Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 6,16-dwurcietylokortykoidów, nadaja¬ cych sie do stosowania w postaci preparatów far¬ maceutycznyeh.Nowe 6,16-dwumetylokortykoidy sa objete ogól¬ nym wzorem 1, w którym wiazanie ozna¬ cza wiazanie /pojedyncze lub wiazanie podwójne, X oznacza atoim wodoru, atom fluoru, atom chlo¬ ru lub atom bromu, Rj oznacza grupe formylowa, grupe alkanoilowa o 2—8- atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2—8 atomach wegla lub grupe benzoilowa, a Y oznacza atom chloru, grupe hy¬ droksylowa, grupe formylowa, grupe alkanoiloksy- lowa. o 2—8 atomach wegla lub grupe benzoilo- ksylowa.Te nowe 6,16-idwumetylokortykoidy moga jako podstawnik Rj zawierac grupe formylowa, grupe ' alkanoilowa lub alkoksyalkilowa o 2—8, korzystnie o 2—6 atomach wegla, lub grupe benzoilowa. Od¬ powiednimi grupami alkanoilowymi Rt sa np. gru¬ pa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobuty- rylowa, walerylowa, 3-oietylobutyrylowa, trójme- tyloacetylowa lub kaproilowa. Do alkoksyalkilowych grup R2 zaliczaja sie zwlaszcza grupy alkoksyme- tylowe, takie jak grupa metoksymetylowa, etoksy- metylowa, propyloksymetylowa, iizcpropyloksynie- tylowa, butyloksymetylowa, izobutyloksymetylowa lub Ill-rz.-butyloksymetylowa.Jako podstawnik Y moga 6,16-dwumetylokorty¬ koidy zawierac atom chloru, grupe hydroksylowa, 10 15 20 25 30 grupe alkianoiloksylowa o 2—8, korzystnie o 2—6 atomach wegla, lub grupe benzoiloksylowa. Odpo¬ wiednimi grupami alkanoiloksylowymii sa np. ta¬ kie grupy, które wywodza sie z wyzej omówio¬ nych grup alkanoilowych. 6,16-dwumetylOkortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, odznaczaja sie przy miejscowym a- plikowaniu znakomitym dzialaniem przeciwzapal¬ nym. Ponadto wyrózniaja sie znakomitym zróz¬ nicowaniem miedzy zadanym dzialaniem miejsco¬ wym a niepozadanymi dzialaniami ubocznymi.Nalezy przy tym zauwazyc, ze 6,16-dwumetylo¬ kortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, sa bardziej odpowiednie do stosowania w prepa¬ ratach farmaceutycznych niz zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom bromu, gdyz te ostat¬ nie sa w preparatach galenowych mniej stabil- ne.Natomiast zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom (bromu, sa cennymi produktami po¬ srednimi w syntezie pozostalych farmakologicznie czynnych 6,16-dwuimetylokortykaidów, wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku.Nowe 6,16-idwumetylokortykoidy o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, zmieszane z nosnikami praktykowanymi w farmacji galenowej nadaja sie do miejscowego leczenia kontaktowego 141 537141 537 zapalenia skóry, wyprysków róznych rodzajów, neurodermatoz, erytroderimii, oparzen, swiadu sromu i odbytu, tradziku rózowatego, liszaju ru¬ mieniowatego, luszczycy, liszaju czerwonego pla¬ skiego i brodawikowatego oraz podobnych chorób skórnych.(Sporzadzanie specyfików lekarskich nastepuje na znanej drodze, polegajacej ha tym, ze substancje czynne z odpowiednimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac aplikacyjna, taka jak np. roz¬ twór, puder plynny, masc, krem lub przylepiec.W tak sporzadzonych lekach stezenie substancji czynnej jest zalezne od postaci aplikacyjnej. W przypadku pudrów plynnych i masci korzystnie stosuje sie stezenie 0,001—l!°/o substancji czynnej.Nadto nowe zwiazki ewentualnie zmieszane ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczymi nadaja sie równie dobrze do sporzadzania srod¬ ków inhalacyjnych, które mozna stosowac do le¬ czenia alergicznych schorzen dróg oddechowych, takich jak .dychawica oskrzelowa lub niezyt no¬ sa.JNbwe kortykoidy sa tez odpowiednie w postaci kapsulek, 'tabletek lub drazetek, które zawieraja 10—200 mg substancji czynnej i sa stosowane do¬ ustnie, albo w postaci zawiesin, które zawieraja 100—500 mg substancji czynnej w dawce jedno¬ stkowej i sa stosowane doodbytniczo. Stosuje sie je takze do leczenia alergicznych schorzen jelit, takich jak wrzodziejace zapalenie jelita grubego i ziarndcze zapalenie jelita grubego.Sposób wytwarzania nowych 6,16-dwumetylo- kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wszy¬ stkie symbole maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze w steroidzie o ogólnym wzorze 2, w którym wiazanie oraz, symbole R± i *Y maja wyzej podane znaczenie, otwiera sie pierscien epoksydo¬ wy za pomoca fluorowodoru w znany sposób, ko¬ rzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika nasyconego fluorowodorem albo do podwójnego wiazania w polozeniu — Zl9/11/ steroidu o ogólnym wzorze 3, /w którym wiazanie oraz symbole Ri i Y maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie kwas podchlorawy lub podbromawy w znany spo¬ sób, korzystnie w reakcji z odczynnikami uwal¬ niajacymi in situ kwas podchlorawy lub podbro¬ mawy, i z otrzymanego 9-ehloro- lub 9-brombste- roidu o ogólnym wzorze 1 ewentualnie eliminuje sie w znany sposób atom chlorowca zajmujacy polozenie-9, a 21-acetoksysteroid O' ogólnym wzo¬ rze 1 ewentualnie zmydla sie w znany sposób, albo 21-hydrokisysteroid o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie estryfikuje sie w znany sposób.Pierscien epoksydowy w steroidzie o ogólnym wzorze 2. mozna otwierac za pomoca fluorowodoru w ten sposób, ze zwiazek ten rozpuszcza sie w o- bojetnym rozpuszczalniku nasyconym przez fluorom wodór. Odpowiednimi rozpuszczalniikami sa np. etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, dioksan lub czterowodorofuran* itp., albo chloro- wane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla lub czterochloro- etan itp. W reakcji tejv powstaja 9a-fluoro-ll^-hy- drokisykortykoidy o ogólnym wzorze 1. 9,11-dehydrosteroidy o ogólnym wzorze .3 mozna np. w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak kwas octowy, tetrahydrofuran, dioksan lub acetonitryl itp, poddawac reakcji z odczyinni- 5 kami, które. w obecnosci wody i kwasów, takich jak kwas siarkowy, fosforowy lub nadchlorowy itp., uwalniaja w toku reakcji kwas podchlorawy lub podbromawy, a wiec zwlaszcza z odczynnika^- mi tworzacymi kationy halogenkowe, takimi jak 10 N-clhloro- lub N-bromoacylOiamidy (szczególnie N-chloro- lub N-bromoacetamid) albo N^chloro- lub N-bromoacyloimidy (szczególnie N-chloro- lub N-bromosukcyiniimid). W reakcji tej jako glówny produkt otrzymuje sie 9«-chloro- lub 9a-bromo- M -11^-hydroksykortykoidy o ogólnym wzorze 1. ' W celu ewentualnego wyeliminowania atomu chloru lub bromu z otrzymanego 9-chlorowcoiste- roidu o ogólnym wzorze 1 mozna zwiazek ten np. w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w obec- 20 mosci czynnika rodnikotwórczego takiego jak azo- idwuizobutyronitryl, nadtlenek dwu-III-rz.-butylu lub promieniowanie nadfioletowe, poddawac reak¬ cji z wodorkami trójaikilocyny, takimi jak wodo¬ rek trójetylocyny lub wodorek trójbutylocyny itp. 25 'Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami sa np. etery, takie jak eter etylowy, eter dwumety- lowy glikolu etylenowego, dioksan lub tetrahydro¬ furan, weglowodory, takie jak cykloheksan, ben¬ zen lub toluen itp., alkohole, takie jak metanol, 30 etanol lub izopropanol itp. W reakcji tej tworza sie niepodstawione w polozeniu-9all^-hydroksykor- tykoidy o ogólnym wzorze 1.Ewentualne zmydlanie 21-acetofcsysteroidu o ogólnym wzorze II lub ewentualna estryfikacje 21- 35 -hydroksysteroidu o ogólnym wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób.' Zmydlanie mozna przyklado¬ wo przeprowadzac za pomoca zasad, takich jak NaOH, KOH, Na2C03, K2CO3, alkoholan sodowy lub potasowy itp., w srodowisku rozpuszczalników 40 zawierajacych wode lub alkohol. Estryfikowac mo¬ zna np. za pomoica chlorków kwasowych lub bez¬ wodników kwasowych w obecnosci pirydyny, luty- dyny itp.Nowe sa takze substraty o wzorze 2 i 3, obje- 45 te tez ogólnym wzorem 4, w którym wiazanie ..'... oraz symbole RA i Y maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Z oznacza wiazanie wegiel- -wegiel lub oznacza atom tlenu, R4 i R5 razem . tworza grupe metylenowa, albo R4 oznacza atom 56 wo'doru lub grupe metylowa, a R5 oznacza atom . wodoru.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. A) Z roztworu 24,0 g 17«,21-dwu- 55 hydroksy-161/?Hmetylopregnadieno-4,9/ll/-dionu-3,20 i 2,4 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 180 ml dwumeltylaformamidu i 1700 ml benzenu oddestylowuje sie w temperaturze 130°C przez od¬ dzielacz wody 720 ml benzenu. Do goracego roz- 60 tworu reakcyjnego powoli dodaje sie 58 ml orto- propdonianu trójetylowego, po czym oddestylowu¬ je sie nadal benzen i inne latwolotne skladniki reakcyjne. Do calosci dodaje sie wówczas 29 ml pirydyny i zateza pod próznia do sucha. Wyodrejb- •5 nia sie 17a,^l^/l-etoksypropylidenodwuo:ksy/^16/?- /141 537 -metylopregnadieno'-4,9/ll/-dion-3,20 w postaci o- leju.B) Surowy I7a^l^/l-e1oksypropylidenodwuoksy/- -16/?-m2rtylopregnadieno-4,9/l l/-dion-3,20 rozpuszcza sie w 720 ml metanolu i miesza z mieszanina 258 B ml 0,1N wodnego roztworu kwasu octowego i 28,8 ml 0,1 M wodnego roztworu octanu sodowego na la¬ zni o temperaturze 100°C. Roztwór ten zateza sie do 1/3 jego objetosci, wlewa do wody, a ekstrakt octanowy przemywa sie do odczynu obojetnego. Po 10 osuszeniu i zatezeniu produkt surowy oczyszcza sie na 2 kgi zelu krzemionkowego za pomoca ukladu chlorek metylenu-aceton o stopniowanej zawartosci 0—IWd acetonu. Otrzymuje sie 23,7 g 21-hydroksy- - -16^Hmeitylo-17«-proipionyloksypregaiadie!noH4,9/ll/- 15 -dianu-3,20 o temperaturze topnienia 192°C.C) 7,9 g 21-hydroksy-16/?-metylo^l7«-propionylo- ksypregnadiieno-4,9/ll./-dionu-3,20 miesza sie w 79 ml pirydyny i 39 ml bezwodnika octowego w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po straca- 20 niu za pomoca wody z lodem i po zwyklej obrób¬ ce wyodrebnia sie 8,15 g 21-aceitoksy-16jtf-metylo- -17a-iprqpionyloksypregnadieno-4,9l/U l/-dioinu-3,20 o temperaturze topnienia 95—96°C.D) Zawiesine 10,0 g octanu sodowego w 300 ml 25 chloroformu i 300 ml dwumetylowego acetalu for¬ maldehydu miesza sie z 19 ml tlenochlorku fosfo¬ ru w ciagu 1 godziny na lazni o temperaturze 65°C. Po dodaniu 10,0 g 21-acetoksy-16/?-metylo- -17a-prcpianyloksypregnadiieno-4,9/117-dionu-3,20 30 wikrapla sie dalsza ilosc 19 ml tlenochlorku fosfo¬ ru i nadal miesza sie w ciagu 6,5 godziny w tem¬ peraturze 65°C. Ochlodzony roztwór reakcyjny za¬ daje sie taka iloscia nasyconego roztworu sody, az warstwa wodna stanie sie alkaliczna. 15 E) Z 7,0 g 21-aceto^sy-16^-metylo-6-metyleno- -17aipropionyloksypreignadieno^4,9/l 1 /-dionu-3,20 i 1,4 g katalizatora palladowego na weglu aktyw¬ nym (9,64,0/o^owego) sporzadza sie zawiesine w 350 ml izopropanolu i miesza z 21 ml cyklohefcseou w 40 ciagu 5 godzin na lazni o temperaturze 120°C. Po ochlodzeniu katalizator odsacza sie, przemywa chlorkiem metylenu, a polaczone przesacze miesza sie z 40 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej Roztwór reak- 45 cyjny zateza sie do 1/3 jego objetosci, wlewa do wody z lodem i poddaje zwyklej obróbce. Surowy produkit oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionko¬ wego za pomoca stopniowanego ukladu heksan- -oetan etylowy {Q,50°/9 octanu etylowego). Otrzy- 60 muje sie 5,4 *g 21-aceitoksy-6al6^-dwumetylo-l7«- -)propionyloksy!rjregnadieno-4^:/ll/Hdionu-3,20 o tem¬ peraturze toipmienia 184—185°C.F) Zawiesine 4,4 g 21-acetoksy-6«,16j/?Hdwuniety- lo-l 7«-prcpionyloksypregnadieno-4,9/ll/-dionu-3,20 55 w 63 ml dioksanu i 4,,4 mil wody zadaje sie w tem¬ peraturze wewnetrznej 20°C porcjami 3,3 g N-bro- mosukcynimidu. Podczas Wkraplania roztworu 0,35 ml 70%-owego kwasu nadchlorowego w 5,3 ml wo¬ dy temperatura wewnetrzna nie moze przewyzszac 60 temperatury 23°C Calosc miesza sie nadal w cia¬ gu 45 minut w temperaturze wewnetrznej 20°C, -chlodzi do, temperatury ponizej +15°C i zobojet¬ nia kroplami roztworu 1,6 g octanu sodowego i 1,0 g siarczynu sodowego w 9,7 ml wody, przy 65 czym temperatura wewnetrzna nie moze przewyz¬ szac temperatury 23°C. Po dodaniu 60 ml meta¬ nolu mieszanine reakcyjna nadal miesza sie w ciagu 15 minut "w temperaturze pokojowej i po dodaniu 172 ml wody miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Ostatecznie osad odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc x przemywa sie woda do odczynu obojejtnego i suszy w temperaturze 70°C w suszarce prózniowej. Pro¬ dukt surowy oczyszcza sie na 350,0 g zelu krze¬ mionkowego za pomoca stopniowanego ukladu chlorek metylenu-aceton (0—8tyo! acetonu). Otrzy- ' muje sie 3,2 g 21-acetoksy-9«-bromo-llyc?-hydroksy- -6a,16^-dwuimetylo-17aHpropionyloksypregneno-4- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 176—178°C G) Z 600 mg 21-acetoksy-9a-bromo-ll^-hydroiksy- -6a,16^Hdwiumetylo-17aipropionylolksypregneno-4- -dionu-3,20 sporzadza sie zawiesine w 12,5 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu i po dodaniu 0,63 ml wodorku trójbutyloeynowego oraz 20 mg azobisi- zobutyronitrylu ogrzewa sie w temperaturze Wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny.Oalosc zateza sie pod próznia, a pozostalosc oczysz¬ cza sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowego ukladu heksan-octan etylowy (0—50% octanu etylowego). Otrzymuje sie 320 mg 21-ace- toksy-1 l^-hyidroksy-6a,16/^dwuimetylo-17a-propio- nyloksypregneno^4^dionu-3,20 o temperaturze 139— 140°C.Przyklad II. A) 34,4 g 21-hydroksy-16^-mety- lo-17ia-propionylokisypregnadieno-4,9/ll/-dionu-3,20, analogicznie jak w przykladzie I C) poddaje sie reakcji z bezwodnikiem propionowym i obróbce Otrzymuje sie 40,0 g surowego 16^-metylo-17a,21- Hdwuprc)pionylolkisypreg,nadieno-4,9/ll/-diOnU-3,20 o temperaturze topnienia 95—97°C.B) 22,0 g 16^-metylo-17a,21-dwupropionyloksy- pregnadieno-4,9/ll/-dionu-3;20 w warunkach ana¬ logicznych jak w przykladzie I D) poddaje sie re¬ akcji z dwumetylowym acetalem formaldehydu i tlenochlorkiem fosforu, poddaje obróbce i oczysz¬ cza. Wyodrebnia sie 13;5 g 16^-meitylo-6-metyleno- -17«,21-dwupropionyloksypregnadieno-4,9l 1/^dionu- -3,20 o temperatutrze topnienia 169—17il°C.C) W warunkach przykladu I E)i uwodornia sie 13,0 g 16/^metylo-6-metyleno-17«,21^dwupropiony- loksypregnadieno-4,9/ll/^dionu-3,20 za pomoca ka¬ talizatora palladowego na nosniku z wegla aktyw¬ nego i za pomoca cykloheksanu, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 9,8 g 6a,16yff-dwuimety- lo-l 7a,21-idwupropionylokisypreignadieno-4,9/11/- nu-3,20 o temperaturze topnienia 170—172°C.D) 4,0 g 6a,16^Hdwumetylo-17a,21-dwupropiony- loksypregnadieno-4,9/11/-dionu-3^20, analogicznie jak w przykladzie I F), poddaje sie reakcji z N- 4romosukcyniimidem i kwasem nadchlorowym, pod-? daje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 2,9 g 9«- -bromo-1lyff-hydroksy-6a46/^dwuimetylo-]l 7a,21-dwu- propionylokisypregneno-4Hdionu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia. 177—178°C.E) Analogicznie jak w.przykladzie I G) 1,0 g 9a-broimo-ll|/?-hydr0^sy-6ay16^-'dwuimetylo-17«,21- -dwupropionylokisypregneno-4-dionu-3,20 odbromo- wuje sie wodorkiem trójbutylocynowym. Otrzymu¬ je sie 710 mg ll^-hyksy-6a,l^-dwumetylo-7 141 537 8 -17«,21-dwupropionyloksypreg'neno-4^dionu-3,20 o temperaturze topnienia 132—il34°e.Przyklad III. A) Roztwór 1,0 g 17a,2Wl-etq- ksypropylidenodwuoksy/-1G/?-imeltylopregnadieno-4,9/ /ll/Hdionu-3,20 w 50 ml dwumetyloformainidu po dodaoiu kroplami 1 ml trójimetylochlorosilanu mie¬ sza sie na lazni o temperaturze 80°C w ciagu 23 godzin. Po straceniu osadu za pomoca wody z lo¬ dem i po zwyklej obróbce oczyszcza sie surowy produkt na 150 g zelu krzemionkowego za poirno- ca stopniowanego ukladu chlorek metylenu-aceton (0—8»/6 acetonu). Otrzymuje sie 680' mg 21-chloro- -16^-metylo-17a-propionyloksypregnadieno-4,9/11/- -dionu^3,20 o temperaturze topnienia 197—199°C.B) 15,3 g 21-chloro-16^-metylo-17aipropionyló- ksypregnadieno-4,9/ll/-dionu-3,20, analogicznie jak w przykladzie I D), poddaje sie reakcji z dwume- tylowym acetalem formaldehydu i tlenochlorkiem fosforu, poddaje obróbce i oczyszcza. Wyodrebnia sie 9,6 g 21^chloix)-16/?Hmetylo-6^metyleno-17a-pro- pionyloksypregnacJieno-4,9/ll/-dion'U-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 199—200°C.C) W warunkach przykladu I E) uwodornia sie 7,2 g 21-chloro-16|^Hme1tylo-6-metyleno-17a-ipropio- nylofosypregnadieno-4,9/ll/-dionu-3,20, poddaje ob¬ róbce i oczyszcza. Wyodrebnia sie 5,4 g 21-chloro- -6a,16^-dwumatylo-17«ipropionyloksypregnadieno- -4,9/1 l/-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 155— 157°C.D) Analogicznie jak w przykladzie I F) 5,0 g ^l-chlaro-6a,16^-dwumetylo-17a-pr9pionyloksypre- gnadieno-4,9ylil/-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-bromosukcynijmidem i kwasem nadchlorowym, poddaje obróbce i chromatografuje. Otrzymuje sie <5i,3 g 9rt-bromo-21-cMoro-ll^-ihydroksy-6la16^-dwu- metylo-17«ipropionyloiksy^pregneno-4^dionu-3,20 o temperaturze topnienia 185^-rl87°C Przyklad IV. A) Roztwór 9,5 g 6a,16/?-dwu- metylo-17«,21-dwupropionyloksypregnadieno-4,9/11 / /-dionu-3,20 W 475 ml dioksanu ogrzewa sie z 9,5 g dwuchlorodwucyjanobenzochinoiiu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin.Po ochlodzeniu i odsaczeniu zateza sie przesacz do sucha. Surowy produkt oczyszcza sie na 750 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego ukladu heksan-óctan etylowy (0—50*/© octanu ety¬ lowego). Otrzymuje sie 5,73 g surowego 6a,16jff- -dwuinetylo-17a,21-(dwupropionyloiksypregnatrieno- -1,4,9/11/-dionu-3,20, który w 20 ml wrzacego eta¬ nolu zadaje sie kroplami rozitworu 5,73 g Na2S205 w 8 ml wody. Po uplywie 2 'godzin mieszanine re¬ akcyjna destyluje sie w taki sposób, aby objetosc w kolbie destylacyjnej wskutek doprowadzania wo¬ dy pozostawala stala i aby termometr mostko¬ wy wskazywal temperature 99°C. Kolbe destyla¬ cyjna chlodzi sie do temperatury +t20°C, odsacza sie, pozostalosc starannie przemywa sie woda i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwói4 organicz- ' ny po suszeniu nad warstwa zelu krzemionkowe¬ go saczy sie, po czym zateza, otrzymujac 4,7 g produktu o temperaturze topnienia 188—190°C.B) 3,0 g 6a,16^-dwumejtylo-i17a,21-dwupropiony- loksypregnatirino-1,4,9/1l/^dionu-3,20 rozpuszcza sie w 30 ml dioksanu i po dodaniu 2^8 g N-bromosuk- cyriimidai zadaje kroplami 15 ml KWo-owegó roz¬ tworu kwasu nadchlorowego. Calosc miesza Sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, wle¬ wa do wody z lodem i poddaje zwyklej obróbce.Wyodrebnia sie 3,5 g 9«-bromo-ll/?-hydroksy-6«, 5 16j(?-idwumetylo-17a,21-idw^uproipionyloksypregnadie- no-1,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 186— 187°C.C) W warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie I G 1,0 g 9«-bromo'-ll^-hydroksy-6ia,16^Hdwu- 10 metylo-17«,21-dwupropionyloksypregnadieno-1,4*- -dionu-3,20 odbromowuje sie wodorkiem trójbuty- locynowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymu¬ je sie 760 mg ll^-hydiroksy-6a,16^dwumeftylo-l7a, 21-dwupropionyloksypregnadieno-1,4-dionu-3,20 o 15 temperaturze topnienia H30^132°C.Przyklad V. A) 5,2 g 21-chloro-6a,16^-dwu- metylo-17a-propionylcksypregnadieno-4,9/l 1/ndionu- -3,20 odwodornia sie, poddaje obróbce i oczyszcza w warunkach analogicznych jalk w przykladzie IV 20 A). Otrzymuje sie 3,2 g 21-chloro-6ct,16|^-dwumety- lo-l7a-propionyldksypregnaitrieno-l,4,9/1 l/-dionu-3,20 o' temperaturze topnienia 199—200°C.(B) Analogicznie 'jak w przykladzie IV B) podda¬ je sie reakcji 2,2 g 21-chloro-6«,l6/?-dwumetylo- 25 -17&-ipropiohyloksypregnatrieno-il,4,9/1l/-dionu-3,20 z 2,0 g N-bromosuikcynimadu i poddaje obróbce, otrzymujac 2,5 g 9«-bromo-21-chloro-ll^hydroksy- -6a,16|^-dwunietylo-17a-propionyloiksOTregnadieno- -l,4-idibnu-3,20 o temperaturze topnienia 180— 30 182°C.C) 700 mg 9a-bromo-21-ehloro-ll/?-hydroksy-6a, 16jff-dwumetylbpregnadieno^l ,4-dionu-3,20 odbromo¬ wuje sie, poddaje obróbce i chromatografuje ana¬ logicznie jalk w przykladzie IV C). Wyodrebnia sie 33 520 mg 21^chloro-ll|/?-hydrolks*:-6«,16^-dwumetylo- -17a-proponylcksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 205—206°C.Przyklad VI. A) Roztwór 2,4 g 9a-bromo- - 11^-hydroksy-6«,16^-dwumetylo-17«,21-dw;upro- « ipionyloksypregnadaeno-l,4-diomu-3,20 w 34 ml ace¬ tonu miesza sie po dodaniu 3,6 g weglanu potaso¬ wego w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Weglan potasowy odsacza sie, a przesacz za¬ teza sie pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie na 4* 100 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowa¬ nego ukladu 'heksari-octan etylowy (0—40°/o octa¬ nu etylowego). Wyodrebnia sie 1,4 g 9,ll/?-e,poksy- -6ayl6^-dwumetylo-l 7«,21 ^dwupropionyloksypregna- dieno-1,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 240— 80 242°C.B) Ochlodzony do temperatury .^10oC roztwór 3,4 ml ,/HF/n/pirydyna miesza sie po dodaniu 900 mg 9,ll^-epolksy-6«,16|^Hdwumetylo-17«,21-dwujpro- pionyiloksypregnadieno-l,4-idionu-3,20 w - ciagu 5,75 K godziny w temperaturze od -h20°C do —10°C. Ca¬ losc dodaje sie do amoniakalnego roztworu wody z lodem, osad odsacza sie i poddaje zwyklej ob¬ róbce. Surowy produikt oczyszcza sie na 100 g ze^- lu krzemionkowego za pomoca stopniowanego u- 00 kladu chlorek metylenu-aceton (0—10°/© afcetonu).Otrzymuje sie 540 mg 9a-fluorq-lljff-hydroksy-6a, 16^-idwumetylo-17«,21ndwupiropionyloksyptegnadie-. no-l,4-/dionu-3,20 o 'temperaturze topnienia 201— 203°C. . 65 Przyklad VII. A) 3,0 g 9a-bromo-ll^-hydro-9 ksy-6a,lA£-dwumetylo-17a,21-dwuprcpionyloksypre^ gneno-4-dionu-3,20 analogicznie jak w przykladzie V A) zadaje sie weglanem potasowym i poddaje obróbce. Wyodrebnia sie 1,95 g 9,ll/?-epoksy-6a,16/?- - dwumetylo-17«,21-dwupropionyloksypregneno-4- -dionu-3,20 ó temperaturze topnienia 220—221°C.B) W warunkach przykladu V B) 1,6 g 9,11.^- -epoksy-6a,lg^^wumetylo-17«^l-dwupropionylo- ksypregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z u- kladem /HF/n,'pirydyna, poddaje obróbce i oczysz¬ cza. Otrzymuje sie 690 mg 9a-iluoro-ll/?-hydroksy- -6a, 1fyff-dwumetylo-l7«-dwupropionyloiasypregaieno- -4-fdiomiw3i^20 o temjperaturze topnienia 170— 171°C.Przyklad VIII. A) Analogicznie jak w przy¬ kladzie V A) 1,5 g 21acetoksy-da-bromo-ll^-hydro- ksy-6a,16^ndiwume^ylo-17«-p[ix)(pionylokisypregneno- ' -4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z weglanem po¬ tasowymi, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 1,05* g 21-acetoksy-9,ll^-e(poksy-6a,16i^-dwume- tylo-17«ipropionyloksypragneno-4-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 195—197°C.B) W warunkach z przykladu V B) 800 mg 21- -acetolksy-9,ll^-epokisy-6a,16i/ff-dwumetylo-17a-pro- pionykksypregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reak¬ cji z 3 ml roztworu /HF/„.'pirydyna i poddaje ob¬ róbce. Otrzymuje sie 530 mg 21-acetoksy-9a-fluo- ro^ll^-hydroksy-6a,l6^-dwumetylo-l 7anpropionylo- ksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia l€7—168°C.Przyklad IX. A) 3,0 g 9a-bromo-21-chloro- -1l/?-hydroksy-6a,16^-dw ksypregneno-4-idionu-3,20, analogicznie jak w przy¬ kladzie V A), poddaje sie reakcji z weglanem po¬ tasowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 2,1 g 21-chloro-9,ll^-epoksy-6a,16,^-dwumetylo- -17«Hpropionylokisypregneno-4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 201—202°C.B) W warunkach z przykladu V B) 1,75 g 21- -chloro-9,1l^-epokisy-6a,16^-dwuime1;ylo-1.7«ipropio- nyloksypregneno-4- z 6 ml roztworu /HF/n/pirydyny, .poddaje obróbce i oczyszczaniu. Otrzymuje sie 930 mg 21-chloro-9a- -fluoro-11^-hydroksy-6a,16^-dwumeitylo-17«ipro- pionyloksypregneno-4-dionu-3y20 o temperaturze topnienia 234—236°C.Przyklad X. A) Z 1,7 g 9a-bromo-21-chloro- -1ljff-hydroksy-6a,l6^^dwuimeitylo-17a-propionylo- Jksypregnadieno-l,4Tidionu-3,20 lacznie z weglanem ?potasowym wytwarza sie analogicznie jak w przy¬ kladzie V A) 970 mg 2l-chloro-9,ll^-epoksy-6ff,16^- -dwumetylo-,17anpropionyloksypregnadieno-1,4-dio- nu-3,20 o temperaturze topnienia 220—222°C.B) Analogicznie jak w przykladzie V B) 830 mg 21-chloro-9,l ly5-epoksy-6«,16^-dwumeityl<-17a^pro- pionyloksypregnadieno-l,4-dionu-3^0 poddaje sie reakcji z 3,2 ml roztworu 7HF/n/pirydyna. Otrzy¬ muje sie 650 mg 21-chloro-9a-fluoro-llyMiydroksy- Sa,16^-dwumetylo-17aipropionylolksypiregnadieno- -l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 233— 235°C.Przyklad XI. 800 mg 6a,16^diwumetylo- -17 nu-d,20 w 8,0 ml dioksanu zadaje sie 660 mg^ N- -chlorosukcynoimidii i po wkropleniu 4,0 ml 10%- EI 537 lt -owego roztworu kwasu nadchlorowego w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Calosc wlewa sie do roztworu chlorku sodowego w wodzie z lo¬ dem i poddaje zwyklej obróbce. Otrzymuje sie 5 690 mg 9«-chloro^ll^-hydroksy-6«,16^-dwumetylo- -17«,21^dwupropionyloksypregnadieno-1,4-dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 197—198°G.Przyklad Xli. Analogicznie jak w przykla¬ dzie X 800 mg 21-chloro-6«,16(^-dwJumetylo-17a-pro- *o pionyloksypregna,trieno-l,4,9/117-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem, poddaje ob¬ róbce i oczyszczaniu. Wyodrebnia sie 620 mg 9«,21- -dwuchloro- ll^-hydroksy-6a, 1fyff-dwumetylo-17a- -7propionyloksypregnadiano-l,4--dionu-3,20 o temipe- 15 ralturze topnienia 240—241°C.Przyklad XIII. W warunkach przykladu X 1,3 g 21-chloro-6«,16^-dwumeitylo-17«-propionylo- kisypregnadieno-4,9/ll/Hdionu-3,20 poddaje sie re¬ akcji z N-cnlorosiikcynimidem, poddaje obróbce i 20 oczyszczaniu. Otrzymuje sie 590 mg 9a,21-dwuchlo- ro^ll^-hydrofcsy-6«,16^-'dwume(tylo-17«-propionylo- ksypregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 197—198°C.Przyklad XIV. Analogicznie jak w przykla- » dzie X 1,0 g 21-acetoksy-6a,16jff-dwumetylo-17#- -propionyloksypregnadieno-4,9/1lZ-dionu-3,20 pod¬ daje sie reakcji z N-chlorosukcyniimideim, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 540 mg 21-ace- toiksy-9«-chloro-11^-hydrokisy-17«-propionylolksy- 30 -6«,16^-dwumeitylopregneno-4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 190—192°C.Przyklad XV. A) 4,0 g 21-aceitoksy-17a-hy- droksy-6a,16|/?-dfwumetylopregnatrieno-1,4,9/11 /^dio- nu-3,20 rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego chlor- 35 ku metylenu i 16 ml dwum«tylowego acetalu for¬ maldehydu, po czym zadaje porcjami mieszaniny 5,9 g ziemi. okrzemkowej W20 i 2,5 g pieciotlen¬ ku dwufosiforu. Calosc miesza sie w ciagu 45 mi¬ nut w_ temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniej- 40 szonym cisnientielm, a pozostalosc eluuje sie kil¬ kakrotnie chlorkiem metylenu zawierajacym 3— 5e/o trójeityloaminy. Surowy produkt oczyszcza sie na 500 g zelu krzemionkowego za pomoca stop¬ niowanego ukladu chlorek matylenu-aceton (0— 45 loty© acetonu). Wyodrebnia sie 2,0 g 21-acetoksy- -17a-'2toksymetolksy-6ayl6^-diwumetylopregnatrieno- -l,4,9/ll/-dionu-3,20.B) W warunkach przykladu IV B) 2,0 g 21-ace- toksy-17«-etokisymetoksy'6a,16^-diwumetylopregna- 50 trieno-l,4,9/ll/-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z N- -bromosuikicynimidem i poddaje obróbce. Otrzymu¬ je sie 2,2 g 21-acetoiksy-9aHbromo-17«-etoksymeito- ksy-1ly?-hydroksy-6a,l6^-idwumetylopregnadieno- -l,4^dionu-3,20. - 55 C) Analogicznie jak w przykladzie I G) 2,2 g 21-aoeitoksy-9a-bromo-l 7«-etoksy«netoksy-,ll^-hy- droksy-6a,1e/f-dwumetylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 odchloirowcowuje sie za pomoca wodorku trójbu- tylocynowego, poddaje obróbce i oczyszcza. Ofrzy- 60 muje sie 1,3 g 21-acetoksy-17«-etoksymetoksy-ll^- hydrolksy-Ga, 16/?-dwumetylopregnadieno-1,4^dionu- -3,20 o temperaturze topnienia 137—139°C.Przyklad XVI. Zawiesine 0,7 g 21-acetoksy- -17a-etoksymeitoksy-1 l^-hydroksy-6a,l6^-dwumety- 65 lopregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 8 ml 0,2N metano-11 141537 12 lowego roztworu wodorotlenku potasowego miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym zobojetnia sie 10°/»-owym kwasem octo¬ wym. Po' zwyklej obróbce wyodrebnia sie 470 mg 17a-etotosyime,toksy-ll,^,21-.dwuhydro(k:sy-6a,l^-dwu- meitylopregnadieno-l,4-dionu-3,2Q o temperaturze topnienia 100—102°C..Przyklad XVII. A Roztwór 1,0 g 21-aceto- ksy-lT^-hydrokisy-eajiei^-dwumetylopregnaWano- -1,4,9/1lZ-diomu-3,20 w 13 ml dwumetylowegó eteru glikolu dwuetylenowego i 1,5 ml bezwodnika oc¬ towego miasza sie z 1,5 g N,N-dwumetyloaminopi- rydyny w oiagu 31 godzin w temperaturze 80°C.Po straceniu woda z lodem prowadzi sie zwykla obróbke i chromiatografuje na 100. g zelu krze¬ mionkowego za pomoca stopniowanego ukladu chlorek metylenu/aceton. Wyodrebnia sie 730 m.^ 17a,21-dwuacetok sy-6cc,16j/?-dwumetylopragnatrieno- -1,4,9/1 l/-dionu-3,,20 o temperaturze topnienia 134— 136°C.B) Analogicznie jak w przykladzie IV B) 500 mg 17a,21-dwuacetokisy-6«,16^-dwumetylopregnatrieno- -1,4,9/1 l/-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-bro- mosukcynimidem, poddaje obróbce i oczyszcza.Otrzymuje sie 565 mg 17a,21-dwuaicetoksy-9a-bro- mo-1ly^-hydroksy-6a;16^-dwumetylopregnadieaio- -l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 205— 206°C.C) Analogicznie jak w przykladzie I G) 460 mg 17«,21-dwuaceitoJkisy-9ia-brorno-1l/?-hydrolksy-6w,16^- -dwumetylopragnadieno-l,4-dionu-3,20 odbromowu- je sie za pomoca wodorku trójbutylocynowego i poddaje obróbce. Otrzymuje sie 400 mg 17a,21- -ótouacetoksy-ll;/?-hydrokky-6a,16/?-dwumetylopre- gnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 124—126°C.Przyklad XVIII. A) W warunkach z przy¬ kladu XVI A) 1,0 g 21-acetokisy-17c£hydroksy-6a, 16^-dwumetylopregnatrieno-1,4,9/11/-dionu-3,20 za¬ daje sie bezwodnika propionowym i poddaje ob¬ róbce. Po oczyszczeniu wyodrebnia sie 750 mg 21- -acetoksy-6a, 1fyff-dwumetylo-17a-propionyloksypre- gnatrieno-l,4,9/ll/-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 110^112°C.B) 80€ mg 2l-acetoksy^6a;16^-dwumetylo-l/fa-pro- pionyloksypregnatrieno-1,4,9/1l/-dionu-3,20 analo¬ gicznie jak w przykladzie IV B) poddaje sie re¬ akcji z N-bromosukcyniimidem i poddaje obróbce..Otrzymuje sie 850 mg 21-acetoksy-9a-ibromo-ll^- hydrokisiy^6i&,il6/?-dwuttnetylo-il7a-propionyloksypre- gnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 185—187°C.C) Analogicznie jak w przykladzie I G) za po¬ moca wodorku trójbutylocynowego przeprowadza sie oidbromowahie 800 mg 21-acetokisy-9«-bromo- -1l/?-hydrokisy-Ga ^1fy?-dwumetylo-l7«npropionylo- ksypreg,nadieno-l,4-dionu-3,20. Po obróbce wyod¬ rebnia sie 520 mg 21-acetoksy-ll/^hydroksy-6a,16yff- -dwumetylo-17«-propionylofcsypregnadieaio-1,4-dio- nu-3,20 o temperaturze topnienia 115—117°C.Przyklad XIX. A) Analogicznie jak w, przy¬ kladzie XVI A) 1,0 g 21-acetokisy-17a-hydroksy-6«, 5 16^-dwumetylopregnatrieno-l,4,9/ll/-dionu-3,20 pod¬ daje sie reakcji z bezwodnikiem maslowym, pod¬ daje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 860 mg 21-acetoksy-17a-butyryloksy-6tfglQfi-dwumetylopre- gnatiieno-l,4,9/ll/-dionu-3,20 o temperaturze top- io nieriia 88—90°C.B) 800 mg 2li!-ace1oksy-r7a-butyryloksy-6«,l^- dwumetyilopregnatrienonl,4,0/1l/-dkmu-3!,20 w wa¬ runkach z przykladu IV B) poddaje sie reakcji, obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 830 mg 21-ace- 15 toksy-9a-brcmo-17a-butyrylokisy-ll^-hydroksy-6a, 46/?Hdwu[me'tylopregnadieno-l,4-dioinu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 173—175°C.C) Analogicznie jak w przykladzie I G) 780 mg 21-acetokisy-9.a-bromo-17a-buityrylok.sy:::,kll/?-hydro- 20 ksy-6a,16/?-dwumetylopregnadieno^1,4-dionu-3,20 od- bromowuje sie za pomoca wodorku trójbutylocy¬ nowego, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 610 mg 21-acetóiksy-17cf-butyryloksy-ll^-hydro- ksy-6«,l6/?-dwumetylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 o 25 temperaturze topnienia 106-^108°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 6,16-dwumetylokor- 30 tykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym wiaza¬ nie ..... oznacza wiazanie pojedyncze lub wiaza¬ nie podwójne, X oznacza atom wodoru, atom flu¬ oru, atom chloru lub atom bromu, Rj oznacza grupe formylowa, grupe alkanoilowa o 2—8 ato- 35 mach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2—8 ato¬ mach wegla lub grupe benzoilowa, a Y oznacza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe formyIo¬ wa, grupe alkanoiloksylcwa o 2—8 atomach we¬ gla " lub grupe benzoiloksylowa, znamienny tym, w ze w steroidzie o ogólnym wzorze 2, w którym wiazanie oraz symbole R± i Y maija wyzej poidane znaczenie, otwiera sie pierscien epoksydo¬ wy za pomoca fluorowodoru w znany sposób, ko¬ rzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika 45 nasyconego fluorowodorem, albo do podwójnego wiazania w polozeniu — ^9/11/ steroidu o ogólnym wzorze 3, w którym wiazainie oraz symbole Rj i Y maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie kwas podchlorawy lub podbromawy w znany spo- _n sób, korzystnie w reakcji z odczynnikami uwalnia-, jacymi in situ kwas podchlorawy lub podbroma¬ wy, i z otrzymanego 9-chloro- lub 9-bromosteroi- du o ogólnym wzorze 1 ewentualnie eliminuje sie w znany sposób .atom chlorowca zajmujacy polo- zenie-9, a 21-acetok,systeroid o ogólnym wzorze 1 ewentualnie zmydla sie w znany sposób, albo 21- -hydroksysteroid o ogólnym wzorze 1 ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób. /141 537 CH3 CHY Wzór2 C=0 -ORi CH3 CHb CH2Y Wzor 3 p=r\ Tl T ^-CH, Wzor k PL PL