NO128492B

NO128492B -

Info

Publication number: NO128492B
Application number: NO03203/68A
Authority: NO
Inventors: H Laurent; U Kerb; K Kolb; R Wiechert; E Gerhards
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1967-08-16
Filing date: 1968-08-15
Publication date: 1973-11-26
Also published as: CH512458A; IL30547A0; PL71425B1; IL30547A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

virksomme 6a- fluor-9a,118-dihalogen-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-ol-3,25-dioner eller estere derav.

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6q- fluor- 9a, lip- dihalogen- l6a- methyl- l. 1+- pregnadien- 21- ol-^ t2?- dioner eller estere derav

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme lip-halogen-steroider av den generelle formel CH OR

I 2

hvor R betegner hydrogen, alkanoyl med 1-15 carbonatomer som eventuelt kan være. substituert med klor eller en carboxylgruppe, en

nitrosylrest eller natriumsulfatrest, og X og Y betegner halogen, idet molekylvekten av Y er lik eller storre enn raolekylvekten av X.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av lip-halogensteroidene av den generelle formel A utmerker seg ved at man til A-^<H>^-dobbeltbindingen i et tilsvarende steroid på i og for seg kjent måte adderer halogen og deretter eventuelt, alt etter den onskede betydning av R i sluttproduktet, forsåper og/eller forestrer molekylets 21-stilling.

Eksempler på alkanoyl R med 1-15 carbonatomer er fysiologisk henseende akseptable syrer, spesielt lavere og midlere alifatiske carboxylsyrer. Dessuten kan syrene være forgrenede, eller substituert med klor eller en carboxylgruppe. Slike syrer er f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smorsyre, valeriansyre, capronsyre, enanth-syre, undecylsyre, trimethyleddiksyre, diethyleddiksyre, p.butyl-eddlksyre, oljesyre, melkesyre, mono-, di- og trikloreddiksyre,

ravsyre, adipinsyre. Dessuten kan man anvende de vanlige anorganiske syrer, såsom f.eks. svovelsyre og salpetersyre.

De som utgangsmateriale anvendte A^"^^-steroider kan frem-stilles ved dehydratisering av de tilsvarende 11-hydroxyforbindelser.

En mulighet for dehydratisering består deri at man behandler 11-hydroxy-21-acyloxy-steroidet med methansulfoklorid i pyridin og dimethylformamid. 6a-fluor-21-hydroxy-l6a-methyl-l9(11)-pregnatrien-3,20-dion fåes på meget enkel måte ved forsåpning av den tilsvarende 21-ester.

For addering av halogen til A^"*"^ -dobbeltbindingen kan man velge mellom en rekke muligheter. Således kan man f.eks. direkte addere til dobbeltbindingen halogener såsom klor eller brom, eller innbyrdes forbindelser av halogener, såsom f.eks. klormonofluorid eller bromraonoklorid, eller halogen fra polyhalogenider, såsom f. eks. kaliumtrijodid eller jodbenzendiklorid. ;Særlig godt lykkes adderingen av halogen når man samtidig ;lar både et positivt og et negativt halogen innvirke på A^^"'"^-steroidet. Som reagenser inneholdende det positive halogen kan man f.eks. anvende halogensuceinimider, halogenacetamider eller halogenene selv. Som reagenser for levering av det negative halo- ;gen kan man f.eks. anvende hydrogenhalogenider og alkalimetall-halogenider. ;Adderingen av halogener til ^-dobbeltbindingen i steroidet skjer alltid således at det positivt ladede halogen leirer seg til 9-stillingen, mens det negativt ladede halogen leirer seg til- 11-stillingen. Molekylvekten av halogenet i 9-stillingen kan derfor ikke være mindre enn molekylvekten av halogenet i 11-stillingen. Halogentilleiringen til A^"^-dobbeltbindingen utfores fortrinns-vis ved temperaturer mellom -75°C og-+50°C. ;En fri hydroxylgruppe eller en estergruppe i 21-stillingen kan forestres, henholdsvis forsåpes etter konvensjonelle metoder. Det anbefales imidlertid å anvende mest mulig skånsomme betingelser dersom man onsker å oppnå gode utbytter. ;De nye forbindelser oppviser ved vasokonstriksjonstesten på mannlige forsøkspersoner ved lokal administrering en utpreget antiinflammatorisk virkning som i den etterfølgende tabell er vist for de nye forbindelser II-IX i sammenligning med den kjente forbindelse 6a-fluor-lip,21-dihydroxy-16a-methy1-1,^-pregnadien-3,20-dion (I). Vasokonstriksjonstesten som ble anvendt for den klinisk-eksperimentelle påvisning av de nye forbindelsers for-bedrede egenskaper, ble utfort på folgende måter På ryggen av mannlige forsøkspersoner (18 - 38 år) ble Stratum corneum odelagt og en utpreget hyperaemia frembrakt ved 20 på hverandre folgende avrivninger med en 2 cm bre tesafilm. Deretter ble det på avmerkede ;2 00 ;h cm store felter innenfor det irriterte området påfort under samme trykk ca. 50 mg av et vann/oljesalvegrunnlag inneholdende henholdsvis 0,01 %, 0,001 % og 0,0001 % av testforbindelsen. For-sokspersonenes rygg ble deretter med bestemte tidsintervaller fotografert med en "Kodak" farvefilm. For vurdering av hyperaemiaen og vasokonstriksjonen ble farven av de individuelle hudfelter på "Kodak" farvefilmen omgjort til lyshetsverdier. Ved projisering av farvefilmen på et interferensfilter gjennom et diafragma, skiller de projiserte partier seg ut ved sin lyshet. Som lyshetsindikator ble det anvendt en sekundærelektronforsterker av typen "FS 9 A" og for bestemmelse av farveverdien ble sekundærforsterkerens anodestrom målt. For bestemmelse av vasokonstriksjoner, som kan anses som et representativt syndrom på den antiinflammatoriske virkning, og som ble vurdert med hensyn på inntreden av virkningen, virkningsgrad og varighet av virkningen, ble farveverdien av den ubehandlede og den behandlede irriterte hud sammenlignet, idet farveverdien av den normale hud ble satt til 100 og farveverdien av den ubehandlede, ;irriterte hud ble satt til 0. Liten, midlere og stor vasokonstrik-sjon ble gitt verdier mellom 0 og 100. ;De i tabell I angitte forsøksresultater viser tydelig at de nye forbindelser foruten å begynne å virke tidligere enn den kjente forbindelse også når det onskede maksimum av virkningen raskere enn sammenligningsforbindelsen. Dessuten er virkningsintensiteten av de nye forbindelser under hele den tid virkningen pågår, hoyere enn for den kjente forbindelse. ;Videre er bivirkningene av de nye forbindelser små. Eksempel-vis over de nye forbindelser ingen eller bare meget liten innflytelse på carbohydratstoffskiftet. Den gluconeogenetiske virkning er også sterkt redusert, hvilket spesielt gir seg til kjenne ved at blod-sukkerkonsentrasjonen ikke oker og mengden av leverglucogen tiltar forst ved ekstremt hoy dosering. Nevnes kan også at der bare oves liten innflytelse på leverenzymene tryptophanpyrrolase og trans-aminasene GOT og GPT. Betydningsfullt lav er også innvirkningen på natrium-, kalium- og fosfatutskillelsen under innvirkningen av de nye forbindelser. ;De nye forbindelser er - i kombinasjon med de i den gale-niske farmasi vanlige bærere - velegnede for behandling ved lokal administrering av f.eks. kontaktdermatitis, eksemer av forskjellige arter, neurodermitis, erythrodermi a, forste grads forbrenninger, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus; og ved oral administrering f.eks. av akutt og kronisk polyarthritis, neurodermitis, bronkial asthma, hoyfeber o. a. ;Eksempel 1 ;Ved -75°C ble 18 ml vannfri flussyre omsatt med 25 ml tetrahydrofuran og 35 ml methylenklorid. I denne blanding opploses 8,70 g 6cc-fluor-21-acetoxy-l6a-me thyl-1 ,^4-, 9(11) -pregnatrien-3,20-dion (smeltepunkt 160 - 162°C) og h, 6 g N-bromsuccinimid. Blandingen- omror es i 3,5 timer ved -50°C, helles over i en opplosning av 120 g natriumhydrogencarbonat i 3,5 liter vann og ekstraheres med methylenklorid, og den organiske fase vaskes med vann og torres, og opplosningsmidlet avdestilleres i vakuum. Fra aceton/hexan fåes ;■ 6,39 g 6a,llp-difluor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<L>i--pregnadien-3,20-dion av smeltepunkt 210,5 - 211°C. ;UV: £ 23g= 15200.;Eksempel 2 ;Ved -75°C blandes h2 ml vannfri flussyre, 57 ml tetrahydrofuran og 80 ml methylenklorid. I denne blanding opploses 20 g 6a-f luor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,'+, 9(11) -pregnatrien-3,20-dion og 10 g N-klorsuccinimid. Blandingen omrores i 5 timer ved -60°, hvoretter det ytterligere tilsettes 20 g N-klorsuccinimid, og blandingen tillates å stå i 16 timer ved 0°C. Blandingen helles over i en opplosning av 270 g natriumhydrogencarbonat i 3 liter vann, hvoretter det ekstraheres med methylenklorid, den organiske fase vaskes med natriumhydrogensulfitopplosning, natriumhydrogencarbonatopplosning og vann og torres, og opplosningsmidlet avdestilleres i vakuum. Fra aceton/hexan fåes 12-, h g 6a, HB-dif luor-9-klor-21-acetoxy-l6a-methyl-],If-pregnadien-3,20-dion av smeltepunkt 2^9,5 - 250°C ;UV: £ 236= 15900. ;Eksempel ;En opplosning av 1,0 g 6a,HB-difluor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-ljV-pregnadien-S^O-dion i 3,0 ml methylenklorid omsettes ved -10°C med 6,2 ml av en 0,2 n natriummethylatopplosning i methanol. Blandingen omrores i <>>+5 minutter under nitrogenatmosfære ved -10°C, nøytraliseres med eddiksyre og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogencarbonatopplosning og vann, torres og inndatnpes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra aceton/ hexan. Det erholdes 77^ mg 6a,HB-difluor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,Li--pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 206-206,5°C. ;UV: £ g=llf900. ;Eksempel h ;1,0 g 6a,lip-difluor-9-klor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion forsåpes med natriummethylat under de i eksempel 3 beskrevne betingelser. Det erholdes 770 mg 6a,llB-difluor-9-klor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion av smeltepunkt 211,5_211+0C (aceton/hexan). ;UV: E 236= 16500.;Eksempel ;En opplosning av 2,75 g 6a,118-difluor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>f-pregnadien-3,20-dion i 11 ml pyridin og 5,5 ml smbrsyreanhydrid tillates å stå i 16 timer ved romtemperatur. ;Etter tilsetning av vann isoleres det utfelte, krystallinske materiale, hvoretter det omkrystalliseres to ganger fra aceton. Det erholdes 2,'+5 g 6a,HB-difluor-9-brom-21-but<y>r<y>lox<y>-l6a-meth<y>l-l, h-pregnadien-3,20-dion av smeltepunkt 16U-, 5-165, 5°G. ;UV: É.238= 15000. ;Eksempel 6 ;3,95 g 6a,llB-difluor-9-klor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,1+- ;sukkerkonsentrasjonen ikke oker og mengden av leverglucogen tiltar forst ved ekstremt hoy dosering. Nevnes kan også at der bare oves liten innflytelse på leverenzymene tryptopb.anpyrroJ.ase og trans-aminasene GOT og. GPT. Betydningsfullt lav er også innvirkningen på natrium-, kalium- og fosfatutskillelsen under innvirkningen av de nye forbindelser. ;De nye forbindelser er - i kombinasjon med de i den gale-niske farmasi vanlige bærere - velegnede for behandling ved lokal, administrering av f.eks. kontaktdermatitis, eksemer av, forskjellige-arter,.neurodermitis, erythrodermi a, forste grads forbrenninger, pruritus vulvae et ani, rosacea,. erythematodes cutaneus, psoriasis,, lichen ruber planus et verrucosus; og ved oral administrering, f.eks. av akutt og kronisk polyarthritis, neurodermitis, bronkial asthma, hdyfeber o. a. ;Eksempel 1 ;Ved -75° C ble 18 ml vannfri- flussyre omsatt me.d 25 ml tetra-. hyd r of-ur an og 35 ml methylenklorid. I denne blanding opploses 8,70 g 6a-fluor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<l>f,9(11)-pregnatrien-3,20-, dion (smeltepunkt 160 - 162 C) og.. ^,6 g N-bromsuccinimid. Blandingen, omror.es-i 3,-5 timer.ved -50°C, .helles over i en opplosning av 120 g natriumhydrogencarbonat i 35 5 liter, vann og ekstraheres med methylenklorid, og den organiske fase vaskes med vann og torres-, og opplosningsmidlet avdestilleres i vakuum. Fra aceton/hexan fåes 6,39 g 6a,lip-difluor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-_. 3,20-dion. av smeltepunkt 210,5 - 211°C. ;UV: £ 23g= 15200., ;Eksempel 2 ;Ved -75°C blandes ^2 ml vannfri f lus s<y>r<e>57 ml tetrahydrp-furan og 80 ml methylenklorid. I denne blanding opploses 20 g 6a-fluor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,^-, 9(11) -pregnatrien-3,20-dion og.10 g N-klorsuccinimid. Blandingen omrores i 5 timer ved --60°, hvoretter dejb. ytterligere tilsettes.. 20 g N-klorsuccinimid, og blandingen'tillates å stå i 16 timer ved 0°C. Blandingen'helles over i en opplosning av 270 g natriumhydrogencarbonat i 3 liter vann, hvoretter det ekstraheres med methylenklorid, den organiske fase vaskes, med natriumhydrogensulfitopplosning, natriumhydrogencarbonatopplosning og vann og torres,' og opplosningsmidlet av- ;Eksempel ' 10" ;Ved -75°C blandes 6 ml vannfri flussyre med 9 ml' tetrahydrofuran og 12 ml methylenklorid. I denne blanding opploses 3,0 g 6a-fluor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,^,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (smeltepunkt 172 - 173°C) og 1,5 g N-bromsuccinimid. Blandingen omrores i h timer ved -50°C og helles over i en opplosning av ^0 g natriumhydrogencarbonat i 1,2 1 vann, hvoretter det torres og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering fra aceton/hexan fåes 1,57 g 6a-llB^difluor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 205 - 206°C. ;UV: f. 239= 1^800.;Eksempel 11 ;En opplosning av 1,68 g 6a-fluor-21-acetoxy-l6a-methyl-lj^^tlD-pregnatrien i 85 ml eddiksyre omsettes med 8,5 g lithiumklorid, 1,68 g N-bromacetamid og 3 A ml saltsyremettet dioxan. Blandingen omrores i 1 time ved romtemperatur og helles deretter ;i vann, hvoretter det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og torres i vakuum. Etter omkrystallisering fra aceton/hexan fåes 1,29 g 6a-fluor-llB-klor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<I>+-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 186,5 - 187,5°C. ;UV: f-239= 1V300.;Eksempel 12 ;6,7 g 6a-fluor-llB-klor-9-brom-21-acetoxy-l6a-methyl-l,<l>+-pregnadien-3,20-dion forsåpes med natriummethylat under de i eksempel 3 beskrevne betingelser. Utbytte: >+,88 g 6a-fluor-llB-klor-9-brom-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien~3,20-dion med smeltepunkt 162 - 163°C. : uv: f.: 238= 1;^00. ;Eksempel 1^ ;En opplosning av 250 mg 6a-fluor-llp-klor-9-brom-21-hy.droxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion i 125 ml dimethylformamid omsettes med kloracetylklorid under kjoling med is. Blandingen omrores i <*>+5 minutter ved romtemperatur og helles deretter over i vann. Utfelningen frafiltreres, vaskes, torres og omkrystalliseres fra aceton/hexan. Utbytte: 180 mg 6a-fluor-llB-klor-9-brom-21-kloracetoxy-l6a-methyl-l,^-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 197,5 - 198°C. UV: ^238= 1^600.

Eksempel lh

1,0 g 6a-fluor-9,lip-diklor-21-acetoxy-l6a-methyl-l,^-pregnadlen-3,20-dion forsåpes under de i eksempel 3 beskrevne betingelser. Det erholdes 78O mg 6a-fluor-9,lip-diklor-21-hydroxy-I6a-m'ethyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 213 - 2l8°C (aceton/hexan).

UV r «^235= 17000.

Eksempel 15

Til en blanding av 7,0 ml eddiksyreanhydrid og ^,5 ml konsentrert salpetersyre av -10°C tilsettes der under omroring en opplosning av 700 mg 6a-fluor-9,ilB-diklor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,1+-pregnadien-3,20-dion i 30.ml kloroform. Blandingen omrores i 30 minutter ved -10°C, helles over i isvann og ekstraheres med methylenklorid, hvoretter den organiske fase vaskes med natriumhydrogencarbonatopplosning og vann, torres og, inndampes i vakuum. Residuet omkrystalli seres fra aceton/hexan. Det erholdes ^-07 mg 6a-fluor-9,lip-diklor-21-nitryl-l6a-methyl-1A-pregnadien-3,20-

dion med smeltepunkt 198 - 200°C.

UV: £236= 16700.

Eksempel 16

En opplosning av 500 mg 6a-fluor-21-hexanoyloxy-l6a-methyl-l,<1>+,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (smeltepunkt 119,5 - 120°C) i 25 ml konsentrert eddiksyre omsettes med 2,5 g lithiumklorid,

500 mg N-bromsuccinimid og 1,0 ml saltsyremettet dioxan. Blandingen omrores i ^5 minutter ved romtemperatur, hvoretter den helles over i vann og det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med vann og torres i vakuum. Etter omkrystallisering fra methanol erholdes hhk mg 6a-fluor-lip-klor-9-brom-21-hexanoyloxy-l6a-methyl-lA- . pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 113 - 115°C.

UV:^239= 15200.

Eksempel 17

3.,0 g 6a-fluor-9,lip-diklor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<i>f-

Eksempel 2k

En opplosning av 600 ml 6a,llB-difluor-9-klor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion i 18 ml konsentrert maursyre og 5 ml tetrahydrofuran omsettes med 120 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen tillates å stå i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann under omrøring, og det utfelte produkt frafiltreres, vaskes og tas opp i methylenklorid. Opp-løsningen torres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromåtograferes. Det fåes etter omkrystallisering fra aceton/hexan 200 mg 6a ,llB-dif luor-9-klor-21-f ormyloxy-^a-methyl-lA-pregnadien-S^O-dion av smeltepunkt 220 - 223°C. UV:£ 235= 16700.

Eksempel 25

Til 7,5 ml vannfritt pyridin tildryppes der ved -15°C 0,^5 ml svoveltrioxyd, hvoretter denne blanding omsettes ved"0°C med 3,7 g 6a,11B-difluor-9-klor-21-hydroxy-l6a-méthyl-l,<!>+-pregnadien-3,20-dion, og reaksjonsblandingen deretter omrores i en time ved 20°C. Reaksjonsopplosningen fortynnes med 80 ml vann, innstilles på pH 8,6 med natronlutog ekstraheres deretter flere ganger med methylenklorid.

,o

Den vandige fase inndampes i vakuum ved 4-0 C, og residuet digereres med methanol. " Det uoppløselige materiale frafiltreres, methanolen avdestilleres fra filtratet i vakuum, og residuet torres over fosforpentoxyd. Det erholdes ^-,6 g natrium- (6a-llB-difluor-9-klor-3,20-dioxo-16a-methyl-l,'+-pregnadien-21-yl)-sulfat, som ved temperaturer over 160°C spaltes under sintring.

UV: £237= ^700.

Eksempel 26

1,0 g 6a-fiuor-9,llB-diklbr-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3^20-dion omsettes på' samme måte som beskrevet i eksempel 25 med- svoveltrioxyd/pyridin og deretter med natronlut. Det erholdes l,2g natrium-(6a-f luor^9,HB-diklor-3,20-dioxb-16a-methyl-l,<L>)--pregnadien^21-yl)-sulfat, som ved temperaturer over 150°C

spaltes under sintring. UV:£23g= 15900.

betingelser. Råproduktet kromatograferes på kiselsyregel. Ved eluering med 10 - 16 % aceton/pentan fåes 1,06 g 6a-fluor-9a, 11(3-diklor-21-butyryloxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 203 - 203,5 C (aceton/hexan).

UV: £237= 1600°-

Eksempel 21

En opplosning av 3,3 g 6a-fluor-9,llB-diklor-21-hydroxy-l6a-methyl-1A-pregnadien-3,20-dion i 13,2 ml pyridin og 6,6 ml valeriansyreanhydrid omrores i 16 timer ved romtemperatur.

Deretter avdestilleres pyridinet og overskytende mengder valeriansyreanhydrid med vanndamp. Destillasjonsresten ekstraheres med methylenklorid og ekstrakten vaskes med natriumhydrogencarbonatopplosning og vann, torres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på kiselsyregel. Ved eluering med 10 - 13 % aceton/pentan fåes 2,2 g 6a-f luor-9cc, llB-diklor-21-valeryloxy-l6ct-methyl-1 ,^--pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 122 - 123°C (aceton/hexan).

UV: <£>237= 1^800.

Eksempel- 22

5,0 g 6a,HB-difluor-9-klor-21-h<y>drox<y>-l6a-meth<y>l-l, h-pregnadien-3,20-dion omsettes med valeriansyreanhydrid under de i eksempel 29 beskrevne betingelser. Det isolerte råprodukt omkrystalliseres 2 ganger fra aceton/hexan. Det erholdes <1>+,<I>4-0 g 6a ,11 B-d i f luor-9a-klor-21-valeryloxy-l6a-methyl-l ,.^-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt l<>>+2 - lM-3°C.

UV: £ 23^= 15800.

Eksempel 23

En opplosning' av 100 mg 6a-fluor-9a,lip-diklor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion i 2,0 ml pyridin omsettes med

<>>+00 mg ravsyreanhydrid, og blandingen omrores i 2h timer ved romtemperatur, helles deretter over i vann og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med h n svovelsyre og vann, torres og inndampes i vakuum. Residuet tritureres med hexan, og det krystallinske materiale isoleres. Det erholdes 73 mg 6a-fluor-9a,llB-diklor-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,<L>H-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat med smeltepunkt 176 - 179°C.

UV: £ = 15900.

235

Eksempel 2h

En opplosning av 600 ml 6a,llB-difluor-9-klor-21-hydroxy~ l6a-methyl-lA-pregnadien-3,20-dion i 18 ml konsentrert maur syre og 5 ml tetrahydrofuran omsettes med 120 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen tillates å stå i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i vann under omroring, og det utfelte produkt frafiltreres, vaskes og tas opp i methylenklorid. Opp-løsningen torres over natriumsulfat og inndampes- i vakuum. Residuet kromatograferes. Det fåes etter omkrystallisering fra aceton/hexan 200 mg 6a ,llB-difluor-9-klor-21-formyloxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion av smeltepunkt 220 - 223°C.

UV:£ 23?= 16700.

Eksempel 25

Til 7,5 ml vannfritt pyridin tildryppes der ved -15°C 0,^5 ml svoveltrioxyd, hvoretter denne blanding omsettes ved 0°C med 3,7 g 6a,lip-difluor-9-klor-21-hydroxy-l6a-methyl-1,^-pregnadien-3,20-dion, og reaksjonsblandingen deretter omrores i en time ved 20°c. Reaksjonsopplosningen fortynnes med 80 ml vann, innstilles på pH 8,6 med natronlut og ekstraheres deretter flere ganger med methylenklorid. Den vandige fase inndampes i vakuum ved ^0°C, og residuet digereres med methanol. Det uoppløselige materiale frafiltreres, methanolen avdestilleres fra filtratet i vakuum, og residuet torres over fosforpentoxyd. Det erholdes >+,6 g natrium- (6a-llB-difluor-9-klor-3,20-dioxo-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-21-yl)-sulfat, som ved temperaturer over 160°C spaltes under sintring.

UV: f2i7= 15700.

Eksempel 26

1,0 g 6a-fluor-9,lip-diklor-21-hydroxy-l6a-methyl-l,<1>+-pregnadien-3,20-dion omsettes på samme måte som beskrevet i eksempel 25 med svoveltrioxyd/pyridin og deretter med natronlut. Det erholdes 1,2g natrium-(6a-fluor-9,lip-diklor-3,20-dioxo-l6a-methyl-l ,!+-pregnadien-21-yl)-sulf at, som ved temperaturer over 150°C

spaltes under sintring.

UV: f. 238= 15900.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 6a-fluor-9a,llB-dihalogen-l6a-methyl-lA-pregnadien-21-01-3 20-dioner eller estere derav med den generelle formel:

hvor R betegner hydrogen, alkanoyl med 1-15 carbonatomer som eventuelt kan være substituert med klor eller en carboxylgruppe, en nitrosylrest eller natriumsulfatrest, og X og Y betegner halogen, idet molekylvekten'av Y er lik eller storre em molekylvekten av X, karakterisert ved at man til ^-dobbeltbindingen i et tilsvarende steroid på i og for seg kjent måte adderer halogen og deretter eventuelt, alt etter den bnskede betydning av R i sluttproduktet, forsåper og/eller forestrer molekylets 21-stilling.