で濃縮乾固すると、粗製の18−メチル−３，３
−（2′，2′−ジメチル−1′，3′−プロピレンジオキ
シ）−17α−プロピン−１−イル−５及び５
（10），15−エストラジエン−17β−オール4.6ｇ
が得られ、これをアセトン50ml中に懸濁させかつ
室温で濃塩酸0.1mlを加える。１時間後に溶液を
氷／水中に加える。沈澱生成物を吸引取し、酢酸エステル中に溶
かしかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生
成物を珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンによりクロ
マトグラフイー処理する。17β−ヒドロキシ−18
−メチル−17α−プロピン−１−イル−４，15−
エストラジエン−３−オン18ｇが得られる。例７（錠剤の組成） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル
−４，15−エストラジエン−３−オン 0.050mg 17α−エチニル−エストラジオール 0.050mg 乳糖（DAB6） 109.900mg とうもろこし澱粉（USP XVI） 8000mg ステアリン酸マグネシウム（USP XVI） 1000mg 滑石 1000mg 錠剤の全重量 120000mg 例８（糖衣錠の組成） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル
−４，15−エストラジエン−３−オン 0.030mg 17α−エチニル−エストラジオール 0.050mg 乳糖 31.920mg とうもろこし澱粉 18.425mg ポリビニルピロリドン25 2.060mg ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル 0.010mg ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル 0.005mg 滑石 2.500mg 錠剤の全重量 55.000mg 該錠剤を常用の糖混合物で被覆して約90mgとす
る。例９（糖衣錠の組成） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル
−４，15−エストラジエン−３−オン 0.030mg 17α−エチニル−エストラジオール 0.030mg 乳糖 18.425mg ボリビニルピロリドン25 2.060mg ｐ−オキシ安息香酸メチルエステル 0.011mg ｐ−オキシ安息香酸プロピルエステル 2.500mg錠剤の全重量 55.000mg 該錠剤を常用の糖混合物で被覆して約90mgとす
る。例 10 （錠剤の組成） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル
−４，15−エストラジエン−３−オン 0.030mg 乳糖 63.670mg 微晶質セルロース 15.000mg 滑石 1.000mgステアリン酸マグネシウム 0.300mg 錠剤の全重量 80.000mg 例 11 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−４，15−エストラジエン−３−オン三首フラスコ中にテトラヒドロフラン240ml及
びヘキサン60mlを予め装入しか−70℃に冷却す
る。次いで、アセチレン導入下にヘキサン中の15
％ブチルリチウム溶液180ml及びテトラヒドロフ
ラン180mlからの混合物を添加する。18−メチル
−４，15−エストラジエン−３，17−ジオン30ｇ
をテトラヒドロフラン210ml中に溶解し、このテ
トラヒドロフラン溶液をリチウムアセチリド溶液
に滴加しかつテトラヒドロフラン30mlで後洗浄す
る。更にアセチレン導入下に−70℃で60分間後撹
拌する。過剰分のアセチレンの排除後に、メタノ
ール150ml及び濃塩酸45mlで分解する。水375mlを
加え、溶剤混合物を留去する。析出した物質を吸
引濾取し、水洗して中性にしかつ乾燥させる。粗
製生成物（34.6ｇ）をエーテル及び酢酸エステル
から再結晶させる。融点198℃の17α−エチニル−17β−ヒドロキ
シ−18−メチル−４，15−エストラジエン−３−
オン24.0ｇが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中R²はエチニル基、クロルエチニル基又
はプロピニル基を表わす〕のΔ¹⁵−ステロイド。２ 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メ
チル−４，15−エストラジエン−３−オンである
特許請求の範囲第１項記載のΔ¹⁵−ステロイド。３ 17α−クロルエチニル−17β−ヒドロキシ−
18−メチル−４，15−エストラジエン−３−オン
である特許請求の範囲第１項記載のΔ¹⁵−ステロ
イド。４ 17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロ
ピン−１−イル−４，15−エストラジエン−３−
オンである特許請求の範囲第１項記載のΔ¹⁵−ス
テロイド。５一般式：〔式中R²はエチニル基、クロルエチニル基又
はプロピニル基を表わす〕のΔ¹⁵−ステロイドを
製造するに当り、一般式：〔式中Ｙは遊離の又は有利にもケタールとして
保護されているケト基を表わし、４，５−，５，６−又は５，10−位の〓結合の
１つは炭素−炭素二重結合を表わしかつ他のもの
は炭素−炭素単結合を表わし、Ａ−Ｂは炭素−炭素二重結合を表わすか又は基
【式】（式中R′は水素原子、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メシル
基、トシル基又はニトロ基を表わす）を表わす〕
の17−オキソ−ステロイドを化合物R²M〔式中
R²は前記のものを表わしかつＭはアルカリ金属
又はマグネシウムハロゲニドを表わす〕と、
HOR′の脱離下に反応させかつ初めに導入した保
護基を脱離することを特徴とするΔ¹⁵−ステロイ
ドの製法。６一般式：〔式中R²はエチニル基、クロルエチニル基又
はプロピニル基を表わす〕のΔ¹⁵−ステロイドを
含有する避妊剤。