DE1618917B2 - 6 alpha, 21-Difluorsteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
6 alpha, 21-Difluorsteroide sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 6a,21-Difluor
- 9a,llß - dichlor - Ιβα,Πα - alkylidendioxypregn
- 4 - en - 3,20 - dione und auf die entsprechenden Pregna-l,4-diene sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und Z für eine Kohlenstoff/
Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Einfachbindung zwischen C-I und
C-2 stehen.
2. 6a,21 -Difluor-9a,l Iß -dichlor- 16a,17a-isopropylidendioxypregn
- 4 - en - 3,20 - dion.
3. 6a,21 -Difluor-9a,l Iß -dichlor - 16<z,17a-isopropylidendioxypregna
- 1,4 - dien - 3,20 - dion.
4. Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difluorsteroiden
der allgemeinen Formel
CH2-F
C=O
C=O
CH2-F
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen und Z eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung
oder eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Einfachbindungzwischen C-I und C-2 bedeuten, wobei die Chlorsubstituenten
am C-9 und C-Il durch Behandlung eines ^•"-Steroids mit Chlor eingeführt werden, dadurch
gekennzeichnet, daß man (a) vor oder nach der genannten Einführung der Chlorsubstituenten
ein6a-Fluor-16a,17a-alkylidendioxy-21-hydroxypregn-4-en-3,20-dion
oder das Δ1 -Analoge desselben mit einem Alkylsulfonylchlorid oder einem
Arylsulfonylchlorid zum entsprechenden 21-Alkylsulfonat
oder 21-Arylsulfonat behandelt und (b) das 21-Alkylsulfonat oder 21-Arylsulfonat mit
Kaliumfluorid in Dimethylformamid erhitzt.
in welcher A und B jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe stehen und Z eine Kohlenstoff/
Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Einfachbindung zwischen C-I und C-2
bedeuten. Die Bezeichnung niedrige Alkylgruppe umfaßt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe.
Die obengenannten Verbindungen besitzen ein äußerst hohes Maß an topischer, entzündungshemmender
Wirksamkeit mit einem sehr geringen Maß an systemischer Wirksamkeit. Daher können diese Verbindungen
bei dermatologischen Entzündungen, wie Kontaktdermatitis, eczematöser Dermatitis, Pruritus
ani usw., verwendet werden, wobei keinerlei oder nur eine minimale systemische Störung bzw. Irritierung
auftritt. Diese Verbindungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Cremes, Einreibmitteln (Salben),
Pulvern usw. verwendet werden. Auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit enthalten die Präparate
gewöhnlich bis zu etwa 0,25 Gewichtsprozent aktives Steroid. Wie üblich kann die genaue Dosis in Abhängigkeit
von der zu behandelnden Erkrankung variiert werden; für manche Fälle, wie z.B. Dauertherapie
großer Flächen oder bei abschließenden Verbänden (»occlusive dressing therapy«) werden etwa 0,01 Gewichtsprozent
oder weniger enthaltende Präparate bevorzugt. In geeigneten Präparaten können selbstverständlich
verschiedene andere therapeutische Mit-
tel, wie ζ. B. Antibiotica, wie Neomycin, mitverwendet
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chemisch auf verschiedene Weise hergestellt werden. So
wird z. B. ein oa-Fluor-löajlVa-alkylidendioxypregna-4,9(1
l)-dien-21 -ol-3,20-dion-21 -acetat oder das entsprechende -1,4,9(1 l)-trien z.B. mit Chlor in Pyridin
und Chloroform zur entsprechenden 9a,ll/S-Dichlorverbindung
chloriert. Nach basischer Hydrolyse der 21 - Acetoxygruppe wird das 9α,\\β - Dichlor-21-hydroxy-Zwischenprodukt
in ein Alkyl- oder Arylsulfonat, wie das Mesylat oder Tolysat, umgewandelt,
das nach Behandlung mit Kaliumfiuorid das 6a,21-Difluor
- 9a,l iß - dichlor -16α,17α - alkylidendioxypregn-4-en-3,20-dion
liefert; bei Verwendung eines 1,4-Diens
als Ausgangsmaterial wird das 6a,21-Difluor-9a,l l/?-dichlor-löa^Ta-aliylidendioxypregna-l^-dien-S^O-dion
erhalten.
Ein 6a - Fluor - 16α,17α - alkylidendioxypregna-4,9(11)
- dien - 21 - öl - 3,20 - dion oder das entsprechende -1,4,9(1 l)-trien kann auch zuerst in oben beschriebener
Weise in das 21-Fluor-derivat umgewandelt werden, und das 6a,21-Difluor-4,9(ll)-dien oder 6a,21-Difluor-l,4,9(ll)-trien
wird dann zum entsprechenden 6a,21 - Difluor - 9a,llß - dichlor - 16α,17α - alkylidendioxypregn
- 4 - en - 3,20 - dion chloriert; im Fall des 1,4,9(11)-Triens als Ausgangsmaterial wird das 6a,21-Difluor
- 9a,lljS - dichlor - 16α,17α - alkylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion
erhalten. DieseReaktionen können wie folgt dargestellt werden:
(Π)
(IH)
1. Tosylierung
2. KF
1. OH"
2. Tosylierung
3. KF
(IV)
(I)
In den obigen Formeln haben A, B und Z die oben angegebene Bedeutung; R steht für Wasserstoff oder
eine Acylgruppe, z. B. Acetyl, wobeiR in der Reaktionsfolge II —* IV —>
I für Wasserstoff und in der Reaktionsfolge II —> III —>
I für eine Acylgruppe steht.
Erfindungsgemäß werden solche Verbindungen besonders bevorzugt, in welchen A und B jeweils für
eine Methylgruppe stehen. Weiterhin ist die Verbindung, in welcher A und B jeweils für Methyl und
Z für eine Doppelbindung stehen, besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
A. 19 g 6a - Fluor-16α,17α - Isopropylidendioxy-21
-acetoxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion wurden
in 152 ecm Methanol suspendiert, denen 475 mg Natrium in 38 ecm Methanol zugefügt worden waren.
Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei 20 bis 25° C gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert.
Nach Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Zugabe von Methanol
zum Konzentrat und anschließende weitere Konzentration lieferte eine Aufschlämmung, die filtriert wurde.
Der so gesammelte Feststoff wurde mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und lieferte 6a-Fluor-16a,17o
- isopropylidendioxy - 21 - hydroxy - pregna-1,4,9(11) -trien- 3,20 -dion mit einem F. von 245°C
(u. Zers.);[a]0 +24°.
B. Zu einer gekühlten Lösung aus 3,4 g 6a-Fluor-16a,17a
- isopropylidendioxy - 21 - hydroxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionin 20 ccmeifler9:1 -Mischung
aus Chloroform und Pyridin wurden in kleinen Anteilen 1,4 g Tosylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde 14 Stunden bei 00C stehengelassen und
dann mit verdünnter Salzsäure, Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Chloroform
wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Aceton gelöst.
Diese Acetonlösung wurde zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension aus 10 g Kaliumfluorid in 50 ecm
Dimethylformamid zugegeben. Nach 5 Stunden Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt
und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton und Hexan umkristallisiert.
Er lieferte das 6a,21-Difluor-16a,17a-isopropylidendioxypregna
- 1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion mit einem F. von 267°C (u. Zers.); [a]0 +9°.
C. 5 g 6a,21 -Difluor- löo^na-isopropylidendioxypregna
-1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion wurden in 50 ecm
Chloroform, die 5 ecm Pyridin enthielten, gelöst. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 00C gehalten, wobei
ein Chlorstrom eingeleitet wurde. Dann wurde die Mischung in eine 10%ige wäßrige Schwefelsäurelösung
gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Diese wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und
Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das
ö^lDiflldihllönilid
Beispiel 4
(Vergleichsbeispiel)
(Vergleichsbeispiel)
Es wurde die pharmazeutische Wirksamkeit von Verbindungen verglichen, die durch die folgende allgemeine
Formel gekennzeichnet ist:
IO
20
Die gegenübergestellten Verbindungen besaßen die folgende Formel
Verbindung
35
II
III
IV
dioxy - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dipn mit einem F. von
245°C (u. Zers.); [a]D +133°; erhalten.
In ähnlicher Weise wurde nach den genannten Verfahren aus öa-Fluor-lootjna-isopropylidendioxy-21
- acetoxypregna - 4,9(11) - dien - 3,20 - dion das 6a,21 -Difluor-9a,l 1/S-dichlor- 16a,17a-isopropylidendioxypregn
- 4 - en - 3,20 - dion erhalten; F. 229°C (Zers.); [α] 0 +168°.
Durch Behandlung von 6a-Fluor-16a,17a-isopropylidendioxy
- 21 - acetoxypregna -. 1,4,9(11) - trien-3,20-dion nach Beispiel 1C wurde das 6a - Fluor-9a,l
1/S-dichlor- 16a,17a-isopropylidendioxy-21 -acetoxypregna-
l,4-dien-3,20-dion erhalten. F. = 2300C; [α] ο -1-133°. Diese Verbindung wurde dann den Verfahren
gemäß Beispiel IA und IB unterworfen und lieferte das 6a,21-Difluor-9a,ll/S-dichlor-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,
das bezüglich seiner physikalischen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Material identisch war.
W = F, X = F, Y = OH, Z = OH
niederländisches Patent 110 195
W = F, X = F, Y = OH, Z = OAc
niederländisches Patent 110 195
W = H, X = Cl, Y = Cl, Z = Cl
USA.-Patent3 211727
niederländisches Patent 110 195
W = F, X = F, Y = OH, Z = OAc
niederländisches Patent 110 195
W = H, X = Cl, Y = Cl, Z = Cl
USA.-Patent3 211727
W = F, X = Cl, Y = Cl, Z = F
vorliegende Anmeldung
vorliegende Anmeldung
Bei den Versuchen wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Verbindung | Thymolytische Wirksamkeit xF |
örtliche (top.) Wirksamkeit χ F |
Verhältnis | |
45 | ||||
I | 458 | 150 | 0,33 | |
II | 390 | 600 | 1,5 | |
m | 103 | 510 | 5,0 | |
50 | IV | 38 | 310 | 8,2 |
60
Wurde 6a-Fluor-16a,17a-äthylidendioxy-21 -acetoxypregna-
l,4,9(ll)-trien-3,20-dion dem.Verfahren von Beispiel 1 unterworfen, so erhielt man 6a,21-Difluor-9a,ll/?-dichlor-16a,17a-äthylidendioxypregnal,4-dien-3,20-dion.
Diesen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die Verbindung IV, die der vorliegenden Anmeldung entspricht,
ein wesentlich höheres Verhältnis von thymolytischer zu topischer Aktivität besitzt als die bekannten
Verbindungen. Dieses Verhältnis ist über 60% höher als bei der Verbindung III, mehr als 5mal
so hoch als bei Verbindung II und etwa 25mal so hoch wie bei Verbindung L
Die Versuche zur Bestimmung der örtlichen entzündungshemmenden
Wirksamkeit in einem Versuch unter Verwendung eines Rattenohres wurden folgendermaßen
durchgeführt:
Materialien und Verfahren
Verwendet wurde ein Träger aus 20% Pyridin, 5% dest. Wasser, 74% Diäthyläther und 1 % Krotonöl.
IO
Gesunde, männliche, 21 Tage alte Ratten wurden anästhetisiert, und das Testmaterial wurde wie folgt
auf das Ohr gerieben: 0,05 ecm auf die Innenseite des linken Ohres und 0,05 ecm auf die Außenseite des
linken Ohres. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit
einem Korkenbohrer wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt, die dann gewogen wurden.
Spezielle Versuchsbedingungen
Die Testverbindung wurde in 6 Versuchen in einer Dosis von 0,1 bis 8,0 μg pro Ratte verwendet. Die
Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur den Träger. Der Träger dient als Entzündungsmittel. Das entzündungshemmende
Mittel wurde gleichzeitig mit dem Entzündungsmittel verabreicht.
Meßwerte
Die Differenz im Gewicht (Erhöhung) zwischen den Stücken der beiden Ohren.
Die Versuche zur Bestimmung der systemischen thymolytischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit
bei Ratten wurden folgendermaßen durchgeführt:
Männliche Ratten vom 21. bis 23. Lebenstag wurden beidseitig adrenalektomisiert; dann wurden zwei
Wattebäusche eingeführt, die mit einer Penicillin G-Streptomycinsulfatlösung (jeweils 10 mg/cem) angefeuchtet
waren. Weiterhin wurde den Ratten am Tage 1 und 3 des Testes subkutan 0,1 ecm der Testlösung
injiziert. Beginnend am Tag der Operation wurde an 6 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich
die Behandlung in einem wäßrigen Träger durchgeführt. Nach Autopsie der Ratten am 7. Tag
wurden die Granulome (Wattebäusche) entfernt, 24 Stunden bei 1000C getrocknet und gewogen. Weiterhin
wurde jede Thymusdrüse entfernt und nach dem Trockentupfen gewogen.
Spezielle Versuchsbedingungen
Die Testverbindung wurde dreimal subkutan angewendet,
wobei insgesamt 0,012 bis 0,45 mg Wirkstoff pro Ratte verwendet wurden.
Die Wirkstoffe wurden auch oral durch Magensonde in 2 Versuchen bei einer Gesamtdosis von 0,2
bis 4,0 mg pro Ratte angewendet.
Meßwerte
1. Thymusverhältnis (mg Thymus pro g Körpergewicht).
2. Trockenes Granulomgewicht.
309540/493
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 6a,21-Difluorsteroide der allgemeinen FormelCH2-F5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arylsulfonylchlorid Tosylchlorid ist.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
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US568418A US3409613A (en) | 1966-07-28 | 1966-07-28 | 6alpha, 21-difluoro-9alpha, 11beta-dichloro-16alpha, 17alpha-alkylidene-dioxypregn-4-ene-3, 20 diones |
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---|---|---|---|---|
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-
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Also Published As
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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