PL80839B1

PL80839B1 -

Info

Publication number: PL80839B1
Application number: PL1970138626A
Authority: PL
Original assignee: Merckanlagengmbh
Priority date: 1969-02-11
Filing date: 1970-02-05
Publication date: 1975-08-30
Also published as: DE1906586C3; DE1906586B2; BE745708A; NL7001197A; FR2034535B1; ES376409A1; AT298692B; CH534673A; AT305503B; AT303277B; HU165223B; FR2034535A1; SE356744B; US3681409A; DE1906586A1; BR6915196D0; GB1247641A; DK123475B; IL33812A0; IL33812A

Description

Uprawniony z patentu: Merck-Anlagen-Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Darmstadt, (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowego 9 a-fluoro-16- -fluorometylenoprednisolono-21-enantanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 9 anfluoro^lG^uorometylen^ -21-enamJtanu.Próby praeprowadzone na myszach metoda poda¬ na w Arzneimiittelforschunig, tom 18, stir. 19 i naist. (1968) wykazaly, ze ten nieznany dotychczas zwia¬ zek hamuje rozwój komórek w przyblizeniu 4,5 ra- za silniej niz znany preparat flupredylideno-21- -octam, a poza tym wykazuje nieznaczne tylko dzia¬ lania uboczne. Tak np. dzialanie glikoneoigenetyczne 9 a^fluoixHl6Kfluarometylenoprednii9oloino-21-enanta- nu jest okolo 2,4 iraza slabsze, a dzialanie hamujace przyrost masy nadnercza okolo 2,2 raza slabsze niz dzialanie flu|prednilideno-21-ootanu (mdtoida badan wedlug ArznCimiiJttelforsichung, tom 18, star 15 i nalst., 1968). Dzieki temu zwiazek ten nadaje sie, zwlasz¬ cza jalko lek o diziialandiu miejscowym, np. do le¬ czenia chorób skórnych, takich jak luszczyca.W opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 3 065 239 opisano grupe zwiazków o ogólnym wzo¬ rze podanym na rysunku, w którym \R± oznacza miedzy innymi grupe wodorotlenowa, R2 moze ozna¬ czac równiez nizszy -rodnik alkainoilowy, R5 oznacza miedzy innymi altom wodoru, izias X i Y moga takze oznaczac atomy chlorowca, przy czym wspomniano, ze zwiazki nalezace do itej gru|py maja wlasciwosci przeciwzajpalne, ale nie ma w tym opisie wzmianki o zdolnosci tego typu zwiazków do hamowania roz¬ woju komórek, ani tez nie omówiono 9 a-fluoro-16- 2 jfluoix)metylenoprednisolonoH21-enantainu. Z tych tez wzgledów nalezy stwierdzic, ze zwiazek ten jest zwiazkiem nowym, a jego wlasciwosci farmakxLo- giczne nde byly do przewidzenia na podstawie wczes- 5 nieijszych publikacji.Sposób wytwarzania 9 a-fluoro-16-fluorometyleno- prednisolono-21-enantanu polega wedlug, wynalaz¬ ku na tym, ze 9 a-f]ootrx416-ffluorometylenop^ lon lub jego nizszy 21-ester estryfikuje sie lub prze- io estryfikowiuje ,kwaisem enantowym lub jego zdolna do reakcji pochodna, albo 9 cnfluoro-ll 0, 21-dwuhy-^ droksy-16 a, 17 a-epoksy-16 P-fluorometylo-l,4-pre- gnadieno-3, 20-fdiono-21-enaintan traiktuje sie fhi- orowoldorem, chlorowodorem albo ibromowodorem 15 w bezwodnym rozpuszczalniku badz tez 9a-fluoro- -16nfiuoixmetylenohydroko]rta^^ trak¬ tuje srodkami chemicznymi alibo mikrobiologicz¬ nymi powodujacymi odiwodoiiniaaiie w pozycji — -1 (2). Inny sposób polega na tym, ze 9 0,11 p-epoksy- 20 -16^1uOTomeftylenoHl7a, 21^dwuhydax)ksy-lf4HPir€- gn^dieno-3f20ndiono-21-enaaitain, badz tez 9 0, 11 P, 16 a, 17 a-dwiuiefpoksy-U6 p-fluorometylo-«21-Iiydro- ksy-l,4jpregnadieno-3,20^diono-21^eniaiitan poddaje sie reakcji z fluorowodorem lub 9 a-fluoro-ilip, 17 a- 25 -dwuhydroksy-ie^uoromeltyleno-l^Hpregnao^eno- dian-3,20 traktuje sie jodem w srodowisku alka¬ licznym, a nastepnie poddaje reakcji z sola kwa¬ su enianltowego.Poza tym mozna równiez traktowac 2-c^orowoo- 30 -9 anfluoro-!l6-filuorometyleno-hydrokor1izx»io-21- 80 8393 80 839 -enanitan albo 2,4ndwuchlorowco-9 cc-fluoro-,11 0, 17 aHdwuhydtroksy-16-fMorometyleno-'21 ^enantylo- ksy jpregnanodion^S^O, w którym chlorowcem jest chlor lub briolm czynnikami powodujacymi odszcze- pienie chlorowcowodoru.Jezeli do estryfikacji \ 9 a-fliuoro-16-fluorometyle- nopredinisolonu stosuje sie jako czynnik estryfikuja¬ cy wolny kwas etniamtowy, to nalezy prowadzic pro¬ ces w obojetnym rozpuszczalniku lorganicznym ta¬ kim jak benza.i albo toluen, ewentualnie wobac kwasnego katalizatora, na parzyklad kwasu p-Jtolu- encsulfanowego lub itrójflluarku boru. Korzystnie jest przy tym usuwac powstajaca w czasie reakcji woda aa pomoca destylacji azeotropowej.Do estry|LkiaBwr ajoslowac mozna równiez czynne chemicznie5 pcefl«ms kwasu enantowego, na przy¬ klad chlorek, bronlek badz tez bezwodnik kwasu e:ankawegQ. KorgyLtnie jest prowadzic proces w obecnesci zasady,^1 przyklad rozcienczonego wodo¬ rotlenku s^dowespTjf pirydyny albo trójetyloarciiny, która równoczesnie nioza spelniac role rozpuszczal¬ nika. Mozna jednaH? równiez stosowac dodatkowy obojetny rozpuszczalnik, na przyklad benzen albo toluen. Proces estryfikacji zachodzi zazwyczaj w temperaturze pokojowej, szybciej jednak przebiega przy ogrzaniu. Eslryfdkacje prowadzi sie w tempe¬ raturze 0—120°C, a zwlaszcza 20—80°C. Czas trwa¬ nia procesu waha sie zaleznie od temperatury i wy¬ nosi od okolo 1 godziny do 7 dni.Reakcje estryfikacji mozna równiez pcowadzic metodami opartymi na wymianie grup estrowych.Tak np. mozna 9a^luoTO-16nfluorometylienopiredni- solon poddawac ireakcji z duzym nadmiarem nizsze¬ go estru kwasu enantowego, .na przyklad estru me¬ tylowego iub etylowego albo tez 9 orometylenoprednisolo,nOn21-octan lub inny nizszy 21-ester 9 a^luciro-16-fluorometyilenoipreojnisolonu mozna poddawac reakcji z duzym nadmiarem kwa¬ su enantowego w obecnosci odpowiedniego kataliza¬ tora. Zaleta ositatniego wardanibu sposobu wedlug wynalazku jest to, ze w wyniku zwyklego acetoksy- lowenia- 9 a-fluoro-11 p, 17 a-dwuhydroksy-il6-flu- orometyleno-l,4jpregnadienodioinu-3,20 w pozycji 21 owdtaije cetan, któ:y bez uprzedniego przeprowa¬ dzania w zwiazek majacy grupe hydroksylowa w pozycji 21 moze byc przeprowadzany w enantan.Czynnik stosowany do wymialny grup estrowych (nizszy ester kwasu enantowego lub wolny kwas) moze równiez spelniac role rozpuszczailndka, lecz mozna takze prowadzic reakcje w obecnosci dodat¬ kowego obojetnego rozpuszczalnika. Kcrzystnym jest, aby temperatura wrzenia rozpuszczalnika prze¬ wyzszala temperature wrzenia alkoholu, z którego wytworzony jest uzyty ester kwasu enantowego, badz tez byla wyzsza od temperatury wrzenia kwa¬ su octowego.Korzystnym jest równiez stosowanie rozpuszczal¬ nika, który z tym alkoholem lub kwasem octowym tworzy mieszanine azeotnopowa. Powstajacy w wy¬ niku reakcji przeestryfikowania nizszy alkohol ali¬ fatyczny, badz tez kwas oótowy, ma wtedy moznosc oddestylowania z mieszaniny reakcyjnej, w rezul¬ tacie czego równowaga zostaje przesunieta na ko¬ rzysc zadanego estru. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac przede wszystkim weglowodory, takie jak 20 30 35 40 45 50 benzen, tdluen, ksylen, a jako katalizatory reakcji przeestryfikowania stosuje sie niewielkie ilosci zasad albo soli o odczynie zasadowym na przyklad enan¬ tan potasu, badz tez kwasów, takich jak kwas p- . 1 -toluenosulfcmowy. Reakcja przeestryfikowania za¬ chodzi juz w temperaturze pokojowej, ale w prak¬ tyce korzystniej jest prowadzic proces w .podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia, z równoczesnym ciaglym oddestyIowywa- niem rozpuszczalnika.Jak wyzsj wspomniano, ester enantowy 9 a-fluoro- -16K£Iuorometylenoprednisolonu mozna równiez wy¬ twarzac przez rozszczepienie odpowiedniego zwiazku 16 a, 17 a-epoksy-16 P-flucrometylowego za pemeca fluorowodoru, chlorowedoru albo korzystnie bromo- wodioru, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, eter, czterowocorofuran, dioksan, chloroform, ezterochiliarek wegla, lodowaty kwas octowy, badz tez mieszanine 'rozpuszczalników.Wysokie wydajnosci uzyskuje sie prowadzac reakcje w mieszaninie eteru dwumetylowego z dioksanem.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwa¬ nia reakcji waha sie w granicach 1—20 godzin, za¬ leznie od temperatury, w której prowadzi sie re¬ akcje.W procesie wytwarzania 9 a-fluoro-l&-fluoromety- lenoprednisolono-21-enantanu polegajacym na che¬ micznym albo mikrobiologicznym odwodornieniu 9 a- -flubro-16-tfluoiriom^ nu w (pozycji 1 (2) jako chemiczny czynnik odwo- domiajacy stosuje sie zwlaszcza 2,3-dWuchloro-5,6- -dwucyjanobenzochincn, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, na przyklad takiego jak etanol, butanol, trzeciorzedowy butanol, ester metylowy kwasu III-rzed. butylooctowego, octan metylu, octan etylu, czterowcdoirofuran, dioksan, kwas octowy, benzen i aceton.Korzystanie jest do mieszaniny reakcyjnej doda¬ wac niewielkie ilosci nitrobenzenu. Czas trwania reakcji wynosi z reguly 5—48 godzin, jezeli reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika.Do wprowadzania podwójnego wiazania w pozycji 1 (2) ra drodze mikrobiologicznej nadaja sie w szczególnosci mikrcotrigeinizmy nalezace do nasteput jacych gatunków: Acetobacter, Aerobaeter, Alcali- genes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azo- tomonas, Bacillus (w szczególnosci Bacillus Cyclo- oxydans i Bacillu sphaericus), Calonectria (w szcze¬ gólnosci Calcmeetrla decora), Colletotrichum, Cory- nebaolerdum, Cucurbitaria, Cylindrocarpoin (zwlasz¬ cza Cylindrooarpon radieicola), Didymella (w szcze¬ gólnosci Didymella lycopersici), ErysipeIothri:x, Fusarium, Gliocladium, Gloecsporium, Helmintho- sporium, Leptcspaerium, Disteria, Micromonospora, Mycobacte:ium (zwlaszcza Mycobacterium lacticola i Mycobacterium smegmatis), Nocardia, Ophiobolus, Protamincbacter, Pseudomonas, Pycnodothis Septo- myxa (w szczególnosci Se,ptoimyxa affinis), Serratia, Stereum, Streptomyces (zwlaszcza Strepitomyces la- vendulae), Trichotheoium i Vermiculania.Fermentacja trwa okolo 4—24 godzin, zaleznie od rodzaju uzytej kultury mikroorganizmów. Szczegól-80 839 6 nie korzystnie jest stosowac kultury Bacillus spha- ericus va Przy wytwarzaniu eistru 21-enantowego 9 a-fluoro- -lS-fluorometylefficiprednisoKMiu przez reakcje 9 (3, lip-epoftcsy-16-fkw)rometyleaw)-17a, 21-dwuhydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20-diono-21-ejiantanur aibo 9 0, 11 0, 16 a, 17 a-dwuepoksy-16 p-fluorcmetyleno-21- -hydrciksy-l,4-pre^?dieno^,20- fjuorowcdore.n stosuje sie 60—100*/§ kwas fluoro- wodprowy* ewentualnie z dodatkiem obojetnego roz¬ puszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloro¬ form albo czterowodorofuran, w temperaturze od okolo ^50°C do 0°C. Czas trwania reakcji waha sie od okolo 15 minut do 6 godizin. Szczególnie korzy¬ stnie jest iprowaidzic reakcje z 701% wodnym roztwo¬ rem kwasu fluorowodorowego w temperaturze —20°C do —15°C. W tych warunkach aa skutek rozszczepienia pierscienia epoksydowego 9|3, lip powstaje fluorohydryna, natomiast przez rozszcze¬ pienie, pierscienia epoksydowego 16 a, 17 a powstaje uklad 16-(fluariometyleno-17 a-hydroksylowy.Jak wyzej podano ester enantowy 9 a^fluoro-16 a- -fluorometylenopredniscnu mozna tez wytwarzac na drodge reakcji 9a-fluoro-ll P, 17 a-dwuhydro- ksy-16-(fluorometyleTK)-14-pire!gn^dienodionu-3,20 z jodem w roztworze alkalicznym, w celu wytworze¬ nia pochodnej z jodem w pozycji 21, a nastepnie przez reakcje tej pochodnej jodowej z sola kwasu enantowego. Korzystnie jest dcdawac elementarny jod do wyjsciowego roztworu steroidu, ma przyklad w mieszaninie czterowodorofuranu i metanolu, a nastepnie wkrapilac wodny roztwór wodorotlenku sodu aibo dodawac staly tlenek wapnia. Otrzymany zwiazek zawierajacy aitom jodu w pozycji 21, pod¬ daje sie nastepnie reakcji z sola kwasu enantowego, korzystnie z sola alkaliczna tego kwasu, w szcze¬ gólnosci zas z sola litu allbo potasu. Korzystnie jest prowadzic proces w srodowisku acetonu, w tempe¬ raturze wrzenia. 9a-fluoro-16-fluorometyleno-prednisolono-21- -enantan mozna wyitwarzac takze przez odszczepie- nie 1 afllbo 2 moli chlorowcowodoru, a przede wszy¬ stkim bromowodcru, z 2-chloro- albo 2-bromo-9a- -fluoro-ie-ftuorometyleno-hydir^^ tenu albo 2,4-dwuchioro- albo 2,4-dwutoomo-9 a- -flucro-11 p, 17 aHdwuhydroksy-16Hfluorometyleno- -21-enantyloksypregnanodicnu-3,20, przy czym w czasteczce steroidu zostaja wytworzone wiazania podwójne w pozycjach 1 <2) albo 1 (2) i 4 (5). Od- szczepienie czasteczki cMorowcowodoru, zwlaszcza bromowodoiu, odbywa sie na drodze reakcji z za¬ sada, na przyklad kolidyna, idwumetyloanilina, piry¬ dyna albo z solami litu, takimi jak DifOO,, LiCl, LiBr i/albo CaCOa, w srodowisku diwumetylofar- mamidu albo dwuetyloacetamidu. Korzystnie jest prowadzic proces w temperaturze 0°—150°C, w szczególnosci zas 60—ll20°C.Przyklad I. 12,1 g 9a^fluoro-16-fluoromety- lenoprednisoilonu rozpuszcza sie w 120 ml bezwod¬ nej pirydyny, zadaje 4,85 g chlorku kwasu enanto- wego i pozostawia na okres 2 dni w temperaturze pokojowej. MieszEnine reakcyjna miesza sie z 2 Mitrami wody oziebionej lokiem, osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i oczyszcza metoda chroma- 15 20 25 55 6* tografii na 150 g zelu krzemionkowego w ukladzie chloroform/aceton (9:1). Frakcje zawierajace za¬ dany ester laczy sie, zateza przez odparowanie i pozostalosc rekrystalizuje z eteru. Uzyskuje sie 9 a- -fluoro-16-fluo:oinetylenoprednisolono-21-eiian1tan o temperaturze topnienia 202—204°C.Przyklad II. 10 g 9 a-fluoro-16Hfluorometyle- noprednisolono-21-octanu zadaje sie 40 ml kwasu enantowego i 1 g enantanu potasu. Mieszanine os¬ troznie podgrzewa sie pod cisnieniem 12 mm Hg tak, ze kwas enantowy i wytworzony kwas octowy po¬ woli oddestylowuja. Po uplywie 5 godzin mieszani¬ ne oziebia sie, rozpuszcza pozostalosc w chlorofor¬ mie, przemywa nasyconym .roztworem chlorku amo¬ nu, roztworem NaHCOj i woda. Po odpedzeniu chkiroformu, chromatografii (zeH krzemionkowy, chloroform (aceton 9:1) i przekrystalizowaniu po¬ zostalosci z eteru otrzymuje sie 9 a-fluoro-16Hflu- o]xmetylenopredn,isolono-21-enantan o temperatu¬ rze topnienia 2Cr2-H204°C.Przyklad III. 3 g 9a-fluoro-11p, 21-dwuhy- droksy-16 «, 17 a-epoksy-16 /?-fluorometylo-l,4-pre- gnadieno-3,20-diono-21-enantanu (otrzymanego np. przez estryfikacje 9 a-fluoro-11 /?, 17 a, 21-trój- hydroksy-l«Hmetyleno-l,4-pregnadieno-dionu-3,20 w pozycji 21 chlorkiem kwasu enantowego, reakcje z NHbromoimidem kwasu bursztynowego i nastepnie reakcje otrzymanego 16 P^bromomeiylo^li6 a, 17 a- -epoksydu z fluorkiem srebra w srodowisku-aceto- nitirylu), rozpusaoza sie iw mdeszanintie 100 ml dio¬ ksanu i 100 ml eteru. Po wprowadzeniu: 10 g chlo¬ rowodoru mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 24 godzin, odparowuje i pozostalosc oczyszcza metoda chromatografii na zelu krzemion¬ kowym. 9 «-fluoro^l6-fluoffoinetylenoprednisolono- -21^enanltan eluuje sie benzenem, a nastepnie prze* krystaliizowuje z eteru. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 202—I204°C.Przyklad IV. Do wyhodowanej w zwykly spo¬ sób w 10 litrowym naczyniu fermentacyjnym kultu- ry Ctorynebacterium simplex, o wartosci pH 6,8, dodaje sie roztwór 3 g 9 a-fluoro-16nfluorometyle- nohydrokortizono-21-enantami, otrzymanego np. przez estryfikacje 9 a-iQuojraHl^H0uoromiety]£Oohy- drokortizonu w pozycji 21, w 100 ml metanolu. Po 8 godzinnym mieszaniu reakcja zostaje zakonczona.Mieszanine ekstrahuje sie 5-krotnie porcjami po 2 litry dwuchlorometanu, polaczone wyciagi zateza sie, pozostalosc zadaje eterem naftowym, pozostawia na okres okolo 112 godzdn i nastepnie oczyszcza produkt metoda chrolmatografkazna, otrzymujac 9a-^luoro- -16-fluorome^ylienoprednisolonoH21-enantan o tem¬ peraturze topnienia 202—204°C.Przyklad V. 1 g 9 p, lip, 16a, 17a-dwuepo- ksy-16 p-iauorometyao-21-hydioksy^l,4^presnadie- no-3,20^diono-21-enantainu, (otrzymanego np. przez estryfikacje 90, 11 p-epoksy-l<6-metyleno-17 a, 21- -dwuhydix)iksy-l,4^pre^adieno-diofiu-3,20 w pozycji 21 chlorkiem kwasu enantowego, reakcje z N-bro- mloimidem kwasu 'bursztynowego i nastepnie re¬ akcje otrzymanego 16 p^bromometylo-16 a, 17 a-epo- ksydu z fluorkiem srebra) dodaje sie porcjami, mieszajac w temperaturze —15°C w ciagu 15 minut, do 3 ml 70% kwasu fluorowodorowego. Mieszanine80 839 inie&sa sie w ciagu dalszych 2 godzin w temperatu¬ rze ^-15 do —20°C, a nastepnie dodaje mieszajac do mieszaniny 7 g weglanu poteGU, 50 ml wody i 50 g lodu. Otrzymany 9 a^fiucro-16-fluoirometyleno- prednisólono-21-enantan odsacza sie, przemywa wo¬ da, a nastepnie krystalizuje z eteru. Temperatura topnienia produktu wynosi 2C2—204°C.Przyklad VI. 0,6 g 9 oMfluoro-1113, 17 a-dwu- hycjroksy-16-fluorcmetyleno-1,4-pregnadieino-dJojnu - -3,20 (otrzymanego np. pnzez reakcje 9 a-fluoro-1113, 17 a-diwiuhydroksy-il6Hmetyleno-1,4npregnaidienoH3,20 -dicnu z NHbromoimidem kwasu bursztynowego i nastepnie reakcje otrzymanego 16 p^bromometylo- -16 a, 17 a-epoksydu z fluorkiem srebra w srodowis¬ ku acetonitrylu) miesza sie z 8 ml czlterovv odorofu- ranu i 6 ml metanolu i do otrzymanej zawiesimy dodaje porcjami, mieszajac 870 mg tlenku wapna i 870 mg jodu.Mieszacie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie wlewa mieszanine do mieszaniny 200 ml wody, 100 g lodu i 3 ml kwasu octowego. Powstaly osad przemywa sie woda, suszy w temperaturze po¬ kojowej i rozpuszcza w 50 ml acetonu. Po dodaniu 5 g enantenu potasu mieszanine uitrzymuje sie w stanie wrzenia, mieszajac, w ciagu 48 godzin, a nastepnie Odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie wody i chloroformu, mieszanine poddaje sce zwyklej obróbce i po oczyszczaniu metoda chromatograifii otrzymuje 9 a-fluoro-16-fluorometylenoprednisolo- no-21-enantan o temperaturze topnienia 202—204°C (po krystalizacji z eteru).Przjklad VII. Z 1 g 9 cmfiluoro-11,(3, 21-dwu- hydrOksy-16-a, 17 aHepoksy-16 (3-fluorometylo-1,4- -pa:egnpdieno-3,20-diono-21nenantanu sporzadza sie zawiesine w 5 ml kwasu octowego i zadaje 1 ml 30% roztworu broimowodoru w kwasie octowym.Mieszanine pozositawia sie na okres 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, wlewa do wody, odsacza i osad oczyszcza chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym. 9 a-fluoro-16-fluorometylenopreiQiso_ lcno-21-ienantan eluuje sie benzenem. Temperatura topnienia produktu pirzekrystalizcwanego z ete.u wynosi 202-^204°C.Przyklad VIII. 2 g 9 a-fluccro-16-fluoromety- lerio-hyd:okortizanio-2flneinanteinu i 1,8 g 2, 3-diwu- chloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu utrzymuje sie w stanie wrzenia w 20 ml bezwodnego benzenu w ciagu 12 godzin. Mieszanine ochladza sie, saczy i wlewa przesacz do 200 ml 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje do sucha i po przekryisitalizowaniu z eteru otrzymuje sie 9 u-fluoro-16-fluorometyleno- prednisolono-21-eoantan o temperaturze topnienia 202^204°C.Przyklad IX. i g 913, 11 p-epaksy-16-fiuoro- metyleno-17 a, 21^dwuhydroksy-l,4-pregnadleno- -3,20-diono-21-enantanu, (Otrzymanego np. przez traktowanie 16-fluorometyleno|p:ednisolono-ll-p- -toluenosulfonianu mieszanina octanu sodu z kwa¬ sem octowym, przylaczenie HOBr do uzyskanego 16-fluoriometyleno-l, 4, 9 (ll)^pregnatrieno-17 a, 21- -diolo-dionu-3,20, odszczepienie bromowcdoru z bro- mohydryny octanem potasu i wprowadzenie grupy estrowej w pozycje 21), rozpuszcza sie w 10 ml bez¬ wodnego chlorofoLmu i dodaje, w temperaturze ^60°C do mieszariny 3 ml czterowcdorofuranu, 2 g fluorowodoru i 1 ml chlorku metylenu.Mieszanine pozostawia sie na przeciag 4 godzin w temperaturze —30°C, nastepnie wlewa do roztwo¬ ru wodoroweglanu sodu, ekstrahuje chloroformem, wyciag odparowuje uzyskujac po rekrystalizacji z eteru 9 anfluoro-16-fluoromietylenoprednisolono-;21- -enanta.i o temperaturze topnienia 202—204°C.Przyklad X. 300 mg 2-bcomo-9 a-fiuoro-16- -ifluorometylenohydrokortizono-21-enantanu (otrzy¬ manego np. przez reakcje 9 a-iluoro-16-fluoromety- 15 leno-hydrokortizcno-21-enantanu z bromem w mie- szainunie chloroformu z kwasem octowym) rozpusz¬ cza sie w 3 ml dwumetyloformamidu i w atmosferze azotu zadaje 53 mg bromku sodowego. Mieszanine zostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze 20 25°C, dodaje 0,66 ml dwumetyloanildny i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 135°C. Otrzymana mieszeiniine studzi sie, wkrapla do rozcienczonego kwasu solnego i uzyskany 9 a-fluono-16-fluoromety- leno-p;reciniscilono-21-e'anitan odsacza, przemywa, 25 suszy i rekrystalizuje z eteru. Temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 202—204°C.Przyklad XI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie X, z 2,4-dwubromo-9 a-flucro- -11/?, 17a-dwuhydroksy-16-fluorometyleno-21-enan- 30 tyloksypregnanodionu-3,20 (otrzymanego np. w wy¬ niku reakcji 9 a-fluoro-11 p, 17 -fluorometyleno-21-enaintylok3y-pregnan-3,20-dionu z bromem w mieszaninie chloroformu z kwasem octowym) przez reakcje z mieszanina bromku sodu, 35 dwuetyloaniliny i dwumetyloformamidu otrzymuje sie 9 a-fluoro-16-fluorometylenoprednisolono-21-en- antantan, który po przekrystalizowaniu z eteru ma temperature topnienia 202—204°C.Przyklad XII. 577 mg 2-bromo-9a-fluoro-16- 40 -fluorometylenohydrokortizono-21-enantanu i 128 mg chlorku litu w 5 ml dwun:etyloacetamidu ogrze¬ wa sie w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze lO0°C, po czym rozciencza sie woda, chlo¬ dzi, odsacza osad, surowy produkt oczyszcza metoda 45 chromatografii i po [rekrystalizacji z eteru otrzy¬ muje 9 a-fluciro-16-fluoro'metylenoprednisolcno-21<. -enantain o temperaturze topnienia 202—204°C. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowego 9 a-iluoro-13- fluorometylenopredndsolono-21-enantanu, znamien¬ ny tym, ze 9 a^fluoro-18-fiuoirometylenoprednlso- lon lub jego nizszy 21-ester estryfikuje sie lub 55 przieestryfikclwuje kwasem enantowym albo zdolna do reakcji pochoidna tego kwasu.

2. Sposób wytwarzania nowego 9 a-fluoio-16- fluorometylenoprednisolano-21-enantanu, znamien¬ ny tym, ze 9a-ifluoro-ll |3, 21-dwuhydiroksy-16 a, 60 17 a-epoksy-16 |3^fluo:ometylo-l,4HpregnadienoH3,20- ^diono-21-enantan traktuje sie fluorowodorem, chlorowodorem lub bromowodorem w bezwodnym rozpuszczalniku.

3. Sposób wytwarzania nowego 9 a-fluoro-16- W -fluoromety1enoiprednisolono-21-enantanu, znarr.ien*80 839 9 ny tym, ze 9 a-fluioro-16-fluoirometylenohydrofcorti- zcmo-21-©nantain traktuje sie srodkami chemiczny¬ mi lub rrJkiroihiologiczinymi powodujacymi odwodtor- nieinie w pozycji 1 (2).

4. Sposób wytwarzania nowego 9 a-fluoro-16- -flucLiometylerjojprednisoloino-21-enantanu, znamien¬ ny tyn?, ze 9 |3, 11 |3-epoksy-16-fluorometyleno- -17 a, 21-dwuhydiroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dicino- -21-enantan lub 9 0, 11 |3, 16 a, 17 a-dwuepoksy- -16 p-fluoiro(metylo-21-hydiroksy-l,4-pregnadieno- -3,20-diono-21-emantain poddaje sie dzialaniu flu- Oirowodoru.

5. Sposób wytwarzania nowego 9 a-fluoro-16- 10 10 -fluorometylenopredniisolono-21-eaiantanu, znamien¬ ny tym, ze 9 -fluorometyleno-l^^pregnddieoodion-S^O traiktuje sie jodem w alkalicznym roztworize i nastepnie poddaje reakcji z sola kwasu enamitowego.

6. Sposób wytwarzania nowego 9 a^fluoro-16- -fluorometylerxpredmisolono-21-enantanu, znamien¬ ny tym, ze 2-/chloro- lub bromo/-9 anfluoro-16- fiuorometylenohydrokortizono-21-enantan albo 2,4- -dwu(chloro- lub bromo-)-9 a-fluoro-11 p, 17 a-dwu- hydroksy-16-fluorometyleno-21-enantoiloksypregna- nodion-3,20 traktuje sie srodkami powodujacymi od&zczepdeniie chlorowcowodoru. CZYTELNIA Urzecki PafcoWego PL PL