NO157453B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. Download PDF

Info

Publication number
NO157453B
NO157453B NO832609A NO832609A NO157453B NO 157453 B NO157453 B NO 157453B NO 832609 A NO832609 A NO 832609A NO 832609 A NO832609 A NO 832609A NO 157453 B NO157453 B NO 157453B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
dimethyl
group
hydroxy
pregnadiene
Prior art date
Application number
NO832609A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832609L (no
NO157453C (no
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Michael Topert
Hans Wendt
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO832609L publication Critical patent/NO832609L/no
Publication of NO157453B publication Critical patent/NO157453B/no
Publication of NO157453C publication Critical patent/NO157453C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider av generell formel I
hvori bindingen ..... betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
X betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller
et bromatom,
betegner en formylgruppe, en C2 - Cg alkanoylgruppe eller alkoxyalkylgruppe eller en benzoylgruppe, og Y betegner et kloratom, en hydroxygruppe, en formylgruppe,
en C2 - Cg alkanoyloxygruppe eller en benzoyloxygruppe.
Egnede alkanoylgrupper R1 er eksempelvis
acetylgruppen, propionylgruppen, butyrylgruppen, isobutyryl-gruppen, valerianylgruppen, 3-methylbutyrylgruppen, tri-methylacetylgruppen eller hexanoylgruppen. Som alkoxyalkyl-grupper R.^ skal særlig nevnes alkoxymethylgrupper slik som methoxymethylgruppen, ethoxymethylgruppen, propyloxymethyl-gruppen, isopropyloxymethylgruppen, butyloxymethylgruppen, isobutyloxymethylgruppen eller tertiær-butyloxymethylgruppen.
Som substituenter Y kan 6,16-dimethylkortikoidene inneholde et kloratom, en hydroxygruppe, en formylgruppe,
en C2 - Cg (fortrinnsvis C2 - Cg) alkanoyloxygruppe eller en benzoyloxygruppe. Egnede alkanoyloxygrupper er eksempelvis slike som er avledet fra de ovenfor angitte alkanoylgrupper.
6,16-dimethylkortikoidene av generell formel I
utmerker seg ved topisk administrering ved en utmerket anti-inflammatorisk aktivitet. Enn videre utmerker de seg ved en
glimrende dissosiasjon mellom ønsket topisk aktivitet og uønsket systemisk bivirkning.
Den topiske virkning av forbindelsene ble bestemt ved hjelp av følgende vasokonstriksjonstest: Testen ble utført på 8 friske forsøkspersoner av begge kjønn som de siste to uker ikke hadde mottatt noen lokal kortikosteroidbehandling. Etter fjerning av Stratum corneum til Stratum lucidum på ryggen av forsøkspersonene (20-40 tesafilm-avriss) ble 0,1 g av tilberedelsen påført på 4 cm 2 store felt uten okklusjonsforbinding. For å sikre at den samme tilberedelse ble administrert på identisk hudareal, ble disse påført i roterende rekkefølge.
Vasokonstriksjon ble bedømt visuelt etter 4 og 8 timer etter følgende virkningsgrader: 1 = absolutt blekning, 2 = lite resterytmer, 3 = erytmer av middels grad, rødfargningsintensitet i det midlere område av avrevet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erytmer med liten blekning, 5 = ingen blekning eller forsterkning av erytmene.
Enkeltvurderingene ble notert.
I hver forsøksrekke ble det som referansesubstans an-vendt dif lukortolon-21-valerianat ( = 6<x, 9a-dif luor-113-hydroxy-16oc-methyl-21-valeryloxy-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion =
DFV) .
Differansen A i de i de enkelte undersøkelsesrekker erholdte, midlere virkningsgrader av DFV og testsubstans ble bestemt. Positivt avvik av A viser en gunstig, og negativt avvik viser en ugunstig virkning av testsubstansene i sammen-ligning med DFV.
I den etterfølgende tabell er de observerte test-resultater angitt som ble erholdt ved behandling av prøve-personene med tilberedelser inneholdende virkestoff ved forskjellig konsentrasjon.
De systemiske bivirkninger ble bestemt ved hjelp av adjuvans-ødemtesten som ble utført som følger: SPF-rotter med vekt på 130 til 150 g ble for frem-kallelse av en inflammasjonstilstand injisert i høyre bakpote med 0,1 ml av en 0,5%-ig Mycobacterium butyricum-suspensjon. Før injeksjonen ble potevolumet av rottene målt. 24 timer etter injeksjonen ble potevolumet målt for å bestemme graden av ødem. Deretter ble rottene administrert intravenøst for-skjellige mengder av testsubstans. Etter ytterligere 24 timer ble potevolumet på nytt bestemt.
Fra de erholdte potevolumer ble på vanlig måte bestemt en mengde av testsubstans som var nødvendig for å bevirke en 50%-ig legning av poteødem.
De erholdte resultater er angitt i etterfølgende tabell:
De nye 6,16-dimethylkortikoider av generell formel I egner seg i kombinasjon med de innen den galeniske farmasi vanlige bærerstoffer for lokale behandlinger av kontakt-dermatitis, eksemer av forskjellig art, neurodermatoser, erytrodermi, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus og verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstilling av legemidlene skjer på vanlig måte ved at virkestoffet overføres med egnede tilsetningsstoffer i den ønskede administreringsform slik som f.eks. løsninger, lotions, salver, kremer eller plastere. I det således formu-lerte legemiddel er virkestoffkonsentrasjonen avhengig av administreringsformer. Ved lotions og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsentrasjon på 0,001 til 1 %.
Envidere er de nye forbindelser eventuelt i kombinasjon med vanlige bærerstoffer og hjelpestoffer også godt egnet for fremstilling av inhalleringsmidler som kan anvendes for behandling av allergiske sykdommer i luftveien slik som f.eks. bronchialastma eller rhinitis.
Videre egner de nye kortikoider seg også i form av kapsler, tabletter eller dragéer, som fortrinnsvis inneholder 10 - 200 mg virkestoff og som kan administreres oralt, eller i form av suspensjoner som fortrinnsvis inneholder 100 -
500 mg virkestoff pr. doseenhet og som kan administreres rektalt. De egner seg også til behandling av allergiske sykdommer i tarmtrakter, slik som Kolitis ulcerosa og der Lolitis granulomatosa.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) epoxydringen i et steroid av generell formel II
hvori , R-^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, åpnes med hydrogenfluorid eller b) det ved A^ ^-dobbeltbindingen i et steroid av generell formel III
hvori , R-^ og Y har de ovenfor angitte betydninger, avleires underklorsyrling eller underbromsyrling, og om ønsket at det fra 9-klor- eller 9-bromsteroider av generell formel I elimineres halogenatomet i 9-stillingen, at 21-acetioxysteroidet av generell formel I forsåpes eller at 21-hydroxysteroidet av generell formel I forestres..,, eller
c) en forbindelse av generell formel V
hvori X har den tidligere angitte betydning, forestres i 17-stillingen eller acetaliseres, og om ønsket, at 21-hydroxy-gruppen forestres eller utbyttes mot klor.
De nye 6,16-dimethylkortikoider kan fremstilles under de betingelser som er beskrevet i tysk patentsøknad nr. P 26 45 105.8 og 28 03 661.5.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
A) Fra en løsning av 24,0 g 17a,21-dihydroxy-183-methyl-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion og 2,4 g pyridiniumtosylat i 180 ml dimethylformamid og 1,7 liter benzen ble ved 130° C over en vannavskiller avdestillert 720 ml benzen. I den varme reaksjonsløsning ble langsomt tilsatt 58 ml ortopropionsyretriethylester og deretter ble ytterligere benzen og andre lettflyktige reaksjonskomponenter destillert fra. 29 ml pyridin ble deretter tilsatt og løsnin-gen inndampet i vakuum..til tørrhet. Det ble erholdt
17a, 21- (1-ethoxy-propyliden-dioxy) -16f}-methyl-4, 9 (11) - pregnadien-3,20-dion som olje.
B) Det urene 17a,21-(1-ethoxy-propylidendioxy)-163-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble løst 720 ml methanol og: ble omrør.t med en blanding av 258 ml 0,1N vandig eddiksyre og 28,8 ml 0,1M vandig natriumacetatløsning i 1,5 time ved 100° Cbadtemperatur. Løsningen ble inndampet. til 1/3 av dens volum, ble helt over i vann og eddik-esterekstraktet ble vakset nøytralt. Etter tørking og inndamping ble råproduktet renset på 2 kg kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0 - 15 % aceton). Det ble erholdt 23,7 g 21-hydroxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 192° C. C) 7,9 g 21-hydroxy-160-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble omrørt i 79 ml pyridin og 39 ml acetanhydrid i 1 time ved romtemperatur. Etter isvannutfelling og vanlig opparbeidelse ble det isolert 8,15 g 21-acetoxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 95 - 96° C. D) En suspensjon av 10,0 g natriumacetat i 300 ml kloroform og 300 ml formaldehyddimethylacetal ble omrørt med 19 ml fosforoxyklorid i 1 time ved 65° C badtemperatur. Etter tilsetning av 10,0 g 21-acetoxy-163-methyl-17a-propionyl-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,2 0-dion ble dråpevis tilsatt
ytterligere 19 ml fosforoxyklorid, og blandingen ble om-rørt i 6,5 time ved 65° C. Den avkjølte reaksjonsløsning ble behandlet så lenge med en mettet sodaløsning at den vandige fase ble alkalisk. Den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral og ble ettet tørking inndampet.
Råproduktet ble renset på 700 g kiselgel med en hexan-eddikester-gradient (0 - 50 % eddikester). Det ble isolert 7,5 g 21-acetoxy-163-methyl-6-methylen-17a-propionyl-oxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion med 206 - 207° C. E) 7,0 g 21-acetoxy-16P-methyl-6-methylen-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion og 1,4 g palladium/aktivt carbon (9,64 %-ig) ble suspendert i 350 ml isopropanol og ble omrørt med 21 ml cyclohexen i 5 timer ved 120° C badtemperatur. Etter avkjøling ble katalysatoren fraskilt, vasket med methylenklorid og de forenede filtrater ble omrørt med 40 ml konsentrert saltsyre i 1/2 time. ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble inndampet till/3 av dens volum, ble helt over i isvann og opparbeidet på vanlig måte. Råproduktet ble renset på 600 g kiselgel med hexan-eddikester-gradient (0-50 %-ig eddikester). Utbytte 5,4 g 21-acetoxy-6a.l63-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9 (11)-pregandien-3,2 0-dion med sm.p. 184 - 185° C. F) En suspensjon ,av 4,4 g 21-acetoxy-6a.163-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 68 ml dioxan og 4,4 ml vann ble ved en indre temperatur på 20° C por-sjonsvis tilsatt 3,3 g N-bromsuccinimid. Ved dråpevis tilsetning av en løsning av 0,35 ml 70 %-ig perklorsyre i 5,3 ml vann;fikk innertemperaturen ikke overskride 23° C. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved en indre temperatur på 20° C, ble deretter avkjølt til +15° C og ble dråpevis nøytralisert med en løsning av 1,6 g natrium acetat og 1,0 g natriumsulfitt i 9,7 ml vann. Ved denne tilsetning fikk den indre temperatur ikke overskride 23°C. Etter tilsetning av 60 ml methanol ble reaksjonsblandingen videre omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, og etter tilsetning av 172 ml vann ble den omrørt i 3 timer ved 0° C. Til slutt ble bunnfallet fraskilt, residuet ble vasket nøytralt med vann og tørket ved 70° C i et vakuumtørkeskap. Råproduktet ble renset på 350,0 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0 - 8 % aceton). Det ble erholdt 3,2 g 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 176 - 178° C.
G) 600 mg 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion ble suspendert i 12,5 ml vannfri tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 0,63 ml tributyltinnhydrid og 20 mg azobisisobutyronitril ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1/2 time. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble renset med 100 g kiselgel med en hexan-eddikestergradient
(0 - 50 % eddikester). Utbytte 320 mg 21-acetoxy-113~ hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 139 - 140° C.
Eksempel 2
A) 34,4 g 21-hydroxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,0(11)-pregnadien-3,20-dion ble analogt med Eksempel 1'C,) omsatt med propionsyreanhydrid og opparbeidet. Det ble erholdt 40,0 g urent 163-methyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 95 - 97° C. B) 22,0 g 163-methyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3 , 20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1 D) omsatt med formaldehyddimethylacetal og fosforoxyklorid, ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 13,5 g 163-methyl-6-methylen-17a,21-dipropionyloxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 16 9 - 171° C. C) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1 E) ble 13,0 g 16&-methyl-6-methylen-17a,21-dipropionyloxy-4,9(ll)-pregna-dien-3,20-dion hydrogenert med palladium/ aktivt carbon og cyclohexen, ble opparbeidet og renset. Utbytte 9,8 g 6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 170 - 172° C. D) 4,0 g 6a,163-dimethyl,17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble analogt med Eksempel 1 F) omsatt med N-bromsuccinimid og perklorsyre, ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 2,9 g 9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 177 - 178° C. E) Som beskrevet i Eksempel 1 G) ble 1,0 g 9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl,17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion debromert med tributyltinnhydrid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 710 mg 113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a,2l-dipropionyloxy-4-pregnen-3,2 0-dion.
Sm.p. 132 - 134° C.
Eksempel 3
A) En løsning av 1,0 g 17a,21-(1-ethoxy-propylidendioxy)-163-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 50 ml dimethylformamid ble etter dråpevis tilsetning av 1 ml trimethyl-klorsilan omrørt i 23 timer ved 80° C badtemperatur. Etter isvannutfelling og vanlig opparbeidelse ble råproduktet renset på 150 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0 - 8 % aceton). Utbytte 6 80 mg 21-klor-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 197 - 199° C. B) 15,3 g 21-klor-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3, 20-dion ble analogt med Eksempel 1 D) omsatt med formaldehyddimethylacetal og fosforoxyklorid, og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 9,6 g 21-klor-163-methyl-6-methylen-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 199 - 200° C. C) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1 E) ble 7,2 g 21-klor-160-methyl-6-methylen-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion hydrogenert og opparbeidet og renset. Det ble erholdt 5,4 4 21-klor-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,2 0-dion. Sm.p. 155 - 157° C. D) Som beskrevet i Eksempel 1 F) ble 5,0 g 2Hclor-6a, 160-dimethyl-17 a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,2 0-dion omsatt med N-bromsuccinimid og perklorsyre, og ble opparbeidet og kromatografert. Utbytte 5,3 g 9a-brom-21-klor-110-hydroxy-6a,16Ø-dimethyl-17a-propionyloxy-4-preg-nert-3,2 0-dion. Sm.p. 185 - 187° C. E) 2,0 g 9a-brom-21-klor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion ble analogt med Eksempel 1 G) debromert og opparbeidet og kromatografert. Det ble
isolert 751 mg 21-klor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyl-oxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 219 - 221° C.
Eksempel 4
A) En løsning av 9,5 g 6a,160-dimethyl-17a,21-dipropionyl-oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 475 ml dioxan ble kokt under tilbakeløpskjøling med 9,5 g diklordicyanbenzokinon i 15 timer. Etter avkjøling og avfiltrering ble filtra-tet inndampet til tørrhet. Det urene produkt ble renset på 750 g kiselgel med en hexan-eddikestergradient (0 -
50 % eddikester). Det ble erholdt 5,73 g urent 6a,160-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion som i 20 ml kokende ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,73 g Na2S20^ i 8 ml vann. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen destillert på den måte at volumet i destillasjonskolben ble opprettholdt gjennom vanntilset-ning og hvorved brotermometeret steg til 99° C. Destil-las jonskolben ble avkjølt til +2 0° C, innholdet ble filtrert, residuet ble grundig vasket med vann og oppløst i methylenklorid. Den organiske løsning ble etter tørking over kiselgelsjikt filtrert og deretter inndampet. Utbytte 4,7 g, sm.p. 188 - 190° C. B) 3,0 g 6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,29-dion ble løst i 30 ml dioxan og ble etter tilsetning av 2,8 g N-bromsuccinimid dråpevis tilsatt 15 ml av en 10 %-ig perklorsyre. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur, ble helt over på isvann og opparbeidet på vanlig måte. Det ble isolert 3,5 g 9a-brom-113-hydroxy-6a,16B-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-1,4-preghadien-3,20-dion. Sm.p. 186 - 187° C. C) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1 B) ble 1,0 g 9a-brom-llB-hydroxy-6a,16B-dimethyl-17a,21-dipropio-nyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion debromert med tributyltinnhydrid og opparbeidet og renset. Det ble erholdt 760 mg llB-hydroxy-6a,16B-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,2 0-dion. Sm.p. 130 - 132° C.
Eksempel 5
A) 5,2 g 21-klor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 4 A) dehydrogenert og opparbeidet og renset. Utbytte 3,2 g 21-klor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-1,4,9 (ll)-pregnatrien-3,20-dion, Sm.p. 199 - 200° C. B) Som beskrevet i Eksempel 4 B) ble 2,2 g 21-klor-6a,16B-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med 2,0 g N-bromsuccinimid og etter opparbeidelse og isolering ble det erholdt 2,5 g 9a-brom-21-klor-110-hydroxy-6a,16 Ø-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 180 - 182° C. C) 700 mg 9a-brom-21-klor-llB-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble analogt med Eksempel 4 C) debromert og opparbeidet og kromatografert. Det ble erholdt 520 mg 21-klor-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 205 - 206° C.
Eksempel 6
A) 3,0 g 9d-brom-llS-hydroxy-6a,16p-dimethyl-17a,21-dipro-pionyloxy-4-pregnen-3,20-dion ble analogt med Eksempel 13 A) behandlet med kaliumcarbonat og opparbeidet. Det ble isolert 1,95 g 9,llB-epoxy-6a,16B-diraethyl,17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 220 - 221° C. B) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 13 B) ble 1,6 g 9,llB-epoxy-6a,16B-diraethyl-17a,21-dipropionyl-oxy-4-pregnen-3,20-dion omsatt med (HF)n/pyridin og ble opparbeidet og renset. Utbytte 6 90 mg 9a-fluor-llB-hydroxy-6 a,160-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 170 - 171° C.
Eksempel 7
A) 1,5 g 21-acetoxy-9a-brom-ll(3-hvdroxy-6a, 16(3-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3>20-dion ble omsatt med kaliumcarbonat og ble opparbeidet og renset. Utbytte 1,05 g 21-acetoxy-9, ll(3-epoxy-6a, 16|3-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Smp. 195 - 197°C. B) 800 mg 21-acetoxy-9 , ll(3-epoxy-6a, 16(3-dimethyl-17a-propion-yloxy-4-pregnen-3,20-dion ble omsatt med 3 ml av en (HF)n/pyridin-løsning og opparbeidet. Det ble erholdt 530 mg 21-acetoxy-9a-fluor-ll(3-hydroxy-6a, 16(3-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Smp. 167 - 168°C.
Eksempel 8
A) 3,0 g 9a-brom-21-klor-ll|3-hydroxy-6a, 16(3-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion ble omsatt med kaliumcarbonat og ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 2,1 g 21-klor-9 , ll(3-epoxy-6cc, 16P-dimethyl-17a-propionyl-oxy-4-pregnen-3,20-dion, smp. 201 - 202°C. B) Under de tidligere beskrevne betingelser ble 1,75 g 21-klor-9,113~epoxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion omsatt med 6 ml av en (HF)n/pyridin- løsning, og ble opparbeidet og renset. Utbytte 930 mg 21-klor-9oc-f luor-ll(3-hydroxy-6a, 16|3-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Smp. 234 - 235°C.
Eksempel 9
A) 1,7 g 9a-brom-21-klor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble omsatt med kaliumcarbonat under dannelse av 970 mg 21-klor-9,110-epoxy-6a, 160-dimethyl-17oc-propionyloxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 220 - 222°C. B) 830 mg 21-klor-9,110-epoxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble omsatt med 3,2 ml av en (HF)n/pyridinløsning og ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 650 mg 21-klor-9a-fluor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Smp. 233 - 235°C.
Eksempel 10
800 mg 6a,160-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,2 0-dion ble i 8,0 ml dioxan tilsatt 660 mg N-klorsuccinimid, og etter dråpevis tilsetning av 4,0 ml av en 10 %-ig perklorsyreløsning ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i
isvann-koksaltløsning og opparbeidet på vanlig måte. Utbytte 6 90 mg 9a-klor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 197 - 198° C.
Eksempel 11
Analogt med Eksempel 10 ble 800 mg 21-klor-6a,160-di-methyl-17a-propionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 620 mg 9a,21-diklor-110-hydroxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, sm.p. 240 - 241° C.
Eksempel 12
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 10, ble 1,3 g 21-klor-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 590 mg 9a,21-diklor-110-hydroxy-6,16B-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 197 - 198° C.
Eksempel 13
Som beskrevet i Eksempel 10 ble 1,0 g 21-acetoxy-6a,160-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omsatt med N-klorsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 540 mg 21-acetoxy-9a-klor-llB-hydroxy-17a-propionyloxy-6a,16B-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 190 - 192° C.
Eksempel 14
A) 4,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,16B-dimethyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion ble omsatt
med 36 ml formaldehyddiethylacetal og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 2,0 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-6a;160-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion. B) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 4 B) ble 2,0 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-6a,16B-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-r3,20-dion omsatt med N-bromsuccinimid og ble opparbeidet. Utbytte 2,2 g 21-acetoxy-9a-brom-17a-ethoxymethoxy-llB-hydroxy-6a,16B-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. C) Anålogt med Eksempel 1G ble 2,2 g 21-acetoxy-9a-brom-17a-ethoxymethoxy-110-hydroxy-6a,16B-dimethyl-1,4-pregnadien-3,2 0-dion halogenert med tributyltinnhydrid og ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 1,3 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-llB-hydroxy-6a,16B-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 137 - 139° C.
Eksempel 15
En suspensjon av 0,7 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 8 ml av en 0,2N methanolisk kaliumhydroxydløsning ble omrørt i 30 minutter ved 0° C og ble deretter nøytralisert med 10 %-ig eddiksyre. Etter vanlig opparbeidelse ble det isolert 470 mg 17ct-ethoxymethoxy-llB, 21-dihydroxy-6a,16B-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 100 - 102° C.
Eksempel 16
A) En løsning av 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,163-di-methyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion i 13 ml diethylengly-koldimethylether og 1,5 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt med 1,5 g N,N-dimethylaminopyridin i 31 timer.ved 80° C. Etter isvannutfelling ble produktet opparbeidet på vanlig måte og kromatografert på 100 g kiselgel med en methylenklorid/acetongradient. Det ble isolert 730 mg 17a,21-diacetoxy-6 a,16B--dimethyl-1,4,9-pregnatrien-3,2 0-dion. Sm.p. 134 - 136° C. B) Analogt med Eksempel 4 B) ble 500 mg 17a,21-diacetoxy-6a,163-dimethyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion omsatt med N-bromsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 565 mg 17a,21-diacetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,16B-di-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, Sm.p. 205 - 206° C. C) Som beskrevet i Eksempel 1 G) ble 460 mg 17a,21-diacetoxy-9a-brom-ll3-hydroxy-6a,163-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion debromert med tributyltinnhydrid og ble opparbeidet. Det ble erholdt 400 mg 17a,21-diacetoxy-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 124 - 126° C.
Eksempel 17
A) Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 16 A) ble 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion behandlet med propionsyreanhydrid og ble opparbeidet. Etter rensing ble det isolert 750 mg 21-acetoxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9-preg-natrien-3 , 20-dion . Sm.p. 110 - 112° C. B) 800 mg 21-acetoxy-6a,16B-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble analogt med Eksempel 4 B) omsatt med N-bromsuccinimid og ble opparbeidet. Utbytte 850 mg 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 185 - 187° C. C) Debromering av 800 mg 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ble utført som beskrevet i Eksempel 1 G) med tributyltinnhydrid. Etter rensing ble det isolert 520 mg 21-acetoxy-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,2 0-dion. Sm.p. 115 - 117° C.
Eksempel 18
A) Som beskrevet i Eksempel 16 A) ble 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion omsatt med smørsyreanhydrid og ble opparbeidet og renset. Det ble erholdt 860 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a,163-dimethyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion. Sm.p. 88 - 90° C. B) 800 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a,163-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 4 B) omsatt med N-bromsuccinimid og ble opparbeidet og renset. Utbytte 830 mg 21-acetoxy-9a-brom-17a-butyryloxy-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 173 - 175° C. C) Analogt med Eksempel 1 G) ble 780 g 21-acetoxy-9a-brom-17a-butyryloxy-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion debromert med tributyltinnhydrid,og ble opparbeidet og renset. Det ble isolert 610 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-113-hydroxy-6 a,163_dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 106 - 108° C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye,
    terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider av generell
    formel I
    hvori bindingen ..... betegner en enkeltbinding eller en
    dobbeltbinding,
    X betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller
    et bromatom,
    R^jbetegner en formylgruppe, en C2 - Cg alkanoylgruppe eller
    alkoxyalkylgruppe eller en benzoylgruppe, og
    Y betegner et kloratom, en hydroxygruppe, en formylgruppe,
    en C2 - Cg alkanoyloxygruppe eller en benzoyloxygruppe,
    karakterisert ved at a) epoxydringen i et steroid av generell formel II
    hvori , og Y har de ovenfor angitte betydninger, åpnes med hydrogenfluorid eller b) det ved A9-dobbeltbindingen i et steroid av generell
    formel III
    hvori , R-L og Y har de ovenfor angitte betydninger, avleires underklorsyrling eller underbromsyrling, og om ønsket at det fra 9-klor- eller 9-bromsteroider av generell formel I elimineres halogenatomet i 9-stillingen, at 21-acetioxysteroidet av generell formel I forsåpes eller at 21-hydroxysteroidet av generell formel I forestres, eller c) en forbindelse av generell formel V
    hvori X har den tidligere angitte betydning, forestres i 17-stillingen eller acetaliseres, og om ønsket, at 21-hydroxy-gruppen forestres eller utbyttes mot klor.
NO832609A 1982-07-19 1983-07-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. NO157453C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3227312A DE3227312A1 (de) 1982-07-19 1982-07-19 Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832609L NO832609L (no) 1984-01-20
NO157453B true NO157453B (no) 1987-12-14
NO157453C NO157453C (no) 1988-03-23

Family

ID=6168986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832609A NO157453C (no) 1982-07-19 1983-07-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4555507A (no)
EP (1) EP0100874B1 (no)
JP (1) JPS5967298A (no)
AT (1) ATE50780T1 (no)
AU (1) AU1694183A (no)
BG (2) BG43693A3 (no)
CA (1) CA1312856C (no)
DD (1) DD214134A5 (no)
DE (2) DE3227312A1 (no)
DK (1) DK162232C (no)
ES (1) ES8403929A1 (no)
FI (1) FI832575A (no)
GB (1) GB2124230A (no)
GR (1) GR78902B (no)
HU (1) HU191539B (no)
IE (1) IE55771B1 (no)
IL (1) IL69230A (no)
NO (1) NO157453C (no)
PH (1) PH19976A (no)
PL (1) PL141537B1 (no)
PT (1) PT76995B (no)
RO (4) RO92855A (no)
ZA (1) ZA835249B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3227312A1 (de) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3400188A1 (de) * 1984-01-02 1985-07-11 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue 6(alpha),16(alpha)-dimethylkortikoide
DE3401680A1 (de) * 1984-01-16 1985-07-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide
PT78973A (en) * 1984-07-25 1984-08-01 Joao Emerico Villax New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid
US5319115A (en) * 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US4866050A (en) * 1988-04-27 1989-09-12 Ben Amoz Daniel Ultrasonic transdermal application of steroid compositions
DE3915951C1 (no) * 1989-05-12 1990-09-13 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De
EP0523132A1 (en) * 1990-03-27 1993-01-20 Schering Corporation PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION
FR2701262B1 (fr) * 1993-02-05 1995-03-24 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires.
DE4333920A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5502222A (en) * 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
LT2805720T (lt) 2008-05-28 2019-09-25 Reveragen Biopharma, Inc. Nehormoniniai steroidiniai nf-kb moduliatoriai, skirti ligoms gydyti
WO2011127048A2 (en) 2010-04-05 2011-10-13 Validus Biopharma NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75903A1 (no) * 1976-09-29 1978-05-16
GB931224A (en) * 1958-10-01 1963-07-17 Merck & Co Inc Steroid compounds and their production
GB898291A (en) * 1959-03-18 1962-06-06 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
GB898292A (en) * 1959-03-18 1962-06-06 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
DE1195748B (de) * 1961-06-24 1965-07-01 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden
US3054811A (en) * 1961-09-14 1962-09-18 Merck & Co Inc Ring a unsaturated 6, 16-dimethyl steroids of the pregnane series
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1047519A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡,21-diesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1544642A (en) * 1976-06-04 1979-04-25 Bristol Myers Co 9,11-epoxy steroids and synthesis of corticosteroids therefrom
DE2645105C2 (de) * 1976-10-04 1986-03-13 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE2715854A1 (de) * 1977-04-06 1978-10-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten
US4086254A (en) * 1977-04-13 1978-04-25 The Upjohn Company Photocleavable steroids
DE2759135A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-19 Lark Spa Neue steroidverbindungen und deren herstellung und verwendung
US4154748A (en) * 1978-01-20 1979-05-15 The Upjohn Company Phosphate catalyzed acylation of steroidal tertiary alcohols
DE2803661A1 (de) * 1978-01-25 1979-07-26 Schering Ag Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung
DE2901561A1 (de) * 1979-01-12 1980-07-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20dion-derivaten
ATE12237T1 (de) * 1980-12-23 1985-04-15 Schering Ag Neue 6-alpha-methylhydrocortison-derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE3227312A1 (de) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3227312A1 (de) 1984-01-19
DK162232B (da) 1991-09-30
PL243082A1 (en) 1984-11-19
GB2124230A (en) 1984-02-15
RO92853A2 (ro) 1987-11-30
EP0100874B1 (de) 1990-03-07
RO92855A (ro) 1987-11-30
HU191539B (en) 1987-03-30
DE3381291D1 (de) 1990-04-12
RO92854A (ro) 1987-11-30
GR78902B (no) 1984-10-02
PT76995A (de) 1983-08-01
JPH0415239B2 (no) 1992-03-17
ES524238A0 (es) 1984-04-16
NO832609L (no) 1984-01-20
RO92853B1 (ro) 1987-12-01
US4555507A (en) 1985-11-26
IE55771B1 (en) 1991-01-16
NO157453C (no) 1988-03-23
IE831658L (en) 1984-01-19
FI832575A (fi) 1984-01-20
IL69230A0 (en) 1983-11-30
ATE50780T1 (de) 1990-03-15
EP0100874A2 (de) 1984-02-22
DK329183A (da) 1984-01-20
US4701451A (en) 1987-10-20
CA1312856C (en) 1993-01-19
RO92856A (ro) 1987-11-30
ES8403929A1 (es) 1984-04-16
PL141537B1 (en) 1987-08-31
DK329183D0 (da) 1983-07-18
IL69230A (en) 1988-07-31
PH19976A (en) 1986-08-26
BG43693A3 (en) 1988-07-15
BG43692A3 (en) 1988-07-15
EP0100874A3 (en) 1985-04-17
DD214134A5 (de) 1984-10-03
ZA835249B (en) 1984-03-28
FI832575A0 (fi) 1983-07-14
GB8319363D0 (en) 1983-08-17
AU1694183A (en) 1984-01-26
PT76995B (de) 1986-01-09
JPS5967298A (ja) 1984-04-16
DK162232C (da) 1992-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3639434A (en) 17-acyloxysteroids and their manufacture
NO157453B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider.
NO156203B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater.
NO157454B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider.
US4777165A (en) 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use
EP0072546B1 (de) Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL45738A (en) D-Homo-paragons, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4619922A (en) 6α, 16α-dimethyl corticoids
US3639392A (en) Cardioactive oxido-bufatrienolides
NO156409B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylhydrocortisonderivater.
US3932388A (en) -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein
EP0164298A2 (de) Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide
EP0003341A2 (de) 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
NO156410B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater.
NO151043B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater
US3741955A (en) 3beta-hydroxy - 14,15beta-oxido - 14beta-bufa-4,20,22-trienalide-3beta-(alpha-l-rhamnopyranoside)
US3842075A (en) Ethers of the pregnane series
CS207757B2 (cs) Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady
NO782538L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner
DE2855465A1 (de) Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate
NO153601B (no) Anordning ved beholdere.