verfahren zur Herstellung neuer 11ss-Halogen-Steroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 11ss-Halogen-Steroide der Formel
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worin R Wasserstoff oder ein Acylrest und X und Y Ha logen bedeuten; wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder grösser als das von X ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung eines entsprechenden Steroids durch Umsetzung mit Halogen oder mit Halogen abgebenden Reagenzien Halogen ad diert. Gegebenenfalls, je nach der im Endprodukt ge wünschten Bedeutung von R, kann in der 21 -Stellung des Moleküls verseift oder verestert werden.
Als Säurereste R kommen insbesondere solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage, wie sie in der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiter- hin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehr basisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Ge eignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.
Solche Säuren sind z.B.: Ameisensäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Ön- anthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthyl- essigsäure, tert.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclo- pentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adi- pinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.B. Schwefel-, Salpeter- und Phosphorsäure, in Betracht.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren benutzten A9(ÚÚ)-Steroide kann man durch De- hydratisierung der entsprechenden 11-Hydroxyverbindun- gen gewinnen. Eine Möglichkeit zur Dehydratisierung be steht insbesondere darin, dass man die 11-Hydroxy-21- -acyloxy-steroide mit Methansulfochlorid in Pyridin und Dimethylformamid behandelt. 6α,-Fluor-21-hydroxy-16α- -methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion erhält man ge wöhnlich sehr einfach durch Verseifung entsprechender 21 -Ester.
Für die erfindungsgemässe Anlagerung von Halogen an die A9(ÚÚ)-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z.B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z.B. Chlormonofluorid oder Brommono chlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z.B. Ka- liumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Dop pelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die A9(ÚÚ)-Steroide einwirken lässt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z.B. Halogenwasserstoffe und Alkalime tallhalogenide in Frage.
Die Anlagerung von Halogenen an die A9(ÚÚ)-Doppel- bindung des Steroides geschieht in der Regel stets so, dass sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11 -Stellung des Mo leküls anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Stellung kann deshalb nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die A9(11) Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen -75 C und +50 C durchgeführt.
Eine freie Hydroxygruppe bzw. eine Estergruppe in der 21-Stellung kann nach bekannten Vorschriften ver- estert bzw. verseift werden. Es empfiehlt sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden, wenn man gute Ausbeuten erhalten will.
Die neuen Verfahrensprodukte besitzen im Vasokon- striktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lo kaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshem mende Wirksamkeit wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen II - IX im Vergleich zum bekannten 6α-Fluor- -11ss,21-dihydroxy -16x - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (I) gezeigt wird.
Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde z.B. wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 - 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausge prägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekenn zeichnete 4 cm= grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/ölsalbengrundlage, die jeweils 0,01% bzw. 0,001 bzw.<B>0.0001%</B> der Versuchssubstanz enthielten, aufgetra gen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotografiert.
Zur Beurteilung von Hyperämie und Vaso- konstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Inter ferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Se- kundärelektronenvervielfacher vom Typ FS 9 A benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen.
Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wir kungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farb wert der normalen Haut verglichen, wobei der Farb- wert der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde.
Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wur de zwischen 0 und 100 bewertet.
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TABELLE
<tb> Lfd. <SEP> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Beobachtungszeit <SEP> in <SEP> Stunden
<tb> <I>Nr. <SEP> in</I> <SEP> a/o <SEP> <I>1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7</I>
<tb> I <SEP> 6α,-Fluor- <SEP> 11ss,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4- <SEP> 0,01 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> -pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 55 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> II <SEP> 6α-Fluor-9,11,ss-dichlor-21-acetoxy-16α-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 75 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb> -1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb> III <SEP> 6α
,11ss-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16α-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 35 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> -1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 15 <SEP> 40 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> IV <SEP> 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-trimethylacetoxy-16α- <SEP> 0,01 <SEP> 25 <SEP> 55 <SEP> 100
<tb> -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 10 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 60 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb> V <SEP> 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-16α- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 45 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb> -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> VI <SEP> 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-trimethylacetoxy-16α
- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> 55 <SEP> 85 <SEP> 100
<tb> -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,0001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 75 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> VII <SEP> 6α-Fluor-9,1lss-dichlor-21-butyryloxy-16α- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 35 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> <B>1</B>00
<tb> VIII <SEP> 6α-Fluor-9,llss-dichlor-21-valeryloxy-16α- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 95 <SEP> 100
<tb> -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001
<tb> 0,000<B>1</B> <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> IX <SEP> 6α,llss-Difluor-9-chlor-21-valeryloxy-16α
- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 55 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> -methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion <SEP> 0,001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> 0,0001 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 100 Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergeb nisse zeigen deutlich, dass bei Anwendung der erfindungs gemäss herstellbaren Wirkstoffe neben dem früheren Wir kungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Ausserdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirk stoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.
Darüber hinaus sind die unter Einfluss der erfindungs- gemäss erhältlichen Verbindungen verursachten Neben wirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflusst. Die gluconeogenetische Wir kung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbe sondere darin zeigt, dass die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Trypto- phanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT.
Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluss der erfindungsgemässen Wirkstoffe.
Die neuen Verfahrensprodukte sind - in Kombina tion mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trä germitteln - vor allem gut geeignet zur Behandlung von z.B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschie densten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennun gen 1. Grades, Pruritus vulvae et an!, Rosacea, Erythe- matodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et ver- rucosus; b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
<I>Beispiel 1</I> Bei -75 C werden 18 ml wasserfreie Flusssäure mit 25 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methylenchlorid ver setzt. In dieser Mischung löst man 8,70 g 6α,-Fluor-21- -acetoxy -16x - methyl -1,4,9(11) - pregnatrien- 3,20- dion (Schmelzpunkt 160-162 C) und 4,6 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 3,5 Stunden bei -50 C, giesst in eine Lö sung von 120 g Natriumhydrogencarbonat in 3,5 Liter Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die orga nische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Aus Aceton/Hexan erhält man 6,39 g 6α,11ss-Difluor-9-brom-21-acetoxy-16α-me- thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210,5 bis 211 C; UV: e33 = 15200.
<I>Beispiel 2</I> a) Bei -75 C werden 42 ml wasserfreie Flusssäure, 57 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid zu sammengegeben. In dieser Mischung löst man 20 g 6a -Fluor-21-acetoxy-16x-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20- -dion und 10 g N-Chlorsuccinimid, rührt 5 Stunden bei -60 C, gibt weitere 20 g N-Chlorsuccinimid in die Re aktionsmischung und lässt 16 Stunden bei 0 C stehen. Man giesst in eine Lösung von 270 g Natriumhydrogen- carbonat in 3 Liter Wasser, extrahiert mit Methylenchlo- rid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen sulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Aus Aceton/Hexan erhält man 12,4 g 6α,11ss-Difluor-9- -chlor-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,5 bis 250 C; UV: s33 = 15900.
b) Eine Lösung von 1,0 g 6α,11ss-Difluor-9-brom-21- -acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 3,0 ml Methylenchlorid wird bei -10 C mit 6,2 ml einer 0,2 n Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Man rührt 45 Minuten unter Stickstoff bei -10 C, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die orga nische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum einge engt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristalli siert. Man erhält 774 mg 6α,11ss-Difluor-9-brom-21-hy- droxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelz punkt 206 bis 206,5 C; UV: s"" = 14900.
<I>Beispiel 3</I> 1,0 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion wird unter den im Beispiel 2b beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Man erhält 770 mg 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 211,5 bis 214 C (Aceton/Hexan); UV: s23, = 16500.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 2,75 g 6α,11ss-Difluor-9-brom-21-hy- droxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 11 ml Pyri- din und 5,5 ml Buttersäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Was ser wird die kristallin ausgefällte Substanz isoliert und zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,45 g 6x,1lss-Difluor-9-brom-21-butyryloxy-16α-methyl-1,4- -pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 164,5-165,5 C; UV: 33R -<B>15000.</B>
<I>Beispiel 5</I> 3,95 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhält 3,16 g 6a,11ss-Difluor-9-chlor-21-butyryloxy-16α-methyl-1,4- -pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183-184 C (Aceton/Hexan); UV: F-23, = 16600.
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 2,75 g 6α,11ss-Difluor-9-brom-21-hy- droxy-16α,-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 40 ml Me- thylenchlorid versetzt man mit 5,5 ml Trimethylessig- säureanhydrid und 14 ml 20%iger wässriger Natronlauge. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren und unter Rückflusskühlung unter Stickstoff auf 40 C erhitzt. Nach 2 Stunden wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rück stand wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Man erhält 2,58 g 6α,11ss-Difluor-9-brom-21-trimethyl- acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 190,5-191 C; UV: E239 = 15000.
<I>Beispiel 7</I> 3,73 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäurean- hydrid umgesetzt. Man erhält 3,04 g 6α,11ss-Difluor-9- -chlor - 21- trimethylacetoxy -16a- methyl-1,4-pregnadien- -3,20-dion vom Schmelzpunkt 196-198 C (Aceton/ Hexan); UV: e", = 16500.
<I>Beispiel 8</I> Eine Lösung von 10,0 g 6x-Fluor-21-acetoxy-16a-me- thyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 300 ml Essigsäure wird mit 50,0 g Lithiumchlorid sowie mit einer Lösung von 2,3g Chlor in 200 nf Essigsäure versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst in Was ser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kie selgel chromatographiert. Man erhält nach Umkristalli sation aus Aceton/Hexan 2,23 g 6α-Fluor-9,11ss-dichlor- -21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmeizpunkt 239-240 C; UV: S2,11; = 16200.
Beispiel 9 Bei -75 C werden 6 ml wasserfreie Flusssäure mit 9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid ver setzt. in dieser Mischung löst man 3,0 g 6α-Fluor-21-hy- droxy-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Smp. 172-17311C) und 1,5 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 4 Stunden bei -50 C, giesst in eine Lösung von 40 g Na- triumhydrogencarbonat in 1,2 Liter Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren au: Aceton/Hexan erhält man 1,57 g 6α,11ss-Difluor-9-brom- -21 -hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 205-206 C; UV: s23" = 14800.
<I>Beispiel 10</I> a) Eine Lösung von 1,68 g 6α-Fluor-21-acetoxy-16α- -methyl-1,4.9(11)-pregnatrien in 85 ml Essigsäure wird mit 8,5 g Lithiumchlorid, 1,68 g N-Bromacetamid und 3,4 ml HCl-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, giesst in Wasser, saugt das ausge fällte Produkt ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,29 g 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-acetoxy- -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 186,5-187,5 C: UV: s233 = 14300.
b) 6,7 Q 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-acetoxy-16α- -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Bei spiel 2b beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat verseift. Ausbeute: 4,88 g 6.x Fluor-11ss-chlor-9-brom-21- -hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 162 bis 16311C: UV: s3;3 = 14400.
<I>Beispiel 11</I> Eine Lösung von 250 mg 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom- -21-hydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 1,25 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 45 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, ge waschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristalli siert. Ausbeute: 180 mg 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21- -chloracetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197,5 - 198 C; UV: s33. = 14600.
<I>Beispiel 12</I> 1,0 g 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-acetoxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3.20-dion werden unter den im Beispiel 2 b beschriebenen Bedingungen verseift. Man erhält 780 mg 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 213-218 C (Aceton/Hexan); UV: s23,; = 17000.
<I>Beispiel 13</I> Man versetzt bei -10 C 7,0 ml Acetanhydrid mit -1,5 ml konzentrierter Salpetersäure (D = 1,50) und gibt unter Rühren eine Lösung von 700 mg 6α-Fluor-9,11ss- -dichor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 30 ml Chloroform hinzu. Man rührt 30 Minuten bei --10 C, giesst in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlo- rid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser, trocknet und engt im Va kuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan um- kristallisiert.
Man erhält 407 mg 6α-Fluor-9,11ss-dichlor- -21-nitryloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 198-200 C; UV: E236 = 16700.
<I>Beispiel 14</I> Eine Lösung von 500 mg 6α-Fluor-21-hexanoyloxy- -16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Smp. 119,5 bis 120 C) in 25 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 m1 HCl-gesättigtem Dioxan versetzt. Man rührt 45 Mi nuten bei Raumtemperatur, giesst in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 444 mg 6α-Fluor-11ss-chlor-9-brom-21-hexan- oyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 113 bis 115<B>0</B>C; UV: s331 = 15200.
<I>Beispiel 15</I> 3,0 g 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäureanhy- drid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chro- matographiert. 9,5 - 12/o Aceton/Pentan eluieren 980 mg 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-21-trimethylacetoxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 189-19011C (Aceton/Hexan); UV: e237 = 14700.
<I>Beispiel 16</I> Bei -75 C werden 8,5 ml wasserfreie Flusssäure, 11,5 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Methylenchlorid zu sammengegeben. In dieser Mischung löst man 4,0 g<I>6a-</I> -Fluor-21-hexanoyloxy-16x-methyl-1,4,9(l1)-pregnatrien- -3,20-dion und 8,0 g N-Chlorsuccinimid, rührt 3 Stunden bei -50 C, lässt weitere 16 Stunden bei 011C stehen und giesst anschliessend in eine Lösung von 45 g Natrium- hydrogencarbonat in 1,5 Liter Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Na triumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung u. Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, verdampft das Lö sungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Hexan um.
Man erhält 3,10 g 6a,11ss-Difluor -9α-chlor-21-hexanoyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- -3,20-dion vom Schmelzpunkt 121-122 C (Aceton/ Hexan); UV: 15500.
<I>Beispiel 17</I> Eine Lösung von 3.82 g 6α-Fluor-21-hexanoyloxy- -16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 20 ml kon zentrierter Essigsäure versetzt man mit 20 g Lithium chlorid, 3,82 g N-Chlorsuccinimid und 3,82 ml HCl-ge- sättigtem Dioxan. Die Lösung wird eine Stunde gerührt, in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 10,5-11,5% Ace ton/Pentan eluieren 1,61 g 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-21- -hexanoyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 124-126,5 C (Aceton/Hexan); UV: sz3, _ 15600.
<I>Beispiel<B>18</B></I> 2,0 g 6α-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 10-16% Aceton/ Pentan eluieren 1,06 g 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-21-buty- ryloxy-16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 203-203,5 C (Aceton/Hexan); UV:
s23; <B>=l6000.</B> <I>Beispiel 19</I> Eine Lösung von 3,3 g 6α-Fluor-9,11ss-dichlör-21-hy- droxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 13,2 ml Pyridin und 6,6 ml Valeriansäureanhydrid wird 16 Stun den bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Pyridin und überschüssiges Valeriansäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra- phiert. 10-13% Aceton/Pentan eluieren 2,2 g 6α-Fluor- -9α, 11ss-dichlor-21-valeryloxy-16α-methyl-1,4- pregnadien- -3,20-dion vom Schmelzpunkt 122-123 C (Aceton/ Hexan); UV: e237 = 14800.
<I>Beispiel 20</I> 5,0 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 19 beschriebenen Bedingungen mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wird zweimal aus Aceton /Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,40 g 6α,11ss -Difluor-9α-chlor-21-valeryloxy-16a,-methyl-1,4-pregna- dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 142-143 C; UV: a23 = 15800.
<I>Beispiel 21</I> Eine Lösung von 100 mg 6α-Fluor-9α,11ss-dichlor-21- -hydroxy-16a,-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 2,0 ml Pyridin versetzt man mit 400 mg Bernsteinsäureanhydrid, rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, giesst in Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherauszug wird mit 4n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan ver rieben und die kristalline Substanz isoliert.
Man erhält 73 mg 6a-Fluor-9a,11ss-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl- -1,4-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat vom Schmelz punkt 176-179 C; UV: 323r, = 15900.
<I>Beispiel 22</I> Eine Lösung von 600 mg 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21- -hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 18 ml konzentrierter Ameisensäure und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reak tionsgemisch wird in Wasser eingerührt, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert.
Man erhält nach dem Umkristal lisieren aus Aceton/Hexan 200 mg 6α,11ss-Difluor-9- -chlor-21-formyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 220-223 C; UV: s23.., = 16700.
<I>Beispiel 23</I> In 7,5 ml wasserfreies Pyridin tropft man bei -15 C 0,45 ml Schwefeltrioxid ein, versetzt die Mischung bei 0 C mit 3,7 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16α- -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und rührt anschliessend eine Stunde bei 20 C. Die Reaktionslösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge auf pH = 8,6 gebracht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum bei 40 C einge dampft und der Rückstand mit Methanol digeriert.
Man filtriert vom Ungelösten ab, verdampft das Methanol im Vakuum und trocknet den Rückstand über Phosphor- pentoxid. Man erhält 4,6 g Natrium-(6α,11ss-difluor-9- -chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat, das sich oberhalb von 160 C unter Sintern zersetzt. UV: '237 - 15700.
<I>Beispiel 24</I> 1,0 g 6α,-Fluor-9,11ss-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion werden - wie im Beispiel 23 beschrieben - mit Schwefeltrioxid/Pyridin und an- schliessend mit Natronlauge umgesetzt. Man erhält 1,2 g Natrium-(6α-fluor-9,11ss-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl- -1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat, das sich oberhalb 150 un ter Sintern zersetzt. UV: F-238 =<B>15900.</B>
<I>Beispiel 25</I> 3,3 g 6α,11ss-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16α-methyl- -1,4-pregnadien-3,20-dion (hergestellt gemäss Beispiel 3) werden in 33 ml Pyridin gelöst und mit 3,3 ml Mesyl- chlorid 30 Minuten bei 0 bis 10 C gerührt. Das Reak tionsgemisch wird dann in Eiswasser gefällt und das aus gefallene Mesylat abgesaugt, getrocknet und aus wässri- gem Aceton umkristallisiert: Ausbeute 3,7 g, F.<B>182</B> - 187 C (Zers.).
3,7 g Mesylat werden in 115 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 3,7 g Natriumjodid in 115 ml Aceton 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und einigen Natriumthiosulfatkristallen be handelt und dann erneut abgesaugt: Man erhält so 3,9 g rohe Jodverbindung, die zur Reinigung zweimal aus wässrigem Aceton umkristallisiert werden: Ausbeute 2,03g 6c,11ss-Difluor-9-chlor-21-jod-16α-methyl-1,4-preg- nadien-3,20-dion, F. 166-168 C (Zers.).
1 g dieser Jodverbindung wird mit 50 ml Acetonitril, 2 ml Phosphorsäure (85%ig) und 6 ml Triäthylamin 2¹ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt anschliessend das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methanol auf und stellt diese Lösung mit n/1 methanolischer Natronlauge auf pH 11 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol aufgenommen. Durch Zugabe von Äther wird das rohe Dinatriumsalz gefällt. Dieses wird in 150 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das klare Filtrat gefriergetrocknet.
Man er hält so 0,85 g Dinatrium-(6α,11ss-difluor-9-chlor-16α-me- thyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat, F. 179 bis 181 C (Zers.).