CH534674A - Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-fluor-methylenprednisolon-21-önanthat - Google Patents

Description

  
 



   Es wurde gefunden, dass das bisher unbekannte 9cc   -Fluor- 1 6-tluormethylen-prednisolon-21 -önonthat    (I) etwa 4,5mal stärker antiproliferativ wirkt als das bekannte   Handeispräparat    Fluprednyliden   -21 - acetat    (Mäuseschwanztest; Testmethodik vgl.   Arzneimittelforschung,    Band 18, Seite 19 ff.   (1968).    Andererseits weist I einige in diesem Zusammenhang unerwünschte Nebenwirkungen nur in geringerem Masse auf. So wirkt I z. B. etwa 2,4mal schwächer glyconeogenetisch und etwa 2,2mal schwächer   nebennierengewichtshenlmend    als Fluprednyliden-21-acetat (Testmethodik vgl.

  Arzneimittelfor   schung,    Band 18, Seite 15 ff.   (1968)1.    I ist daher in besonderem Masse als vorzugsweise topisch (lokal) anwendbares Heilmittel geeignet, beispielsweise zur Behandlung von Hautkrankheiten (z.B. Psoriasis).



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, das darin besteht, dass man   9cc-Fluor-16-fluormethylen-hydrocortison-21-önanthat    mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1(2)-Stellung dehydrierenden Mitteln behandelt.



   Als chemisches Dehydrierungsmittel eignet sich insbesondere   2,3 > 1Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon,    das man zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äthanol, Butanol, tert.-Butanol, tert.Butylessigsäuremethylester, Methylacetat, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure, Benzol, Aceton, verwendet. Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen Nitrobenzol zuzumischen. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 5 und 48 Stunden, wenn man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.



   Für die mikrobiologische Einführung des 1(2)-ständigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die den folgenden Gattungen angehören: Acetobacter, Aerobacter, Alvaligenes, Alternaria, Arthobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydans und Bacillus sphaericus), Calonectria (besonders Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpon radicicola), Didymella (besonders Didymella   lycopersici),    Erysipelothrix, Fusarium, Gliocladium, Gloeosporium, Helminthosporium, Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis), Nocardia,   Ophiobolus,    Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodothis, Septomyxa (besonders Septomyxa affinis), Serratia, Stereum,

   Streptomyces (besonders Streptomyces lavendulae), Trichothecium, Vermicularia.



  Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus verwendet wird. Be sonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.



   Die Verbindung I kann im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale od. insbesondere topische Applikation geeignet sind und die mit I nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise
Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline,
Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbe sondere Lösungen, vorzugsweise ölige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Ap plikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte und Suppositorien, für die topische Anwendung Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen, Aerosole oder Puder.

  Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des esmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.



   Die Verbindung I wird oral vorzugsweise in einer Dosierung von 0,3 bis 6, insbesondere 1 bis 3 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt. Der Gehalt an I in Zubereitungen für die topikale Applikation liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 1, insbesondere zwischen 0,025 und 0,1 Gewichtsprozent.



   In der USA-Patentschrift 3 065 239 ist eine Verbindungsklasse der Formel
EMI1.1     
 worin unter anderem   Rl    auch OH, R2 auch niederes Alkanoyl,   R    auch H und X und Y auch Halogen bedeuten können, genannt. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, dass bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel anti-inflammatorische Aktivitäten vorkommen, jedoch ist weder die spezielle Verbindung   1,    die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet noch deren hervorragende anti-proliferative Wirkung beschrieben.



   Die spezielle Verbindung   9oc-Fluor-16-fluormethylen-    -prednisolon-21-önanthat (I) war am Ammeldetag der vorliegenden Erfindung im patentrechtlichen Sinn somit neu. Insbesondere konnte auch der Fachmann die ausserordentlich wertvollen und fortschrittlichen Eigenschaften der neuen Verbindung keineswegs voraussehen.



   Beispiel I
Eine in einem 10-1-Fermenter in an sich üblicher Weise gezüchtete Kultur von Corynebacterium simplex -erhält bei pH   6,8    einen Zusatz von 3 g   9cc-Fluor-16-fluor-    methylen-hydrocortison-21-önanthat (erhältlich durch Veresterung von   9Fluor-16-fluormethylen-hydrocorti-    son in   21-Stellung)    in 100   ml ç ethanol.    Nach 8stündigem Rühren ist die Umsetzung beendet. Das Gemisch wird fünfmal mit je   2 1      Dichlormethan    extrahiert. Man dampft die vereinigten Auszüge ein, versetzt den Rückstand mit Petroläther, lässt über Nacht stehen, saugt ab, reinigt chromatographisch auf und erhält   9oo-Fluor-16-      -fluormethylen-prednisolon-21-önanthat    vom F. 2022040.



   Beispiel 2
2 g   9cciFluor-16-fluormethylen-hydrocortison-21-ön-    anthat und 1,8 g   2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon     werden in 20 ml wasserfreiem Benzol 12 Stunden ge   kocht. Man    kühlt ab, filtriert und giesst das Filtrat in 200   ml    einer 2%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung.

 

  Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält   9α-Fluor-16-    -fluormethylen-prednisolon-21-önanthat, F. 202-204  (aus Äther).



      PATIiiN'iANSPRUCH   
Verfahren zur Herstellung von   9α-Fluor-16-fluorme-    thylen-prednisolon-21-önanthat, dadurch gekennzeichnet, dass man   9α-Fluor-16-fluormethylen-hydrocortison-21-    -önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in   1(2)-Stellung    Idehydrierenden Mitteln behandelt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. werden in 20 ml wasserfreiem Benzol 12 Stunden ge kocht. Man kühlt ab, filtriert und giesst das Filtrat in 200 ml einer 2%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung.

   Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 9α-Fluor-16- -fluormethylen-prednisolon-21-önanthat, F. 202-204 (aus Äther).

   PATIiiN'iANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 9α-Fluor-16-fluorme- thylen-prednisolon-21-önanthat, dadurch gekennzeichnet, dass man 9α-Fluor-16-fluormethylen-hydrocortison-21- -önanthat mit chemischen oder mikrobiologischen, in 1(2)-Stellung Idehydrierenden Mitteln behandelt.