CS207753B2 - Method of making the 11 beta-hydroxysteroids - Google Patents
Method of making the 11 beta-hydroxysteroids Download PDFInfo
- Publication number
- CS207753B2 CS207753B2 CS79568A CS56879A CS207753B2 CS 207753 B2 CS207753 B2 CS 207753B2 CS 79568 A CS79568 A CS 79568A CS 56879 A CS56879 A CS 56879A CS 207753 B2 CS207753 B2 CS 207753B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- pregnene
- hydroxy
- hours
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 methylene, ethylidene Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 26
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 7
- 241000134727 Agromyces mediolanus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 6
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 3
- HPAKILCZTKWIFK-JZTHCNPZSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 HPAKILCZTKWIFK-JZTHCNPZSA-N 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLCJOAMJPCOIDI-UHFFFAOYSA-N 1-(butoxymethoxy)butane Chemical compound CCCCOCOCCCC QLCJOAMJPCOIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOMDJHGZAAKUQV-UHFFFAOYSA-N 1-(propoxymethoxy)propane Chemical compound CCCOCOCCC HOMDJHGZAAKUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187653 Nocardia globerula Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCGGRRYKXPSMLE-LJHIYBGHSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(propoxymethoxy)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OCOCCC)[C@@]1(C)CC2 QCGGRRYKXPSMLE-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGHWTYKHYPLPNN-JTJRRIIFSA-N (6s,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]21 DGHWTYKHYPLPNN-JTJRRIIFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEVXRIFJZNMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethoxy)propane Chemical compound CC(C)OCOC(C)C WDEVXRIFJZNMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 6-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001040638 Curvularia eragrostidis Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NJCVKKDFYOBRML-LJHIYBGHSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-17-(propan-2-yloxymethoxy)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OCOC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NJCVKKDFYOBRML-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- ABDTZZNOXBCNGY-BDPSOKNUSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-(butoxymethoxy)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OCOCCCC)[C@@]1(C)CC2 ABDTZZNOXBCNGY-BDPSOKNUSA-N 0.000 description 1
- IPIRNZTZVZJJNU-WYKXONHLSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-(ethoxymethoxy)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OCOCC)[C@@]1(C)CC2 IPIRNZTZVZJJNU-WYKXONHLSA-N 0.000 description 1
- OTNAVSJAMNLXPF-LVAXONMVSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3-acetyloxy-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1C=C2CC(OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 OTNAVSJAMNLXPF-LVAXONMVSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AZQGXBPEOJVTOH-UHFFFAOYSA-L azanium;barium(2+);phosphate Chemical compound [NH4+].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O AZQGXBPEOJVTOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 11/Miydroxysteroidů
Vynález se týká způsobu výroby nových llS-hydroxysteroidů obecného vzorce I
ve kterém značí vazba ..... jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,
W methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu nebo vinylidenovou skupinu,
Q atom kyslíku nebo síry,
Ri alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo benzylovou skupinu,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo
Ri a Rž spolu trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu a
Rs atom vodíku ' nebo hydroxyskupinu.
Již dlouho je známé, že je možno u protizánětlivě účinných 17«-hydroxykortikoldů zvyšovat . jejich topickou . účinnost, když . se jejich 17-hydroxyskupina esterifikuje' (srovnej k tomu referát Thomase L. .. Poppera a Arthura S. Watnicka, . „Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory. Agents“, svazek 1, Academie Press, New York, San Francisco, London (1974), strana 268—271).
Nyní bylo nalezeno, že se topická účinnost ’ a/nebo disociace mezi žádoucí topickou protizánětlivou účinností a nežádoucí systemic-. kou účinností může ještě zvýšit, když se atom vodíku 17«-hydroxyskupin těchto kortikoidů nesubstituuje esterem, ale substituuje se acetalovým zbytkem nebo zbytkem thioacetalovým.
Nové kortikoidy obecného vzorce I mohou nésti jako substituenty Ri alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 nebo, zejména 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto alkylové zbytky jsou například zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, terc.butylový, pentylový, isopentylový, hexylový, heptylový nebo oktylový. Alkylový zbytek substituentu Ri však může také ' být přerušen atomem kyslíku. Takové zbytky jsou například 2-methoxyethoxyzbytek, 3-methoxypropyloxyzbytek nebo 2-ethoxyethoxyzbytek.
Jako substituenty Rž mohou kortikoidy , obecného vzorce I nésti - alkylovou - skupinu - s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou. Pozoruhodné jsou kortikoidy obecného vzorce I, ve kterých Rž představuje atom vodíku, poněvadž -tyto nemohou tvořit diastereomerní směsi. .
Způsob výroby ll^^--t^y^d^r^c^xysteroidů obecného vzorce I spočívá v tom, že se 11-desoxysteroid obecného vzorce II
kde
X, W, Q, Ri a Rž mají dříve uvedený význam, Ri představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fermentujo houbovými kulturami Curvularia a získané sloučeniny vzorce I s jednoduchou vazbou - mezi Ci a Cž se popřípadě dehydrogenu jí - v - poloze 1, 2.
Pro fermentační postup podle vynálezu se výhodně - - - používají - - - . houbové - - kultury . druhu Curvularia lunata. l·
Je- - - známé - vyrábět protizánětlivé účinné ll^hydroxysteroidy - (například -kortikoidy: hydrocortison, - prednisolon, - - dexamethason, betameťhason, - - - prednyliden,- - triamcinolon, fluocinolon - - - nebo - -flurandrenclcn) - - pomocí velmi - nákladné vícestupňové - - -syntézy z _ - přírodních - steroidů (jako - ' diosgeninuj·,· : které se mohou stále - obtížněji- opatřovat v dostatečném množství. Během - vícestupňové syntézy těchto - sloučenin je - zpravidla - nejnákladnější a- nejztrátovější- mikrobiologické -zavádění llS-hydroxyskupiny do steroidní struktury.
V- roce 1966 byl vyvinut způsob, jehož pomocí se mohl podstatně zvýšit výtěžek při 11/3hydroxylaci ll-desoxy-17a-hydroxysteroidů pregnanové řady tím, - že se 17<a-hydroxyskupina esterifikuje, - potom se pomocí hub druhu Curvularia hydroxyluje a získané 11/3-hydroxy-17a'-acylbxysteroidy se - zmýdelní (DE patent č. 1 618 599).
Acyla-ce· 17:-hydroxyskupiny je - však opravdu nákladná a výtěžky při- tom dosažené jsou - často neuspokojující.
Obtížná - je také'hydrolysa - HS-hydroxy-lVa-acyloxysteroidů, poněvadž se tvoří vedlejší produkty a tím je zapotřebí nákladné a velmi zrátové čištění získaných produktů, aby odpovídaly kritériím čistoty potřebné pro účinné lékové látky.
Při fermentačních způsobech podle vynálezu se naproti tomu používají výchozí steroldy, které se mohou vyrobit v dobrém výtěžku z příslušných 17-hydro.xysteroidů, získané produkty se mohou rychle a - kvantitativně hydrolysovat na odpovídající llf3,17a-dihydroxysteroidy.
Steroidy používané podle vynálezu mohou být obvyklým způsobem substituované a/nebo mohou obsahovat dvojné vazby.
Přítomnost hydroxyskupin nebo acyloxyskupin, například v poloze 21, přítomnost atomu - halogenu, zejména atomu fluoru, methylových skupin nebo methylenových -skupin, například v poloze 6 a/nebo 16, proveditelnost způsobu podle vynálezu neovlivňuje; Jako výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu se výhodně používají ty steroidy, které mají v poloze 3 oxoskupinu a v poloze 4, 5 dvojnou vazbu.
Nehledě - na použití jiných výchozích sloučenin, provádí se způsob podle vynálezu za podmínek, které se obvykle používají k 11/3-hydroxylaci steroidů houbami druhu Curvularia.
Houby druhu Curvularia, vhodné k hydroxylaci, jsou například Curvularia falcuta QM-102 H, Curvularia genticulata IFO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, NRRL 2434, ATCC 12017 nebo IFO (6286) nebo Curvularia maculans IFO (6292).
Budiž podotknuto, že se k provádění způsobu hodí i jiné ll^-hydroxylující mikroorganismy, než druh - Curvularia, což zpravidla nepřináší žádné výhody oproti způsobu - podle vynálezu.
Za kultivačních podmínek, používaných obvykle pro tyto organismy, se ve vhodném živném prostředí za vzdušnění kultivují submersní kultury. Potom se ke kulturám přidá substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo výhodně v emulgované formě) a fermentuje se, až se - dosáhne - maximální přeměny substrátu.
Vhodná rozpouštědla substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgace substrátu se může provádět například tím, že se substrát v mikronisované formě rozpustí v rozpouštědle mísitelném s - vodou (jako v - methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu), za silného míchání se rozptýlí ve vodě (výhodně - vychlazené), která obsahuje obvyklé emulgační- prostředky. Vhodné emulgační prostředky jsou neionogenní emulgátory, například adukty ethylenoxidu nebo estery mastných - kyselin a - polyglykolů. Jako vhodné emulgátory je možno příkladně jmenovat obchodně obvyklé smáčecí prostředky Tegin(R), Tagat(R), TweenIR) a Span^R.
0775 3
Emulgace substrátu často umožňuje zvýšené prosazení substrátu a tím zvýšení koncentrace substrátu. Je však samozřejmě také možné · při způsobu podle vynálezu používat jiné metody ke* zvýšení prosazení substrátu, které jsou· fermentačnímu odborníku známé.
Optimální · koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a doba fermentace jsou závislé od struktury použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny se musí, jak je to u mikrobiologických steroidních přeměn všeobecně potřebné, zjišťovat v jednotlivých případech pokusně, jak je pro odborníka běžné.
Dehydrogenace v poloze 1 nasycených A4-steroidů obecného vzorce I, navazující jako případné opatření, se může provádět jak mikrobiologickými pracovními metodami, tak také čistě chemickými metodami. Tak se například A4-steroidy mohou v poloze 1 dehydrogenovat za obvyklých podmínek kulturami bakterií druhu Bacillus (například Bacillus lentus nebo Bacillus sphaericus), nebo Arthrobacter (například Arthrobacter simplex). Jinak je však také možné A4-dehydrogenaci provádět tím způsobem, že se Asteroidy zahřívají v inertním rozpouštědle s oxidačními prostředky, obvyklými pro tuto reakci, například s kysličníkem seleničitým nebo s 2,3-dichlor-5,6-dikyanobenzochinonem.
Získané produkty se mohou jednoduchým způsobem štěpit na odpovídající 11/3,17a,21-trihydroxysteroidy.
Štěpení se provádí za podmínek, které se konvenčně používají k hydrolyse nebo alkoholyse acetalů. Tak se například sloučeniny mohou štěpit tím, že se v nízkém alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, nebo v organickém rozpouštědle s obsahem vody, jako· v glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonu nechají reagovat s minerální kyselinou, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, nebo se silně acldickou kyselinou karboxylovou, jako s kyselinou mravenčí, octovou, trífluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo s Lewisovou kyselinou, jako s bortrifluoridem, chloridem zinečnatým, bromidem zinečnatým, nebo s chloridem titaničitým.
Nové kortikoidy vzorce I se vyznačují, jak již bylo · zmíněno, při topické aplikaci velmi dobrou protizánětlivou účinností a mají velmi příznivou disociaci mezi žádaným topickým účinkem a nežádoucím systemickým vedlejším účinkem.
Topická účinnost se může stanovit vasokonstrikčním testem takto:
test se provádí vždy na 8 zdravých jedincích obojího pohlaví, kteří v uplynulých dvou týdnech nebyli lokálně ošetřováni kortikosteroidy. Po odstranění Stratům corneum až ke Stratům lucidum na zádech zkoušených jedinců (20 až 40 útržků tesafilmu) se nanese vždy 0,1 g přípravků na 4 cm2 políčka bez okulsního obvazu. Aby se zabránilo aplikaci stejného · přípravku na identické kožní plochy, nanáší se v otáčivém · pořadí.
Vasokonstríkce* se - posuzuje · vizuálně po 4 a 8 hodinách podle stupňů účinnosti: 1 ^absolutní zblednutí, 2 = malý zbytkový erythem, 3 — erythem s středního · stupně, intensita červeného zbarvení ve středním · rozsahu přelepené, neošetřené a nepoškozené kůže, 4 — erythem s malými vyjasněními, 5= · bez · zblednutí, nebo zesílení erythemu.
Z jednotlivých· výsledků byl brán střed.
V každé pokusné · řadě· byl· jako referenční substance používán diflucortolon-21-valeran ( = 6a,,9a-difluor-ll/--hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV).
Zjišťuje se vždy diference středních stupňů účinnosti DFV a testované substance, zjištěných v jednotlivých· pokusných · řadách. Positivní odchylky Δ· ukazují· příznivé posouzení testované substance, negativní · odchylky ukazují nepříznivé posouzení testované substance ve srovnání s DFV.
V následujících · tabulkách jsou uvedené pozorované výsledky testů, dosažené při ošetření jedinců přípravkem, obsahujícím 0,1 ppm účinné látky. Systemická účinnost sloučenin se může zjistit pomocí testu adjuvantního edemu takto:
SPF-krysy o hmotnosti 130 až 150 g se k vytvoření ohniska zánětu injikují 0,1 ml 0,5 procentní suspense Mycobacterium butyricum do pravé zadní packy. Před injekcí se změří objem packy; 24 · hodin po injekci se objem packy opět změří za účelem zjištění rozsahu edemu. Potom se krysám aplikují orálně nebo subkutánně různá množství testované substance, rozpuštěné · ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 % ricinového oleje. Po dalších 24 hodinách se znovu · zjišťuje objem packy.
Kontrolní zvířata· se ošetří stejným způsobem s tím rozdílem, že se jim · podávají injekce směsi benzylbenzoátu a ricinového oleje bez testované substance;.
Ze získaných objemů pacek se obvyklým způsobem stanoví množství· testované substance, které je potřebné k dosažení 50% zmenšení experimentálně vytvořeného edemu pacek.
V dále uvedených · tabulkách jsou · uvedené výsledky· testů, přičemž · se substance podle vynálezu vždy srovnávají se strukturně analogickými, dříve známými kortikoidy obsaženými v obchodních přípravcích.
Tabulka 1
Výsledky testů derivátů hydrocortisonu
| č. Substance | Vasokonstrikční test | Test adjuvantního edemu mglkg zvířete | |||
| Δ po 4 li | Δ po 8 h | EDso p.o. | EDso s.c. | ||
| 1 | 17a-Butyry1oxy-1l£?,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion (= hydrocortison-17-butyrátj | -0,2 | —0,3 | 54 | 13 |
| 2 | ll|3,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion | +0,3 | + 0,7 | 67 | 13 |
| 3 | 17a-Ethoxymethoxy-ll β,21- -dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion | 0,0 | + 0,7 | 14,5 | |
| 4 | 113,21-Dihydro.xy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion | + 0,4 | +0,4 | ca. 10 | |
| 5 | ll/í,21-Dihydroxy-17a-isopropoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion | + 0,9 | + 0,5 | >30 (42 %] | |
| 6 | 17a-Butoxymethoxy-ll/?,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion | + 0,9 | + 0,6 | 20 | |
| 7 | 113,21-Díhydroxy-17a- (2‘-tetrahydrcpyrany1cxy} -4-pregnen-3,20-dion | + 0,8 | + 0,6 | 12 |
Tabulka 2
| Výsledky testů derivátů prednisc1cnu | |||
| č. | Substance | Vasokonstrikční test Δ po 4 h · Δ po 8 h | Test adjuvantního edemu mglkg zvířete EDso p.o. EDso s.c. |
| 8 11017a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-di on (= prednisc1cn) | —0,9 | —0,8 |
| 9 113,2.1-Dihydroxy-17a-me- | ||
| thoxymethoxy-l,4-pregna- | ||
| dien-3,20-dion | -02 | —0,3 |
21-Acetoxy-ll/Lhydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion +0,7 + 0,4
21-Αε6^χγ-11β-ί^ΐΌχ--17a-methylthiomethoxy-
| -l,4-pregnadien-3,20-dion | + 0,4 | + 0,4 |
| 12 21-Butyryloxy-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dimi | + 0,2 | + 0,2 |
8,6 2,6
9,8 > 3 (25 %) . ca 3 ca. 3
Tabulka 3
Výsledky testů 9-c.hlorkortikoidů
Vasokonstrikční test Test adjuvantního edemu mg/kg zvířete č. Substance Δ po 4 h Δ - po 8 - h EDso p.o. EDso s.c.
| 13 aa-Chlor-lli/íí-hydroxy-ee·?'-methyi-17a,21-dipropionyloxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion [ = beclomethasondipropionát) | —0,3 | 0,0 | 22 | 3,0 |
| 14 21^06.^7--^-0111^-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion | + 0,4 | + 0,7 | 3,2 | |
| 15 21-Acetoxy-9a-chlor-113-hydíOxy-^a-methoxyrnet-ioxy-l^-pregnadien-3,20-dion | + 0,9 | + 1,0 | ca. -1 | |
| 16 21-Acctooχ-9α-ch-or-lll3-hydroxy-17a- (2‘-methoxytthoxymethoxy) -1,4-pregnadien-3,20-dion | + 1,0 | + 1,3 | ca. 8 | |
| Tabulka 4 | ||||
| Výsledky testů 9-flurгkrrtikoidů | ||||
| č. Substance | Vasokonstrikční test Δ po 4 h Δ - po 8 h | Test adjuvantního edemu mg/kg zvířete EDso - p.o. EDso s.c. |
| 17 9c^-fl1^<^I?-^ll.+--^y^dr<^:^τ-<^6J- | —0,5 | -0,7 | 2,1 | |
| -methyi-17α,21-dipropirny1oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (=betamethasondipropionát ) | ||||
| 18 | 21-Chlor-9a-fli^u^i,-113-hydroxy-iej-methyl-lTa'-propiony1o.xy-l,4-pregnadienf3,20-clirn [clobetasolpropionát) | + 0,5 | + 1,1 | 0,13 |
| 19 | 21^(^I^-i^i^-^9(^-^^1uoi’-11?-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4fpregnadien-3,20f -dion | + 0,5 | + 0,5 | 1,9 |
| 20 | 21-Ac etox y-99-Hu or-ll/J- -'hydrrxyf17.α-methoxymef thoxy-4-prtgnen-3,20-dirn | +0,1 | + 0,5 | 2,0 |
| 21 | 9αl9Ίuor-l1(:^hydrr)xy-17a-methoxymethoxyf21-prrpiony1oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion | + 0,2 | + 0,7 | 3,0 |
| 22 | 9afFiuorf1.lS-hydroxyf -1.7.a-methoxymethoxy1163methyi-21-propirnyioxyf -1,4-pregnadien-3,20-dion | + 0,5 | + 1,0 | 3,0 |
| 23 | 2.1-A ceto ху^а-Ыи 0Г-11Дhyd^y-H/J-methyl-na-mtthy1thionlethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dirn | +0,5 | +0,2 | ca. 1 |
Výsledky testů 6-fluor a 6-methylkortikoidů
2077S3
Tabulka 5
| č. Substance | Vasokonstrikční test | Test adjuvantního edemu mglkg zvířete ED50 p.o. ED50 s.c. | |
| Δ po - 4 h | Δ po 8 h | ||
| 24 6'c-Fluoг-ll',',11-dihydгoxy- | |||
| -16a-methyl-l,4-pregna- | |||
| dien-3,10-dion | —1,1 | —0,8 | 3,5 |
6a-Fluor-ll£,21-dihydroxy-17 a-methoxymethoxy-
| + 0,1 | + 0,1 | 4,0 | |
| 26 ll,f,17c,11-TIÍhydroxy-6c-methyl-l.,4-pr^^g^r^^d^^n-;}20-dion (=6-Methylprednisolon j | —0,8 | —0,9 |
l12,21-Trihydroxy-17a- (l‘-methoxyethoxy) -6a-methyl-4-pregnen-3,20-dlon + 0,6 + 0,6 22
Nové sloučeniny se v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii hodí k lokálnímu ošetřování kontaktní dermatitis, ekzemů různého druhu, - neurodermatos, erythrodermií, popálenin, - pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu Erythematodes cutaneus - -psoriasis, Li-cher ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto vytvořených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.
Mimo to se nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře hodí k přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat k terapii alergických onemocnění cest dýchacích, například bronchiálního astma nebo rhinitidy.
Dále se nové kortikoidy ve formě kapslí, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky, aplikují orálně, nebo ve formě suspensí, které výhodně obsahují 100 až 500 mg účinné látky, aplikují se rektálně a hodí se také k léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako ulcerosní a granulomatosní kolltis.
P г í к 1 a dl
a) 21,63 g 3/,21-Diacetoxy-17a-hydroxy-5-pregnen-20-onu se rozpustí ve 150 ml bezvodého methylenchloridu a 100 ml bezvodého formcldehyddlmethylacetalu. Potom se roztok ochladí vodou a vnese se do něj směs 21,6 g kysličníku fosforečného a 43 g kře meliny a hodinu se míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs filtruje a zbytek se promyje methylenchloridem, k filtrátu se přidá tritthylamm, až se dosáhne pH - 9 a ve vakuu se zahustí. Zbytek se překrystaluje z methanol-methylenchloridu a získá se 22,68 gramů 3β, H^ť^j^iacetoxy-K^í^-^i^i^thoxymethoxy-5-pregntn-10-onu o teplotě tání 182 až 184 °C.
b) Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry S 1 litrem sterilního živného roztoku, obsahujícího 0,3 % kvasnicového extraktu, 0,3 % kukuřičného extraktu ' a 0,2 % škrobového cukru — upraveno na pH = - 7,0 se žaočkuje suchou ’ kulturou Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 a při 30 °C se dva dny třepe při 175 otáčkách pro minutu.
Erlenmeyerova baňka obsahu 500 ml s 85 ml stejného živného prostředí se zaočkuje 10 ml násadní kultury Flavobacterium dehydrogenans a při 30 °C se 7 hodin třepe při 175 otáčkách za minutu. Potom se ke kultuře přidá - 5 ml sterilního roztoku 0,5 - g .3/^,21-dlacetoxy-17c-methoxymtthoxy-5-pregnen-3,20-onu v dimethylformamidu a při 30 °C se třepe dalších 65 hodin při 175 otáčkách za minutu. Po provedené fermentaci se kultura dvakrát extrahuje 100 ml ethylenchloridu, extrakt se zahustí - ve vakuu, zbytek se čistí chromatogrcfií přes kysličník hlinitý a získá se 402 mg H-hydroxy-n-a-methoxymtthoxy-4-pregnen-3,10-dionu o teplotě tání 152 až 153 °C.
c) Dvoulitrová Erlenmeyerova baňka s 1 litrem sterilního živného prostředí, obsahujícího 2 % glukosy - a 2 % kukuřičného extraktu — upraveno na pH = 6,5 — se zaočkuje suspensí suché kultury Curvularia lunata NRRL 2380 a při 30 °C se 60 hodin třepe při 175 otáčkách za minutu.
Erlenmeyerova baňka obsahu 500 ml s 90 mililitry sterilního živného prostředí, obsahujícího 1,0 % kukuřičného extraktu a 1,25 °/o sójové moučky — upraveno na pH = 6,2 — — se zaočkuje 10 ml násadní kultury Curvularia lunata a při 30 °C se třepe 7 hodin při 175 otáčkách za minutu. Potom se ke kultuře přidá 0,6 ml sterilního roztoku 30 mg 21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu v dimethylformamidu a za daných podmínek se fermentuje dalších 65 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu 1b a získá se 27 mg 11/3,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 180 až 182 °C.
d) 2,5 g ll3,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí ve 40 ml bezvodého methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a během 15 minut se pod argonem přidá roztok 2,25 ml chloridu titaničitého v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá 90 minut míchat při teplotě místnosti, potom se přidá 150 ml methylenchloridu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličítánu sodného, míchá se 15 minut, organická fáze se oddělí, suší se síranem sodným a ve ' vakuu se zahustí. Zbytek se překrystaluje z chloroformu a získá se 2,19 g ll3+7a,21--Tihydroxy-4-pregneib3,20-dionu o teplotě rozkladu 215 °C.
Příklad 2
a] K 50 g 3l,2Í’C-ia(:(ň(o^^^-^'1^ca4iYclroxy-5-pregnen-20-onu se přidá 50 mg bezvodé kyseliny p-toluensulfonové a 350 ml bezvodého methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a po přidání 10 g mtthylvmγletheru se 4 hodiny míchá při 0 °C. Potom se do reakce přidá (ritthγlamin až se dosáhne hodnoty pH 9 a zahustí se ve vakuu. Získá se 58 g 33,21-diacetoxy-17a- (Γ-me(hoxγe(hoxy ] -5-pregnen-20-onu jako diastertomtrní směs o teplotě tání 80 až 118 °C (vzorek překrystalovaný z methanolu taje při 132 až 134 °C.
b) Za podmínek příkladu lb se nechá rea- govat roztok 600 mg 31,214-+(:6+))^-.117-(1^ -methoxyethoxy j -5-pregnen-20-onu, diastereomerní směsi, v 5 ml dimethylformamidu s kulturou Flavobacterium dehydrogenans
ATCC 13 930, zpracuje se a získá se 394 mg 11-hydгoxy-17a- (Γ-methoxyethoxy ] -4-pregnen-3,20-dionu jako diastereomerní směs o teplotě tání 166 až 178 °C.
cj Roztok 100 mg diastereomerní směsi 21-hydroxy-17a- (l‘-methoxyethoxy) -4-pregnen-3,20-dionu ve 2 ml dimethylformamidu se fermentuje za podmínek popsaných v příkladu lc kulturou Curvularia lunata NRRL 2380, a po zpracování se získá 105 mg 11/3,11-dihydroxy-l1α-(Γ-methoxγethoxy)-4-pregnen-3,20-dionu jako olejovitá stereomerní směs.
K této směsi se přidají 3 ml methanolu a 0,5 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a 5 hodin se třepe při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidají 4 ml vody, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se extrahuje vždy 8 ml tthγlenchloridu, organická fáze se zahustí ve vakuu, zbytek se čistí chromatografií přes sloupec kysličníku hlinitého a získá se 69 mg 113,177,1l--('ihy(droxy-4--pгegnen-3,10-dionu o teplotě tání 217 až 219 °C.
Příklad 3
a) K 10,0 g 11cacetoxy-17α-hydгoxy-4-pregшtn-3,10-dionu se přidá 13 mg bezvodé kyseliny p-toluensulfonové a 130 ml bezvodého methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a po přídavku 2,3 g methylvinyletheru se 7 hodin míchá při 0 °C. Reakční směs se zpracuje jak popsáno v příkladu 2a a získá se 11,6 g 21-a.cetoxy-17a- (l‘-methoxyethoxy) -4-pregnen-3,20-d..íonu o teplotě tání 135 až 150 °C.
bj Roztok 0,1 g diastereomerní směsi 21-acetox.γ-17α- (ltcmethoxγethoxy j -4-pregnen-3,20-dionu ve 2 ml dimethylformamidu se, za podmínek popsaných v příkladu lc, fermentuje kulturou Curvularia lunata NrRL 2380 a zpracuje se. Takto získaný 11/321-dihγdгoxy-17α-('Γ-methoxyethoxy) -4-pregnen-3,20-dion se pak, za podmínek popsaných v příkladu 2c, hydrolysuje a - získá se 78 mg 113,17a, 11-trihydroxγ-4-pregnen-3,10-dion o teplotě tání . 217 až 219 °C.
Příklad 4
a) 10,0 g 11-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregc ntn-3,10-dionu se, za podmínek popsaných v příkladu 3a, nechá reagovat se 2,50 g ethylvinyletheru a po zpracování se získá 12,5 g 11-acetoxy~17я-(Γ-ethoxyethoxy)-4-p.regnenc -3,20-dionu jako olejovitá diastereomerní směs.
b) Roztok 0,1 g směsi И-асе^у-Иа--!*-ethoxγethoxy)-4-pregnen-3,10-dionu ve 2 ml dimethylformamidu se, za podmínek popsaných v příkladu lc, hydroxyluje Curvularia lunata NrRL 2380 a po zpracování se získá 17a- ( Γ-tthoxγethoxy) -l13,11-dihydroxγc4c -pregnen-3,20-dion, který se, za podmínek popsaných v příkladu 2c, hydrolysuje na 63 miligramů 113,17a, 11-trihγdroxy-4-pregnenc -3,1ϋ-dionu o teplotě tání 216 až 217,5 °C.
Příklad 5
a] 10,0 g 1.VAcďю>χγ-17<a-hyγd'oxy-4-ρгegc nen-3,20-dionu se, za podmínek popsaných v příkladu 3a, nechá reagovat se 4,0 g isobutylvinγletheru a po zpracování se získá 13,5 g 21-acetooy-117a(Γ--so0utyloxyγthoxy)-
-4-pгegnenc3,10-dюnu jako olejovitá směs diastereomerů.
b) Roztok 0,1 g směsi И-асб^ху-Па-Ц*-isobutγloxyethoxy]-4-pregnen-320-dionu ve 2 ml dimtthγlformamidu se, za podmínek popsaných v příkladu lc, hydroxyluje Curvularia lunata NRRL 2380, zpracuje se a zís207753 ká se l15,21-dihydroxy-17a-(r-isobutyloxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion, který se, za podmínek popsaných v příkladu 2c, zmýdelní na 68 mg l13,77a,27-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 214 až 216 °C (rozklad).
Příklade
a) K 1,95 g 27-acetoxy-77a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se přidá 5 mg bezvodé kyseliny p-toluensulfonové, 25 ml bezvodého methylenchloridu a 3,5 ml dihydropyranu a 13 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje, jak popsáno v příkladu. 3a a získají se 2,0 g 27-acetoxy-77α1 - (2‘-tetr ahydr opyranyloxy) -4^^^^-3,20-dionu jako diastereomerní směs o teplotě tání . 185 až 200 °C.
b) Roztok 0,1 g směsi 27-acetoxy-77^a-(2‘-tetrahydropyranyloxy--4-pregnen-3,20-dionu ve 2 ml dimethylformamidu se, za podmínek popsaných v příkladu lc, hydroxyluje Curvularia lunata NRRL 2380, zpracuje se a získá se l13,27-dihydroxy-77α-(2‘-tetrahydгopyranyloxy-4-pregnen-3,20-dion, který se, za podmínek popsaných v příkladu 2c, hydrolysuje . na ' 72 mg l13,77w,2111rihydroxy14-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 215 °C (rozklad).
Příklad 7
a) 50 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6<a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu se, za podmínek popsaných v příkladu 3a, nechá reagovat se 13,9 g methylvinyletheru a zpracováním se získá 59 g 27-acetoxy-77a-(l‘-methoxyethoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu jako amorfní hmota.
b) Roztok 200 mg 27-acetoxy-777-(l‘-methoxyethoxy) -6a-methyl-4-pregn^er^-^3,20-dionu ve 0,4 ml dimethylformamidu se, za podmínek popsaných v . příkladu lc, hydroxyluje Curvularia lunata NRRL 2380 a po zpracování se . získá l73,27-dihydroxy-177--l‘1methoxy1 etίloχy)-6a1methyl-4-pregnen-3,201dion, který se, za podmínek popsaných · v příkladu 2c, hydrolysuje na 15 mg 77/-,77a,27-trih.ydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 189 až 192 °C.
Příklad 8
a) Ke 2,0 g 27-acetoxy-77---hydгox1-66;3-methyl-4-pregnen-3,20-dionu se přidá 5 mg kyseliny p-toluensulfonové (bezvodé) a 25 mililitru bezvodého methylenchloridu a ochladí se na 0 °C. Potom se ke směsi za míchání přidá 0,5 g methylvinyletheru, míchá se 5 hodin při 0 °C a dalších 12 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se zpracuje, jak popsáno v příkladu 3a a získá se 2,1 g 21-acetoxy-17a- (l‘-methoxyethoxy) -W/St-methyl-á-pregnen-3,20-dionu jako olejovitá diastereomerní . směs.
b) Roztok 50 mg směsi 27-acetoxy-717--l‘1
-methoxy.ethoxy) ^/i-methyM-pregnen-3,20-dionu v 1 ml dimethylformamidu, se za podmínek popsaných v příkladu lc, hydroxyluje Curvularia lunata NRRL 2380, zpracuje se a získá se l73,27-dihydroxy-177--7‘1methoxyethoxy) 176/ϊ-methyl-4-pregnen-3,20-dion, který se, za podmínek popsaných v příkladu 2c, hydrolysuje na 32 mg Uj^a^-trih.ydroxy-76/?-methyl-4-pregnen13,201dionu o .teplotě tání . 204 až 207 °C.
Příklad 9
a) 50 g 77α1Hydroxy-4-pregnen-3,201dionu se, za podmínek popsaných v : příkladu 3a, nechá reagovat s 15 g . methylvinyletheru, zpracuje se a získá se 51,2 g 77α'-(Γ-methO1 xyethoxy)-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 115 až 152 °C.
b) Roztok 0,1 g 1^(^--:^‘-methoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dionu v 1 ml dimethylformamidu se, za . podmínek popsaných v příkladu lc, fermentuje kulturou Curvularia lunata NRRL 2380 . a zpracuje se. Takto . získaný H/S-hydroxy-17a- (l‘-methoxyethoxy) -4-pregnen-3,20-dion . (teplota tání 85 až 103°C) se, za podmínek popsaných v příkladu 2c, hydrolysuje . a . získá se 63 ' mg ll-ί,77a-dihydroxy141 -pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 222 až 223,5°C.
Příklad 10
a) 50 g 33,217Diaactoxy-177-hydroxy15-pregnen-20-onu se, za podmínek popsaných v příkladu la, nechá reagovat ve 150 ml methylenchloridu s 380 g formaldehyd-bis-glykolmonomethyletheracetalu,. .50 g kysličníku fosforečného . a 100 g křemeliny, zpracuje se a získá se 45,8 g 3/3,2171iaaetoxy-17¢a-(2‘1me1 thoxyethoxymethoxy) -5-pregnen-20-onu o teplotě .tání 160 až 161 °C.
b) Za podmínek popsaných v příkladu lb se nechá reagovat 0,5 g 3/í3217diacetoxy117a'1
- (2‘-methoxye-thoxymethoxy) -5-pregnen-20-onu s . kulturou Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 a po . zpracování se získá 390 . mg 27-hydro.xy-77α-(2‘1methoxyethoxy1 methoxy)-4-pregnen-3,20-dionu jako sklovitá hmota.
c) Za podmínek příkladu lc se nechá reagovat 30 mg 27-hydroxy-77α-(2‘1methoxyet1 hoxymethoxy)-41pregnen-3,20-dionu s kulturou C^urvi^l^i^ria lunata ' NRRL 2380, a zpracováním se získá 24 mg l73,271dihydroxy177a-
- ( 2‘-methoxyethoxymethoxy) -4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 143 až 147 °C.
d) Za podmínek příkladu ld se 10 mg 11/3,21-^ihydroxy-17a- (2‘-methoxyethoxymethO1 xy)-4-pregnen-3,20-dionu ve 2 ml methylenchloridu . nechá reagovat s 0,01 ml chloridu titaničítého a po zpracování se získá 8 mg .i.1'j,1.7>a21--rihydroxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě rozkladu 213 °C.
Příklad 11
Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry s 500 mililitry sterilního živného roztoku s obsahem
0,1 % kvasnicového extraktu,
0,5 % kukuřičného extraktu a
0,1 % škrobového cukru — upraveno na pH 7,0 — se zaočkujje suspensí suché kultury Artlirobacter simplex ATCC 6946 a při 30 ' °C se 48 hodin třepe při 190 otáčkách za minutu.
Erlenmeyerova baňka obsahu 500 ml s 90 mililitry dříve popsaného živného prostředí se zaočkuje 10 ml násadní kultury Arthrobacter simplex a při 30 °C se 6 hodin třepe 165 otáčkami za minutu. Potom se ke kultuře přidá 1 ml sterilního roztoku 50 mg ll3,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu v dimethylformamidu a fermentuje se dalších 42 hodin.
Fermentační kutura se zpracuje, jak popsáno v příkladu lb, a získá se 44,5 mg 11/3,214dhydi’oxy-17«-methoxymethoxy-l,4-pregnadíen-3,20-dionu o teplotě tání 229/230 až 231 °C.
Příklad 12
Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry s 500 mililitry sterilního živného roztoku obsahujícího, % kvasnicového extraktu (Difcoj,
0,45 % hydrogenfosforečnanu dvojsodného,
0,34 % hydrogenfosforečnanu draselného a
0,2 % Tween 80 — upraveno na pH 6,7 — se zaočkuje suspenzí suché kultury Nocardia globerula ATCC 9356 a při 30 °C se 72 hodin třepe 190 otáčkami za minutu.
Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry s 950 ml sterilního živného roztoku obsahujícího,
2,0 % kukuřičného extraktu,
0,3 % hydrogenfosforečnanu dvojamonného a
0,25 % Tween 80 — upraveno na pH 6,5 — se zaočkuje 50 ml násadní kultury Nocardia globerula a při 30 °C se 24 hodiny třepe 190 otáčkami za minutu. Potom se ke kultuře přidá 5 ml sterilního roztoku 0,25 g 11/3,21-dihydroxy-17«- (1‘methoxyethoxy }6«-methyl-4-pregnen-3,20-dionu v dimethylformamidu a fermentuje se dalších 72 hodin. Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu lb, a získá se 0,21 g H/^-dihydroxy-17c--(l‘-methoxyethoxy) -6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 173 °C.
Příklad 13
a) 50 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se suspenduje s 600 ml formaldehyddiethylacetalu a 600 ml methylenchloridu a ochladí se na —30 až —40 °C. Za míchání se vnese směs 75 g kysličníku fosforečného a 150 g křemeliny a míchá se 30 hodin při —30 '°C. Roztok se filtruje a neutralizuje triethylaminem. Po ' oddestilování rozpouštědla se ještě oddestiluje s methanolem a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 35,9 g 21-aceoxy-17«-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu, který po dalším překrystalování taje při 137 až 139 OC.
b) Erlenmeyerova baňka obsahu 2 litry s 1 litrem sterilního živného roztoku obsahujícího, % kukuřičného extraktu a
1,25 % sójové moučky — upraveno na pH 6,2 — se zaočkuje suspenzí suché kultury Curvularia lunata NRRL 2380 a při 30 °C se třepe 72 hodin 175 otáčkami za minutu.
Padesátilitrový fermentátor s 29 litry sterilního živného prostředí, popsaného výše, se zaočkuje 1 litrem násadní kultury Curvularia lunata a 24 hodiny se při 30 °C kultivuje za vzdušnění 2 m3 za hodinu.
Padesátilitrový fermentátor s 36 litry živného roztoku, popsaného výše, se zaočkuje 4 litry přtdfermentační kultury Curvularia lunata a 10 hodin se při 30' °C kultivuje za vzdušnění 2 m3 za hodinu a za míchání 220 otáčkami za minutu. Potom se ke kultuře přidá 10 g 21-acetoxy-17«-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 200 ml ethylenglykolmonomeihyletheru. Od 10. hodiny se hodnota pH udržuje v rozmezí mezi 6,5 až 7,0. Po dalších 4 hodinách se přidá ještě jednou . 10 gramů 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 200 ml ethylenglykolmonoethyletheru a fermentuje se dalších 23 hodin za udaných podmínek.
Fermentační kultura se třikrát extrahuje 10 litry ethylenchloridu a potom se dále zpracuje, jak popsáno v příkladu lb. Získá se 13,8 g ll.3,21-dihydroxy-17«-ethoxymethoxy-4-^ip^,egnen-3,20-dionu o teplotě tání 153 až 154 °C.
Příklad 14
a) 25 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se suspenduje s 200 ml formaldehyddipropylacetalu a 320 ml methylenchloridu a ochladí se na —20 °C. Za míchání se vnese směs 49,3 g kysličníku fosforečného a 97 g křemeliny a míchá se 22 hodin při —20 °C, roztok se filtruje a neutralizuje triethylaminem. Methylenchlorid se oddestiluje ve vakuu a formaldehyddipropylacetalová fáze se odlije od vyloučeného oleje. Po oddestilování dalšího rozpouštědla ve vakuu krystaluje 19 g 21-acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 145 až 147 °C.
b) 10 g 21-Acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se mele s 1 g Tween 80 a trojnásobným množstvím vody v mlýnu. Toto melivo se alespoň 4 hodiny sterilizuje 1% H2O2
Curvularia lunata NRRL 2380 se jak popsáno v příkladu 13b kultivuje v třepací baňce a předfermentátoru a tím se zaočkuje hlavní fermentátor. Tento fermentátor se rovněž nasadí, jako v příkladu 13b a 10 hodin se kultivuje za podmínek rovněž papsaných v pkíkladu 13b. Potom se ke kultuře přidá melivo 21-acetoxy-17o-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu a fermentuje se dalších 44 hodin, přičemž se hodnota pH udržuje v rozmezí 6,4 až 6,7. Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu 13b a získá se 6,5 g ll^,21-dihydroxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 134/ /135 až 136 °C.
Příklad 15 aj 50 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu se suspenduje s 500 ml formaldehyddibutylacetalu a 500 ml methylenchloridu a ochladí se na —35 °C. Za míchání se vnese směs 74 g kysličníku fosforečného a 150 g křemeliny a 30 · hodin se míchá při —35 °C. Roztok se filtruje a neutralizuje triethylaminem. Methylenchlorid se . oddsetiluje ve vakuu · a formaldehyldibutylacetalová fáze se odlije od vyloučeného oleje. Po oddestilování dalšího rozpouštědla · ve vakuu krystaluje 38,7 g 21-acetoxy-17a-butoxymethoxy-4~pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 123,5 až 124,5 °C.
b) 8g 21-acetoxy-17«-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu se mele s 0,8 g Tween 80, jak popsáno v · příkladu 14b.
Curvularia lunata NRRL 2380 se v třepací baňce, jako násadní kultura, v předfermentátoru · a hlavním fermentátoru kultivuje a fermentuje, jak popsáno v příkladu 13b.
K 10. hodině se do hlavního fermentátoru přidá substrát a fermentuje se dalších 50 hodin. Fermentační kultura se zpracuje jako v příkladu 13b a získá se 3,7 g ll?,21-dihydroxy-17a-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dlonu o teplotě tání 79 až 81 °C.
Příklad 16
a] 10,60 g 21-Acetoxy-6a-fluor-17nr-hydroxy -4-pregnen-3,20-dionu se rozpustí ve 265 mililitrech methylenchloridu a 47,7 ml formaldehyddimethylacetalu. Po částech se přidá směs 7,95 g kysličníku fosforečného a
15,9 g křemeliny a směs se 90 minut pod dusíkem· míchá při teplotě místnosti. Roztok se filtruje a přidá se k němu 2,1 ml triethylaminu. R^^xp^i^usi^iědla se odfiltrují a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 7,6 g 21-acetoxy-6a-fluor-17-a,-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o · teplotě tání 161 až 167 stupňů Celsia.
b) Curvularia lunata NRRL 2380 se kultivuje jak popsáno v příkladu 13b v třepací baňce, předfermentátoru a hlavním fermentátoru. K 10. hodině se do hlavního fermentátoru přidá 5 g 21-acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 100 mililitrech éthylenglykolmonomethyletheru. Hodnota pH se v této době udržuje v rozmezí 6,5 až 7,0 . Ke 14. hodině se přidá ještě 5 g 21acetoxy©a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 100 ml ethylenglykolnionomethyMheru a fermentuje se dalších 26 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje podle příkladu 13b a získá se 4,2 g H3,21-díhydroxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 190 až 192 °C.
Příklad 17
a) 43 g 3J21-DiacetOxy-17a-hydroxy-16íL -methyl-5-pregnen-20-onu se rozpustí v 800 ml formaldehyddimethylacetalu a ochladí se · na —15 °C. Po částech se vnese směs 43 g kysličníku fosforečného a 86 g křemeliny a směs se 15 hodin míchá při cca —15 stupních Celsia. Roztok se · filtruje, neutralizuje triethylaminem a rozpouštědla se oddestilují ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z methanolu a získá se 31,5 g 36,21-diacetoxy-17(a-mGťhoxymethoxy-16//lmethyl-5-pregnen-20-onu o teplotě tání 117 až 118 °C.
b) Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 se kultivuje a fermentuje, jako v příkladu lb. K 7. hodině se ke kultuře přidají 4 ml sterilního, roztoku 0,2 g 3β,21-diacetoxy-17a-methooymethoxy-166-methyll5'pregnen-20-onu v dimethylformamidu a třepe se dalších 65 hodin.
Po fermentaci se kultura zpracuje, jak popsáno v příkladu lb a získá se 163 mg 21-hydгoyy-17α-methoxymethoxy-16β-metOyl1 -4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 126/128 až 129 °C.
c) Curvularia lunata NRRL 2380 se kultivuje a fermentuje, jako v příkladu lc. K 7. hodině se ke kultuře přidá 1 ml sterilního roztoku 50 mg 21-hydroxy-17α1met01oxymethoxy-16/^methyl-4-pregnen-3,201dionu v dimethylformamidu a fermentuje se dalších 65 hodin. Fermentační kultura se zpracuje, jako v příkladu lb a získá se 34,5 mg 11/3,21-diOydroxy-17.α1metOoxymetOoxy-16β-metOyl-41 -pregnen-3,20!dionu o teplotě tání 204/205 až 206 °C.
Příklad 18
a) 29,1 g 21-Acetoxy-6-chlor-17.(a-hydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dionu se rozpustí v 730 mililitrech methylenchloridu a 131,0 ml formaldehyddimethylacetalu. Po částech se přidá směs 22,12 g kysličníku fosforečného a 44 gramy křemeliny a směs se 2,5 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Roztok se filtruje a přidá se 5,8 ml triethylaminu. Rozpouštědla se oddestilují a zbytek se překrystaluje z methanolu za přídavku aktivního uhlí a 1 % triethylaminu. Získá se 15,6 g 21-acetoxy-6-chlor-17a-methoxymethoxy-4,6-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 183 až 186 stupňů Celsia.
b] V třepací baňce, předfermentátoru a hlavním fermentátoru se, jak popsáno v příkladu 13b, kultivuje Curvularia lunata NrRl 2380. K 10. hodině se do hlavního fermentátoru přidají 3 g 21-acetoxy-6-chlor-17a-methoxymethoxy-4,6-pregnadien-3,20-dionu v 60 ml ethylenglykolmonomethyletheru. Hodnota pH se od tohoto okamžiku udržuje v rozmezí 6,4 až 6,7 a fermentuje se dalších 20 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jako v příkladu 13b a získá se 1,8 g 11/3,22-dihydroxy-6-chlor-17a-methoxymethoxy-4,6-pr egnadien-3,20-dionu o teplotě tání 234/235 až 236 stupňů Celsia.
Příklad . 19
a) Rozmíchá se 38,85 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu a 235 ml formaldehyddiiscprcpylacetalu a 500 ml methylenchlOridu a ochladí se na —20 °C. Za chlazení se vnese směs 75 g kysličníku fosforečného a 150 g křemeliny a 20 hodin se míchá při —20 °C. Směs se filtruje, promyje methylenchloridem a triethylaminem se upraví pH na hodnotu 9: R^:^]^(^i^í^1tědla se oddestilují ve vakuu a zbytek se vyjme do methylenchlcгidu. Roztok se promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného a suší se síranem sodným, působí se aktivním uhlím, odsaje přes křemelinu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí toluen-ethylacetát. Získá se 35,8 g 21-acetoxy-r7ca-xsopiOpoxyinethoxy~4-pregnen-3,20-dionu, který po překrystalování s pentanem má teplotu tání 111 až 117 °C.
b) Curvularia lunata NRRL 2380 se kultivuje v třepací baňce, předfermentátoru a hlavním fermentátoru, jak popsáno v příkladu 13b. K 10. hodině se do hlavního fermentátoru přidá 12 g 21-acetoxy-17a-isopropoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 240 ml ethylenglykolmo.noj^mU^t^iyllň^lueru. Hodnota pH se od této doby udržuje v rozmezí 6,5 až 7,0 a fermentuje se dalších 15 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jak po18 psáno v příkladu 13b a získá se 8,4 g 11/3,21-dihydroxy-17αcisopгopoxymethoxy-4cpregc nen-3,20-dionu o teplotě tání 71/73 až 78 °C.
c) Arthrobacter simplex ATCC 6946 se jak popsáno v příkladu 11 kultivuje v násadní baňce a fermentační baňce. K 6. hodině se do fermentační baňky přidá 1 ml sterilního roztoku 50 mg l13,21cdihydroxy-17ťa-isoproc poxymethcxy-4-pregnen-3,20-dicnu v ethyltnglykclmonomethyleΐhtru a fermentuje se dále 42 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu 1b a získá se 32 mg 11/3,21--dihydroxyc17tt-soρгopoxymethoxy-l,4-pregc nadien-3,20-dionu o teplotě tání 58/63 až 65 stupňů Celsia.
Příklad 20
a) Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 se, jak popsáno v příkladu 19c, kultivuje v třepací baňce, předfermentátoru a hlavním fermentátoru. Ke 24. hodině se do hlavního fermentátoru přidá 19,5 g 16-methylen-33,21-diac etoxy-1 ^^/^r-^e^tl^i^:^;^]methoxy-5-pregnen-20- onu v 500 ml dimethylformamidu a fermentuje se dalších 28 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jako v příkladu 13b a získá se 15,5 g 16-methylen-21-hyd roxy-17 <a-m ethox yme thoxy-4-p regnen-3,20-dionu o teplotě tání 147/150 až 151 °C.
b) Curvularia lunata NRRL 2380 se v třepací baňce, předtermentátoru a hlavním fermentátoru kultivuje, jak popsáno v příkladu 13b. K 10. hodině se do hlavního fermentátoru přidá 20 g 16-methylen-21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 400 ml tthylenglykclmoIlOπn^í:llyl(^theru. Hodnota pH se od této doby udržuje v rozmezí 6,4 až 6,7 a fermentuje se dalších 8 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu 13b a získá se 11 g 16-methylen l13,21chydroxy-17ča-methoxymethoxyc4-pregnenc3,20-dionu o teplotě tání 205/ /206 až 208 °C.
Příklad 2 1
Arthrobacter simplex ATCC 6946 se kultivuje v násadní a fermentační baňce, jak popsáno v příkladu 11. K 6. hodině še do fermentační baňky přidá 1 ml sterilního roztoku 50 mg ll3,21-dihydroxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dionu v ethylenglykolmonomethyletheru a fermentuje se dalších 42 hodin.
Fermentační kultura se zpracuje, jak popsáno v příkladu 1b a získá se 41 mg 11^,21-dihyldroxy-17a-propoxym et hox x^--.,4--) regnadien-3,20-dlonu o teplotě tání 121/125 až 127 stupňů Celsia.
noduchou vazbou mezi Ci а C2 se popřípadě dehydrogenují v poloze 1,2.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 11β-hydroxysteroidů obecného vzorce I
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby Ιΐβ-hydroxysteroidů obecného vzorce I ve kterém značí vazba ..... jednoduchou nebo dvojnou vazbu,X atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou skupinu,W methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu nebo vinylidenovou skupinu,Q atom kyslíku nebo síry,Ri alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo benzylovou skupinu,R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboRi a R.2 spolu trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu aR.; atom vodíku nebo hydroxyskupinu, vyznačený tím, že se 11-desoxysteroid obecného vzorce II ve kterém značíX atom vodíku, atom fluoru, methylovou skupinu,W methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, vinylidenovou skupinu,Ri alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou atomem kyslíku,R? atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboRi a R2 spolu trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu aRs atom vodíku nebo hydroxyskupinu, vyznačený tím, že se 11-desoxysteroid obecného vzorce II- OCHQR^ (II l ve kterémX, W, Q, Ri a R2 mají dříve uvedený význam,Ri značí atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fermentuje houbovými kulturami druhu Curvularia a získané sloučeniny vzorce I s jed kdeX, W, Ri a R2 mají dříve uvedený význam aRi značí atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fermentuje houbovými kulturami druhu Curvularia.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80376A CS207758B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |
| CS80375A CS207757B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80374A CS207756B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11β-bydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80373A CS207755B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných 11ᵝ-hydroxysteroidů pregnanové řady |
| CS80372A CS207754B2 (cs) | 1978-12-19 | 1980-01-18 | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782803661 DE2803661A1 (de) | 1978-01-25 | 1978-01-25 | Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
| DE19782855465 DE2855465A1 (de) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207753B2 true CS207753B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25773724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79568A CS207753B2 (en) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4207316A (cs) |
| EP (1) | EP0003341B1 (cs) |
| AU (1) | AU529292B2 (cs) |
| BG (4) | BG33736A3 (cs) |
| CS (1) | CS207753B2 (cs) |
| DD (2) | DD150749A5 (cs) |
| DE (1) | DE2967070D1 (cs) |
| DK (1) | DK28779A (cs) |
| EG (1) | EG14273A (cs) |
| ES (1) | ES477162A1 (cs) |
| FI (1) | FI66023C (cs) |
| FR (1) | FR2422689A1 (cs) |
| GB (1) | GB2014150B (cs) |
| IE (1) | IE47729B1 (cs) |
| IL (1) | IL56494A (cs) |
| NO (1) | NO154583C (cs) |
| NZ (1) | NZ189460A (cs) |
| PH (1) | PH18164A (cs) |
| PT (1) | PT69126A (cs) |
| RO (2) | RO81116A (cs) |
| SU (6) | SU876059A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2952003A1 (de) * | 1979-12-21 | 1981-07-02 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung |
| DE3038855A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| CA2152374A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Ralph Lennart Brattsand | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6682287D0 (pt) * | 1965-08-30 | 1973-12-04 | Merck & Co Inc | Processo para preparar 17-alcoxi-progesteronas |
| NL6605514A (cs) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| US3453297A (en) * | 1968-07-24 | 1969-07-01 | Merck & Co Inc | 17alpha-lower alkoxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione steroids |
-
1979
- 1979-01-22 BG BG043566A patent/BG33736A3/xx unknown
- 1979-01-22 EP EP79100176A patent/EP0003341B1/de not_active Expired
- 1979-01-22 DE DE7979100176T patent/DE2967070D1/de not_active Expired
- 1979-01-22 BG BG043567A patent/BG33737A3/xx unknown
- 1979-01-22 BG BG043568A patent/BG33738A3/xx unknown
- 1979-01-22 BG BG042178A patent/BG33735A3/bg unknown
- 1979-01-23 DD DD79220600A patent/DD150749A5/de unknown
- 1979-01-23 EG EG44/79A patent/EG14273A/xx active
- 1979-01-23 RO RO79102257A patent/RO81116A/ro unknown
- 1979-01-23 DD DD79210595A patent/DD141523A5/de unknown
- 1979-01-23 RO RO7996365A patent/RO76163A/ro unknown
- 1979-01-23 DK DK28779A patent/DK28779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-24 NZ NZ189460A patent/NZ189460A/xx unknown
- 1979-01-24 NO NO790229A patent/NO154583C/no unknown
- 1979-01-25 PT PT7969126A patent/PT69126A/pt unknown
- 1979-01-25 CS CS79568A patent/CS207753B2/cs unknown
- 1979-01-25 AU AU43657/79A patent/AU529292B2/en not_active Ceased
- 1979-01-25 GB GB7902611A patent/GB2014150B/en not_active Expired
- 1979-01-25 US US06/006,693 patent/US4207316A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-25 PH PH22112A patent/PH18164A/en unknown
- 1979-01-25 ES ES477162A patent/ES477162A1/es not_active Expired
- 1979-01-25 SU SU792715602A patent/SU876059A3/ru active
- 1979-01-25 FR FR7901876A patent/FR2422689A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-01-25 FI FI790240A patent/FI66023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 IL IL56494A patent/IL56494A/xx unknown
- 1979-01-30 IE IE134/79A patent/IE47729B1/en unknown
- 1979-12-11 SU SU792853125A patent/SU876060A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792851807A patent/SU890979A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792853126A patent/SU927123A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792851803A patent/SU880253A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792851801A patent/SU1103797A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4587236A (en) | Novel 6α-methylprednisolone derivatives, their preparation, and their use | |
| US4701451A (en) | Novel 6,16-dimethylcorticoids their preparation and use | |
| US4296109A (en) | Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof | |
| US4026921A (en) | D-homosteroids | |
| US4645763A (en) | 6α-methyl corticoids, their production and use | |
| CS207753B2 (en) | Method of making the 11 beta-hydroxysteroids | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| US4912098A (en) | Antiinflammatory 6 alpha-methylhydrocortisones | |
| US4432976A (en) | Cyclocarbonate esters of 16α,17α, dihydroxy anti-inflammatory steroids | |
| US4224320A (en) | Novel steroids of the pregnane series, substituted in the 17-position, their manufacture and their use | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| US4196203A (en) | Novel corticoids | |
| US4012510A (en) | Novel methylene steroids | |
| NO743448L (cs) | ||
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US4330541A (en) | Novel corticoid 17-thioacetals, their preparation and use | |
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| CA1118410A (en) | 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| EP0013959A1 (de) | Neue D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese D-Homosteroide enthaltende Arzneimittel | |
| CS207754B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných lljS-hydroxystcroidů substituovaných lljS-hydroxystcroidů |