Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych A15-stefoidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe trójalkilosililowa lub grupe acylowa, a R2 oznacza grupe etynylowa, chloroetynylowa lub^ propynylowa.Jako acylowe grupy R1 wchodza w rachube rod¬ niki acylowe kwasów dopuszczalnych farmako¬ logicznie. Korzystnymi kwasami sa organiczne kwasy karboksylowe i sulfonowe o 1—16 zwlasz¬ cza o 1-—11, atomach wegla, nalezace do szeregu alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub heterocyklicznego.Kwasy te moga byc tez nasycone lub nienasy¬ cone, jedno- lub wielozasadowe i/lub w znany sposób podstawione. Jako ich podstawniki nalezy wspomniec grupy alkilowe, hydroksylowe, alko- ksylowe, keto, aminowe lub atomy chlorowca. Do kwasów tych zaliczaja sie np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, izomaslowy, wa¬ lerianowy, izowalerianowy, kapronowy, enanto- wy, kaprylowy, pelargonowy, kaprynowy, unde- cylowy, laurynowy, tridecylowy, mirystynowy, pentadecylowy, trójmetylooctowy, dwuetylooc- towy, Ill-rz.-butylooctoiwy, 0-cyklopentylopropionoi- wy, cykloheksylooctowy, cykloheksanokarboksylo- wy, fenylooctowy, fenoksyoctowy, mono, dwu- i trójchlorooctowy, aminooctowy, dwuetyloamino- octowy, piperydynooctowy, morfolinooctowy, mle¬ kowy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, ni¬ kotynowy, izonikotynowy, furanokarboksylowy-2.Jako kwasy sulfonowe nalezy wyszczególnic kwas metano-, etano-, (3-chloroetano-, propano-, izopropano-, butano^, cyklopentano-, cyklohek- sanoi-, benzeno-, p-tolueno-, p-chlorobenzenosulfo- nowy, nadto kwas N,N-dwumetylo-, dwuetylo^, bis/p-chloroetylo/-aminosulfonowy, kwas pirolidy- no-, piperydyno-, piperazyno-, N-metylopiperazy- no- i morfolinosulfonowy.Do grup trójalkilosililowych nalezy zaliczyc gru¬ py o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku al¬ kilowym, korzystnie grupe trójmetylosililowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja cenne wlasciwosci hormonów ste- roidowych i moga byc stosowane jako srodki far¬ maceutyczne. Mozliwe jest zatem zastosowanie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku np. jako leków lub w lekarstwie. I tak zwiazki o ogólnym wzorze 1 wyrózniaja sie silna czynnoscia gestagenna, powstrzymujaca jajeczko- wanie i zagniezdzanie jaja. 17 a-etynylo-17 |3-hy- droksy-18-metyloestradien-4, 15-on-3 (oznakowa¬ ny nizej litera A) w znanej próbie o nazwie test Clauberg'a okazal sie przewyzszajacym znany 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy-18-metyloestren-4-on- -3 (oznakowany nizej litera B).W nizej podanej tablicy zestawiono wartosci McPhail'a po doustnym podaniu niedoroslym osob¬ nikom królika plci zenskiej. 103 0023 103 002 4 Tablica.Test Clauberg'a po podaniu doustnym Zwiazek A 17 a-etynylo-17 |3-hydroksy-18- metyloestradien- -4,15-on-3 B 17 a-etynylo-17- p-hydroksy-18- matyloe^tren- -4-on-3 Dawka (mg) 0,1 0,03 0,01 0,1 0,03 0,01 Wartosci McPhail 3,0 2,5 1,5 1,8 1,4 1,0 Z tych wartosci McPhail'a wynika, ze dawka progowa (wartosc McPhail'a = 1,5) zwiazku wy¬ tworzonego1 sposobem wedlug wynalazku wynosi 0,01 mg a zwiazku B o podobnej strukturze wy¬ nosi 0,03—0,1 mg.Wyzsze estry zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku wyrózniaja sie przewlek¬ lym oddzialywaniem.Zwiazki te moga znalezc zastosowanie np. w preparatach antykoncepcyjnych, przy czym sto¬ suje sie je jako geistagenne skladniki w polacze¬ niu z estrogennie dzialajacymi skladnikami hor¬ monowymi, takimi jak etynyloestradiol, lub jako pojedyncze skladniki czynne. Zwiazki te mozna takze stosowac do leczenia schorzen ginekologicz¬ nych.W celu uzytkowym przetwarza sie te nowe zwiazki ze znanymi w farmacji galenowej do¬ datkami, substancjami nosnikowymi i substancja¬ mi polepszajacymi smak do znanych postaci leków wedlug znanych metod. W podawaniu doustnym stosuje sie zwlaszcza tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, zawiesiny i roztwory. W podawaniu po¬ zajelitowym stosuje sie zwlalszciza oleiste roztwo¬ ry, takie jak roztwory w oleju sezamowym lub iw oleju recznikowym, ewentualnie zawierajace dodatkowo rozcienczalnik, taki jak benzoesan ben¬ zylowy lub alkohol benzylowy. Stezenie Substan¬ cji czynnej zalezy od postaci podawanego prepa¬ ratu. I tak np. tabletki do podawania doustnego zawieraja korzystnie 0,01—0,5 mg substancji czyn¬ nej, a roztwory do podawania pozajelitowego za¬ wieraja korzystnie 1—100 mg substancji czynnej w 1 ml roztworu.Dawkowanie leku mozna zmieniac wedle po¬ staci i celu podawania. Np. dzienna dawka za¬ pobiegajaca ciazy w podawaniu doustnym wynosi 0,05—0,5 mg.Sposób wytwarzania nowych A15-S!teroidów o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze nowy 17-ketosterpid o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Y oznacza wolna lub w postaci ketalu zabezpieczona gupe keto a jedno z wiazan izi'w polozeniach -4,5, -5,6 lub -5,10 sta¬ nowi podwójne wiazanie wegiel-wegiel i pozosta¬ le z tych wiazan stanowia pojedyncze wiazania wegiel-wegiel, symbole A-B oznaczaja podwójne wiazania wegiel-wegiel lub ugrupowanie o wzo¬ rze 3, przy czym R' stanowi atom wodoru, grupe? sililowa, acylowa, sulfonylowa lub nitrowa, pod¬ daje sie reakcji z metaloorganicznym zwiazkiem ettynylowym, chloroetynylowym lub propynylo- wym, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze ly w którym R1 stanowi atom wodoru, odszczepia sie zabezpieczajaca grupe Y i, w zaleznosci od zadanego znaczenia symbolu R1 w produkcie kon¬ cowym, ewentualnie sililuje lub acyluje sie gru¬ pe hydroksylowa w polozeniu -17 przed lub po odszczepieniu zabezpieczajacej grupy Y.Jako grupy siliilowe R' wchodza w rachube gru¬ py trójalkilosililowe, zwlaszcza grupa trójmetylo- sililowa, lub grupy dwualkilosililowe, zwlaszcza grupa dwumetylosililowa.Jako rodniki acylowe R' sa odpowiednie rod¬ niki organicznych kwasów karboksylowych. Zwla¬ szcza odpowiednie sa rodniki acylowe o okolo 1—10 atomach wegla, np. rodnik acetylowy, trój- fluoroacetylowy, propionylowy, butyrylowy, wa- lerylowy, heksanokarbonylowy i benzoilowy.Sposród sulfonylowych rodników R' sa odpowied¬ nie np. rodnik metanosulfonylowy, etanosulfony- lowy, propionylosulfonylowy i p-toluenosulfony- lowy.Wprowadzenie rodnika R2 mozna przeprowa¬ dzac znanymi metodami za pomoca metaloorga¬ nicznych zwiazków etynylu, chloroetynylu lub pro- pynylu. Takimi metaloorganicznymi zwiazkami sa np. acetylenki metali alkalicznych, takie jak ace- tylenek potasu i litu, chloroacetylenek potasu i litu lub metyloacetylenek potasu i litu.Zwiazki metaloorganiczne mozna takze wy¬ twarzac in situ i poddawac reakcji z nowym 17- ketonem o wzorze 2. I tak np. mozna na 17-ke- ton w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika dzialac acetylenem i metalem alkalicznym, zwla¬ szcza potasem, sodem lub litem, w obecnosci al¬ koholu o 4—5 atomach wegla lub amoniaku, lub np. w postaci butylolitu. Chloroacetylenek litu mozna wytworzyc z 1,2-dwuchlaroetylenu i ete¬ rowego roztworu metalanolanu litowego.Jako metaloorganiczne zwiazki etynylowe od¬ powiednie sa takze halogenki etynylomagnezowe lub etynyiocynkowe, zwlaszcza bromki lub jodki etynylomagnezowe.Odpowiednie jako rozpuszczalniki sa etery dwu- alkilowe, czterowodorofuran, dioksan, benzen, to¬ luen itd.Dla ewentualnie kolejno nastepujacej estryfika- cji wchodza w rachube sposoby stosowane po¬ wszechnie w chemii steroidów w celu dstryfikacji.W przypadku estryfikacji grupy 17-hydroksylo- wej nalezaloby wspomniec reakcje z kwasami lub bezwodnikami kwasowymi w obecnosci moc¬ nych kwasów, takich jak kwas trójfluorooctowy lub p-toluenosulfonowy, w temperaturze pokojo¬ wej lub nieco podwyzszonej, albo reakcje z bez¬ wodnikiem kwasowym w obecnosci trzeciorzedo¬ wej aminy w temperaturze okolo 20—200°C. 40 45 50 55 60103 002 6 Jesli jako trzeciorzedowe aminy stosuje sie pi¬ rydyne i 4-/dwumetyloamiin,o/-pirydyne, to estry- iikacje mozna przeprotwadzic w temperaturze po¬ kojowej.Odszczepienie grupy zabezpieczajacej grupe 3- keto, które moze nastepowac przed lub tez po ewentualnej estryfikacji, przeprowadza sie meto¬ dami znanymi dla fachowca. W celu rozszczepie¬ nia ketalu wchodza w rachube np. kwasy mine¬ ralne, takie jak kwas nadchlorowy, siarkowy lub solny, kwasy organiczne, takie jak kwas szcza¬ wiowy. Rozszczepienie ketalu przeprowadza sie w srodowisku roztworu alkoholowego lub w srodo¬ wisku innych rozpuszczalników polarnych, takich jak aceton, w temperaturze okolo 20—100°C.Podane nizej przepisy A-J omawiaja blizej wy¬ twarzanie nowych 17-ketolsteroidów o wzorze 2, stosowanych jako substancje wyjsciowe w sposo¬ bie wedlug wynalazku.A. 15 a-hydroksy-18-metyloestren-4-dion-3,17 Kolbe stozkowa o pojemnosci 2 litrów, zalado¬ wana 500 ml sterylizowanej w autoklawie w tem¬ peraturze 120°C plynnej pozywki, skladajacej sie z 3% glikozy, 1,0% namoczonego ziarna (Cornsteep), €,2% NaNOs, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgS04, 0,002% FeS04 i 0,05% KC1, zaszczepia sie liofilowa hodowla Penicillium raistrickii (ATCC 490) i w ciagu 72 godzin wytrzasa w tempe¬ raturze 30°C na wstrzasarce rotacyjnej, 250 ml tej hodowli Wstepnej zaszczepia sie nastepnie w szklanym fermentatorze o pojemnosci 20 litrów, napelnionym 15 litrami, sterylizowanej w tempe¬ raturze 121°C pod cisnieniem 1,1 atmosfery nad- cisnieniowej, pozywki o takim samym skladzie.Dodajac srodek o nazwie Silicon SH jako sro¬ dek przeciwpieniacy prowadzi sie slodowanie w "temperaturze 29°C wobec napowietrzenia (10 li¬ trów na minute) pod cisnieniem 0,7 atmosfer nad- cisnieniowych i mieszania (220 obrotów na mi¬ nute) w ciagu 24 godzin. 1,8 litra tej brzeczki ho¬ dowlanej przeprowadza sie w sterylnych warun¬ kach do 26 litrów sterylizowanej jak wyzej po¬ zywki o takim samym skladzie jak srodowisko hodowlane i hoduje sie w takich samych warun¬ kach jak hodowle z fermentatora wstepnego. Po uplywie 12 godzin dodaje sie 2 litry sterylizowa¬ nej, w obecnosci wodnego roztworu srodka o na¬ zwie TweenR 80 subtelnie zmielonej zawiesiny 120 g 18-metyloestren-4-dionu-3,17, w destylowa¬ nej wodzie i poddaje dalej slodowaniu.Przebieg sprawdza sie droga analitycznej chro- matrografii cienkowarstwowej metyloizobutyloke- tonowych ekstraktów z próbek pobranych z fer¬ mentatora. Po okolo 70-godzinnym okresie zetknie¬ cia jest przemiana zakonczona. Grzybnie odsacza sie a brzeczke hodowlana ekstrahuje sie dwukrot¬ nie porcjami po 20 litrów metyloizobutyloketonu.Równolegle do tego miesza sie odsaczona grzyb¬ nie intensywnie i kilkakrotnie z mieszanina me¬ tyloizobutyloketonu, acetonu oraz wody i ekstra¬ huje do zaniku stwierdzenia obecnosci substancji steroidowej.Organiczne roztwory ekstraktów laczy sie i od¬ parowuje pod próznia w kapieli o temperaturze 50°C do sucha. Brunatno zabarwiona, krystaliczna pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie heksanem w celu usuniecia oleju silikonowego, suszy i osta¬ tecznie po traktowaniu weglem aktywnym prze- krystalizowuje z octanu etylowego, przy czym o- trzymuje sie 97,3 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) czystego 15 a-hydroksy-18-metyloestreno-4-dionu- -3,17 o temperaturze topnienia 175—177°C.B. 15 a-hydroksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwume'ty- lo-l',3'-propylenodioksy/-estren-5 i 5/10/-on-17. g 15 a-hydroksy-18-metyloestreno-4-dionu- -3,17 miesza sie w 150 ml chlorku metylenu i 40 ml ortomrówczamu trój etylowego z 60 g 2,2-dwu- metylopropanodiolu-1,3 i 200 mg kwasu p-tolu- enosulfonowego w ciagu 20 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Roztwór ten rozciencza sie octa¬ nem etylowym,, zobojetnia roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym stopiniowanym ukladem aceton-heksan (0—20% acetonu). Za pomoca 20% acetonu eluuje isie 15 a-hydroksy-3,3-/2',2'-dwumetylo-l',3'-propy- lenodwuoksy/-181metyloestren-5-on-17 o tempera¬ turze topnienia 206—209°C. Nadto otrzymuje sie g oleistej mieszaniny 15 a-hydroksy-18-metylo- -3,3-/2',2,-dwumetylo-l/,3'-propylenodwuoksy/- -estren-5-onu-17 i 15 a-hydroksy-18-metylo-3,3- /2,,2,-dwumetylo-l,,3'-propylenodwuoksy/-estren- -5/10/-onu-17.C. 15 a-metanosulfonyloksy-18-metylo-3,3-/2',2'- -dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy/-estren-5 i 5- -/10/-on-17 37 g 15a-hydroksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwumety- lo-l',3'-propylenodwuoiksy/-estren-5 i -5/10/-onu-17 w 370 ml pirydyny chlodzac w lodzie zadaje sie 27,1 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w cia¬ gu 3 godzin nadal w temperaturze lazni lodowej.Nastepnie calosc mieiszajac rozprowadza sie w wodzie z lodem, osad odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa woda, po czym roz¬ puszcza w chlorku metylenu i suszy. Otrzymuje sie 40 g 15 a-rnetanosulfonyloksy-18-metylo-3,3- /2,,2,-dwumetylo-l',3'-propylenodwuoiksy/-estren-5 i -5/10/-anu-17 w postaci oleju.D. 18-metylo-3,3-/2',2,-dwumetylo-l',3'-propyleno- dwuoksy/-estradien-5 i 5/10/,15-on-17. g 15 a-metanosulfonyloksy-18-metylo-3,3-/ /2,,2'-dwumeitylo-l,,3'-propylenodwuoksy/-e!Stren-5- i -5/10/-onu-17 miesza sie w 350 ml dwumetylo- .formamidu ze 105 g bezwodnego octanu sodowego w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszajac rozprowadza sie calosc w wodzie z lodem, wytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i rozpuszcza w chlorku metylenu. Po odparowaniu otrzymuje sie 28,9 g surowego 18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo- -l',3'-propylenodwuoksy/-estradien-5- i -5/10/, 15- -onu-17.E. 18-metylo-3,3-/2',2,-dwumetylo-l',3'-propyleno- drwuoksy/-15 a-trójmetyloisililoksyelstren-5 i -5/10/- -on-17 .0 g 15 a-hydroksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwume- tylo-l',3'-proplenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/- -onu-17 miesza sie w 40 ml pirydyny z 10 ml trójmetylochlorostianu w ciagu 4 godzin w tem- 40 45 50 557 103 002 8 peraturze pokojowej. Roztwór mieszajac rozpro¬ wadza sie w wodzie z lodem a produkt reakcji ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Roztwór prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia do sucha. Surowy pro¬ dukt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 2,5—3,5°/© acetonu/heksan. Otrzy¬ muje sie 3,2 g 18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo- -l',3,-propylenodiwuoksy/-15 a-trójmetylosililoksy- estren-5- i -5/10/-onu-17 w postaci oleistego pro¬ duktu.F. 15 a-benzoiloksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwumety- lo-l',3'-propylenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/-on-17 ,0 g 15 a-hydroksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwume- tylo-l',3'-propylenodwuokisy/-estren-5 i -5/10/-onu-17 w 25 ml pirydyny zadaje sie 10 ml chlorku ben¬ zoilu na lazni lodowej. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej a po uplywie 4,5 godzin wlewa ja do wody z lodem. Produkt reakcji ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po chro- matrografowaniu surowego produktu na zelu krze- mionkowyym za pomoca ukladu 2—3,5°/o aceto¬ nu/heksan otrzymuje sie 7,3 g 15 a-benzoiloksy- -18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo-r,3'-propylenodwu- oksy/estren-5 i -5/10/-onu-17 w postaci produktu piankowego.G. 18-metylo-15 a-niitrooksyestren-4-dion-3,17 Bo 8,0 g 15 a-hydiroksy-18-metyloe!streno-4-dio- nu-3,17 w 60 ml bezwodnika octowego wkrapla sie 6 ml stezonego kwaisu azotowego w temperaturze —20°C. Roztwór reakcyjny po uplywie 1 godziny wlewa sie do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemy¬ wa kilkakrotnie woda, rozpuszcza sie go w chlor¬ ku metylenu i suszy nad siarczanem sodowym.Po chromatografowaniu surowego produktu na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/hek¬ san otrzymuje sie 6,4 g 18-metylo-15 a-nitrooksy- estren-4-dionu-3,17.H. 18-metylo-15 a-nitrooksy-3,3-/2',2'-dwumetylo- -l',3'-piropylenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/-on-l7 ,9 g 18-metylo-15 a-nitrooksyestren-4-dionu-3,17 miesza sie w 40 ml chlorku metylenu i 10 ml ortomrówczanu trójetylowego z 18 g 2,2-d)wume- tylopropanodiolu-1,3 i 50 mg kwasu p-toluenosul- fonowego w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór rozciencza sie octanem etylo¬ wym i, tak jak opisano w recepturze B, poddaje dalszej obróbce. Po chromatografowaniu surowego produktu ukladem aceton/heksan otrzymuje sie 4,7 g 18-metylo-15 a-nitrooksy-3,3-2',2'-dwumety- lo-^^-propylenodwuoksy/Hestren-S- i -5/10/-onu- -17 w postaci oleistego produktu.I. 15 a-acetoksy-l8-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo- -l',3'-propylenodwuoksy/-esitren-5- i -5/10/-on-17 12,0 g 15 a-hydroksy-lSl-metylo-S^-^^-dwu- metylo-l',3'-proplenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/- -onu-17 w 30 ml pirydyny na lazni lodowej za¬ daje sie 10 ml bezwodnika octowego. Miesza¬ nine miesza sie w temperaturze pokojowej a po uplywie 3 godzin wlewa ja do wody z lodem.Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia do (sucha. Otrzymuje sie 9,7 g surowego a-acetoksy-18-metylo-3,3^2,-dwumetylo-r,3'- -propylenodwuoksy/-estren-5- -5/10/-on-17 w po¬ staci oleju.J. 18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo-l',3,-propyleno- -dwuoksy/^estradien-5- i -5/10/, 15-oni-17 Do 123 g 15 a-hydroksy-18-metylo-3,3-/2',2'-dwu- metylo-l\3,-propylenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/- -omu-17, wytworzonego wedlug receptury B, w sro¬ dowisku 1 litra pirydyny wkrapla sie powoli,, chlodzac w lodzie i mieszajac, 100 ml chlorku kwa¬ su metamosulfooowego. Po uplywie 3,5 godzin do¬ daje sie ^00 ml dwumetyloformamidu i 317 g octanu sodowego i miesza mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mielszanine reakcyjna dodaje sie do wody z lodem. Wytraco¬ ny produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa wod^ i suszy nad siarczanem sodowym.Surowy produkt (103 g) chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 10—14u/o acetonu/heksan. Otrzymuje sie 48,5 g 18-metylo- -3,3-/2',2,-dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy/-estra- dien-5- i -5/10/, 15-onu-17.Przyklad I. 17 a-etynylo-17 0-hydroksy-18- -metyloestradien-4, 15-on-3 7,5 g wiórków magne¬ zowych w 140 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji z' 24 ml bromku etylu, otrzymujac bro¬ mek etylomagnezowy. Do tego roztworu Grignard'a dodaje sie 300 ml czterowodorofuranu i chlo¬ dzac w lodzie wprowadza sie acetylen w ciagu okolo 40 minut. Nalstepnie wkrapla sie roztwór 5 g 18- -metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo-l/,3/-propylenodwu- oksyAestradien-5- i -5/10/-onu-17 w 200 ml cztero¬ wodorofuranu i miesza roztwór w temperaturze pokojowej. Po uplywie 2 godzin roztwór ostroz¬ nie zadaje sie roztworem chlorku amonowego i rozciencza eterem etylowym. Warstwe organiczna przemywa sie kilkarotnie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod próznia do sucha. Po chromatografowaniu surowego produk¬ tu na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 2,5—2,9°/o acetonu/heksan, otrzymuje sie 3,1 g 17 a-etynylo-18-metylo-3,3-/2',2,-dwumetylo-r,3'- ^propylenodwuoksy/-estradien-5,15- i -5/10/, 15- -olu-17 P, który w 70 ml metanolu i 14 ml wody miesza sie z 2,3 g kwasu szczawiowego w ciagu 40 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór rozciencza sie eterem, przemy¬ wa woda do odczynu obojetnego, suszy i traktuje weglem aktywnym. Po przekrystalizowaniu z ukla¬ du acefton/heksan otrzymuje sie 1,4 g 17 a-etynylo- 17 |3-hydroksy-18-metyloestradien-4,15-onu-3 o tem¬ peraturze topnienia 197,9°C.Przyklad II. 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy-18- metyloestradien-4,15-on-3 3,0 g wiórków magnezu w 56 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji z 9,6 ml bromku etylu, otrzymujac bromek ety¬ lomagnezowy. Roztwór Grignard'a rozciencza sie 100 ml czterowodorofuranui chlodzi do temperatury 0°C. W ciagu 30 minut wprowadza sie acetylen, inias/tepnie1 wkrapla sie roztwór 2,0 g 18-metylo- -3,3-/2',2,-dwumetylo-l,,3'-propylenodwuoksy/-15 a- -trójmetylosililaklsyestren-5- i -5/10/-onu-17 w 80 ml czterowodorofuranu i miesza w ciagu 1 40 45 50 55 609 103 002 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór ten poddaje sie analogicznej obróbce jak w przykla¬ dzie I. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Za pomoca ukladu 3,5—4,5% ace¬ tonu/heksan eluuje sie 700 mg 17 a-etynylo-18- -metylo-3,3-/2,,2'-dwu!metylo-l/,3,-propylenodwu- oksy/-estradien-5/10/, 15-olu-17 |3 (o temperaturze topnienia 223—225°C z rozkladem), który analo¬ gicznie jak w przykladzie I miesza sie z 500 mg kwasu szczawiowego w 12 ml metanolu i 1,5 ml wody w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Surowy produkt przekry- stalizowuje sie z ukladu aceton/heksan, otrzymu¬ jac 510 mg 17 a-etynylo-17 P-hydroksy-18-mety- loestradien74,15-onu-3 o temperaturze topnienia 190—192°C.Przyklad III. 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy- -18-metyloestradien-4,15-on-3 5,0 g wiórków ma¬ gnezowych poddaje sie reakcji z 18 ml bromku etylu w 100 ml czterowodorofuranu, otrzymujac bromek etylomagnezowy. Roztwór rozciencza sie w 100 ml czterowodorofuranu i chlodzi do tem¬ peratury 0°C. W ciagu 30 minut wprowadza sie acetylen, po czym dodaje sie roztiwór 4,5 g 15 a^acetoksy-18-metylo-3,3-/2',2,-dwumetylo-l,,3,-pro- pylenodwuoksy/-estren-5- i -5/10/-onu-17 w 80 ml czterowodorofuranu, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i poddaje dalszej obróbce analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymany su¬ rowy 17 a-etynylO'-18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo- -l',3,-propylenodwuoksy/-estradien-5,15- i -5/10/, -ol-17 (3 (3,7 g) miesza sie w 70 ml metanolu i 14 ml wody z 2,5 g kwasu szczawiowego w ciagu 45 minut zwrotna. Roztwór rozciencza sie eterem, przemy¬ wa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Suro¬ wy produkt chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan.Otrzymuje sie 2,1 g 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy- -18-metyloestradien-4,15-onu-3 o temperaturze top¬ nienia 189—192°C.Przyklad IV. 17 (3-acetoksy-17 a-etynylo-18- -metyloestradien-4,15-on-3 Roztwór 2,0 g 17 a-etynylo-17 P-hydroksy-18- -metyloestradien-4,15-onu-3 w 40 ml kolidyny i 13 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie w ciagu godzin w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu roztwór (wlewa sie do wody z lodem. Produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, kolejno przemywa sie 2n kwasem sol¬ nym, roztworem wodoroweglanu sodowego oraz woda i suszy sie nad siarczanem sodowym. Su¬ rowy produkt chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym. Za pomoca ukladu 25—30°/o aceto¬ nu/heksan eluuje sie 950 mg 17 P-acetoksy-17 a- -etynylo-18-metyloestradien-4,15-onu-3, który po przekrystalizowaniiu z ukladu aceton/metanol wy¬ kazuje temperature topnienia 163—164°C.Przyklad V. 17 a-etynylo-17 p-butyryloksy- -18-metyloestradien-4,15-on-3 500 mg 17 a^etyny- lo-17 (3-hydroksy-18-metyloestradien-4,15-onu-3 w 2 ml bezwodnika maslowego i 2 ml kolidyny ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Obróbke prowadzi sie analogicznie jak w przy¬ kladzie IV. Po chromatografowaniu surowego produktu na zelu krzemionkowym za pomoca ukla¬ du aceton/heksan otrzymuje sie 310 mg 17 a-ety¬ nylo-17 P-butyryloksy-18-metyloestradien-4,15-Qnu- -3, który po przekrystalizowaniu z ukladu ace¬ ton/metanol wykazuje temperature topnienia 160—162°C.Przyklad VI. 17 a-etynylo-17 f3-heksanokar- bonyloksy-18-metyloestradien-4,15-cm-3 300 mg 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy-18-metylo- estradien-4,15-onu-3 miesza sie w 2 ml bezwod¬ nika enantowego i 2 ml kolidyny w ciagu 17 go¬ dzin w atmosferze azotu w temperaturze 170°C.Produkt reakcji poddaje sie obróbce analogicznej 1K jak w przykladzie IV. Nadmiar kwasu einantowe- go usuwa sie na drodze destylacji z para wodna.Produkt otrzymany po ekstrakcji eterem, chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym za pomo¬ ca ukladu aceton/heksan. Otrzymuje sie 175 mg 17 a-etynylo-17 |3-heksanokarbonyloksy-18-metylo- estradien-4,15-onu-3- w postaci oleju.Przyklad VII. 17 a-etynylo-18-metylo-17 (3-heptanokarbonyloksyestradien-4,15-on-3 Z roztworu 3,5 ml bezwodnika kaprylowego w 250 ml benzenu oddestylowuje sie 50 -ml. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie 3,5 ml bezwodnika trójfluorooctowego. Po uplywie 30 minut dodaje sie 4,0 g 17 a-etynylo-17 (J-hydro- ksy-18-metyloestradien-4,15-otnu-3 i miesza nadal w ciagu 2 godzin. Roztwór reakcyjny, chlodzac lodem, zadaje sie 50 ml ukladu aceton/woda (1:1), miesza w ciagu 30 minut i nastepnie ziaiteza pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu, przemywa roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i woda, i suszy nad siarczanem sodoiwym.Produkt surowy chromatografuje sie ma zelu krze¬ mionkowym. Za pomoca ukladu 14—18% octanu etylowego/heksan eluuje sie 2,3 g 17 a-etynylo-18- metylo-17 (3-heptanokarbonyloksy estradien-4,15- -onu-3 w postaci oleju. 40 Przyklad VIII. 17 a-etynylo-18-metylo-17 (3- undekanoiloksyestradien-4,15-on-3 Z roztworu 4,0 g kwasu undecylowego w 300 ml benzenu oddestylowuje sie 50 ml. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie 4,5 ml bez- 4 wodnika octowego. Po uplywie 30 minut dodaje sie 4,0 g 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy-18-metylo- estradien-4,15-onu-3. Calosc miesza sie w ciagu 2,5 godziny a roztwór poddaje sie obróbce ana¬ logicznej jak w przykladzie VII. Surowy produkt 50 chromatografuje isie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 18—25% octanu etylowego/heksan.Otrzymuje sie 2,6 g 17 a-etynylo-18-metylo-17 (3- endekanoiloksyestradien-4,15-onu-3 w postaci oleju.Przyklad IX. 17 a-etynylo-17 (3-palmitoilo- 55 ksy-18-metyloestradien-4,15-on,-3.Z roztworu 4,1 g kwasu palmityinowego w 200 ml benzenu oddestylowuje sie 40 ml. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie 2,3 ml bez¬ wodnika trójfluorooctowego, Po uplywie 30 minut 60 dodaje sie 4,2 g 17 a-etynylo-17 P-hydroksy-18-me- tyloestradien-4,15-onu-3 i miesza nadal w cia¬ gu 2 godzin. Produkt reakcji, chlodzac w lodzie, zadaje sie 30 ml ukladu aceton-woda (1:1), miesza 65 sie w ciagu 30 minut a nastepnie odparowuje pod11 103 002 12 próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przemywa 10 ml 10% lugu so¬ dowego. Wytracony osad palmitynianu sodowego odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, roztwór przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy i za- teza pod próznia. Surowy produkt chromatogra- fuje sie na zelu krzemionkowym. Za pomoca ukla¬ du 12—16% octanu etylowego/heksan eluuje sde 2,8 g 17 a-etynylo-17 |3-palmitoiloksy-18-metylo- estradien-4,15-omu-3 w postaci oleju.Przyklad X. 17 a-etynylo-17 |3-hydroksy-18- -metyloestradien-4,15-on-3 Przez chlodzony w wodzie z lodem roztwór 100 ml n-butylolitu (15%-awy w heksanie) w 350 ml czterowodorofuranu przepuszcza sie acetylen w ciagu 45 minut. Nastepnie mieszajac wkrapla sie ,0 g 18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo-l,,3'-propy- lenodwuoksy/-estradien-5- i -5/10/, 15-onu-17 w 100 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 30 minut zadaje sie roztwór nasyconym roztworem chlorku amonowego, rozciencza octanem etylowym, prze¬ mywa woda do odczynu obojetnego i suszy nad siarczanem sodowym. Roztwór ten zateza sie pod próznia do isucha, przy czym ^otrzymuje sie 11,4 g surowego 17 a-etyleno-18-metylo-3,3-/2',2'-dwume- tylo-l,,3,-propylenodiwuoksy/-estradien-5- i - -5/10/, -olu-1713, z którego sporzadza sie zawiesine w 70 ml acetonu. Do calosci dodaje sie 0,1 ml ste¬ zonego kwasu solnego, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej a roztwór dodaje do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octanie etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Po chromatografowaniu surowego produktu na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 20% aceto¬ nu/heksan otrzymuje sie 4,8 g 17 a-etynylo-17 fJ- -hydroksy-18-metyloestradien-4,15-onu-3 o tempe¬ raturze topnienia 199—200°C.Przyklad XI. 17 P-acetoksy-17 a-etynylo-18- -metyloestradien-4,15-on-3 Do 2,0 g 17 a-etynylo-17 (3-hydlroksy-18-metylo- estradien-4,15-onu-3 w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie 40 ml bezwodnika octowego i 10 mg kwasu p-itoluenosulfonówego. Roztwór w atmo¬ sferze azotu miesza sie w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym rozciencza octanem etylowym, przemywa roztworem wodoroweglanu so¬ dowego do odczynu obojetnego i suszy nad siar¬ czanem sodowym. Po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu 7—9% aceto¬ nu/heksan otrzymuje sie 560 mg 17 |3-acetoksy-17 a-etyniylo-18-metyloestradien-4,15-onu-3 o tempera¬ turze topnienia 163—164°C (po przekrystalizowa- niu) z ukladu aceton/heksan. Analogicznie otrzy¬ muje sie: 17 P-butyryloksy-, heksanokarbonyloksy-, heptanokarbonyloksy-, undekanoiloksy- i palmito- iloksy- 17 a-etynylo-18-metyloestradien-4,15-on-3.Przyklad XII. 17 a-etynylo-17 0-trójmetylo- allilokisy-18-metyloestradien-4,15-on-3 1,5 g 17 a-etynylo-17 |3-hydroksy-18-metyloestra- dien-4,15-omu-3 w 30 ml pirydyny chlodzac w lo¬ dzie zadaje sie 8 ml trójmetylochlorosilanu. Po uplywie 3 godzin dodaje sie mieszanine reakcyjna do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu, przemywa woda i suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Po traktowaniu surowego produk¬ tu w acetonie weglem aktywnym i przekrystali- zowaniu z ukladu aceton/heksan otrzymuje sie 1,18 g 17 a-etynylo-17 (3-trójmetylosililoksy-18- -metyloestradien-4,15-onu-3 o temperaturze top¬ nienia 158—159°C.Przyklad XIII. 17 a-etynylo-17 (3-hydroksy- -18-metyloestradien-4,15-oin-3 W kolbie trójszyjnej umieszcza sie 240 ml czte¬ rowodorofuranu i 60 ml heksanu i chlodzi do tem¬ peratury —70°C. Nastepnie wprowadzajac acetylen dodaje sie mieszanine ze 180 ml 15% roztworu bu- jtylolitu w heksanie i ze 180 ml czterowodorofu- rairtu. 30 g 18-metyloestradieno-4,15-dionu-3,17 roz¬ puszcza sie w 210 ml czterowodorofuranu, ten roz¬ twór czterowodorofuranowy wkrapla sie do po¬ wyzszego roztworu acetylenku litowego i splukuje ml czterowodorofuranu. Nadal wprowadzajac acetylen miesza sie w ciagu 60 minut w tempe¬ raturze —70°C. Po wyrugowaniu nadmiaru acety¬ lenu mieszanine rozklada sie za pomoca 150 ml metanolu i 45 ml stezonego kwasu solnego. Dodaje sie 375 ml wody do calosci a mieszanine rozpusz¬ czalnikowa oddestylowuje sie. Wytracona substan¬ cje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa woda do odczynu obojetnego i suszy. 34,6 g isurowego produktu przekrystalizowuje sie z ete¬ ru i octanu eylowego. Otrzymuje sie 24,0 g 17 a- -etymylo-17 (3-hydroksy-18-metyloestradien-4,15- -onu-3 o temperaturze topnienia 198°C.Przyklad XIV 17 a-chloroeytnylo-17 |3-hy- droksy-18-metyloestradien-4,15-on-3 Do 2,3 ml 1,2-dwuchloroetylenu w 40 ml absolut¬ nego eteru dodaje sie w atmosferze argonu w tem- peraturze pokojowej 32 ml 2 m eterowego roz¬ tworu metylolitu. Po uplywie 30 minut do calo¬ sci wkrapla sie 2,0 g 18-metylo-3,3-/2',2'-dwume- tylo-l',3'-propylenodwuoksy/-estradien-5 i -5/10/, -onu-17 w 70 ml czterowodorofuraniu i miesza 40 o w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 60 C. Po ochlodzeniu roztwór zadaje sie ostroznie nasyco¬ nym roztworem chlorku amonowego, rozciencza eterem, przemywa woda do odczynu obojetnego i suszy nad siarczanem sodowym.Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan.Otrzymuje sie 1,2 g 17 a-chloroetynylo-3,3-/2',2'- -dwumetylo-l',3'-propylenodwuoksy/-18-metylo- estradien-5 i -5/10/, 15-olu-17 (3, który w 10 ml metanolu i 1 ml wody miesza sie z 400 mg kwa¬ su szczawiowego w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 65°C. Roztwór zobojetnia sie roztworem wo¬ doroweglanu isodowego i zateza pod próznia. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po oczyszczeniu na drodze preparacyjnej chromato¬ grafii warstwowej [uklad: eter/chloroform 8+2] i przekrystalizowaniu z ukladu aceton/heksan otrzymuje sie 170 mg 17 a-chloroetynylo-17 (3-hy- droksy-18-metylpestradien-4,15-onu-3.Przyklad XV. 17 |3-acetoksy-17 a-chloroety- Hnylo-18-metyloestradien-4,15-on-3 1,0 g 17 a-chloroetynylo-17 0-hydroksy-18-metylo- 65 estradien-4,15-onu-3 w 10 ml pirydyny miesza sie103 002 13 14 w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu w tempe¬ raturze pokojowej z 5 ml bezwodnika octowego i 50 mg 4-/dwumetyloamino/-pirydyny. Rotztwór dodaje sie do wody z lodem, zawierajacej kwas siarkowy. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, . rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po chromatografowaniiu surowego pro¬ duktu na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan otrzymuje sie 760 mg 17 (3-aceto- -fcy-17 -onu-3.Przyklad XVI. 17 P-butyryloksy-17 a-chlo- roetynylo-18-me!tyloestradieni-4,15-on-3 4G0 mg 17 a-chloroetynylo-17 (3-hydroksy-18- -metyloestradien-4,15-onu-3 w 4 ml pirydyny mie¬ sza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze poko¬ jowej z 2 ml bezwodnika maslowego i 20 mg 4-/dwumetyloamino/-pirydy,ny. Produkt reakcji do¬ daje sie do wody z lodem, zawierajacej kwas siar¬ kowy i poddaje obróbce analogicznej jak w przy¬ kladzie XV. Po chromatografowaniu surowego pro¬ duktu ma zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan otrzymuje sie 220 mg 17 |3-butyry- loksy-17 a-chloroetynylo-18-metyloestradien-4,15- -onu-3.Przyklad XVII. 17 a-chloroetynylo-18-mety- lo-17 |3-undekanoiloksyesltradien-4,15-on-3 Z roztiwoiru 3,5 g kwasu undecylowego w 300 ml benzenu oddestylowuje sie 70 ml. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej calosc zadaje sie 4 ml bezwodnika trójfluorooctowego. Po uplywie 30 minut dodaje sie 3,2 g 17 a-chloroetynylo-17 (3-hy- droksy-18-metyloestradien-4,15-onu-3, po czym miesza sie w ciagu 2,5 godziny. Chlodzac w lo¬ dzie mieszanine reakcyjna zadaje sie 50 ml ukla¬ du aceton/woda (1:1), miesza sie w ciagu 30 minut a nastepnie zateza pod próznia. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i woda i suiszy nad siiarczanern sodowych. Surowy produkt chrc- matografuje sie na zelu krzemionkowym. Za po¬ moca ukladu octan etylowy/heksan otrzymuje sie 1,1 g 17 a-chloroetynylo-18-metylo-17 (3-undekano- iloksy-estradien-4,15-onu-3 w postaci oleju.Przyklad XVIII. 17 (3-hydroksy-18-metylo- -17 a-propynylo-l-estradien-4,15-on-3 Przez chlodzony w wodzie z lodem roztwór 60 ml n-butylolitu (17% w heksanie) w 250 ml cztero- wodorofuranu przepuszcza sie w ciagu 30 minut metyloacetylen. Nastepnie mieszajac wkrapla sie ,8 g 18-metylo-3,3-/2',2,-dwumetylo-l,,3'-propyleno- dwuoksy/-eistradien-5 i -5/10/, 15-onu-17 w 60 ml czterowodorofuranu. Po uplywie 2 godzin roztwór zadaje sie ostroznie nasyconym roztworem chlor¬ ku amonowego, rozciencza octanem etylowym, przemywa woda do odczynu obojetnego i suszy nad siiarczanern sodowym. Roztwór zateza sie pod próznia do sucha, przy czym otrzymuje sie 4,6 g surowego 18-metylo-3,3-/2',2'-dwumetylo-l',3'-pro- pylenodwuoksy/17 a-propynylo-l-estradien-5 i -5/10/, 15-ol-17 (3, z którego sporzadza sie zawie¬ sine w 50 ml acetonu a te zadaje sie w tempe¬ raturze pokojowej 0,1 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Po uplywie 1 godziny dodaje sie roztwór do wody z lodem. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octa¬ nie etylowym i suszy mad siarczanem sodowym.Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krze- mionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan.Otrzymuje sie 1,8 g 17 |3-hydroksy-18-metylo-17 a-propynylo-l-estradien-4,15-on-3. ( Przyklad XIX. 17 |3-acetoksy-18-metylo-17 a-propynylo-1 -esitradien-4,15-on-3 lt 250 mg 17 p-hydroksy-18-metylo-17 a-propyny- loes'tradien-4,15-onu-3 w 2,5 ml pirydyny miesza sie z 1 ml bezwodnika octowego i 10 mg 4-/dwu- metyloamino/-pirydymy w ciagu 2 godzin w atmo¬ sferze azotu w temperaturze pokojowej. Po obrót- ce analogicznej jak w przykladzie XV i chroma- tografciwaniu surowego produktu na zelu krze¬ mionkowym za pomoca ukladu aceton/heksan otrzymuje sie 110 mg 17 (3-acetoksy-18-metylo-17 a-propynylo-l-eistradien-4,15-onu-3. PL