SU1103797A3 - Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов - Google Patents

Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов Download PDF

Info

Publication number
SU1103797A3
SU1103797A3 SU792851801A SU2851801A SU1103797A3 SU 1103797 A3 SU1103797 A3 SU 1103797A3 SU 792851801 A SU792851801 A SU 792851801A SU 2851801 A SU2851801 A SU 2851801A SU 1103797 A3 SU1103797 A3 SU 1103797A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
fluoro
group
methoxymethoxy
pregnadien
Prior art date
Application number
SU792851801A
Other languages
English (en)
Inventor
Шеттле Эрнст
Вебер Альфред
Кеннеке Марио
Даль Хельмут
Капп Иоахим-Фридрих
Вендт Ханс
Аннен Клаус
Лаурент Хенри
Вихерт Рудольф
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782803661 external-priority patent/DE2803661A1/de
Priority claimed from DE19782855465 external-priority patent/DE2855465A1/de
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1103797A3 publication Critical patent/SU1103797A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17о -АПКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форйулы C.H2R2 -- проста  или двойна  где св зь св зь, Z - водород, фтор или хлор, V- /Ь -оксиметилеиова  или карбониль- на  группа, W - метиленова  или винилиденова  группы, Ri.,-g алкильна  или бензильна  группа, Rj водород или хлор, оксигруппа или С.4 ацилоксигруппа, отличаю щ и и с   тем, что 17о -оксистероид формулы

Description

Изобретение относитс  к cnocofy получени  новых 1 ТсЛ-алкокснметокси кортикогадов общей формулы СН2Д2 OCH20Ri W (; где св зь - проста  или двойна св зь, Z водород, фтор, или хлор, V - у |-оксиметнленова  или карбоннл на  группа, W - метиленова  или вин - алкиль лиденова  группаs на  или бензильна  группа, Rj - вод род или хлор, оксигруппа или С j ацилоксигруппа . Данные соединени  оказывают локальное противовоспалительное дейст вие на живой организм. Известно, что кортикоиды, в част ности их 21-ацилоксипроизподные или 7-кeтaли (например, 6oi, 9о(-дифтор1 1 р-окси- 6с -метил-2 1-валерилокси1 ,4-прегнадиен-3, 20-дион, 6Ы, 9oi -ди фтор-1 6с(-оксипред низ слон-1 6 , 1 7-а.цет онид) обладают выраженным противовоспалительным действием ll. Они характеризуютс  недостаточно высоким направленным локальным деис вием и сравнительно высокими побочными эффектами (побочное системное действие). Известна реакци  получени  ацета лей переацетализацией оксипроизводных и ацетйлей в присутствии кислот ных катализаторов в инертном органи ческом растворителе 2, Целью изобретени   вл етс  расши рение средств воздействи  на живой организм. Указанна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  новы 17-алксксиметоксикортикоидов указан ной общей формулы (I), основанному на известь:ой реакции переацетализации оксипроизводных и заключающемус  в том,что 1 7(-оксистероид формулы снгКг где Zj Vs Wj Rj имеют указанные значени , в случае необходимости после промежуточной защиты 1 1/3-оксигруппы, оСрабатывают ацет лем сющей формулы H2C(OR ,)2 где R, имеет указанное значение, и в случае необходимости омыл ют 21-сложноэфирную группу и/или 21оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выдел ют целевой продукт. Пример 1.6г кортизонацетата раствор ют в 120 мл формальдегиддиметилацетал  и 120 мл метиленхлорида и при охлаждении льдом смешивают со смесью 12 г полуп тиокиси фосфора и 24 г кизельгура. Через 4,5 ч перемешивани  реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют тризтштамином и растворитель отгон ют в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают 3,85 г 21-апетокси-17о(метоксиметокси-4-прегнен-З ,11,20триона , который после перекристаллизадии из метанола плавитс  при 16016ГС . Пример 2. 10 Г 9с.-фторгидрокортизонацетата раствор ют в 67,4 мл метиленхлорида и 134, 8 мл метилал  и охлаждают с помощью ледметайольной бани. В этот раствор внос т 10 г полуп тиокиси фосфора, смешанной с 20 г кизельгура, и при -15 С перемешивают еще в течение 5 ч. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином . После отгонки растворител  остаток упаривают еще раз с метанолом и кристаллизуют из метанола. После хроматографии на силикагеле в системе ieтилeнxлopид-i-5% метанола получают 3,28 г 21-адетокси-9о(г-фтор-1 1 а-окси 7(:-мето,ксиметокси-4-прегнен-3 , 20диона С: температурой плавлени  211214С и 0,79 г 2 1-адетокси-9-о(:-фтор1 7е/.гидрокси- 1 1 д-метоксиметокси-Дпрегнен-3 ,20-дйона с температурой плавлени  196-199°С. Пример 3. 5,0г 21-адетокси9о (-хлор- 1 1 Й-ГИДРОКСИ- 1 7о/.метоксиметокси-4-прегнен 3 ,20-диона суспендируют в 10 мл метиленхлорипа и 20 мл метанола и охлаждают до . Через 5 мин прикапывают раствор 0,31 г гидроксида кали  в 11 мл метлнола и смесь перемешивают еще п ечение
3
80 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,34 мл лед ной уксусной кислоты и высаживают в 350 мл воды. Осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 2,32 г 9о -хлор-1 , 21-диокси-17о -метоксиметокси-4-прегнен3 ,20-диона, который после кристаллизации из смеси метанол/метиленхлорид имеет температуру плавлени  188-189 .Пример 4.
а) В смесь из 100 мл пиридина и 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при -10°С добавл ют 20,0 г 9о/.-фтор-11ft, 1 7о -диокси-2 J-пpoпиoнилoкcи- ,4-прегнадиен-З, 20-диона и перемешивают при -10°С в течение 10ми После высаживани  лед ной водой осадок отфильтровывают и раствор ют в метиленхлориде. После промывки и сушки органический раствор концентрируют в вакууме, получа  22,0 г 9о фтор-1 7о -окси-21-пропионилокси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.
в) 22,0 г названного сырого продукта обрабатывают 90 мл формальдегидциметилацетал , при этом выдел ю в виде сырого продукта 9о -фтор-17о -метоксиметокси-21-пропионилокси-11йтрифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион .
с) Сырой 9о6-фтор-1 7о -метоксиметоси-21 пропионилокси-1 1 уВ-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион раствор ют в 500 мл метанола и после добавлени  25 мл триэтиламина перемешивают дальше в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и последний хроматографируют на 2,25 кг силикагел  в системе метиленхлорид - ацетон (0,12% ацетона). Выход 12,3 г Ыфтор-11 -окси-1 7о -метоксиметокси21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавлени  241°С.
Пример 5.
а) В услови х примера 4а 1,0 г |21-бутирилокси-9о(-фтор-11, 17с -днгидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты. Выдел ют 0,9 г 21 -бутирилокси-9о1-фтор-1 7о -окси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.
в) 800 мл названного сырого продукта аналогично примеру 4в обрабатывают 3,6 мл формальдегиддиметил37974
ацетал . После переработки получают 1,1 г сырого 21-бутирйлокси-9с -фтор17о -метоксиметокси-11 -трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
с) 1,1 г сырого 21-бутирилокси-9с фтор-17о ,-метоксиметокси-11/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона ввод т в реакцию с триэтиламином аналогично примеру 4в. Сырой продукт 0 хроматографируют на 75 г силикагел 
в системе метиленхлорид - ацетон . (0-15% ацетона). Выход 540 мг 21бутирокси-9о (,-фтор-1 1 окси-17о -метоксимеТокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавлени  247с.
Пример 6. 2,0г 21-бутирилокси-9о -фтор-1 7о(окси-1,4-прегнадиен-З , 11,20-трирна .обрабатывают 9 мл формальдегиддиметилацетал . Сырой Q продукт очищают на 300 г силикагел  в системе метиле1|хлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход.2,07 г 21бутирилокси- Ь -фтор-1 7о ;-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З,11,20-триона. Тем5 пература плавлени  192°С. П р и м е р 7.
а) 15,2 г 9о/-фтор-1 1/5,17о -диокси16 -метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона, полученного из Q 9о -фтор-11 А, 17(3, 21-тpиoкcи-16/ -мeтил1 ,4-прегнадиен-3,20-диона и ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают 9,1 мл ангид15ида трифторуксусной кислоты в услови х примера 4а. Получают 15,4 г 9о -фтор-1 7o oкcи-16/ -мeтил-21пpoпиoнилoкcи- 11 -трифторацетокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
в) 15,4 г названного сьфого про .дукта в услови х примера 4в обрабатывают формальдегиддиметилацеталем и получают 9Ы-фтор-17о -метоксиметокси16 (5-метиЛ-21 -пропионилокси-1 1/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. с) Раствор сырого 9о -фтор-17(т(-метоксиметокси-16 -метил-21-пропионилокси 1/э-трифторацетокси-1,4-прегна-диен-3 ,20-диона в 250 мл метанола в услови х примера 4с обрабатывают 30 мл триэтиламина. .После переработки сырой продукт очищают, на 1,5 кг силикагел  в системе метиленхлорид- ацетон (0-10% ацетона). Получают 9,6 г 9ciфтор-11 %-окси-17 (5 -метоксиметокси-16дметил-21-пропилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона, Температура плавле5 НИН 169°С.
Пример 8. 600 мг 5о -фтор11р-окси-1 7о -метоксиметокси-16/5-метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегиадиен3 ,20-диона г-идрируют в присутстви,;500 мг трнстрифенилфосфинродий (1)хлорида и перерабатывают. После хро матографии сырого продукта на 65 г силикагел  в системе метиленхлорид ацетон (0-10% ацетона) выдел ют 347 мл -фтор-1 1|/1-окси-1 7о -метокси метокси-16 метил-21-пропионилокси4-прегнен-З ,20-диона , Температура плавлени  165 С, Пример 9. Суспензию 6,9 г 9oi -фтор-1 1А-ОКСИ-1 7оС-метоксиметокси-1бА-метил-21-пропионилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 80 мл метанольного 0,2 Н раствора гидрокс да кали  перемешивают при 0°С в течение 45 мин. Нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой и после высаживани  лед ной водой и переработки получают сырой продукт, который очища ют на 450 г силикагел  в системе метиленхлорид - ацетон (0-20% ацето на). Выход 4,1 г 9 ot-фтор-1 1/5, 21диокси-1 7с -метоксиметокси-16/1-метил 1,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавлени  220°С. Пример 10. а) Раствор 1,7 г 9 о6-фтор-1 1р, 21-диокси-1 7о -метоксиметокси-1 брметил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 17 мл пиридина перемешивают с 2,04 тозилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. После осаждени  лед ной водой осадок раствор ют в метиленхлориде и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 135 г силикагел  в системе метилен хлорид-ацетон (0-10% ацетона). Выход 876 мг 9 о -фтор-11 -окси-17с1 -ме оксиметокси-16й-метил-21-тозилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. в) 876 мг указанного продукта пе ремешивают в 17 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты с 880 мг литийхлорида в течение 1 ч при , после чего выливают в лед ную воду и осадок отфильтровывают. После обь ной переработки кристаллизуют сырой продукт из смеси гексан/ацетон. Выход 485 мг 21-хлор-9о -фт.ор-1 1 -окси , 1 7с,-метоксиметокси-1 бл-метил- ,4прегнадиен-3 ,20-диона ; Температура плавлени  . Пример 11. а) Суспензию 11,2 г 9 Ы-фтор-11 окси-1 7о -метоксиметокси-21 -пропиони окси-154-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 129 мл метанольного 0,2 н раствора гидроксида кали , перемеши вают в течение часа при комнатной температуре и перерабатывают, как описано в примере 10. После хроматографии на 1,5 кг силикагел  в системе метиленхлорид -ацетон (0-35% ацетона) выдел ют 7,5 г 9с-/ -фтор-1 1 rj, 21-диокси-1 7(э1-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона. в) Аналогично примеру 11а 1,0 г описанного сырого продукта обрабатывают 2,0 г тозилхлорида. Сырой продукт очищают на 200 г силикагел  в системе метиленхлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход 886 мг 9 с(фтор-11 Ь-окси- 1 7о(.-ме токсине токси-2 1тозилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. с) 836 мг 9с/-фтор-1 1/J-OKCH-1 7ofмeтoкcимeтoкcи-2 1-тозилокси-1,4прегнадиен-3 ,20-диона обрабатывают в услови х примера 11в литийхлоридом и целевой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан. Выход 392 мг 2 1-хлор-9(/-фтор-1 1А-ОКСИI7с| (.-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавлени  225°С. Пример 12. а) 20,0 г 21-ацетокси-9о(-фторI1ft , 1 7с/-диокси-4-прегнен-3, 20-диона в услови х примера 4а обрабатывают 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и получают 21-ацетокси-9 -фтор1 7с -гидрокси-11 |-трифторацетокси-4прегнен-3 ,20-дион. в) 5,0 г названного сырого продукта обрабатывают 22,5 мл формальдегиддиметилацетал  и получают 5,3 г 21ацетокси-9с -фтор-1 7о -метоксиметокси11 -трифторацетокси-4-прегнен-3 ,20дион . с) 5,3 г 21-ацетокси-9а -фтор-17о метоксиметокси-11й-трифторацетокси4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают аналогично примеру 4с триэтиламином. Очищают сырой продукт на 500 г силикакел  в системе метиленхлорид -ацетон (0,8% ацетона). Получают 560 мг 21 -ацетокси-9о(.-фтор-11 ь-окси-1 7Ы-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. Температура плавлени  213с. Пример 13. а) Аналогично примеру 10,28,0 г 21 -ацетокси-9ос-фтор-11 /j-окси-1 7с/метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают метанольным 0,2 Н раствором гидроксида кали  и получают 9о(,-фтор-1 ,21-дигидрокси-1 7о/-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-дион. i в) Раствор 500 мг 9с(-фтор-11/3, 21-ДИОКСИ-17Ы-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-диона в 5 мл пиридина перемешивают с 7,5 мл ангидрида н-валериановой кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. После высажива ни  лед ной водой осадок отфильтровывают и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 400 г силикагел  в системе гексан - этилацетат (0-30 этилацетата), Получают 235 мг 9{ -фтор-11 А-окси-17о(.-метоксиметокси21-валерилокси-4-прегнбн-3 ,20-диона. Температура плавлени  181°С. Пример 14. а) 10,0 г преднизолон-21-ацетата раствор ют в 40 г 4-диметиламинопири дина и 500 мл метиленхлорида, охлаждают до и смешивают с 25 мл ук сусного ангидрида.В течение 10 мин прикапывают 10 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 135 мин при температуре от -10 до -15°С. Раство обрабатывают водой, 4%-ной сол ной кислотой и раствором бикарбоната натри , органическую фазу сушат суль фатом натри  и концентрируют в ваку уме. Остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида и получают 9,34 г 21-ацетокси-11/ -формилокси-1 7ot-oKCH-1,4-прегнадиен-3, 20диона с температурой плавлени  223 С в) 5,0 г 21-ацетокси-11 -формилокси-1 7о -окси-1 ,4-прегнадиен-3,20диона раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 30 мл формальдегиддиэтилацетал  и охлаждают до 0°С. При пере мешивании добавл ют смесь из 5 г полуп тиокиси фосфора и 10 г кизельгура и перемешивают в течение 2,5 ч в лед ной бане. Смесь фильтруют, про мывают мётиленхлоридом и довод т три этиламином на . После отгонки растворител  получают 10,5 г сырого 21-ацетокси-1 7с -этоксиметокси-11/iформилокси-1 ,4-прегнадиен 3,20-диона в виде полутвердой массы, с) 0,34 г сырого 21-ацетокси-17в этоксиметокси-1tд-формилокси-1 ,4прегнадиен-3 ,20-диона раствор ют в 13 мл метанола и под аргоном добавл  ют к раствору 0,126 г бикарбоната натри  в 1,32 мл воды при 60°С. Смес нагревают в течение 10 мин с обратны холодильником, флегмой, охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют . мётиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат сульфатом натри . концентрируют и остатрк х-роматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат. Получают 0,1 г 17э(этоксиметокси-11 ,21-диокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с температурой плавлени  149,5-152 С. Пример 15. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат11-формиат .а раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 63 г формальдегиддигексилацетал  и охлаткдают до . Под аргоном порци ми добавл ют смесь из 6 г полуп тиокиси фосфора и 12 г кизельгура, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при и 1 ч при 15°С. Смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триэтиламином довод т до , Метиленхлорид отгон ют в вакууме и остаток охлаждают в лед ной бане. Раствор декантируют от высадившегос  масла и хроматографируют на силикагеле в системе толуол - этилацетат. Получают 4,2 г 21-ацетокси-11 -формилокси-17с1-гексилоксИметокси-4-прегнен3 ,20-диона, которЬ1й поЬде перекристаллизации из пентана плавитс  при . в) 0,38 г 21-ацетокси-11 5-фopмшIoкcи-17ot-гeкcилoкcимeтoкcи-4-пpeгнeн3 ,20-диoнa обрабатывают в описанных ; в примере 13а услови х и получают . 0,1 г 11/1,21.-диокси-1 7оС-гексилоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. И р и м е р 16. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат-: 11-формиата раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 65 г формальдегидди-бензилацетал  и в вод ной бане комнатной температуры под аргоном порци ми при перемешивании добавл ют смесь из 6 г полуп тиокиси фосфора и 12 г кизельгура. Через 4 ч смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триьтиламином довод т до . Метиленхлорид отгон ют в вакууме и остаток хроматографируют на силика- геле в системе толуол -этилацетат. Получают 3,0 г 21-ацетокси-17о/-бекзилоксиметокси-11/ь-формилокси-4прегнен-3 ,20-диона. в) 0,38 г 21-ацетокси-17о -бензилоксиметокси-11 -формилокси-4-прегкен3 ,20-диона обрабатывают в описанных в примере 15 услови х и получают 0,11 г 17о -бензштоксиметокси-11 А, 21-диокси-4-прегиен-З,20-диона. Пример 17. 3,0г 11/5,21-диокси-17oC-мeтoкcимeтoкcи-16-мeтилeн4-пpeгнeн-3 , 20-диона раствор ют в 91 . 12 мл пиридина при +20°С и смешивают с 2,37 мл уксусного ангидрида, Реакционную смесь перемешивают еще в чение 2 ч при +20°С, затем высаживают в 144 мл лед ной воды и перемешивают еще в течение часа. Осадок отфильтровывают , промывают водой и суШат . После перекристаллизации из этилацетата получают 2,74 г 21-ацетокси-11д -окси-1 7о(-метоксиметокси-16метилен-4 прегнен-3 ,20-диона с температурой плавлени  166-167°С. Описываемые новые кортикоды указанной общей формулы (I) при локальном применении отличаютс  очень хорошим антивоспалительным действием IH обладают более выраженным различием между желательным локальным йейст вием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определ ют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. 7 Тест провод т со здоровыми крысами (по 8 штук обоего пола), которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки . После удалени  сло  conneum вплоть до сло  iucidum на спинах крыс каждые 0,1 г приготовлений нанос т на области величиной 4 см без окклюзионной пов зки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следую(дим степен м действи : 1 абсолютное побледнение, 2 небольша  остаточна  зритема, 3 средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи, 4 эритема с небольшими осветлени ми, 5 никакрго побледнени  или усилени  эритемы. Оценки приведены в таблице.
11 р, 1 7ot, 21 -Триокси-1,4прегнадиен-3 ,20-дион (-преднизолон) 11/1 ,21 -Диокси-1 7с.-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-дион
21-Бутирилокси-11п-окси1 7о(-метоксиметокси-1 ,4прегнадиен-3 ,20-дион
9-о -Хлор-11 -окси-1б метил-17 У ., 21 -дипропионилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-дион (-беклометазон-дипропиона
21 Ацетокси-9о -хлор-11 окси-11 (Ьметоксиметокси-н
-4-прегнен-З,20-дион
21-Ацетокси-9о -хлор-1 1/iокси-1 7с -метоксиметокси1 ,4-прегнадиен-З,20-дион
2,6
8,6
-0,8
9,8
-0,3
Около 3
+ 0,2
3,0
22
0,0
3,2
+0,7
Около 1
+ 1,0
21-Ацетокси-9о/-хлор-11 oKCH-17ci- (2 -метоксиэтоксиметокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион
21-Хлор-9о -фтор-1 l/i-гидрокси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион
21-Ацетокси-9о(-фтор-1 l/b окси-1 7о(-метоксиметоксиА-прегнен-3 ,20-дион
9о -Фтор-1 1 -окси-1 7о -мет . пксиметокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион
9оС-Фтор-11 -окси -1 7oi . метоксиметокси-16й-метил21-пропионилокси-1 ,4прегнадиен-3 ,
6оС-Фтор-11й, 21-диокси . 1 7о(-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-дион В каждом р ду опытов в качестве сравнительного вещества примен етс  дифлюкортолон-21-валерианат (-6o 9otдифтор-11 /ь-окси-16о{-метил-21 -валерил окси-1,4-прегнадиен-З,20-дион-ДФВ). При необходимости определ етс  разность и в средних степен х действи  ДФВ, определенных в отдельных р  дах исследований, и тестового вещест ва. Положительные отклонени  показывают благопри тную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонени  - неблагопри тную оценку. Системное действие соединений определ ют с помощью теста на дополн ющий отек следующим образом. Крысы весом 130-150 г дл  получени  очага воспалени  инъекцнруютс 
Продолжение таблицы
Около 8
+ 1,3
+ 1,0
1.9
+0,5
+0,5
2,0
+0,5
+0,6
3,0
+0,7
+0,2
3,0
+ 1,0
+0,5
4,0
+0,1
+0,1 0,1 мл 0,5%-ной суспензии МусоЬасteriuffl butyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измер ют объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измер етс  объем лапы дл  определени  размера отека. Затем орально или подкожно крысам, ввод т различные количества испытуе-мого вещества (растворенного в смеси из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла) . После последую1цих 24 ч вновь определ ют объем лапы. Контрольные экземпл ры обрабатывают таким же образом, с тем различием , что им.инъекцируют свободную от испытываемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом. Из полученного объема лапы обыч ным образом определ ют количество
испытываемого пощества, необходимого дл  достижени  50%-io уменьшени  объема эксперимо татгьно полученного отека лапы.
В таблице приведены результаты тестов, причем описываемые соединени  сравниваютс  с аналогичными по структуре , ранее известными кортикоидами (1 и А - сравнительные примеры действи  известных соединений).
Как вытекает мз срашштельных данных , новые 1 7о6-алкоксимегоксипроизводные кортикоидов обладают выраженffbiM противовоспалител 1ным действием, при этом их направлоннор локальное действие . вл етс  более сильным по сравнению с известными производными кортикоидов близкого строени , а побочные эффекты ниже.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 lcL-АЛКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форМу- где связь - простая или двойная связь, Z - водород, фтор или хлор, V- Д -оксиметиленовая или карбониль ная группа, W - метиленовая или винилиденовая группы, R1-C.I_6 - алкильная или бензильная группа, R2 водород или хлор, оксигруппа или
    - ацилоксигруппа, отличающийся тем, что 17о(-оксистероид формулы где Z, V, W, R2 имеют указанные значения , в случае необходимости после промежуточной защиты ί 1/1-оксигруппы, обрабатывают ацеталем общей формулы
    H2C(OR1)2 где R^ имеет указанное значение, и в случае необходимости омыляют 21-эфирогруппу и/или 21-оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выделяют целевой продукт Приоритет по приз н а к а м:
    25.01.78 R7~ С 1~Cg-алкил 19.12.78 R^- С .j-Cg-алкил
    SU (и, 1103797
    103797
SU792851801A 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов SU1103797A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782803661 DE2803661A1 (de) 1978-01-25 1978-01-25 Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung
DE19782855465 DE2855465A1 (de) 1978-12-19 1978-12-19 Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1103797A3 true SU1103797A3 (ru) 1984-07-15

Family

ID=25773724

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792715602A SU876059A3 (ru) 1978-01-25 1979-01-25 Способ получени 11 -гидроксистероидов
SU792851803A SU880253A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов
SU792853126A SU927123A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов
SU792851807A SU890979A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов
SU792851801A SU1103797A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов
SU792853125A SU876060A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792715602A SU876059A3 (ru) 1978-01-25 1979-01-25 Способ получени 11 -гидроксистероидов
SU792851803A SU880253A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов
SU792853126A SU927123A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов
SU792851807A SU890979A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792853125A SU876060A3 (ru) 1978-01-25 1979-12-11 Способ получени кортикоидов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4207316A (ru)
EP (1) EP0003341B1 (ru)
AU (1) AU529292B2 (ru)
BG (3) BG33736A3 (ru)
CS (1) CS207753B2 (ru)
DD (2) DD141523A5 (ru)
DE (1) DE2967070D1 (ru)
DK (1) DK28779A (ru)
EG (1) EG14273A (ru)
ES (1) ES477162A1 (ru)
FI (1) FI66023C (ru)
FR (1) FR2422689A1 (ru)
GB (1) GB2014150B (ru)
IE (1) IE47729B1 (ru)
IL (1) IL56494A (ru)
NO (1) NO154583C (ru)
NZ (1) NZ189460A (ru)
PH (1) PH18164A (ru)
PT (1) PT69126A (ru)
RO (2) RO81116A (ru)
SU (6) SU876059A3 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2952003A1 (de) * 1979-12-21 1981-07-02 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung
DE3038855A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung
KR960700266A (ko) * 1993-01-08 1996-01-19 클래스 빌헬름슨 신규 결장- 또는 회장-특이성 스테로이드 유도체(Novel Colon-or lleum-Specific Steroid Derivatives)
US5502222A (en) * 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
US8729108B2 (en) * 2008-06-17 2014-05-20 Christopher J Dannaker Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR6682287D0 (pt) * 1965-08-30 1973-12-04 Merck & Co Inc Processo para preparar 17-alcoxi-progesteronas
NL6605514A (ru) * 1966-04-25 1967-10-26
US3453297A (en) * 1968-07-24 1969-07-01 Merck & Co Inc 17alpha-lower alkoxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione steroids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Машковский М.Д. Лекарствен Медицина, ные средства. Ч. II, М., 1972, с. 103. 2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I, М., Мир, 1973, с. 592. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO154583C (no) 1986-11-05
ES477162A1 (es) 1979-07-01
NO154583B (no) 1986-07-28
EG14273A (en) 1984-06-30
DK28779A (da) 1979-07-26
IL56494A0 (en) 1979-03-12
EP0003341A3 (en) 1979-08-22
IE47729B1 (en) 1984-05-30
DE2967070D1 (en) 1984-08-02
GB2014150A (en) 1979-08-22
PH18164A (en) 1985-04-09
IL56494A (en) 1983-02-23
AU4365779A (en) 1979-08-02
RO81116B (ro) 1983-05-30
RO81116A (ro) 1983-06-01
FI790240A (fi) 1979-07-26
CS207753B2 (en) 1981-08-31
GB2014150B (en) 1982-11-24
DD141523A5 (de) 1980-05-07
SU876059A3 (ru) 1981-10-23
SU927123A3 (ru) 1982-05-07
PT69126A (de) 1979-02-01
FI66023C (fi) 1984-08-10
FR2422689A1 (fr) 1979-11-09
DD150749A5 (de) 1981-09-16
IE790134L (en) 1979-07-25
FI66023B (fi) 1984-04-30
BG33737A3 (en) 1983-04-15
BG33736A3 (en) 1983-04-15
NO790229L (no) 1979-07-26
EP0003341A2 (de) 1979-08-08
SU876060A3 (ru) 1981-10-23
EP0003341B1 (de) 1984-06-27
US4207316A (en) 1980-06-10
NZ189460A (en) 1981-11-19
SU890979A3 (ru) 1981-12-15
AU529292B2 (en) 1983-06-02
BG33738A3 (en) 1983-04-15
SU880253A3 (ru) 1981-11-07
RO76163A (ro) 1981-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1118411A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
NO137321B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere
JPS6252759B2 (ru)
WO1990015816A1 (en) Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
US5972922A (en) Steroids which inhibit angiogenesis
EP0100874B1 (de) Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
SU1103797A3 (ru) Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов
EP0110041B1 (de) Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung
EP0749438B1 (de) Neue silylverbindungen und ihre verwendung
CA1101410A (en) Polyhalogenated steroids
EP0054786B1 (de) Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4260464A (en) Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs
NO773361L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider
HU184189B (en) Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17
SU743581A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
SU1181551A3 (ru) Способ получени производных 3-хлорпрегнана
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
US3932388A (en) -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein
RU2009146C1 (ru) Способ получения производных 19-норпрогестерона
US3684674A (en) Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds
EP0164298A2 (de) Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide
NO132236B (ru)
US3484436A (en) Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
KR100249554B1 (ko) 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물