DE2715854A1 - Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten

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DE2715854A1 DE19772715854 DE2715854A DE2715854A1 DE 2715854 A1 DE2715854 A1 DE 2715854A1 DE 19772715854 DE19772715854 DE 19772715854 DE 2715854 A DE2715854 A DE 2715854A DE 2715854 A1 DE2715854 A1 DE 2715854A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von
  • 11α21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion-Derivat en Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lla,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine a-ständige Hydroxygruppe oder eine α- oder ß-ständige Methylengruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, oder worin R) und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Pregnen-Derivat der allgemeinen Formel II worin 111, R3 und R5 die obengenannte Bedeutung besizten und R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe darstellen mit einer lebenden Kultur von Aspergillus occhraceus und Bacillus lentus fermentiert.
  • Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von lla,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I durch Fermentation der entsprechenden 21-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-Derivate mit einer lebenden Kultur von Aspergillus occhraceus und Bacillus lentus bekannt (Deutsche Offenlegungsschrift P 19 09 152). Die Ausgangsverbindungen für dieses bekannte Verfahren werden aus den entsprechenden 3ß-Hydroxysteroiden der Formel III hergestellt, indem man diese mittels Oppenauer-Oxydation oder Fermentation mit einer Flavobacterium-dehydrogenans-ultur unter gleichzeitiger Isomerisierung der Doppelbindung in der 3-Stellung oxydiert. Demgegenüber stellt das erfindungsgemäße einstufige Verfahren ein beachtlichen technischen Fortschritt dar.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie das in der Deutschen Offenlegungsschrift P 19 O9 512 beschriebene Verfahren.
  • Die Erfindung betrifft ferner neue bei dem erfindungsgemäßen Verfahren intermediär gebildeten 3ß,lla-Dihydroxy-5-pregnen-20-on-Derivate, welche man durch Fermentation von 5-Pregnen-Derivate der allgemeinen Formel II mit einer Kultur von Aspergillus ochraceus herstellen kann.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemaßen Verfahrens.
  • Beispiel 1 a) Mischfermentation zur 11α-Hydroxy-3-oxo-1,4-dien-Struktur: In einem 15 Liter fassenden Glasfermenter werden 7,1 Liter eines flüssigen Nährmediums folgender Zusammensetzung sterilisiert: 1,0 % Corn steep 1,25 % Sojamehl 0,005 % Sojaöl; pH auf 6,2 einstellen Das sterile Medium wird anschließ@nd mit 450 ml einer 24 Stunden in gleichem Medium gewachsenen Vorfermenter-Kultur des Stamnes Aspergillus ochraceus (ATCC 1008) beimpft und bei 290C, 220 Umdr.
  • pro Min. Rührgeschwindigkeit und 15 1 steriler Luft pro Min. -weiterbebrütet. Nach 12-stündiger Anwachszeit wid das Substrat, eine steril filtrierte Lösung von 22,5 g 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-5-pregnen-20-on in 150 ml Dimethylformamid, hinzugegeben.
  • Der Verlauf der mikrobiologischen Umwandlung wird kontrolliert, indem in sinnvollen Zeitabständen Proben aus dem Fermenter entnommen werden, die man nach Extraktion mittels Methylisobutylketon dünnschichtchromatographisch analysiert (DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F - 254 Fa. Merck, System Chloroforlr.-Methanol 9+1 , ange sprüht rit onz. Schwefersäure-Methanol 1+9). Nach einer Kontaktzeit von ca. G5 Stunden ist das Substrat umgewandelt zum 3ß,11«,21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on.
  • Inzwischen werden in einem zweiten Fermentationsgefäß 7,4 Liter flüssiges Nährmedium folgendeeZusammensetzung sterilisiert: 0,1 % Hefe@xtrakt 0,5 % Corn steep 0,05 % Stärkezucker; pH 7,0 Die Beimpfung erfolgt mit 125 ml einer im Schüttelkolben angezogenen Bacillus lentus-Rultur (ATTC 13 805). Nach einer Anwachszeit von 24 Stunden bei 30°C, 15 1 Luft pro Nin. und 220 Umdr. pro Min.
  • wird die gesamte Bakterien-Xultur in den Substratfermenter, in dem die 11a-Rydroxylierung gerade beendet sein soll, überführt und die Bebrütung fortgesetzt.
  • Auch der zweite Teil der mikrobiologischen Umwandlungen (3-Oxydation, Isomerisierung, 1-Dehydrierung) wird unter den oben genannten Bedingungen dünnschichtchromatograpnisch verfolgt. 90 Stunden nach Zugabe der B. lentus-Kultur ist auch diese Reaktionsfolge beendet.
  • Die Kulturbrühe wird nun mit der Hälfte ihres Volumens und anschließend noch zweimal mit 1/3 des Volumens an Nethylisobutylketon extrahiert, die MiBK-Extrakte unter Zugabe von Celite filtriert und im Valcuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des während der Fermentation zugesetzten Antischaummittels (Silicon SH) mehrere Stunden mit Hexan gerührt, wobei das Hexan mehrmals ersetzt wird und schließlich aus Nethylenchlörid umlxristallisiert. Das reine 11α,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion schmilzt bei 182-185 C. Die Ausbeute über alle Stufen betägt 68 % der Theorie.
  • b) Darstellung der neuen 11α-Hydroxy-Zwischenverbindung: In einem zweiten Ansatz wird unter den unter 1a) genannten Bedingungen 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-5-pregnen-20-on mit Aspergillus ochraceus als Monokultur (ohne anschließende B. lentus-Incubation) fermentiert. Nach einer Kontaktzeit von ca. 65 Stunden ist die Umwandlung zur 11α-Hydroxy-5-en-Verbindung beendet. Die Kulturbriihe wird nun mit der Hälfte ihres Volumens und anschließend noch zweimal mit 1/3 des Volumens an Methylisobutylketon extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird zur Entfernung des Antischaummittels mit Hexan gewaschen und aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei reines 5ß,11a,21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 194-1 960c erhalten wird.
  • Beispiel 2 a) Mischfermentation zur 11α-Hydroxy-3-oxo-1,4-dien-Struktur: Unten den Bedingungen des Beispiels 1a) werden in einem 30 l-Fermenter, der 15 1 einer Aspergillus ochraceus-Kultur enthält, 30 g 21-Acetoxy-3ß-hydroxy-16α-methyl-5-pregnen-20-on 72 Stunden bei 30°C bebrütet. Danach wird der Ansatz mit 15 1 einer 24 Stunden vorkultivierten Bacillus lentus-Kultur vereinigt und weitere 63 Stunden aerob fermentiert. Die Kulturbrühe wird zur Isolierung des Umwandlungsprodukts nun mit Hethylisobutylketon extrahiert, die Extrakte unter Zusatz von Celite als Filterhilfsstoff filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Entfernung des Antischaummittels durch Waschen mit Hexan chromatographiert man den Rückstand an einer Kieselgelsäule und kristallisiert aus Aceton/Äther um. Der Schmelzpunkt des reinen 11a,21-Dihydrox--16a-methyl-1,4-pregnadien-,20-dion liegt bei 164/165-166°C, die Ausbeute beträot5Sff-% der Theorie über alle Stufen.
  • b) Darstellung der neuen 11a-Hydroxy-Zwischenverbindung: Unter den Bedingungen des Beispiels 1b) werden in einem 15 Liter fassenden Fermenter 15 g 21 -Acetoxy-3ß-hydroxy-1 6a-methyl-5-pregnen 20-on mit einer 12 Stunden vorkultivierten Aspergillus ochraceus--Kultur etwa 60 Stunden incubiert. Danach wird die Kulturlösung mit Methylisobutylketon 3x extrahiert, die Extrakte vereinigt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt das reine 3h, 11a, 21-Trihydroxy-1 6a-methyl-5-pregnen-20-on bei 213/215-216 C.
  • Beispiel 3 a) Mischfermentation zur 11α-Hydroxy-3-oxo-1,4-dien-Stuktur: Unter den Bedingungen des Beispiels 1a) werden 7,5 Liter flüssiges Nährmedium mit einer Aspergillus ochraceus-Kultur beimpft und nach einer Anwachszeit von 12 Stunden 7,5 g 21-Acetoxy-3ß,17-dihydroxy- 5-pregnen-20-on, gelöst in Dinethylfornamid, hinzugegeben. Nach 50 Stunden Rühren und Belüften bei 300C wird die Pilzkultur mit dem gleichen Volumen einer 2 Stunden vorkultivierten Bacillus lentus-Kultur vereinigt und weitere 84 Stunden fermentiert. Anschließend wird die Mischkulturbrühe 3 x mit MiBX extrahiert, die MiBK-Extrakte unter Verwendung eines Filterhilfsmittels filtriert, vereinigt und zur Trockne eingeengt. Nach Entfernung des Silicon-Antischaumrnittels durch mehrmaliges Waschen des Rückstandes mit Hexan wird aus Aceton/Hexan unter A-Kohle-Zusatz umkristallisiert, wobei in 51 %-iger Ausbeute reines 11a117121-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 235236O0 C anfällt.
  • b) Darstellung der neuen 11a-Hydroxy-Zwischenverbindung: Unter den Bedingungen des Beispiels 1b) werden zu einem Fermenter, der mit 15 1 einer 12 Stunden vorkultivierten Aspergillus ochraceus-Kultur gefüllt ist, 15 g 21-Acetoxy-3ß,17-dihydroxy-5-pregnen-20-on, gelöst in Dimethylformamid, zugesetzt und ca. 50 Stunden bei 300C unter Rühren und Belüften fermentiert. Die Kulturbrühe wird anschließend mit Methylisobutylketon extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert und zur Trockne eingeengt. Den verbliebenen Rückstand behandelt man zur Entfernung des mitextrahierten Antischaummittels mit Hexan und kristallisiert aus Essigester/Hexan um.
  • Das reine 3ß, 11α,17,21-Tetrahydroxy-5-pregnen-20-on schmilzt bei 231-235°C.
  • Beispiel 4 a) Mischfermentation zur 11α-Hydroxy-3-oxo-1,4-dien-Struktur: Unter den Bedingungen des Beispiels 1a) werden 15 g 3ß,21-Diacetoxy-5,16-pregnadien-20-on in einem mit 15 1 Aspergillus ochraceus-Kultur gefüllten 30 l-Fermenter 68 Stunden inkubiert. Danach wird der Ansatz mit 15 1 einer 24 Stunden vorkultivierten Bacillus lentus-Kultur vereinigt und weitere 67 Stunden bei 300G gerührt und belüftet. Anschließend extrahiert man die Fermentationsbrühe 3 x mit Methylisobutylketon, filtriert die vereinigten Extrakte mittels Celite und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der zurilckgebliebene Rückstand wird durch Digerieren mit Hexan vom Siliconöl (Antischaummittel) befreit und an einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Nach Kristallisation aus Äther/Aceton schnilzt das in 47,6 %-Ausbeute erhaltene 11α,21-Dihydroxy-1,4,16-pregnatrien-3,20 dion bei 211/214-217°C.
  • b) Darstellung der neuen 11α-Hydroxy-Zwischenverbindung: Unter den Bedingungen des Beispiels 1b) werden in einen 15 @-Fer menter 15 g 3ß,21-Diacetoxy-5,16-pregnadien-20-on, gelöst in 150 ml Dimethylforrnarnid, ca. 68 Stunden nit einer gut gewachsenen Aspergillus ochraceus-Kultur ferssentiert. Im Anschluß daran wird die Kulturbrühe mit Methylisobutylketon erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert, zur Trockne eingeengt und chrornatographisch gereinigt. Das aus Essigester kristallisierte 3ß, 11 a, 21-Trihydroxy-5,16-pregnadien-20-on zeigt einen Schmelzpunkt von 216/218-220°C.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e Verfahren zur Herstellung von lla,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine α-ständige Hydroxygruppe oder eine α- oder ß-ständige Methylengruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, oder worin R2 und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindnng darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Pregnen-Derivat der allgemeinen Formel II worin R1, R3 und R5 die obengenannte Bedeutung besizten und R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe darstellen mit einer lebenden Kultur von Äspergillus occhraceus und Bacillus lentus fermentierte 2. 3ß,11α,21-Trihydroxy-5-pregnen-20-on.
    3. 3ß,11α,21-Trihydroxy-16α-methyl-5-pregnen-20-on.
    4. 3ß,11α,17,21-Tetrahydroxy-5-pregnen-20-on.
    5. 3ß,11α,21-Trihydroxy-5,16-pregnadien-20-on.
DE19772715854 1977-04-06 1977-04-06 Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten Withdrawn DE2715854A1 (de)

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DE3227312A1 (de) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung

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