DE2759135A1 - Neue steroidverbindungen und deren herstellung und verwendung - Google Patents

Neue steroidverbindungen und deren herstellung und verwendung

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DE2759135A1
DE2759135A1 DE19772759135 DE2759135A DE2759135A1 DE 2759135 A1 DE2759135 A1 DE 2759135A1 DE 19772759135 DE19772759135 DE 19772759135 DE 2759135 A DE2759135 A DE 2759135A DE 2759135 A1 DE2759135 A1 DE 2759135A1
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DE
Germany
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salicylate
cpds
acetyl
acetylsalicylate
hydrogen
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DE19772759135
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English (en)
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Pierpaolo Castelli
Marco Da Col
Albert L G Meli
Gaetano Palladino
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Lark SpA
Menarini SAS
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Lark SpA
Menarini SAS
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Publication date
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Description

  • Neue Steoridverbindungen und
  • deren Herstellung und Verwendung.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Steroidverbindungen mit stark entzündungshemmender Wirkung sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Steroidverbindungen, die bei topischer und/oder systemischer+Anv!endung besonders stark entzündungshemmend wirken.
  • +"systemic" Die erfindungsgemässen Verbindungen sind 21-Salicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroiden der Pregnan-Reihe, die durch folgende allgemeine Strukturformel dargestellt werden können: In dieser Formel steht R für Wasserstoff und/oder eine Acety].-gruppe; X für Wasserstoff, Fluor oder Chlor; Y für Hydroxyl, Sauerstoff,Chlor oder Fluor; X' für Wasserstoff, Halogen oder eine Methylgruppe; und Z für Wasserstoff, eine ot- oder ß-Methylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder den Rest Die vorliegende Erfindung schafft ausserdem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen eine Verbindung der allgemeinen Formel Il: in der X, X', Y und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acetylsalicylsäure-Derivat umgesetzt werden.
  • Beispiele für geeignete Acetylsalicylsäure-Derivate sind die entsprechenden Acylhalogenide, wie die Chloride, oder ein aktivierter Ester. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid mit der freien Acetylsalicylsäure umsetzt.
  • Gute Ergebnisse werden weiterhin erzielt, indem man die Verbindung der Formel II in das entsprechende 21-Mesylat umwandelt und dieses dann in Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalisalz der Acetylsalicylsäure zu dem gewünschten Ester umsetzt.
  • Durch milde alkalische Hydrolyse des so erhaltenen 21-Acetylsalicylsäureesters in einer Stickstoffatmosphäre und bei Zimmertemperatur lässt sich der entsprechende 21-Salicylsäureester herstellen und in bekannter Weise isolieren.
  • Der 21-Salicylsäureester des gewünschten Steroids kann unmittelbar erhalten werden, indem man das entsprechende 21-Mesylat als Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalisalz von Salicylsäure umsetzt.
  • Schliesslich werden durch die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate zur topischen un«/oder systemischen Anwendung geschaffen, die eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung zeigen.
  • Diese Präparate eignen sich besonders zur Behandlung verschiedener Schleimhaut- oder Hautentzündungen, wle rektale Entzündung,en oder Entzündungen des Grimmdarms, Conju-ltivitis und Phlogose in Ohr und Nase, Dermatitis unterschiedlichen Ursprungs, Ekzeme, Schuppenflechte und allergische Zustände. Ausserdem können sie zur Behandlung innerer Entzündungen eingesetzt werden, besonders bei rheumatischer Arthritis und allergischen Erkrankungen.
  • Zur topisc.Nnwendung kann der Wirkstoff der Formel I in die üblichen, normalerareise für solche pharmazeutischen Präparate verwendeten Trägern oder Hilfsmittel eingebracht werden.
  • Typische Beispiele für äusserlich anwendbare Präparate sind Salben, Lotionen, Cremes, Emulsionen, Tropfen, Sprays, Suppositorien und dgl. Salben können in hydrophiler oder hydrophober Form formuliert werden und eine Lotion kann sowohl ein wässriges wie auch nicht-wässriges Grundrnaterial enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger für solche Separate sind z.B.
  • Tierfette, Pflanzenöle, Fettsäuren, Polyalkylenglykole, Bienenwachs, Polyester und dgl.
  • Den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können auch andere Wirkstoffe, wie z.B. Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel, zugesetzt werden.
  • Das Verhältnis des aktiven Steroids in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten hängt von der Zusammensetzung des Präparats und der zu behandelnden Entzündung ab.
  • Vorzugsweise enthalten topische Präparate 0,01 bis 5 Gew.-tJ Wirkstoff.
  • Sie können mehrmals täglich auf die zu behandelnden Stellen aufgetragen werden.
  • Falls erwünscht, können erfindungagemäße topische entzündungshemmende Präparate auch mit anderen Substanzen versetzt werden z.B. mit Bakteriostatika, Antibiotika, antimykotischen und lokal.
  • anaesthetischen Mitteln.
  • Zur systemischen Verabreichung wird der Wirkstoff in ein zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignetes Präparat eingebracht. Solche Präparate können z.B. fest oder flüssig sein und in allen, in der Human-Mediztn bekannten Formen vorliegen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Granulate, Lösungen oder Suspensionen, die auch in3iziert werden können.
  • Geeignete Träger bzw. Hilfsmittel für solche Präparate sind z.B.
  • Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, agnesiumstearat, Polyäthylenglykol und dgl.
  • Systemisch zu verabreichende Präparate enthalten 0,5 bis 5 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit, und die tägliche Dosis kann zwischen 1 mg und 100 mg liegen.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • Beispiel 1: 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat In einen Vierhals-Kolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter und CaCl2-Rohr versehen war, wurden 10 g 9 o(-Fluorprednisolon sowie eine Mischung aus 30 ccm trockenem Pyridin un 30 ccm Dioxan gegossen. Nachdem auf 50C abgekühlt worden war, gab man tropfenweise 8 g Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 16 ccm Dioxan, zu und liess die Mischung unter Rühren über Nacht bei etwa 2 0C stehen. Dann wurde die Suspension auf zerstossenes Eis gegossen und der so erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Das so gewonnene rohe 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat wurde aus Äthylacetat auskristallisiert.
  • Beispiel 2: 9α-Fluorprednisolon-21-salicylat Es wurden 10 g 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat in 120 ccm Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur unter einem Stickstoffstrom mit 10 ccm methanolischer Im-Natronlauge behandelt.
  • Nach 2 Stunden wurde die Mischung neutralisiert, im Vakuum eingedampft, mit Methanol verdünnt und in Wasser gegossen. Das so erhaltene rohe 9o(-Fluorprednisolon-21-salicylat wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.
  • Beispiel 3: 9α-Fluorprednisolon-21-salicylat Herstellung eines 9α-Fluorprednisolon-21-mesylat-Zwischenproduktes In einen Vierhals-Kolben, der mit Rührwerk, Thermometer, Tropftrichter und CaC12-Rohr versehen war, wurden 10 g 9α-Fluorprednisolon und 20 ccm wasserfreies Pyridin gegossen. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt, und dann wurden tropfenweise 6 ccm Methansulfochlorid unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 6 Stunden bei etwa 0°C gerührt und anschliessend auf zerstossenes Eis gegossen; der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • In eine Suspension von 10 g 21-Mesylat in 100 ccm Dimethylformamid wurden 15 g Natriumsalicylat bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf 1000C erhitzt, weitere 2 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten und anschliessend in 100 ccm kaltes Wasser gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Das aus Aceton umkristallisierte rohe Produkt lieferte 7 g eines reinen Produktes mit folgenden Eigenschaften: F = 209,30C [α]D20 = + 152,07 (c = 1 Dioxan) UV-Spektrum #max = 251 mµ : E 1 cm 1% 476,2 IR-Spektrum (Nujol): 3290 - 1730 - 1710 - 1670 - 1660 - 1610 -1605 - 1580 cm 5 Beispiel 4: 6α,9α-Difluor-16α-methylprednisolon-21-salicylat Gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 wurde der 21-Salicylsäureester von 6α,9α-Difluor-16α-methylprednisolon (auch Flumethason genannt) hergestellt; er besass folgende Eigenschaften: F = 242,80C [α]D25 = + 131,330 (c = 1 Dioxan) UV-Spektrum # max = 240 mBu; E 1 cm 1% = 523,46 Beispiel 5 Gemäss den Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 wurden die 21-Acetylsalicylsäureester und 21-Salicylsäureester der folgenden Steroide hergestellt: 6α,9α-Difluorprednisolon, 9α-Fluor-16α-methylprednisolon, 9α-Fluor-16α-hydroxyprednisolon, 6α-Fluor-16α-methylprednisolon, 6α-Methylprednisolon, 6α-Methyl-9α-fluorprednisolon, 9α-Fluor-16ß-methylprednisolon.
  • Beispiel 6 Gemäss den Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurde auch 9ot-Fluor-160Ç-hydroxyprednisolon-16,21-disalicylat hergestellt Beispiel 7: Biologische Versuche Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemässen 21-Salicyl und 21-Acetylsalicylsäureester bei topischer Annendunp: wurde durch folgende Versuche ermittelt: a) Inhibierung eines durch Wattekügelchen hervorgerufenen Granuloms Dieser Versuch wurde von Meier, Schuler und Desaulles in "Experientia", Band 6, Seite 469, 1950, beschrieben.
  • Als Versuchstiere dienten männliche Albinoratten (Wistar-Morini-Zuchtstamm) mit einem Körpergewicht von 150 + 10 g.
  • Unter einer leichten Äthernarkose wurden den Ratten durch einen "Mittel-Linie"-Einschnitt jeweils ein Wattekügelchen zu beiden Seiten des Rückgrats subcutan implantiert. Die Wattekügelchen wurden von den vom ZahnArzt verwendeten Watterollen (No. 1, Johnson & Johnson) abgeschnitten, ihr kombiniertes Gewicht pro Paar betrug + 1 mg. Vor der Implantation wurden die Kügelchen einzeln mit einer 1 einen wässrigen Suspension von Carrageenan (Viscarin Carrageenan REX 7205; Marine Colloids, Inc., Rockland, Main, USA) getränkt, über Nacht auf Pilterpapier getrocknet und anschliessend 1 Stunde bei 121 0C in einem Autoklav behandelt.
  • Die entzündungshemmende Wirkung der beiden erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich 9o-Fluorprednisolon-21-salicylat und 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat, wurde mit der Wirkung von 9 o -Fluorprednisolon-21-acetat verglichen.
  • Testverbindungen in der entsprechenden Dosierlmg, gelöst in N,N-Dimethylformamid, wurden in einer Menge von Jeweils 0,2 ccm auf die einzelnen Kügelchen gegeben. Kügelchen, die in 0,2 ccm N,N-Dimethylformamid gelegt worden waren, dienten als Vergleich, Man liess die Kügelchen 24 Stunden bei 600C in einem Ofen trocknen. Vor dem Implantieren wurden die Kügelchen einzeln mit einer 0,5 eigen Antibiotikum-Lösung (Combiotic Pfizer) getränkt.
  • Am Ende der Versuchsperiode (8. Tag nach Implantation) wurden die Ratten mit CO2 getötet. Die Kügelchen mit dem umgebenden Granulom wurden entfernt, bei 600C bis auf konstantes Gewicht getrocknet und gewogen.
  • Die über 100 mg hinausgehende Menge ist das Gewicht des Granuloms; sie wird ausgedrückt in mg pro 100 g Körpergewicht.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst; in Klammern gesetzt wurde die Zahl der Versuchstiere.
  • Tabelle I % Inhibierung der Granulombildung bei Verbindung folgenden Dosierungen pro Wattekügelchen: 8 µg 40 µg 9α-Fluorprednisolon-21-acetat 22,2 (16) 35 (15) 9 oC-Fluorprednisolon-21-salicylat 3S,2 (15) 43,3 (16) 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat 40,6 (24) 56,4 (33) Die statistische Auswertung der Ergebnisse (R. Borth, "Simplified Mathematics for Multiple Bioassays", Acta Endocrinol. 35, Seite 454, 1960) zeigt, dass 9oC-Fluorprednisolon-21-salicylat und 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat die 12- bezw. 22-fache Wirksamkeit von 9α-Fluorprednisolon-21 -acetat besitzen.
  • b) Inhibierung eines durch Carrageenin hervorzerufenen Oeaems an den Pfoten der Ratten Flumethasonsalicylat, suspendiert in einem wässrigen Träger, der 0,9 % NaCl, 0,4 % Polysorbat 80, 0,5 % CMC und 0,9 % Benzylalkohol enthielt, wurde oral verabreicht. Vor Beginn der Versuche wurden 4 Gruppen von jeweils 10 männlichen Albinoratten (Wistar-Zuchtstamm, Körpergewicht 150 bis 175 g) zusammengestellt, die man über Nacht hungelan liess. Unmittelbar vor Verabreichung des Flumethasonsalixylats oder dem wässrigen Träger wurden Jedem Tier durch eine Magensonde 5 cc Wasser zugeführt. Nach einer Stunde wurden Jedem Tier 0,1 ccn einer 0,5 %igen wässrigen Suspension von Carrageenin (Rex 7205; Marine Colloids, Inc., Springfield, N.J., USA) durch eine 20-gauge-Nadel in die Pußsohlen-AponetjrosiSder rechten Hinterpfote injiziert (Verfahren nach Winter et al., P.S.E.B.
  • M., 111, Seite 544, 1962).Das Fußvolumen wurde unmittelbar vc der Carrageenin-Injektion sowie drei Stunden später mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Zu diesem Zweck wurde die Pfote des nicht-betRubten Tiers bis zum lateralen Malleolus in das Quecksilber getaucht. Die Zunahme des Toter volumens errechnet sich aus dem Unterschied zwischen den + Carboxymethylcellulose Werten, die O bezw. 3 Stunden nach Injizierung des phlogistischen Mittels gemessen wurden. Die in Tabelle II zusaremen-.
  • gefassten Werte zeigen, dass der ED50-N1ert für Flumethasonsalicylat 0,34 mg/kg beträgt.
  • Tabelle II Wirksamkeit von oral verabreichtem Flumethasonsalicylat bei der Inhibierung von durch Carrageenin hervorgerufenen Oedemen bei Hatt Zunahme des Pfotenvolumens nach Carrageenin-Injektion Durchschn.
  • Dosis, Zahl d.
  • S.D.+ Behandlung mit mg/kg Ratten # % Inhibierung wässrigem Träger ---- 10 13,05 + 1,98 Flumethasonsalicylat 0,11 10 8,50 + 2,25 34,9 Flumethasonsalicylat 0,33 10 6,30 # 2,19 51,7 Flumethasonsalicylat 1 10 4,95 + 1,66 62,1 Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemässen, topischen bzw. systemischen Präparaten.
  • Beispiel 8 Es wurde eine örtlich anzuwendende Salbe mit folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Gew.-% 9α-Fluorprednisolon-21-salicylat 0,250 Benzylalkohol 0,50 Cetylalkohol 0,50 Destilliertes Wasser 5,00 Lanolin 5,00 Weisses weiches Paraffin auf 100 Gew. -Teile + Standardabweichung Cetyl- und Benzylalkohol sowie das weisse weiche Paraffin wurden bei etwa 700C geschmolzen, mit dem Wirkstoff versetzt und anschliessend mit Lanolin gemischt, das vorher mit Wasser gemischt worden war.
  • Beispiel 9 Es wurde eine örtlich anzuwendende Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten Gew. -9 α o(-Fluorprednisolon-21-salicylat 0,125 Lanolin 24,0 Flüssiges Paraffin 7,0 Neomycinsulfat 0,5 Weisses weiches Paraffin auf 100 Gew.-Teile Der Wirkstoff wurde in die anderen, vorgeschmolzenen Komponenten geweben, worauf die Mischung mit dem Antibiotikum verrührt wurde.
  • Beispiel 10 Es wurden oral zu verabreichende Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten mg 9 ot-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat 4 Lactose 104 Reisstärke 26 Magnesiumstearat 16 Wirkstoff und Magnesiumstearat wurden zugegeben, gesiebt, gemischt und in II art - Gelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 11 Es wurde eine parenteral zu verabreichende wässrige Suspension folgender Zusammensetzung hergestellt: Komponenten mg 6α,9α-Difluor-16α-methylprednisolon-21-salicylat 5 Polyäthylenglykol 400 U.S.P. 25 Polysorbat 80 U.S.P. 10 zweifach destilliertes Wasser auf 2 ccm Klinische Versuche Allgemeine Bemerkungen zur topischen Verabreichung Die Patienten waren erwachsene Personen beiderlei Geschlechts.
  • Ausgewählt für die Versuche wurden Patienten, bei denen Hautkrankheiten diagnostiziert wurden, die normalerweise auf Steroide ansprechen.
  • Folgende Präparate wurden verwendet: (a) Salbe, die 9ot-Fluorprednisolon-21-salicylat (FPS) enthielt, und (b) Salbe, die 9 o-Fluorpreenisolon-21-acetat (FPA) enthielt.
  • Alle Salben waren in gleich beschriftete Tuben verpackt, so dass die mit den Versuchen betrauten Personen nicht wussten, welches Präparat sie verwendeten. Auch der Erfolg der Behandlung wurde in jedem Fall bewertet, ohne daß das Präparat bekannt war.
  • Bei allen Patienten wurden Occlusiv-Verbände angewendet. Patient 1 L.A.; Alter 50 Jahre - Hausfrau.
  • Sieben Jahre altes, bilateral palmo-plantares chronisches hyperkeratotisches Ekzem.
  • Jeweils 3-tägige Behandlung mit 0,125 96 FPS (rechter Fuss) oder 0,125 X FPA (linker Fuss); Versuchsbeginn: 21. April 1977.
  • Nach 7 Tagen zufriedenstellende Rückbildung von Erythem und Hyperkeratosis am rechten Fuss, nur leichte Besserung des Erythems am linken Fuss.
  • Nach 14 Tagen völliges Verschwinden des Erythems und deutliche Besserung der Hyperkeratosis am rechten Fuss, kaum merkliche Besserung am linken Fuss.
  • Patient 2 G.C.; Alter 55 Jahre - Hausfrau.
  • Zwei Monate alte bilaterial palmo-plantare ekzematöse hyperkeratotische Dermatitis.
  • Behandlung mit 0,125 X FPS (Hand und Fuss rechts) bezw. 0,125 26 FPA (Hand und Fuss links); Beginn: 23.Juni 1977.
  • Nach 3 Tagen geringerer Juckreiz und Besserung der Hyperkeratosis auf der rechten Seite; keine merkliche Besserung auf der linken Seite.
  • Nach 6 Tagen Besserung von Erythem und Hyperkeratosis auf der rechten Seite; nur leichte Reduzierung des Juckreizes und des Erythems auf der linken Seite.
  • Patientin wurde anschliessend auf beiden Fuss- bezw. Handflächen mit FPS behandelt, bis völlige Wiederherstellung eintrat.
  • Patient 3 M.G.; Alter 74 Jahre - Hausfrau.
  • Seit langer Zeit anhaltende Schuppenflechte mit grossen, ineinanderlaufenden schuppigen Flächen auf der Vorderseite der Beine.
  • Behandlung mit 0,250 % FPS (rechtes Bein) bezw. 0,250 % FPA (linkes Bein) begann am 29. Juni 1977.
  • Nach 3 Tagen Besserung des Erythems am rechten Bein; keine merkliche Besserung am linken Bein.
  • Nach 6 Tagen weiter gebessertes Erythem und praktisch vollstandiges Verschwinden der Schuppenbildung am rechten Bein; nur leichte Besserung am linken Bein.
  • Patientien wurde anschliessend bis zur vollständigen Heilung an beiden 3einer. mit FPS behandelt.
  • Patient + C.G.; Alter 29 Jahre - Arbeiter.
  • Seit einem Jahr wiederkehrende, kreisförmige Ekzeme an beiden Beinen, links stärker ausgeprägt.
  • Tägliche Behandlung mit 0,250 % FPS (linkes Bein) bezw. 0,250 % FPA (rechtes Bein) begann am 12. August 1977.
  • Nach 7 Tagen geringerer Juckreiz und gebessertes Erythem auf beiden Beinen.
  • Nach 14 Tagen deutliche Besserung des Erythems und keine Schuppenbildung auf dem linken Bein; am rechten Bein sowohl Erythem wie Schuppenbildung, wenn auch in geringerem Umfang.
  • Patient 5 C.G.; Alter 46 Jahre - Geschäftsmann.
  • Seit einer Woche Erythem und bläschenartiger Ausschlag mit Exudat, Schuppenbildung und Juckreiz, am rechten Unterarm stärker ausgeprägt.
  • Tägliche Behandlung mit 0,0625 % FPS (rechter Unterarm) bezw.
  • 0,0625 % FPA (linker Unterarm) begann am 14. August 1977.
  • Nach 7 Tagen geringerer Juckreiz und keine Exudatbildung an beiden Unterarmen. Leichte Besserung der Schuppenbildung am rechten Unterarm.
  • Nach 14 Tagen Verschwinden des Juckreizes und der Bläschen auf beiden Unterarmen.Keine Schuppenbildung am rechten, aber fortgesetzte Schuppenbildung am linKen Unterarm.
  • Patient 6 B.G.; Alter 69 Jahre - pensionierter Zimmermann.
  • Ekzem an beiden Händen.
  • Tägliche Behandlung mit 0,250 % FPS (rechte Hand) bezw. 0,250 °n FPA (linke Hand) begann am 16. September 1977.
  • Nach 7 Tagen leichte Besserung an beiden Händen mit geringere Juckreiz, aber fortgesetzter Schuppenbildung.
  • Nach 14 Tage keine Schuppenbildung auf der rechten Hand; nur leichte Besserung auf der linken Hand.
  • - Patent.-nsnrüche -

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e : 1. Verfahren zur Herstellung von 21-Salicylsäureestern oder 21-Acetylsalicylsäureestern von Steroiden der Pregnan-Reihe, der folgenden allgemeinen Formel: in der R für Wasserstoff oder eine Acetylgalppe, X für Wasserstoff, Fluor oder Chlor1 Y für Hydroxyl, Sauerstoff, Chlor oder Fluor, X' für Wasserstoff, Halogen oder eine Methylgruppe und Z für Wasserstoff, eine o<- oder ß-Methylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder den folgenden Rest steht: dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: in der X, X', Y und Z die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Salicylsäure-Derivat umsetzt.
    2. 21-Salicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroide der Pregnan-Reihe, der folgenden allgemeinen Formel: in der R für Wasserstoff oder eine Acetylgruppe steht; X fr Wasserstoff, Fluor oder Chlor; Y für eine Hydroxylgruppe, Sauerstoff, Chlor oder Fluor; X' für Wasserstoff, Halogen oder eine Methylgruppe; und Z für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine α - oder ß-idethylgruppe oder den Rest: 3. 9α-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat.
    4. 9α-Fluorprednisolon-21-salicylat.
    5. 6 ,9α-Difluorprednisolon-21-acetylsalicylat, 6. 6α,9α-Difluorprednisolon-21-salicylat.
    7. 6α,9α-Difluor-16α-methylprednisolon-21-acetylsalicylat.
    8. 6α,9α-Difluor-16α-methylprednisolon-21-salicylat.
    9. 9α.Fluor-16α-hydroxyprednisolon-21-acetylsalicylat.
    10 9α-Fluor-16α-hydroxyprednisolon-21-salicylat.
    11. 6α-Fluor-16α-methylprednisolon-21-acetylsalicylat.
    12. 6α-Fluor-16α-methylprednisolon-21-salicylat.
    13. 6α-Methylprednisolon-21-acetylsalicylat.
    14. 6α-Methylprednisolon-21-salicylat.
    15. 6 oR-Methyl-9 α-fluorprednisolon-21-acetylsalicylat.
    16. 6α-Methyl-9α-fluorprednisolon-21-salicylat.
    7. Therapeutisches Präparat zur Behandlung von Entzündungszuständen bei Mensch oder Tier, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein 21-Sali.cylat oder 21-Acetylsalicylat gemäss Anspruch 2 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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