DE1906586A1 - 9alpha-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-oenanthat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

9alpha-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-oenanthat und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

9ä-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat und Verfahren zu seiner Herstellung,
Es wurde gefunden, daß das bisher unbekannte 9<z-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat (I) etwa 4,5 mal stärker antiproliferativ wirkt als das bekannte Handelspräparat JFluprednyliden-21-acetat (Mäuseschwanztest· Testmethodik vgl, Arzneimittelforschung, Band IS, Seite 19 ff (1968)). Andererseits weist I einige in diesem Zusammenhang une-rwülischte Nebenwirkungen nur in geringerem Maße auf. So wirkt I z.B. etwa 2,4 mal schwächer glyconeogenetisch und etwa 2,2 mal schwächer nebennierengewichtshemmend als Fluprednyliden-21-acetat ■( Testmet hod ils vgl. Arzneimittelforschung, Band IS, Seite.15ff (1968)). I ist daher in besonderem Maße als vorzugsweise topisch (lokal) anwendbares Heilmittel geeignet, beispielsweise zur Behandlung von Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis).
Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das darin besteilt, daß man iJa-Fltior-16-iluoriaethylen-predaisolon- bzw, einen niederen 21-Ester desselben mit Önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert fcisv,1. umestert oder 9et-Fluor-llß,-21~dihydroj:y-lGaf 17aepoxy16ß-f 1 uoraiethy 1» 1,4-pregnadien-.3,20-dion«21-önanthat »it Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einen wass'Gi-freien Lööuiigsmittol behandelt oder 0£X«l?luoi*-IG«fluormethylen«hydi*oeor~ tiwon-21-önri.ntliat ni'c chemischen oder miliz'obiologisc-hen, "in 1{""O-i>teilung dehydrierenden Mitteln behandelt odor Sßj.llß-Epory'-lß» f luoraet hyle n- 17 a s 21-d xhydvozy-1,4- p3?egnadii;n~ 3,20- dion-21- on: :.ui hv.
'5
"— 2 —
bzw. 9ß, llß; Χ6α, 17a~Diepo:cy-leß-fluormethyl-Sl-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20--dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzt " · oder 9ß-Fluor- llß, 17ß-dihydroxy- 16-f luormethylen- 1-, 4-pregnadiea-3,20-dion mit Jod in alkalischer Lösung und- anschließend mit einem Salz der Önanthsäure umsetzt.
Vorzugsweise ist I durch Veresterung des ;-9a-Floor-16-f!norme thy Ie n~ prednisolons erhältlich. Verwendet man als Veresterüngsmittei_->.' die freie Önanthsäure, so arbeitet man zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol·, sowie · gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie . " ™ p-Toluolsulfonsäure oder BortrifluoridD Vorteilhaft ist es dafoeij das bei der Reaktion entstehende Wasser durch -aceotrope Destillation zu entfernen,,
Für die Veresterung kann man zweckmäßig auch reaktive Derivate der Önanthsäure verwenden} beispielsweise Önanthsäurecßlorid? Önanthsäurebromid oder Önanthsäureaniiydrid, vorzugsweise in Gegenwart eiaer Base;. Z0B0 verdünnter Natronlauge, Pyridin oder Triäthylamins die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann,, Es ist aber atze'i möglich, ein ausätzliches inertes Iiösungsinittels wie Benzol oder- Toluol, einzusetzen» Die Veresterung gelingt in der Regel durch Stehenlassen bei Bäumteniperatur} schneller unter Erwärmen, Ss kommen Reaktionstemperaturen" im Bereich zwischen etwa 0 und 120°s vorzugsweise zwischen 20 und SQ-, in Betrachto . Die Reaktionszeiten bewegen sich zwischen etwa 1 Stunde und ~%-: Tagen j je nach Temperatur a " . ' '.'-.;■■:
Die Veresterung kann auch mit Hilfe von Umesterungsmethoden "^. . durchgeführt werden,, So kann man einerseits-9a-Fluor-16-fluormsthylen-prednisolou mit einem großen üeberschuß eines niederen : Saters der Öaanthsäure, a0Bo Methylönanthat oder Äethylonanthat?
003845/1884
oder andererseits 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21- acetat oder einen anderen niederen 21-Ester des 9a-Fluor-16-f luormethylen-prednisolons mit einem großen Ueberschuß Önanthsiiure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzen. Die letzte Verfahrensvariänte ist von Vorteil, da das 21-Acetat direkt bei der üblichen 21-Acetoxylierung von 9a-Fluor—llß,17a-dihydroxy-16-fluormethylen-l,4-pregnadien-3,20-dion anfällt und auf diese Weise ohne vorherige Verseifung zum freien 21-Alkohol direkt in das gewünschte Önanthat (I) übergeführt werden kann. Man kann das Umesterungsmittel (den niederen Ester der Önanthsäure bzw. diese selbst) als Lösungsmittel verwenden, aber auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels arbeiten. Der Siedepunkt dieses Lösungsmittels liegt zweckmäßig höher als derjenige des dem verwendeten Önanthsäureester zugrundeliegenden Alkohols (bzw. höher als derjenige der Essigsäure). Vorteilhaft ist auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das mit diesem Alkohol (bzw. mit Essigsäure) ein aceotrop siedendes Gemisch bildet; der bei der umesterung entstehende niedere aliphatische Alkohol (bzw. die entstehende Essigsäure) wird bei dieser Arbeitsweise aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch sich tias Gleichgewicht zugunsten des gewünschten Esters I verschiebt. Als Lösungsmittel sind dementsprechend vor allem Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, verwendbar; als Katalysatoren für die Umesterung eignen sich geringe Mengen Basen bzw. basisch-reagierende Salze, z.B. Kaliumönanthat, oder Säuren, wie p—Toluolsulfonsäure. Die Umesterung erfolgt zwar schon bei Raumtemperatur, praktisch arbeitet man aber besser unter Erwärmen, zweckmäßig bei Siedetemperatur unter fortwährender Destillation.
Der Ester I ist auch durch Aufspaltung der entsprechenden 16α,17α-Epoxy-16ß-fluormethyl-Verbindung mit Chlorwasserstoff oder, vorzugsweise, Bromwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel erhältlich. Als inerte Lösungsmittel können z.B. Benzol, Toluol,
ψ- ■ '
Aether, Tetrahydrofuran, Di.oxari, Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Eisessig oder deren Gemische verwendet werden. Hohe Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Umsetzung in eine.n Gemisch von Diäthylather und Dioxan diu'chführt. Die ileaictionsfcemperaturen können zwischen etwa -10 und, vorzugsweise, der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Die erforderlichen Reaktionszeiten bewegen sich zwischen 1 und 20 Stunden, je. nachdem bei welcher Temperatur die Umsetzung durchgeführt wird.
Die Verbindung I ist ferner erhältlich durch chemische oder · mikrobiologische Dehydrierung von 9a-Fluor—16-fluormethylenhydrocortison-21-önanthat in 1(2)-Stellung. Als chemisches Dehydrierungsiiiittel eignet sich insbesondere 2, 3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, das man zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Aethanol, Butanole terti-Butanpl, tcrt.Butylessigsäuremethylester, Methyl acetat,, Aethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Benzol, Aceton, verwendet. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Roaktionszeiten liegen in der Regel zwischen und 48 Stunden, wenn man die Umsetzung bei dei' Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
Für die mikrobiologische Einführung der 1(2)-standigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die den folgenden Gattungen angehören: Äcetobacter, Aerobacter, Alcali-genes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydans und Bacillus sphaericus), Calonec— tria (besonders Calonectria decorn), Colletoti'lchum, Corynebacteriivr-Cucurbitaria, Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpon radicicola), Didymella (besonders Didymella lycopersici), Erysipelothriri, Fusarium, Gliocladium, Gloeosporium, Ilelminthosporium, Leptospaeriuvii, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis), Nocardia, Ophiobolus,
8^5/ 18 84
BAD ORKälNÄL
Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodotliis, Septomyxa (besonders Septomyxn. affinis), Serratia, Stereum, Streptomyces (besonders . Streptoinyces lavendulae), TrichotheciumjVermiculai-ia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.
Weiterhin kann man zur Herstellung des Esters I 9ß,llß~Epoxy-16-f luonne thy Ien-l7a, 21- dihydroxy-1,4- pregnadien- 3,20- dion-21-önanthnt bzw. 9ß, llß; IGa, l7a-Diepo;cy~16ß-f luormethylen-21-hydro;;yl,<!-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff' umsetzen. • Man verwendet etwa 60 - 100 %ige Fluorwasserstoffsäure ohne oder mit Zusatz eines weiteren inerten Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Tetxmhydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 0 , wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 15 Minuten und 6 Stunden erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit 70%igcr wässerige Fluorwasserstoffsäure bei etwa -20 bis -15°.Unter diesen.Bc-dinsungen wird der Oß, llß-Epor.idring unter Bildung des Fluor hydrins, der 16a, 17a-Epo:cidring dagegen unter Ausbildung des 16-Fluormethylen-17a-hydroxy-Systems aufgespalten.
Weiterhin ist der Ester I erhältlich durch Umsetzung des 9a-Fluorllß,17a-dihydroxy-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-3,20-dions mit Jod in alkalischer Lösung zum 21-Jod-derivat und anschließende Reaktion desselben mit einem Salz der Önanthsäure. Zweckmäßig gibt man elementares Jod zu einer Lösung des Ausgangssteroids, zeB. in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol, und versetzt die Roäktioni-lösung anschließend tropfenweise mit wässeriger Natriumhydro;:idlösun[r oder mit festem Calciumoxid. Die so erhaltene 21-Jod-Verbindung wird dann mit dem Önanthsäuresalz, vorzugsweise einem Allralisalz dieser S*»'ui*e, insbesondere Lithium- oder Kaliumönanthat, zweckmäßig in siedendem Aceton, umgesetzt.
0 0 9 8 Λ 5 / 1 8 8 4
Die Verbindung I kann im Gemisch rait festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmediain eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder insbesondere topische Applikation geeignet sind und die mit I nicht in Reaktion treten, wie bei- ■ spielsweise Wasser, pflanzliche Öle,. Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe und Säfte, für.die topische Anwendung Salben, Cremes, Tinkturen, Aerosole oder Fuder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie IConservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmaeks- und/oder Aromastoff en versetzt v/erden.
In der US-Patentschrift 3 065 239 ist eine Verbindungslclasse der Formel
CH2OR2
I worin unter anderem
0 ητι
R, auch OH,
R_ auch niederes Alkanoyl, Rr auch H und X und Y auch Halogen bedeuten ,können, ,
genannt. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, daß bei den Vorbindungen der obigen allgemeinen Formel anti-inflamma- ^ torische Aktivitäten vorkommen, jedoch ist weder die spezielle Verbindung I, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet noch deren hervorragende anti-proliferative Wirkung beschrieben.
0 0 9 845/18 84
" I —
Die spezielle Verbindung 9a-Fluoi*-16~f luormethylen-prednisolon-21-önantl-at(I) war am Anmeldetag der vorliegenden Erfindung im patentx'echtliclien Sinn somit neu. Insbesondere konnte auch der Fachmann die außerordentlich wertvollen und fortschrittlichen Eigenschaften der neuen Verbindung keineswegs voraussehen.
Beispiel 1
12,1 g 9a-Fluoi*-16-fluormethylen--prednisolon v/erden in 120 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 4,85 g Önanthsäurechlorid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reak-
tionsgemisch wird in 2 1 Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dieses Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Chloroform/Aceton (9:1) chromatographiert. D,i.e Fraktionen, die die gesuchte Substanz enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Man erhält 9a-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat vom F. 202-204°.
Beispiel 2
10 g 9a-FluQr-16-fluormethylenprednisolon-21-acetat werden mit 40 ml Cnanthsäure und Ig Kaliumönanthat versetzt. Drs Gemisch wird bei 12 mm vorsichtig erhitzt, so daß Önanthsäure und gebildete Essigsäure langsam übordestillieren. Nach 5 Stunden kühlt man ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht nacheinander .mit gesättigter NH.Cl-LOGung, NaHCOo-Lösung und Wasser·, liach Entfernen, des Chloroforms, Chromatographie (Kieselgel, Chlorofo3?m/Aceton 9:1) und Kristallisieren des Rückstandes aus Aether wird 9a-riuor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat vom F. 202 - 204° erhalten.
ORIGINAL
00984 5718 84
Beispiel 3
3 g 9a-Fluor-llß,21~dih3'dro:;Ly-16a,17a-epoxy-lGß~fluoi'-m£thyl-l,4~pregnadien-3,20-dion-21-önanthat (erhältlich durch Veresterung von. 9a-Fluor-llß, 17a,2I-trihydro;cy-16-ruethyren~l, 4-pregnadien-3,20-dion in 21-Stellu.ng mit Önanthsäurechlorid, Umsetzung mit"N-Bromsucciniraid zum entsprechenden 16ß~Brommethyl-16a,17<x-epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) werden in einem Gemisch aus 100 ml Dio;ran und 100 ml Aether gelöst. -.Nachdem Einleiten von 10 g Chlorwasserstoff kocht man 24 Stunden, dampft ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. ^ Mit Benzol wird das 9a-Fluor- IG-iluormethylen-prednisolon-^lönanthat eluiert und anschließend aus Aether umkristallisiert. F. 202 - 204°.
Beispiel 4 .
Eine in einem 10 1-Fermenter in an sich üblicher Weise gezüchtete Kultur von Corynebacterium simple;: erhält bei pH 6,8. einen Zusatz von 3 g 9a-Fluor-IG-fluormethylen-hydrocortison-21~önanthat (erhältlich durch Veresterung von 9a-Fluor-1.6-fluormethylenhydrocortison in 21-Stellung) in 100 ml Methanol. Man verfolgt den Verlauf der Umsetzung durch Beobachtung der UV-Spektren entnommener Proben. Nach 8-stündigem Rühren ist die Umsetzung w beendet. Die Brühe wird fünfmal mit je 2 1 Dichlormethan errti-a-. - ■ hiert. Man dampft die vereinigten Auszüge ein, versetzt den Rückstand mit Petroläther, läßt über Nacht stehen, saugt ab, reinigt chromatographisch auf und erhält 9a-Fluox"~16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat vom F. 202- 204°. .
Beispiel 5
1 g 9ß,llß;lGa,17a-Diepoxy-16ß-fluormethyl-21-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat-(erhältlich durch-Veresterung-von
O0984B/1B8* ■ ^ 0R)(3INAL
9ß,llß-Epo;ry-16- met hy lon* 17α, 2 !-dihydroxy-1,4- pregnadion-3,20-dion mit ünanthsäurochlorid in 21-Stellung, Umsetzung mit N-Bromsuccinimid zum entsprechenden 16 ß- Brommet hy l-16a,17a-epoxid -and Reaktion mit AgF in Acetonitril) wird portionsAveise unter Rühren in 3 ml 70 %ige Fluorwasserstoffsäure bei -15° innerhalb von 15 Minuten eingetragen. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei -15 bis -20 gerührt, dann in ein Gemisch von 7 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser und 50 g Eis eingerührt. Man saugt das erhaltene 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aether um. F. 202 - 204°.
Beispiel 6 '
0,6 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-3,20-dion (erhältlich durch Umsetzung von 9a-Fluor-llß,17adihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid zum lGß-Brommethyl- 16a, 17a-epoxid und Reaktion mit AgF in Acetonitril) werden in einem Gemisch von 8 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren gibt man portionsweise 870 mg Calciumoxid und 370 mg Jod zu, Man rührt noch eine Stunde und trägt dann in ein Gemisch von 2.00 ml Wasser, 100 g Eis und 3 ml Essigsäure ein. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet und in 50 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 5 g Kaliumönanthat wird das Gemisch 48 Stunden unter Rühren gekocht und dann eingedampft. Man gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält nach Chromatograph i scher Reinigung 9c£-Fluor-16-fluorine thy len-pred~ nisolon-21-önanthat vom F. 202 - 204° (aus Aether).
9845/ 1 B

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    9α-Fluor-16-fluormethylen-predni8olon-21-önanthatJ,
    Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-fluorm9thylenprednisolon-21-önanthat, dadurch gekennzeichnet, daß man 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon bzw. einen niederen. 21-Ester desselben mit Önanthsäure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure verestert bzw. umestert oder 9a-Fluor-llß,21-dihydroj;y-16a, 17a- epoxy- 16ß-fluormethyll,4-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt oder
    9a-Fluor-16-fluorraethylen-hydrocortison-21-önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1(2)-Steilung dehydrierenden Mitteln behandelt oder .
    9ß,'llß-Epo;cy-16-fluormethylen-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat bzw. 9ß>llß;16a,17a-Diepoxy-16ß-fluormethyl-21-hydro;i:y-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-önanthat mit Fluorwasserstoff umsetzt oder
    9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Salz der Önanthsäure umsetzt.
    3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 9a-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthat neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
    4. Pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung, enthaltend eine wirksame Konzentration an Oa-Fluor-ie-fluormethylenprednisolon-21-önanthat neben üblichen Träger- und Zusatzstoffer
    00984 5/ 1.8.& A
    5. Verfahren zur Erzielung einer antiproliferativen Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis 9a~Fluor-16-fluoxmethylen-prednisolon-21-önanthat verabreicht,
    6. Verfahren zur Behandlung von Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis 9a-Fluor-16-£luormethylen-prednisolon-21-önanthat appliziert.
    00 98 45/188
DE1906586A 1969-02-11 1969-02-11 9 alpha-Fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-önanthat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung Expired DE1906586C3 (de)

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GB2720/70A GB1247641A (en) 1969-02-11 1970-01-20 9alpha-FLUORO-16-FLUOROMETHYLENEPREDNISOLONE-21-ESTER AND PREPARATION THEREOF
CH1648272A CH534675A (de) 1969-02-11 1970-01-23 Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-fluor-methylenprednisolon-21-önanthat
CH96870A CH534673A (de) 1969-02-11 1970-01-23 Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-fluor-methylenprednisolon-21-önanthat
CH1648172A CH534674A (de) 1969-02-11 1970-01-23 Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-fluor-methylenprednisolon-21-önanthat
NL7001197A NL7001197A (de) 1969-02-11 1970-01-28
IL33812A IL33812A (en) 1969-02-11 1970-01-30 9alpha-fluoro-16-fluoromethylene-prednisolone-21-ester and preparation thereof
PL1970138626A PL80839B1 (de) 1969-02-11 1970-02-05
US9408A US3681409A (en) 1969-02-11 1970-02-06 9{60 -fluoro-16-fluoromethyleneprednisolone-21-enanthate and process for the preparation thereof
BE745708D BE745708A (de) 1969-02-11 1970-02-09
SE01597/70A SE356744B (de) 1969-02-11 1970-02-09
ES376409A ES376409A1 (es) 1969-02-11 1970-02-10 Procedimiento para la preparacion de 21-enantato de 9-alfa - fluor-16-fluormetilen-prednisolona.
AT120470A AT298692B (de) 1969-02-11 1970-02-10 Verfahren zur Herstellung des neuen 9α-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-21-önanthats
AT00126/71A AT303277B (de) 1969-02-11 1970-02-10 Verfahren zur herstellung von neuem 9 alpha-fluor-16-fluormethylenprednisolon-21-oenanthat
DK64370AA DK123475B (da) 1969-02-11 1970-02-10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af en steroidforbindelse.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145493A2 (de) 1983-12-14 1985-06-19 The Upjohn Company 11-Difluormethyl- und 11-Fluormethylen-Steroide

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201914575A (zh) * 2017-09-19 2019-04-16 大江生醫股份有限公司 地龍蛋白用於製造調理皮膚醫藥組成物之用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH405306A (de) * 1959-02-10 1966-01-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Pregnadienverbindungen
DE1177151B (de) * 1961-06-08 1964-09-03 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von 16-Chlormethylen- bzw. 16-Brommethylen-steroiden

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0145493A2 (de) 1983-12-14 1985-06-19 The Upjohn Company 11-Difluormethyl- und 11-Fluormethylen-Steroide

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