AT250593B - Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten 16-Halogenmethylen-3, 20-diketo-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten
16-Halogenmethylen-3, 20-diketo-steroiden Es wurde gefunden, dass ungesättigte 16-Halogenmethylen-3,20-diketo-steroide der Formel : 
 EMI1.1 
 worin   R 1   = H, CH3 oder F, R 2 = 0 oder H, OH   (a   oder ss), R3 = eine freie oder mit einer Mono- oder Dicarbonsäure von insgesamt   1 - 16   C-Atomen, die gegebenenfalls Amino- oder alkylierte Aminogruppen enthalten kann, oder mit Phosphor-oder Schwefelsäure verestere   OH -Gruppe, R4 = Cl   oder F, bedeuten, 
 EMI1.2 
 Weise ein ungesättigtes 16-Halogenmethylen-3,   20-diketo-steroid   der Formel :

   
 EMI1.3 
   worin R. i, R und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit alkalischer Jodlösung und einem Alkaliacylat in die entsprechende 21-Acyloxyverbindung überführt.   

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 durch Einwirkung von Silberfluorid und anschliessende Aufspaltung des Oxidoringes mit Chlorwasserstoff. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylen- glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur pa- renteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dra- gees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs- oder   Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung desosmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



     Beispiel l :   In 30 ml Methanol, das 0,   zog   wasserfreies Calciumchlorid enthält, werden 6 g   16-Chlor-   methylen-4,   6-pregnadien-17a : -ol-3,   11,20-trion suspendiert und mit 3 g   Calciumoxyd   versetzt. Innerhalb   30min   lässt man unter Rühren eine Lösung von 9g Jod in   30 ml   Methanol, die ebenfalls 0, 6 g wasserfreies
Calciumchlorid enthält, zutropfen, wobei die Temperatur bei   25-28    C gehalten wird. Man rührt weitere
30 min, kühlt auf 00 C ab und giesst in ein Gemisch von 150 ml Eiswasser und 4,5 ml Eisessig. Das ausge- fallene Jodid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. 



   Dann löst man es bei 400 C in 100 ml Aceton, das 1 ml Wasser,   0, 5   ml Eisessig und 20 g Kaliumace- tat enthält, erhitzt 2 h unter Rückfluss zum Sieden und rührt in 1, 5 1 Eiswasser ein. Man saugt ab und wäscht mit 200 ml Wasser. Das feuchte Material wird in 120 ml Methanol heiss gelöst und nach Zusatz einer Lösung von 3, 1 g Natriumpyrosulfit in 45 ml Wasser 2   h unter Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Dann werden 35 ml abdestilliert, worauf die 21-Acetoxy-verbindung auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wird das reine 16-Chlormethylen-4, 6, -pregnadien-17a, 21-diol-3,11,   20-trion-21-acetat   durch Umkristallisieren aus Essigester gewonnen.   ^max   281   mit,   E = 27000. 



   Beispiel 2 : Eine Suspension von 6,5 g   6-Methyl-16-fluormethylen-4, 6-pregnadien-17a : -ol-   - 3, 11, 20-trion in 98 ml Tetrahydrofuran und 59 ml Methanol wird innerhalb 3 h portionsweise mit   9. 8g   Jod und 9, 8 g Calciumoxyd versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser, das 32 ml Eisessig enthält, eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. 



    Die so erhaltenen llg rohes 21-Jodid werden in 550 ml Aceton gelöst und zusammen mit 33g Kalium-    acetat   20h unter Rückfluss gekocht. Danach   wird das Aceton zum Teil unter vermindertem Druck abgezogen, das Gemisch mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt. Er wird nocht feucht in einem Gemisch aus 103 ml Methanol, 3,25 g Natriumpyrosulfit und 48,5 ml Wasser 2 h unter Rückfluss gekocht. 



  Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhält man das 6-Methyl-16-fluormethylen-   -4,6-pregnadien-17&alpha;,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat.#max 287 m , #   = 22800. 



   Beispiel 3 : a) Zu einer Lösung von 4, 6 g   6-Fluor-16-fluormethylen-4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-     -3,11,20-trio   in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol werden bei   00C   unter Rühren 7,   3g   Jod gegeben. Dann wird innerhalb einer Stunde tropfenweise eine   l O ige wässerige   Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis die Jodfarbe verschwunden ist. Nach einer weiteren Stunde wird in Wasser eingegossen, der harzig ausfallende Niederschlag wird in Äther aufgenommen, die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum abgezogen. Die rohe 21-Jod-Verbindung wird in 300 ml Aceton mit 13,5 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 h am Rückfluss erhitzt.

   Anschliessend wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6-Fluor-16-fluormethylen-4,   6 - pregnadien -17cx, 21 - diol-     - 3, 11, 20 -tri on -21-acetat   wird abgesaugt und aus Aceton oder Methanol   umkristallisiert.#max 281,5m ,     E = 25000.    b)   3,   5g 6-Fluor-16-fluormethylen-4,   6-pregnadien-17cx,   21-diol-3,11, 20-trion-21-acetat werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 3, 5 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon versetzt. DasReaktionsgemisch wird 6   h unter Rückfluss   gekocht, dann mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit 30 ml in Natriumhydroxydlösung und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der aus 6-Fluor-16-fluormethylen-1, 4,   6-pregnatrien-17cx,   21-diol-3, 11,   20 -trion-   
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21-acetatJod und 9,8 g   Calciumoxyd   versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser, das 32 ml Eisessig enthält, eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. 

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   Die so erhaltenen 11 g rohes 21-Jodid werden in 550 ml Aceton gelöst und mit 33 g Kaliumacetat 20 h unter Rückfluss gekocht, Danach wird das Aceton zum Teil unter vermindertem Druck abgezogen, das Ge- misch mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt. Er wird noch feucht in einem Gemisch aus 130 ml
Methanol, 3,25 g Natriumpyrosulfit und 48, 5 ml Wasser 2 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Durch
Umkristallisation aus Methanol   erhält man das 6-Methyl-16-chlor-methylen-4,6-pregnadien-17&alpha;,21-diol-   - 3, 11,   20-trion-21-acetat. Xax   288,5 mil,   e   = 23. 400. 



   Beispiel 5 : a) Analog Beispiel 4 wird aus   6-Fluor-16-chlormethylen-4,     6 -pregnadien-17a-ol-   - 3, 11,20-trion das 6-Fluor-16-chlormethylen-4,   6-pregnadien-17a-21-diol-3,   11, 20-trion-21-acetather- gestellt. b) 3 g   6-Fluor-16-chlormethylen-4,     6-pregnadien-17cx,   21-diol-3,11, 20-trion-21-acetat werden in
200 ml Butanol mit 1, 95 g Selendioxyd und 1, 5 ml Eisessig 48 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene Selen wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das anfallende 6-Fluor-16-chlormethylen- - 1, 4,6-pregnatrien-3, 11,   20-trion-17a., 21-diol-21-acetat   wird zur Reinigung über wenig Kieselgel chro- matographiert. X max 224,   256,296 mi.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten 16-Halogenmethylen-3, 20-diketo-steroidender Formel : EMI4.1 EMI4.2 kannter Weise ein ungesättigtes 16-Halogenmethylen-3,20-diketo-steroid der Formel : EMI4.3 worin Ri, R2 und R4 die angegebene Bedeutung haben, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit alkalischer Jodlösung und einem Alkaliacylat in die entsprechende 21-Acyloxyverbindung überführt, sowie gegebenenfalls in so hergestellten 4, 6-Dien-steroiden durch Behandlung mit einem chemischen oder mikrobiologischen Dehydrierungsmittel, wie Selendioxyd oder 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon bzw. mit Mikroorganismenstämmen der Gattungen Alternaria, Didymella, Calonectria, Colletotrichum, Cy- lindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia ;

   Acetobacter, Aerobacter, Alicaligenes, <Desc/Clms Page number 5> Bacillus, insbesondere Bacillus sphaericus, Corynebacterium, insbesondere Corynebacterium simplex, Erysipelothrix, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces, in 1, 2-Stellung eine Doppelbindung einführt und/oder die in 11-Stellung befindliche Hydroxygruppe durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel, wie einer Verbindung des 6-wertigen Chroms, in die 11-Ketogruppe überftihrt und/oder eine in 21-Stellung befindliche Hydroxygruppe verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift.