DE1643036A1

DE1643036A1 - Neue 11ss-Halogensteroide

Info

Publication number: DE1643036A1
Application number: DE1967SC041166
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Gerhards; Dr Kolb Karl Heinz; Ulrich Dr Kerb; Henry Dr Laurent; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-08-16
Filing date: 1967-08-16
Publication date: 1971-04-15
Also published as: BE719577A; ES357225A1; IE32269B1; FR8096M; FI45444B; GB1240719A; US3609171A; NL161766B; AT280501B; DK121082B; NL161766C; FI45444C; CS166686B2; DE1643036B2; US3743741A; IE32269L; FR1601117A; NL6811753A; SE339827B

Description

"Neue llß-Halogensterolfle"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel I

CH₂OR C=O

. CH

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, dadurch gekennzeichnet, daß man an die. Δ°> '-Doppelbindung eines entsprechenden Steroides in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, Je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift und/oder verestert.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatisch^ Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hy-

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(Art. ν β ι Aua nr. ι o* * *» 109116/1971 bad original

SCHERING· AG - 2 -

droxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B.: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure· Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, in Betracht.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren benutzten Δ'^ '-Steroide kann man durch Dehydratisierung der entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen gewinnen. Eine Möglichkeit zur Dehydratisierung besteht darin, daß man die H-Hydroxy-21-acyloxy-steroide mit Methansulfochlorid in Pyridin und Dimethylformamid behandelt. 6a-Pluor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4»9(ll)-pregnatrien-3,20-dion erhält man sehr einfach durch Verseifung entsprechender 21-Ester.

Für die Anlagerung von Halogen an die Δ^ '-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B, Chlormonofluorid

# «AD ORIGINAL

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SOHERING AG - 3 -

oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie ζ. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen an die Doppelbindung anlagert. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; al3 Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z, B. Halogenwasser- |ί stoffe und Alkalimetallhalogenide infrage.

Die Anlagerung von Halogenen an die δ"^ '-Doppelbindung des Steroides geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Molekül3 anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Steliung kann deshalb nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein; Die Halogenanlagerung an die Δ-^ '-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen -ä zwischen -75⁰C und +50⁰C durchgeführt.

Eine freie Hydroxygruppe bzw. eine Estergruppe in der 21-Stellung kann nach bekannten Vorschriften verestert bzw. verseift werden. Es empfiehlt sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden, wenn man gute Ausbeuten erhalten will.

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Die netien Verbindungen, besitzen im Väsokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit wie in.der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen II - IX im Vergleich zum bekannten 6a-JTuor-llß, 21-dihydroxy-l6.a~methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (I) gezeigt wird. Der für den klinisch-experimentellen tJTserlegeiiheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rük-

•ken männlicher Versuchspersonen (18 ~ 38 Jahre) wurde durch - - . -

20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte

2 Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm

große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca* 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,01$ bzw. 0,001 bzw. 0,0001$ der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak- ^ Colorfilm fotografiert. Zur-Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher vom Typ FS 9 A benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundarvervielfachers gernes-

^109816/1971 BAD0R.G1NAL

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sen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entζündungshemmung anzusehen ist und 'bezüglich Wirkungseintritt,- Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt -wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit =100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. · Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen O und 100 bewertet.

Tabelle 1 <

Lfd. Substanz Dosis "' Beobachtungszeit

Kr. in $> ' in Stunden

1 2 5 4 5 6..

I	6a-Fluor-llß,21-dihy- &roxy-16a-me thy1-1, 4- pregnadien-5,20-dion	0,01 0,001 0,0001	0 Ό 0	25 20 15	40 55 25	50 75	100 100 50· 90 100
II	6a-Fluor-9,llß-dichlor- 21-acetoxy-16oc-methyl- -'■ 1,4-pregnadien-5,20-dion	0,01 0,0001	5 0	50 15	75 30	95 60	100 85 100
III	6a,llß-Difluor-9-chlor- 21-acetoxy-16a-methy1- 1,4-pregnadien-5,20-dion	0,01 0,001 0,0001	15. 15 0	55 40 50	80 75 60	100 100 90	100

IY eajllß-Difluor-g-chlor- 0,01 25 55 100

21-trimethylacetΌxy-16a- 0,001 10 50 75 100

methyl-l,4-pregnadien-5,20-0,0001 10 40 60 85 100

dion .

V ö^lß-Difluor-g-chlor- 0,01 15 45 95 100

21-butyryloxy-16a-methyl- 0,001 15 50 75100

l,4-pregnadien-5,20-dion 0,0001 0 50 55 90 100

■■■■'■■■" Bau 1098 IA/ 197 1

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Lfd. Substanz Dosis Beobachtungszeit

Ur. -.-■■■- in fo in Stunden

12 3-4567

VI 6a-Fluor-9,llß-cUcnlor- 0,01 10 55 85 100

21-^11116^^06^x7-160:- 0,0001 10 40 75 90 100

methyl-1,4-pregnadien-

3,20-dion

VII	6a-iTuor-9,llß-dichlor~ . 21-butyryloxy-16a-methyl- 1,4-pregnadien-3»20-dion	0,01 0,001 0,0001	15 20 0	55 50 35	90 80 60	100 100 90	100
VIII	6a-Fluor-9,llß-dichlor- 21-valeryloxy-l6a-methyl- 1,4-pregnadien-3ι20-dion	0,01 0,0001	10 0	40 25	80 50	95 80	100 100
IX	6a,llß-Difluor-9-chlor- Sl-valeryloxy-löa-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion	0,01 0,001 0,0001	15 10 O	55 40 25	90 90 40	100 100 90	100

Die in Tabelle 1 wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlioh, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz, Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchs substanz. .

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconeogenetische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere

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darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.

Die neuen Verbindungen sind - in Kombination mit den in der galenisehen Pharmazie üblichen Trägermitteln - gut geeignet zur Behandlung von z. B« a) lokal; Kontaktdermatitis, Ekiemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus; b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a«,

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SCHERING AG . -' 8 - ·■ -

Beispiel Γ

Bei -75^Q C werden 18 ml wasserfreie Flußsäure mit 25 ml Tetrahydrofuran und 55 ml'Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 8,70 g 6a-Pluor-21-acetoxy-l6a-methyl-l/4,9(ll)-pregnatrien-;3,20-dion-(Schmelzpunkt ΙβΟ - 162°C) und 4,6 g N-Brom- succinimid. Man rührt 2*5 .Stunden bei -5O°C, gießt in eine Lösung von 1-20 g Natriumhydrogencarbonat in 3*5 1 Wasser, .extrahiert mit Methylenchlorid/ wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton/ Hexan erhält man 6,39 ß 6a,llß-Difluor»9-brom-21-acetoxy~l6a- , rnethyl~L4-pregnadien-;5>20-.dion'vom Schmelzpunkt 210,5 bis 211°C; = 15.200. . / .

Beispiel 2 '

Bei -75°C werden .42 ml wasserfreie Flußsäure,57 ml Tetrahydrofuran und 80 rnl Methylenehlorid zusammengegeben.' In.dieser Mischung löst man 20 g 6a-Fluor~21-acetoxy-l6a-methyl-1,4/9(11)-pregnatrien-3j20-dion und 10 g N-Chlorsuccinimid, rührt 5 Stunden bei -60°C, gibt weitere 20 g N-ChlorGUCclnimid in die Reaktionsmischung und läßt 16 Stunden bei 0°C stehen. Man gießt in eine Lösung von 270 g Natriumhydrogencarbonat in 3 1 Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton/Hexan erhält.man 12,4 g 6a,ilß-Difluor-9-chlor-21-aeetoxy-l6a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,5 bis 250⁰C;

UV: ε _OX£ = 15 900. ■

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SCHERING AG _ 9 _ . ,

33 e i s ρ ie 1 3

Eine lösung von 1,0 g ea^llB-Difluor-g-lDroin^l-acetoxy-ioa l,4-pregnadien-3,20-dion in 3,0 ml Methylenehlorid wird bei

-10⁰C mit 6/2 ml einer 0,2 η Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Man rührt ²t5 Minuten unter Stickstoff bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Methylenehlorid. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetön/Hexan umteristallisiert. Man erhält 77^ mg 6a,llß-Difluor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-5,20-dion vom Schmelzpunkt 206 bis 206,5°Cj UV: £ 239 = 14 9OO.

Beispiel K - _o

1,0g 6a,llß-Difluor^-chlor^l-aeetoxy-lßa-methyl-i,4-pregnadien-j3,20-dion wird unter den im Beispiel 3 beschriebenen, Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Man erhält 770 mg 6a, llß -Dif luor-9-chlor-21 -hydroxy "-loa-me thyl -1, ^-pregnadlen-2,20-dion vom Schmelzpunkt 211,5 bis 2l4°C (Aceton/Hexan); UV: £o^ = 16 500. .; ^: .

Beispiel 5 .

Eine Lösung von 2,75 S 6a,llß-Difluor-9-brom-21-hydroxy-l6amethyl-l/^-pregnadlen-^^O-dion in 11 ml Pyridin und 5,5 ml Buttersäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Wasser wird die kristallin ausgefällte

Substanz isoliert und zweimal aus Aceton umkristallisiert.

· ■ . .. ' BAD 109816/1971

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Man erhält 2,45 g

me thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 164,5

^:238

165,5° O ;· UV: ε«-« = 15.000.

Beispiel" 6;

3,95 g 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhält 3,16 g 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-l6a-methyl-l_t4-pregnadi.en-3»20-di on vom Schmelzpunkt 183-184° C (Ac e ton/Hexan); TJVi E₃₅₆ = 16 600.

Beispiel 7 ϊ

Eine Lösung von 2,75 g 6a,llß-Difluor-9-brom-21-hydroxy~16amethyl-l,4-pregna^ldien-3,20-dion in 40 ml Methylenchlorid versetzt man mit 5f5 ml Trimethylessigsäureanhydrid und 14 ml 20?Siger wässriger Natronlauge. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter Rückflußkühlung unter Stickstoff auf 40° 0 erhitzt. Nach 2 Stunden wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,58 g 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-l6amethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190,5 191° C; UV: E₃₃₉ = 15 000.

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JIA

Beispiel 8t

3,73 g 6α,llß-Difluor-g-chlor-Sl-hydroxy-iea-methy1-1,4-pregnadien-3',20-dioTi werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 3,04 g 6a,llß-Diflxiör-'9-clilor-21-i;rimetliylaoetoxy-I6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 196-198 ⁰C (Aceton/Hexan); W: ε₂~₆ = 16 500.

Beispiel 9:

Eine Lösung von 10,0 g 6a-Pluor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,4,9 (ll)-pregnatrien-3,20-dion in 300 ml Essigsäure wird mit 50,0 g lithiumchlorid sowie mit einer lösung von 2,3 g Chlor in 200 ml Essigsäure versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel ohroniatographiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan 2,23 g 6a-Pluor-9,llß-dichlor-21-acetoxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3_t2O-dion vom Schmelzpunkt 239-24O⁰C; ~ 16 200. ' ·

Beispiel IQr

Bei 75° C werden 6 ml wasserfreie "ETußsäure mit 9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 3,0 g 6a-i¹luor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4,9 (ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 172-173⁰ C) und

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1>5 g N-Bromsxiccinimid. Man rührt 4 Stunden bei -50 G, · gießt in eine Lösung von 40 g Natriumhydrogencarbonat in 1,2 Wasser, trocknet und,verdampft im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,57 g 6a,llß-Difluor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3j20-dion vom Schmelzpunkt 205 - 206° G; UV: ε™ = 14 800.

Beispiel 11

Eine Lösung von 1,68 g 6a-Pluor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,4,9 (11)-pregnatrien-3,20-dion in 85 ml Essigsäure wird mit 8,5 g Lithiumchlorid, 1,68 g N-Bromacetamid und 3,4 ml HCl-gesättigtem Di-oxan versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in V/asser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,29 g 6a-]?luor-llß-chlor-9-brom-21-acetoxy-16a-methyl-l,4-pi'egnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186,5 - 187,5° C; UV: G₃₅₉ = 14 300.

Beispiel 12 ; ·

6,7 g 6(x-i¹luor-llß-chlor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Ausbeute: 4,88 g 6a-i¹luor-llß-chlor-9-brom-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vomSchmelzpunkt 162 - 163° C; UV: ε.253 = 14 400.

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109816/1971 , _{6AD 0RlGINÄL}

SOHERIWG AG -13- " 1643 Ö 36

Beispiel 15; ■ __:. --■ "

Eine Lösung von 250 mg 6a-Eluor-llß-ehlor-9-brom-21~hydroxyl6a-methyl-l,4-pregnadien-3-»20-dion in 1,25 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml Chloracetylehlorid versetzt* Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird al)filtriert,gewaschen, getrocknet und¹ aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 180 mg Ga-Fluör-llß-chlor-9-brom-21-chloracetoxy-16a-methyl~l,4-pregnadien~3,2Ö-dion vom Schmelzpunkt 197,5 - 198° Oj
W; ε₂₅₈ = 14 600. . . ■■■

Beispiel 14:

1,0 g Oa-I¹IuOr-S,llß-dichlor-21-acetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3beschriebenen Bedingungen verseift. Man erhält 780 mg Ga-Pluor-Stliß 21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vomSchmelzpunkt 213 - 218° 0 (Aceton/Hexan); IJV: ε^₆ = 17 000.

Beispiel 15: ■ .

Man versetzt bei -10° C 7,0 mlAcetanhydrid mit 4,5 ml kon-. zentrierter Salpetersäure (D=I,50) und gibt unter Rühren eine Lösung von 700 mg 6a-Fluor-9,llß-dichlor-21-hydroxy-r6a-methyll_J4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Chloroform hinzu« Man rührt 30 Minuten bei -10° C, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydro-

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gencarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 407 mg ea-i

l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198 - 200° C; UV: ε₂₃₆ = 16 700.

Beispiel 16;

Eine lösung von 500 mg 6a-Pluor-21-hexanoyloxy-16a-methyl-1,4,9 (11 )-pregnatrien--3,20-dion (Schmelzpunkt 119,5 "bis 120⁰G) in 25 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bramsuccinimid und 1,0 ml HCT-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt-45 Minuten bei Baumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Wach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 444 aig ea-Fluor-llß-chlor-g 21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 113 bis 115° G; UV: E₃₃₉ = 15 200»

Beispiel 17:

Zusammensetzung für eine Salbe:

0,01 g 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetox3r-l6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion

5,00 g Weißes Wachs DAB 6

5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6

20,00 g Vaseline, weiß DAB 6 ·

25,00 g Amphocerin K "Dehydag"
30,00 g Wasser, entsalzt _Ί_

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14»97 g Paraffinöl, flüssig DAB.6
0,02 g Orematest Parfümöl Nr. 6580 "Dragee"

Beispiel 18; .

Zusammensetzung für eine Salbe:

0,01 $ 6a,llß-Difluor-9-clilor-21-hydroxy-.l6a-methyl-l,4-preg-

nadien-3,20-dion
O,Ol fo 6a, llß-Difluor~9-chlor-21-butyryloxy-l6a-methyl-1,4-

pregnadien-3,20-dion
2j50 io Allercurhexachloroplienat, mikronisiert, Teilchengröße ca« 8 μ (Allerour = eingetragenes Warenzeichen für

l-p-Ohlor-'benzyl-2--pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 ^'Hostaphat KW 340^^R' (tert. Ester aus O-Phpsphorsäure ,

und Viachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 io Sorbinsäure

10,00 ^a/o Neutralöl (Migloyol 812^^R^)
3,50 io Stearylalkohol .

1,50 ^ Wollfett, wasserfrei DAB 6
75»9O io entsalztes Wasser

Beispiel 19i

Zusammensetzung für eine Tablette: '

0,250 mg 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetpxy-lGa-methyl--1,4-pregnadien-3,20-dion

36,000 mg Milchzucker DAB 6 ...

75,7⁸O mg Maisstärke USP XVI

0,500 mg Uatriumlaurylsulfat (Texapon K 12) "Dehydag", USP XVI 1,400 mg-Gelatine, weiß DAB 6

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6,000 mg Talkum-MB 6 0,024 mg Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester)

MB 6, 3. Nachtrag 0,011 mg Nipasol M (p-Oxybenzoesäurepropylester)

MB 6, 3. Kachtrag "" ■ ■

0,035 mg Farbstoff Pistaziengrün "Dragoco"

Beispiel 20; Zusammensetzung für eine Tablette:

0,025 mg 6a~Fluor-llß~Ghlor~9-brom-21-acetoxy-16a-methyl

1,4-pregnadien-3j20-dion 36,475 mg Milchzucker MB 6 75,530 mg Maisstärke USP XVI 0,500 mg Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12)

"Dehydag", TJSP XVI 1,400 mg Gelatine, weiß MB 6,000 mg Talkum MB 6 0,024 mg Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester)

- MB 6, 3. Nachtrag 0,011 mg Nipasol M (p-Oxybenzoesäurepropylester)

MB 6, 3. Nachtrag 0,055 mg Farbstoff Pistaziengrün "Dragoco"

B ei s ρ i. e 1 --·. 21: Zusammensetzung'für eine Tablette:

0,050 mg 6a-Fluor-llß-chlor-9-brom-21-chloracetoxy-l6amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

109816 / 197

SOHERIHG AG - äff -

76,515 mg Malsstärke USP XVI
36,000 mg Milchzucker DAB 6

6,000 mg Talkum DAB 6 ■

1,400 mg Gelatine weiß DAB 6

0,024 mg Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester) DAB 6, 3. Nachtrag

0,011 mg Nipasol M Cp-OxyTDenzoesäurepropylester) DAB 6, 3. Nachtrag

Die Tabletten werden in üblicher Weise.auf einer Tablettenpresse hergestellt.

Beispiel 22:

Zusammensetzung von Ohrentropfen:

100 mg 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-16a-methyl- 1,4-pregnadien-3»20-dion werden in 1,2-Propylenglykol/Äthyl- alkohol (9:1) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung wird dann Natriumsalz hinzugefügt.

Beispiel 23:

Zusammensetzung von Augentropfen (ölig)i

100 mg 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-l6a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden in 100 ml Rizinusöl gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.

— 18 -

109816/1971

Beispiel " 24:
Herstellung einer Injektionslösung:

50 mg 6a,llß-Difluor-9-'brom-21-trimetliylacetoxy-l6a-metli7ll^-pregnadien-^i^O-dion werden in IO ml Sesamöl gelöst und die lösung in 1 ml-Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.

Beispiel 25;

3,0 g 6a-ITuor-9, Ilß-dichlor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 9»5 - 12$ Aceton/Pentan eluieren 980 mg 6a-iTuor-9a, llß-dichlor-21--trimethylaeetoxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 189 - 190° 0 (Aceton/Hexan) j TJV: ε™· = ¹^ ⁷⁰⁰·

Beispiel 26:

Bei -75° C werden 8,5 ml wasserfreie Plußsäure, 11,5 ml Tetrahydrofuran, und 16 ml Methylenchlorid zusammengegeben. In dieser Mischung löst man 4,0 g ecc-Fluor-^l-hexanoyloxy-löamethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion und 8,0 g ΪΓ-Chlorsuccinimid, rührt 3 Stunden bei -50° C, läßt weitere 16 Stunden bei 0° C stehen uni gießt anschließend in eine Lösung von 45 g Natriumhydrogencarbonat in 1,5 1 V/asser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit

- 19 -

109816/1971

Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbönatlösung -und V/asser,-trocknet mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand -aus Aceton/ Hexan um. Man erhält 3,10 g 6a, llß-Difluor-ga-chlör^l-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 121-122° C (Aceton/Hexan); UY: ε₂₅₆ = 15500.

Beispiel 27: ' ■ . ; ■ J .· Eine Lösung von 3,82 g 6a-M:uor-21~hexanoyloxy-l6a-methyl~ l,4.,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 20 ml konzentrierter Essig-Bäure verset25t man mit 20 g LitMumchlorid, 3 »82 g N-OhlorsuGcinimid und 3»82 ml HGl-gesättigtem Dioxan. Die Lösung vfir-d 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 10,5 - 11,5^ Aeeton/Pentan eluieren 1,61 g 6a-Fluor-9a, llß-dichlor-21-hexanoyloxy-16a-methy1-1s4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 124-126,5°· C (Aceton/Hexan); TJV-: ε₂₅6 ~ ^{15 6o0}· ■■ ^{: ;} ■■ i

Beispiel 28:

2,0 g 6a-Fluor-9,llß-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschrietienen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 10 - 16 io Aceton/pentan eluieren 1,06 g 6a-Pluor-9a, llß-dichlor-21-butyryloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203-203,5° C (Aceton/Hexan); UV: ε₂₅₇ = 16 000. ^₂ __

109816/1S7

SGHERINa AG . - 20 -

Beispiel 29:

Eine Lösung von 3,3 g 6a-Fluor-9,llß-diclilor-21-liydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 13,2 ml Pyridin und 6,6 ml Valeriansäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Pyridin und überschüssiges Valeriansäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriurohydrogencarbonatlösung und Wasser ge-. waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 10 - 13 $>~ -Aoeton/Pentan eluieren 2,2 g 6a-Fluor~9a, llß-dichlor~21-valeryloxy-16a-:methyl-l,4-pregnadien-3,20--dion vom Schmelzpunkt 122-123° C (Abeton/Hexan); UV: ε™ = 14 800.

Beispiel 30:

5,0 g 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3»20-dion werden unter den im Beispiel 29 beschriebenen Bedingungen mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wird- zweimal aus Aeeton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,40 g 6a,llß-Difluor-9a-chlor-21-valeryloxy*-16a-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 142-143° Cj W: E₃₃₅ = 15 800. . .- ■ "

Beispiel 31:
Eine lösung von 100 mg ea
l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in -2,0 ml Pyridin ver-

■ - 21 -

10 9 816/1971

setzt man. mit 400 mg Berns t einsäur eanhyd'rid, rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit. Äther. Der Ätherauszug wird mit 4n-Schwefeisäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und die kristalline Substanz isoliert. Man erhält 73 mg 6a-Eluor-9a,llß-dichlor-3,20-dioxo-. 16a-methyl-l,4-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat vom Schmelz punkt 176-179° C; UV: B₂₃₅ =-- 15 900>

B e i s ρ i e 1 52; ν . '

Eine Lösung von 600 mg 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-hydrpX3^- l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,2Q-dion in 18 ml konzentrierter Ameisensäure und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 120 rag p-Toluolsulfonsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chroniatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 200 mg 6α,llß-Dxfluor-9-chlor-21-formyloxy-l6α- I methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220-223° C; UV: E₂₅₅ = 16 700. ^:

B e i s ν i e 1 33: _;

In 7,5 ml wasserfreies Pyridin tropft man bei -15° C 0,45

■ - 22 -

SCHERIKG ■ A& -22.- ««,,««,;

Schwefeltrioxid ein, versetzt die Mischung bei 0° C mit 3,7 δ 6α,llß-Difluor~9-Ghlor-21-h7droxy-15a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und rührt anschließend 1 Stunde bei 20° G. Bie Reaktionslösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge auf Pjj = 8,6 gebracht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird im. "Vakuum bei 40° C eingedampft und der Rückstand mit Methanol digeriert. Man filtriert vom ungelösten ab, verdampft das Methanol im Vakuum und trocknet den Rückstand über Phosphorρentoxid. Man erhält 4,6g Fatrium-Cea^llß-difluor-g-chlor-^^O-dioxo-iea-methyll,4-pregnadiienr-21-yl)-sulfat, das sich oberhalb von 160° 0 unter Sintern zersetzt. W: ε.^₇ = 15 TOO':·

Beispiel

1,0 g 6a:-Huor-9,_illß-diehlor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,4-preg— nadien-3»2O-dion werden - wie im Beispiel 33 beschrieben mit Schwefeltrioxid/Pyridin und anschließend mit Natronlauge umgesetzt. Man erhält 1,2 g Natrium-(6a-fluor-9,llß-dichlor-3,^O-dioxo-lGa-methyl.-lj^-pregnadien^l-yl)-sulfat, das sich oberhalb 150° C miter Sintern zersetzt. W: ε^^₈ = 15 900.

Bei s ρ i el 35t

Zusammensetzung VOn Augentropfen (wäßrig):

100 mg Natrium^Ceafllß-d'ifluor-S-chlor^j^O l,4-pregnadiien^21-yl)-sulfät werden in 100 ml destilliertem

1371

SCHERIFG AG - 23 -

Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiäzol steril filtriert und aseptisch abgefüllt. . . -

Beispiel 36:

Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig): .

100 mg Natrium-(6α-fluor-9,llß-dichlor-3,20~dioxo-16a-methyll,4-pregnadien-21-yl)-sulfat und 2 g Chloramphenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.

Beispiel 37; - * λ

3,3 g 6a-llß-Oifluor-9-chlor-21-hydroxy~l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 4) werden in 33 ml Pyridin gelost und mit 3,3 ml Mesylchlorid 30 Minuten "bei 0 bis 10° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gefällt und das ausgefallene Mesylat abgesaugt, getrocknet und aus wäßrigem.Aceton umkristallisiert: Ausbeute 3,7 g P· 182-187° C (Zers.). 3,7 g Mesylat werden in 115 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 3,7 g Natriumjodid in 115 ml Aceton 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und einigen Natriumthiosulfatkristallen behandelt und dann erneut abgesaugt:· Man erhält so 3,9 g rone Jodverbindung, die zur Reinigung zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert werden: Ausbeute: 2,03 g 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-jod-l6a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion, F. 166 - 168° C (Zers.).

■ - 24 -

109816/1971

SCHERING AG ■ - 24 -

1 g dieser Jodverbindung wird mit 50 ml Acetonitril, 2 ml Phosphorsäure (85 $ig) und 6 ml Triäthylamin 2 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt anschließend das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methanol auf und stellt diese Lösung mit n/l methanolischer Natronlauge auf p„ H ein. Der Niederschlag wird abfiltriert und das 3?iltrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von Äther wird das rohe Dinatriumsalz gefällt. Dieses wird in 150 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das klare Mltrat gefriergetrocknet. Man erhält so 0,85 g Dinatrium-(6a,llß-difluor-g-chlor-?,20-dioxo-l6a~methyl-l,4-pregnadien~21-yl)-phosphat, F, 179""- 181° C (Zers.).

- 25 -

BAD ORIGINAL 109816 Π97Ί

Claims

Pa t e η t a η s ρ r ü c h e .

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel I "."' ■

CH₀OR

• · C=O

worin R Wasserstoff oder einen Aeylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, dadurch gekennzeichnet, daß man an die Δ^ '-Doppelbindung eines entsprechenden Steroides in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift oder verestert.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₂OR C=O

« 4 rCH'i

26 -

Nöue

■i" · ' :''■·■ ⁱKn!iörufl08fl6e,«.4.9.1;i()7)

10981ß/1971

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich . oder größer als das von X ist. ^

3. 6a,llß-Difluor-9-brom-21-acetoxy~16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

4. 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16a-methyl-l,4~pregnadien-3,20-dion.

5. 6a,llß-Difluor-9-trora -aidien-3,20-dion.

6. 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-liydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3»20-dion.

7.6a, llß-Dif luor-9-brom-21-'butyryloxy-l6a-me thyl-1,4-pregnadien-3ι20-dion«

8. 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-l6a-methyl-l,4-preg* nadien-3»20-dion. ₌

" 9. 6a,llß-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-l6a-methyl-1,4-pregnadien-3»20-dion.

10. 6a,llß-Difluor^9-chlor-2l-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4 pregnadien-3", 20-dion.

- 27 -

10 9 816/1971

SOHEEIlG AG - 27- - 1643Q36

11. 6a-PluQr-9,llß-dichlor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

nadien-3,20-dion.

13. 6a-Fluor-llß-chlor-9-"broin-21-hydroxy-16a-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion.

14. 6a-Fl\ior-llß-chlor-9-brom~2l-chloracetoxy~l6a-methy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion. ·

15. 6a-Pluor-9,llß-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

16. 6a-jPluor-llß-chlor-9-brom-21-hexanoyloxy-l6a-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion.

17. 6a-Pluor-9,llß-dichlor-21-nitryloxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Pormel I

- 28 -

109816/197 1

SCHERIIG AG

'1643038

H₂OR

C^O

f , 4 ,CH-

■.·■·. ρ ·

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das,von X ist.

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüchen 3-17 "und 21 -31.

20. Verfahren' zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß jnan Patienten ein Arzneimittel verabfolgt, welches mindestens eine Verbindung der allgemeinen Pormel I

H₂OR

C=O

worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, enthält.

- 29 -

109816/1971

1&43Q36

SGHERIITG- AG· - 29 -

21. 6a-Plxior-9o:,llß-dichlor-21-trimethylacetOxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

22. 6α, llß-Difluor-9a-chlor-21-liexanoyloxy-16a-metliyl-l,A-pregnadien-3,20-dion.

23* 6a~ITuor-9oi, llß-dichlor-21-hexanoyloxy-16ä-ihethyl-l, A-pregnadien-3,20-dion.

24. 6a~iⁱluor-9a,llß--dichlor-21-butyryloxy-16a-inethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion,

25. 6a-Pluor-9a,Ilß-dichlor-21-valeryloxy-l6a-raethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

26. 6a, llß-Bifluor-9a-olilor-21-'Valeryloxy-16a-inethyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion. * -

27., 6a-Fluor-9a,llß-diehlor-3,^^20-dioxo-16a-methyl-l,^4-nadien-21-yl-hydrogensticcinat.

28." 6a,llß-Difluor-9-chlor-21-formyloxy-16a-methyl-l,4-preg nadien-3,20-dion. -

29. ÜTatrium-(6a,llß-difluor-9-chlor-3,20-dioxo-l6a-methyl-1f4-pregnadien-22-yl)-sulfat.

- 30—

SCHERIIG- A& - 30 -

30. ITa tr ium- ( 6<x-f luor-9, llß-dichlor-3,20-dioxo-16cc-Eie .-thyl-1,4-pregnadien,-21~yl)-sulfat.

31. Dinatrium-(6α,llß-difluor-9-chlor-3,20-dioxo-l6a-metliyll,4-pregnadierL-21-yl)-pliospliat.

109816/1971