CH633301A5 - Process for preparing novel 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pregnane series - Google Patents
Process for preparing novel 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pregnane series Download PDFInfo
- Publication number
- CH633301A5 CH633301A5 CH1632977A CH1632977A CH633301A5 CH 633301 A5 CH633301 A5 CH 633301A5 CH 1632977 A CH1632977 A CH 1632977A CH 1632977 A CH1632977 A CH 1632977A CH 633301 A5 CH633301 A5 CH 633301A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid esters
- prednisolone
- salicylate
- steroids
- salicylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
633 301 633 301
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 21-SaIicylsäure-estern oder 21-Acetylsalicylsäureestern von Steroiden der Pre-gnanreihe, der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pre-series, the formula
Salicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroiden der Pregnanreihe. Salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the Pregnan series.
OR OR
ch2-o-co-< ch2-o-co- <
DH ■ -Z DH ■ -Z
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden, die eine besonders hohe entzündungshemmende Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung haben. The present invention relates to a method for producing new steroids which have a particularly high anti-inflammatory activity when administered topically and / or systemically.
io Die neuen Verbindungen sind 21-SaIicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroiden der Pregnanreihe der Formel The new compounds are 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the Pregnan series of the formula
OR OR
15 15
(I) (I)
CHo-0-C0- CHo-0-C0-
I 2 I 2
worin R Wasserstoff oder Acetyl, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Y Hydroxyl, Sauerstoff, Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Halogen oder Methyl, Z Wasserstoff, a-oder ß-Methyl, Hydroxyl oder den Rest wherein R is hydrogen or acetyl, X is hydrogen, fluorine or chlorine, Y is hydroxyl, oxygen, chlorine or fluorine, X 'is hydrogen, halogen or methyl, Z is hydrogen, a- or β-methyl, hydroxyl or the rest
... 0—CD — ... 0 — CD -
(I) (I)
30 30th
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung Hydroxyl oder den Rest der Formel worin R Wasserstoff oder Acetyl, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Y Hydroxyl, Sauerstoff, Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Halogen oder Methyl, Z Wasserstoff, a- oder ß-Methyl, mean, characterized in that a compound hydroxyl or the rest of the formula wherein R is hydrogen or acetyl, X is hydrogen, fluorine or chlorine, Y is hydroxyl, oxygen, chlorine or fluorine, X 'is hydrogen, halogen or methyl, Z is hydrogen, a- or ß-methyl,
35 35
CH2OH CH2OH
. . .D-CO . . .D-CO
40 40
0R 0R
(II) (II)
mit Salicyl- bzw. Acetylsalizylsäure verestert. esterified with salicylic or acetylsalicylic acid.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart von Dicy-clohexylcarbodiimid mit der freien Acetylsalicylsäure umsetzt. 2. The method according to claim 1, characterized in that reacting the compound of formula II in the presence of dicyclohexylcarbodiimide with the free acetylsalicylic acid.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II vorerst in das entsprechende 21-Mesylat überführt und dieses dann in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure umsetzt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula II is first converted into the corresponding 21-mesylate and this is then reacted in a polar solvent with an alkali metal salt of salicylic acid or acetylsalicylic acid.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen 21-Acetylsalicylsäureester in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur durch milde alkalische Hydrolyse zum entsprechenden 21-Salicylsäureester spaltet. 4. Process according to claims 1 and 3, characterized in that the resulting 21-acetylsalicylic acid ester is cleaved in a nitrogen atmosphere at room temperature by mild alkaline hydrolysis to give the corresponding 21-salicylic acid ester.
5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte 21- 5. 21- produced by the method of claim 1
bedeuten. mean.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert. The method according to the invention is defined in claim 1.
Beispiele von geeigneten Derivaten von Acetylsalicylsäure 45 als Veresterungsmittel sind die entsprechenden Acylhalogenide, wie die Chloride, oder ein aktivierter Ester. Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem erfindungsgemässen Verfahren auch hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der freien Acetylsalicylsäure in Gegenwart 50 von Dicyclohexylcarbodiimid. Examples of suitable derivatives of acetylsalicylic acid 45 as an esterifying agent are the corresponding acyl halides, such as the chlorides, or an activated ester. The compounds of the formula (I) can also be prepared by the process according to the invention by reacting the compound of the formula (II) with the free acetylsalicylic acid in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.
Ebenfalls gute Ergebnisse werden erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) in das entsprechende 21-Mesylat und Umsetzung des letztgenannten in einer Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von 55 Acetylsalicylsäure, wobei der gewünschte Ester erhalten wird. Durch milde alkalische Hydrolyse des auf diese Weise erhaltenen 21-Acetylsalicylsäureesters in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wird der entsprechende 21-Salicylsäure-ester hergestellt und in üblicher Weise isoliert. 60 Der 21-Salicylsäureester des Steroids kann direkt hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden 21-Mesylats in Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von Salicylsäure. Good results are also obtained by converting the compound of formula (II) into the corresponding 21-mesylate and reacting the latter in a solution in a polar solvent with an alkali metal salt of 55 acetylsalicylic acid, whereby the desired ester is obtained. The corresponding 21-salicylic acid ester is prepared by mild alkaline hydrolysis of the 21-acetylsalicylic acid ester obtained in this way in a nitrogen atmosphere at room temperature and isolated in a conventional manner. 60 The steroid's 21-salicylic acid ester can be prepared directly by reacting the corresponding 21-mesylate in solution in a polar solvent with an alkali metal salt of salicylic acid.
Aus den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte-65 nen Verbindungen können pharmazeutische Präparate für die topische und/oder systemische Verabreichung hergestellt werden, die bemerkenswerte entzündungshemmende Eigenschaften haben. Pharmaceutical preparations for topical and / or systemic administration which have remarkable anti-inflammatory properties can be produced from the compounds obtained by the process according to the invention.
633 301 633 301
Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von verschiedenen entzündlichen Affekten der Mucosae und der Haut wie rektale oder Entzündungen des Colon, Congiuntivitis oder Phlogosis des Auges oder der Nase, Dermatitis verschiedener Ätiologie, Ekzeme, Psoriasis und allergische Affektionen. Sie sind geeignet zur Behandlung von inneren entzündlichen Affekten, insbesondere rheumatoider Arthritis und allergischen Erkrankungen. They are particularly suitable for the treatment of various inflammatory affects of the mucosa and skin, such as rectal or inflammation of the colon, congiuntivitis or phlogosis of the eye or nose, dermatitis of various etiology, eczema, psoriasis and allergic affections. They are suitable for the treatment of internal inflammatory affects, especially rheumatoid arthritis and allergic diseases.
Für die topische Anwendung kann die aktive Verbindung der Formel (I) in üblicher Weise in verträgliche Trägerstoffe oder Excipienten zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die topische Verabreichung verarbeitet werden. For topical use, the active compound of the formula (I) can be processed in a customary manner into compatible carriers or excipients for the production of pharmaceutical preparations for topical administration.
Beispiele von derartigen Zubereitungen sind Salben, Lotions, Crèmes, Emulsions, Tropfen, Sprays, Suppositorien wie sie in der Pharmacie bekannt sind. Salben können beispielsweise formuliert werden sowohl für hydrophile als auch hydrophobe Anwendung und wenn Lotions formuliert werden, können sie wässrige oder nicht-wässrige Basen enthalten. Examples of such preparations are ointments, lotions, creams, emulsions, drops, sprays, suppositories as are known in pharmacy. For example, ointments can be formulated for both hydrophilic and hydrophobic use, and when formulations are formulated, they can contain aqueous or non-aqueous bases.
Die pharmazeutischen Excipientien die für derartige Zubereitungen geeignet sind, können beispielsweise sein: tierische Fette, pflanzliche Öle, Fettsäuren, poly-alkylen-Glycole, Bienenwachs, Polyester und dergleichen. The pharmaceutical excipients which are suitable for such preparations can be, for example: animal fats, vegetable oils, fatty acids, polyalkylene glycols, beeswax, polyester and the like.
Die pharmazeutischen Präparate können ferner noch andere aktive Komponenten wie präservative oder bakteriostatische Mittel enthalten. The pharmaceutical preparations can also contain other active components such as preservative or bacteriostatic agents.
Die Menge des aktiven Steroids in den pharmazeutischen Präparaten hängt von der speziellen Zusammensetzung und der zu behandelnden Entzündung ab. The amount of active steroid in the pharmaceutical preparations depends on the specific composition and the inflammation to be treated.
Vorzugsweise enthält eine topische Zubereitung die aktive Verbindung in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%. A topical preparation preferably contains the active compound in an amount of 0.01 to 5% by weight.
Diese entzündungshemmende topischen Präparate können auf die befallenen Stellen täglich einige Male aufgetragen werden. These anti-inflammatory topical preparations can be applied to the affected areas a few times a day.
Wenn gewünscht, können andere Substanzen, wie Bakte-riostatika, Antibiotika, Antimyotika und lokale Anasthätika, in diese topischen entzündungshemmenden Präparate eingearbeitet werden. If desired, other substances such as bacteriostats, antibiotics, antimyotics and local anesthetics can be incorporated into these topical anti-inflammatory preparations.
Für die systemische Verabreichung kann die Aktivsubstanz in die pharmazeutischen Präparate für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können beispielsweise fest oder flüssig sein und in Form üblicher pharmazeutischer Präparate wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Granulat, Lösungen oder Suspensionen auch für die Injektion. For systemic administration, the active ingredient can be used in the pharmaceutical preparations for oral or parenteral administration. These pharmaceutical preparations can be solid or liquid, for example, and can be in the form of conventional pharmaceutical preparations as used in human medicine, such as tablets, capsules, granules, solutions or suspensions, also for injection.
Die pharmazeutischen Excipientien die für diese Formulierung geeignet sind, können beispielsweise sein: Talkum, Gum-mi-arabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Polyethyl-englycol und dergleichen. The pharmaceutical excipients which are suitable for this formulation can be, for example: talc, gum-mi-arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyethylene-glycol and the like.
Für die systemische Verabreichung können die Zubereitungen die Aktivsubstanz in einer Menge von 0,5 bis 5 mg für die Dosierungseinheit enthalten und die tägliche Dosis kann von 1 bis 100 mg variieren. For systemic administration, the formulations may contain the active ingredient in an amount of 0.5 to 5 mg for the dosage unit and the daily dose may vary from 1 to 100 mg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.
Beispiel 1 example 1
9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat 9a-fluoro-prednisolone-21-acetylsalicylate
In einen mit einem Rührthermometer, Tropfrichter und einem CyCl2-Rohr ausgestatteten Vierhals-Behälter werden 9a-Fluor-prednisolon (10 g) und eine Mischung von trockenem Pyridin (30 ml) und Dioxan (30 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 5 °C werden 8 g Acetylsalicylchlorid in 16 ml Dioxan gelöst und tropfenweise zu der Mischung zugegeben, die über Nacht unter Rühren bei etwa 2 °C stehen gelassen wird. Die Suspension wird auf zerkleinertes Eis gegossen, der erhaltene Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 9a-Fluoro-prednisolone (10 g) and a mixture of dry pyridine (30 ml) and dioxane (30 ml) are added to a four-necked container equipped with a stirring thermometer, dropping funnel and a CyCl2 tube. After cooling to 5 ° C., 8 g of acetylsalicyl chloride are dissolved in 16 ml of dioxane and added dropwise to the mixture, which is left to stand at about 2 ° C. overnight with stirring. The suspension is poured onto crushed ice, the solid obtained is separated off by filtration, washed with water and dried.
Das rohe 9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsaIicylat, das auf diese Weise erhalten wurde, wird aus Ethylacetat umkristallisiert. The crude 9a-fluoro-prednisolone-21-acetylsalicylate obtained in this way is recrystallized from ethyl acetate.
5 Beispiel 2 5 Example 2
9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat 9a-fluoro-prednisolone-21-salicylate
9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat (10 g) in 120 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom mit 10 ml IM methanolischem Natriumhydroxid belo handelt. Zwei Stunden später wird die Mischung neutralisiert, im Vakuum eingedampft, mit Methanol verdünnt und in Wasser eingegossen. Das rohe 9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat wird aus Ethylacetat umkristallisiert. 9a-fluoro-prednisolone-21-acetylsalicylate (10 g) in 120 ml of tetrahydrofuran is treated with 10 ml of 1M methanolic sodium hydroxide belo at room temperature in a stream of nitrogen. Two hours later the mixture is neutralized, evaporated in vacuo, diluted with methanol and poured into water. The crude 9a-fluoro-prednisolone-21-salicylate is recrystallized from ethyl acetate.
15 Beispiel 3 15 Example 3
9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat 9a-fluoro-prednisolone-21-salicylate
Herstellung des Zwischenproduktes 9a-Fluor-prednisolon-21-methylat Preparation of the intermediate 9a-fluoro-prednisolone-21-methylate
In einem mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter 20 und einem CaCl2-Rohr versehenen 4-Hals-Kolben werden 10 g 9-Fluor-prednisolon und 20 ml wasserfreies Pyridin zugegeben. Die Lösung wird auf — 5 °C abgekühlt und 6 ml Methansulfo-chlorid werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 6 Stunden lang bei etwa 25 0 °C gehalten, dann auf zerkleinertes Eis gegossen, der erhaltene feste Stoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In a 4-neck flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel 20 and a CaCl2 tube, 10 g of 9-fluoro-prednisolone and 20 ml of anhydrous pyridine are added. The solution is cooled to -5 ° C. and 6 ml of methanesulfonyl chloride are added dropwise with stirring. The reaction mixture is kept under stirring at about 25 ° C. for 6 hours, then poured onto crushed ice, the solid obtained is filtered, washed with water and dried.
Zu einer Suspension von 10 g 21-Mesylat in 100 ml Dime-thylformamid werden 15 g Natriumsalicylat unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 unter Rühren auf 100 °C erhitzt und unter diesen Bedingungen weitere 2 Stunden lang gehalten, dann in 100 ml kaltes Wasser eingegossen. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 15 g of sodium salicylate are added to a suspension of 10 g of 21-mesylate in 100 ml of dimethylformamide with stirring at room temperature. The reaction mixture is heated to 100 ° C. with stirring and held under these conditions for a further 2 hours, then poured into 100 ml of cold water. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Das rohe Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und er-35 gibt 7 g des reinen Produktes, das die folgenden Charakteristika hat: F: 209,3 °C The crude product is recrystallized from acetone and he gives 35 g of the pure product which has the following characteristics: F: 209.3 ° C
[a] ^ = +152,07 (c=l Dioxan) [a] ^ = +152.07 (c = l dioxane)
40UV—SpektrumXmax = 251 mu :E 476,2 40UV — SpectrumXmax = 251 mu: E 476.2
1 cm 1 cm
IR - Spektrum (nujol) 3290 -1730 -1710 -1670 -1660 -1610 -1605 -1580 cm-1 IR spectrum (nujol) 3290 -1730 -1710 -1670 -1660 -1610 -1605 -1580 cm-1
45 Beispiel 4 45 Example 4
6a, 9a-Difluor-l 6a-methyl-prednisolon-21 -salicylat 6a, 9a-difluoro-1 6a-methyl-prednisolone-21 salicylate
In derselben Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde der 21-Salicylsäureester von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-predni-solon (auch Flumethason genannt) hergestellt, der die folgende 50 Charakteristika hat: F: 242,8 °C In the same manner as described in Example 3, the 21-salicylic acid ester of 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-predni-solone (also called flumethasone) was produced, which has the following 50 characteristics: F: 242.8 ° C
["] D =+131'33° (c=l Dioxan) ["] D = + 131'33 ° (c = 1 dioxane)
55 55
UV - Spektrum X max 240 mu ; D } = 523,46 UV spectrum X max 240 mu; D} = 523.46
1 cm 1 cm
Beispiel 5 Example 5
In derselben Weise wie in den Beispielen 1,2 und 3 beschrieben, kann der 21-Acetylsalicylsäure- und der 21-Salicylsäureester der folgenden Steroide erhalten werden: 6a,9a-60 Difluorprednisolon, 9a-Fluor-16a-methyl-prednisolon, 9a-Fluor-16a-hydroxy-prednisolon, 6a-Fluor-16a-methyl-prednisolon, 6a-Methyl-prednisolon, 6a-Methyl-9a-fIuor-prednisolon, 9a-Fluor-16ß-methyl-prednisolon. In the same manner as described in Examples 1, 2 and 3, the 21-acetylsalicylic acid and 21-salicylic acid esters of the following steroids can be obtained: 6a, 9a-60 difluoroprednisolone, 9a-fluoro-16a-methyl-prednisolone, 9a- Fluoro-16a-hydroxy-prednisolone, 6a-fluoro-16a-methyl-prednisolone, 6a-methyl-prednisolone, 6a-methyl-9a-fluorine-prednisolone, 9a-fluoro-16ß-methyl-prednisolone.
65 65
Beispiel 6 Example 6
In derselben Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, kann auch 9a-Fluor-16a-hydroxy-prednisolon-16,21-disalicylat erhalten werden. In the same manner as described in the preceding examples, 9a-fluoro-16a-hydroxy-prednisolone-16,21-disalicylate can also be obtained.
633 301 633 301
4 4th
Biologische Versuche Biological tests
Die topische entzündungshemmende Aktivität von 21-Sali-cylsäureestern und 21-Acetylsalicylsäureestern der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wurde unter Anwendung der folgenden biologischen Versuche bestimmt: The topical anti-inflammatory activity of 21-salicylic acid esters and 21-acetylsalicylic acid esters of the compounds prepared by the process according to the invention was determined using the following biological tests:
a) Inhibierung von Granulomen die durch Baumwollpellets induziert wurden a) Inhibition of granulomas induced by cotton pellets
Dieser Test wurde durchgeführt gemäss MEIER R., SCHULER W., DESAULLES P. «Experientia», Band 6, S. 469, This test was carried out according to MEIER R., SCHULER W., DESAULLES P. "Experientia", Volume 6, p. 469,
1950. 1950.
Tabelle 1 Table 1
Verbindung connection
9a-Fluorprednisolon-io21-acetat 9a-fluoroprednisolone io21 acetate
9a-Fluorpednisolon 21-salicylat 9a-fluoropednisolone 21-salicylate
Es wurden männliche Albinoratten vom Stamm Wistar-Mo-rini verwendet. Unter leichter Ätheranästhesie wurde ein Baumwollpellet subcutan auf beide Seiten des Rückens durch eine mittlere Inzision eingeführt. Die Pellets wurden abgeschnitten von Dental-Baumwollrollen (No 1 Johnson & Johnson) und paarweise kombiniert mit einem Gewicht von 100 ± 1 mg. Vor der Implantation wurden die Pellets einzeln in 1%-iger wässriger Suspension von Carrageenan ( Viscarin carra-geenan REX 7205, Marine colloids Inc., Rockland, Maine -USA) eingetaucht, über Nacht auf einem Filterpapier getrocknet und darauf bei 121 °C eine Stunde lang im Autoclaven behandelt. Male albino rats from the Wistar-Morini strain were used. Under mild ether anesthesia, a cotton pellet was inserted subcutaneously on both sides of the back through a medium incision. The pellets were cut from dental cotton rolls (No 1 Johnson & Johnson) and combined in pairs with a weight of 100 ± 1 mg. Before implantation, the pellets were individually immersed in a 1% aqueous suspension of carrageenan (Viscarin carra-geenan REX 7205, Marine colloids Inc., Rockland, Maine -USA), dried overnight on a filter paper and then dried at 121 ° C Treated in an autoclave for an hour.
Die entzündungshemmende Aktivität der beiden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, insbesondere 9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat und 9a-Fhior-prednisolon-21-acetylsalicylat wird verglichen mit derjenigen von 9a-Fluor-prednisolon-21-acetat. The anti-inflammatory activity of the two compounds produced by the process according to the invention, in particular 9a-fluoro-prednisolone-21-salicylate and 9a-fluorine-prednisolone-21-acetylsalicylate, is compared with that of 9a-fluoro-prednisolone-21-acetate.
Es werden skalare Dosen der zu prüfenden Verbindungen, gelöst in N,N-Dimethyl-formamid zu jedem Pellet in einer Menge von 0,2 ml zugegeben. Als Vergleich werden Pellets verwendet die 0,2 ml N,N-Dimethyl-formamid enthalten. Die Pellets werden 24 Stunden lang in einem Ofen bei 60 °C trocknen gelassen. Vor der Implantation werden die Pellets einzeln in einer 0,5 %-igen antibiotischen Lösung («Combiotic» Pfizer) eingetaucht. Scalar doses of the compounds to be tested, dissolved in N, N-dimethylformamide, are added to each pellet in an amount of 0.2 ml. As a comparison, pellets are used which contain 0.2 ml of N, N-dimethylformamide. The pellets are allowed to dry in an oven at 60 ° C for 24 hours. Before the implantation, the pellets are immersed individually in a 0.5% antibiotic solution ("Combiotic" Pfizer).
Am Ende der Testperiode (8 Tage nach der Implantation) werden die Tiere durch Asphyxie mit C02 getötet. Die Pellets mit dem umgebenden Granulom werden entfernt, auf ein konstantes Gewicht bei 60 °C getrocknet und gewogen. At the end of the test period (8 days after implantation), the animals are killed by asphyxia with CO 2. The pellets with the surrounding granuloma are removed, dried to a constant weight at 60 ° C and weighed.
Die über 100 mg hinausgehende Menge ist das Gewicht des Granuloms und wird ausgedrückt in mg/100 g Körpergewicht. The amount exceeding 100 mg is the weight of the granuloma and is expressed in mg / 100 g body weight.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. The results are shown in the following table.
Tabelle 2 Table 2
% Inhibierung der Granulombildung bei den folgenden Dosen, ausgedrückt in ng/Pellet % Inhibition of granuloma formation at the following doses, expressed in ng / pellet
8 40 8 40
22,2 22.2
38,2 38.2
(16) (15) (16) (15)
35 35
43,3 43.3
(15) (15)
(16) (16)
(24) 56,4 (33) (24) 56.4 (33)
15 9a-Fluorprednisolon 21-acetylsalicylat 40,6 15 9a-fluoroprednisolone 21-acetylsalicylate 40.6
In Klammern: Anzahl der Tiere In brackets: number of animals
Die statistische Auswertung der Daten (R. Borth «Simpli-20 fied Mathematics for Multiple Bioassays» Acta Endocrinol. 35, 454,1960) gibt an, dass 9a-Fluorprednisolon-21-salicylat und 9a-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat 12 bzw. 22 Mal so wirksam sind wie 9a-Fluorprednisolon-21acetat. The statistical evaluation of the data (R. Borth "Simpli-20 fied Mathematics for Multiple Bioassays" Acta Endocrinol. 35, 454, 1960) indicates that 9a-fluoroprednisolone-21-salicylate and 9a-fluoroprednisolone-21-acetylsalicylate 12 and Are 22 times as effective as 9a-fluoroprednisolone-21acetate.
25 b) Inhibierung von Carrageenin-induziertem Oedem der Rattenpfote 25 b) Inhibition of carrageenin-induced edema of the rat paw
Flumethasonsalicylat, suspendiert in einem wässrigen Träger enthaltend NaCl 0,9%, Polysorbat 80,04%, CMC 0,5% und Benzylalkohol 0,9% wurde Albinoratten vom Stamm Wistar, 30 mit einem Gewicht von 150-175 g, die in 4 Gruppen von 10 Tieren eingeteilt waren und vor Beginn des Experiments über Nacht gefastet hatten, verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung des Flumethasonsalicylats oder des wässrigen Trägers wurden jedem Tier 5 ml Wasser eingetrichtert. Eine Stunde 35 später wurde 0,1 ml einer 0,5 %-igen wässrigen Suspension von Carrageenin (REX 7205, Marine Colloids Inc., Springfield, N.J. - USA) durch eine 5 |xm Nadel in die Plantar aponeurosis der rechten Hinterpfote gemäss Winter et al. («P.S.E.B.M.», 111, 544,1962) injiziert. Das Volumen des Fusses wurde unmittel-40 bar vor der Carrageenin-und 3 Stunden nach der Carrageenin-Verabreichung mit einem Quecksilber-Plethysometer gemessen. Dies wurde durchgeführt indem die Pfote des nicht anästhesierten Tieres eingetaucht wurde bis zu dem Punkt, wo das Quecksilber die Höhe des seitlichen Malleolus erreicht hatte. 45 Die Vergrösserung des Volumens der Pfote wurde berechnet aus der Differenz der Werte bei 0 und 3 Stunden nach der' Injizierung des phlogistischen Mittels. Die Daten in der folgenden Tabelle geben an, dass die ED50 für Flumetansonsalicylat 0,34 mg/kg ist. Flumethasone salicylate, suspended in an aqueous vehicle containing NaCl 0.9%, polysorbate 80.04%, CMC 0.5% and benzyl alcohol 0.9%, was albino rats from the strain Wistar, 30 with a weight of 150-175 g, which in 4 Groups of 10 animals were divided and fasted overnight before the start of the experiment. Immediately before administration of the flumethasone salicylate or the aqueous vehicle, 5 ml of water was injected into each animal. An hour 35 later, 0.1 ml of a 0.5% aqueous suspension of carrageenin (REX 7205, Marine Colloids Inc., Springfield, NJ - USA) was injected into the plantar aponeurosis of the right hind paw according to winter using a 5 μm needle et al. ("P.S.E.B.M.", 111, 544, 1962). The volume of the foot was measured with a mercury plethysometer immediately 40 bar before the carrageenin administration and 3 hours after the carrageenin administration. This was done by immersing the paw of the non-anesthetized animal to the point where the mercury had reached the level of the lateral malleolus. 45 The increase in the volume of the paw was calculated from the difference in the values at 0 and 3 hours after the injection of the phlogistic agent. The data in the following table indicate that the ED50 for flumetansone salicylate is 0.34 mg / kg.
50 50
Orale Aktivität von Flumethasonsalicylat bei der Inhibierung von Carrageenin-induziertem Ödem der Rattenpfote Oral activity of flumethasone salicylate in inhibiting carrageenin-induced edema of the rat paw
Behandlung wässriger Träger Flumethasonsalicylat Flumethasonsalicylat Flumethasonsalicylat Treatment of aqueous vehicles Flumethasone salicylate Flumethasone salicylate Flumethasone salicylate
Dosis mg/kg Dose mg / kg
0,11 0,33 1 0.11 0.33 1
Nr. der Tiere No. of animals
10 10 10 10 10 10 10 10
65 65
Anstieg des Pfotenvolumens nach der Carrageenin-Verabreichung Mittel ± S.D. % Inhibierung Rise in paw volume after carrageenin administration Medium ± S.D. % Inhibition
13,05 ± 1,98 8,50 ± 2,25 6,30 ± 2,19 4,95 ± 1,66 13.05 ± 1.98 8.50 ± 2.25 6.30 ± 2.19 4.95 ± 1.66
34,9 51,7 62,1 34.9 51.7 62.1
Die folgenden Versuche erläutern topische und systemische Formulierungen von Substanzen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden. The following experiments explain topical and systemic formulations of substances which have been prepared by the process according to the invention.
Versuch A Trial A
Eine Salbe für topische Verwendung wird hergestellt aus den folgenden Komponenten: An ointment for topical use is made from the following components:
5 5
633 301 633 301
Komponente component
Gew.-% % By weight
9ce-Fluorprednisolon-21 -salicylat 9ce-fluoroprednisolone 21 salicylate
0,250 0.250
Benzylalkohol Benzyl alcohol
0,50 0.50
Cetylalkohol Cetyl alcohol
0,50 0.50
Destilliertes Wasser Distilled water
5,00 5.00
Lanolin lanolin
5,00 5.00
weisses, weiches Paraffin auf 100 white, soft paraffin on 100
Gew.-Teile Parts by weight
Die Cetyl- und Benzylalkohole und das weisse, weiche Paraffin wurden bei etwa 70 °C geschmolzen, dann die Aktivsubstanz und sodann das vorher mit Wasser gemischte Lanolin zugefügt. The cetyl and benzyl alcohols and the white, soft paraffin were melted at about 70 ° C., then the active substance and then the lanolin previously mixed with water were added.
Versuch B Attempt B
Eine Salbe für topische Verwendung wird aus den folgenden An ointment for topical use is the following
Komponenten hergestellt: Components made:
Komponente Gew.-% Component weight%
9a-Fluorprednisolon-2 l-salicylat 0,125 9a-fluoroprednisolone 2 l salicylate 0.125
Lanolin 24,0 flüssiges Paraffin 7,0 Lanolin 24.0 liquid paraffin 7.0
Komponente Gew.-% Component weight%
Neomycinsulfat 0,5 Neomycin sulfate 0.5
weisses, weiches Paraffin auf 100 white, soft paraffin on 100
Gew.-Teile Parts by weight
Die Aktivsubstanz wird zu den anderen Komponenten, die vorher geschmolzen wurden, zugefügt und dann das Antibiotika unter Rühren zugegeben. The active ingredient is added to the other components that have been melted before, and then the antibiotic is added with stirring.
Versuch C Attempt C
Kapseln für die orale Verwendung werden aus den folgenden Komponenten hergestellt: Capsules for oral use are made from the following components:
Komponente mg Component mg
9a-Fluorprednisolon-21 -acetyl salicylat 4 9a-fluoroprednisolone-21-acetyl salicylate 4
Lactose 104 Lactose 104
Reisstärke 26 Rice starch 26
Magnesiumstearat 16 Magnesium stearate 16
Die aktive Verbindung und das Magnesiumstearat werden gemischt, gesiebt, und in harte Gelatine-Kapseln gefüllt. The active compound and magnesium stearate are mixed, sieved and filled into hard gelatin capsules.
Versuch D Attempt D
Wässrige parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung: Aqueous parenteral solution of the following composition:
6a,9cc-DifIuor-16a-methyl-prednisolon- 6a, 9cc-difIuor-16a-methyl-prednisolone-
21-salicylat 5 21-salicylate 5
Polyäthylenglycol 400 U.S.P. 25 Polyethylene Glycol 400 U.S.P. 25th
mg mg
Polysorbat 80, U.S.P. 10 Polysorbate 80, U.S.P. 10th
didestilliertes Wasser auf 2 ml distilled water to 2 ml
Klinische Versuche Clinical trials
Allgemeine topische Verabreichung General topical administration
Die Patienten waren erwachsene Personen beiderlei Geschlechts. Die für diesen Versuch ausgewählten Patienten hatten Hauterkrankungen, die im allgemeinen auf Steroidbehand-lung ansprechen. The patients were adults of both sexes. The patients selected for this trial had skin conditions that generally respond to steroid treatment.
Als Präparate wurden verwendet: The following preparations were used:
a) eine Salbe enthaltend 9a-Fluor-prednisolon-2l-salicylat (FPS) und b) eine Salbe enthaltend 9a-Fluor-prednisolon-21-acetat s (FPA). a) an ointment containing 9a-fluoro-prednisolone-2l-salicylate (FPS) and b) an ointment containing 9a-fluoro-prednisolone-21-acetate (FPA).
Alle Zubereitungen wurden in identisch bezeichnete Tuben eingefüllt, so dass die Prüflinge nicht wussten, welche Zubereitung sie benutzten. Die Auswertung der Ergebnisse wurde in allen Fällen vorgenommen ohne dass die Identität des verwen-lo deten Mittels bekannt war. All preparations were filled into tubes with the same name, so that the test subjects did not know which preparation they were using. In all cases, the results were evaluated without the identity of the agent used being known.
Bei allen Patienten wurde eine occlusive Behandlung vorgenommen. All patients underwent an occlusive treatment.
Patient Nr. 1 15 L.A. 50 Jahre alt, Hausfrau Patient No. 1 15 L.A. 50 years old, housewife
Befallen von einem 7 Jahre alten bilateralen Palmo-plantar-chronischen hyperkeratotischem Ekzem. Affected by a 7-year-old bilateral palmo-plantar-chronic hyperkeratotic eczema.
Cyklen von 3tägigen Verabreichungen mit 0,125 % FPS (rechter Fuss) oder 0,125 % FPA (linker Fuss) begonnen am 20 21. April 1977. Cycles of 3 day administrations with 0.125% FPS (right foot) or 0.125% FPA (left foot) started on April 20, 21, 1977.
Nach 7 Tagen befriedigende Reduktion sowohl von Erythe-ma und Hyperkeratosis des rechten Fusses, während nur eine geringe Reduktion der Erythema des linken Fusses eintrat. After 7 days there was a satisfactory reduction in both erythema and hyperkeratosis of the right foot, while there was only a slight reduction in erythema in the left foot.
Nach 14 Tagen Verschwinden der Erythema und eine deut-25 liehe Reduktion der Hyperkeratosis des rechten Fusses, während kaum eine erkennbare Verbesserung des linken Fusses eintrat. After 14 days, the erythema disappeared and there was a marked reduction in hyperkeratosis of the right foot, while there was hardly any noticeable improvement in the left foot.
Patient Nr. 2 30 G.C. 55 Jahre alt, Hausfrau Patient No. 2 30 G.C. 55 years old, housewife
Befallen von einem 2 Monate alten bilateralen Palmo-plan-tar-eezematous hyparkeratotic dermatitis. Affected by a 2-month-old bilateral Palmo-plan-tar-eezematous hyparkeratotic dermatitis.
Behandlung mit 0,125% FPS (rechte Hand und Fuss) oder 0,125% FPA (linke Hand und Fuss) begonnen am 23. Juni 35 1977. Treatment with 0.125% FPS (right hand and foot) or 0.125% FPA (left hand and foot) started on June 23, 1977.
Nach 3 Tagen verminderte sich der Juckreiz und die Hyperkeratosis der rechten Hand und des rechten Fusses, während keine erkennbare Verbesserung der linken Hand und Fuss eintrat. After 3 days, the itching and hyperkeratosis of the right hand and right foot decreased, while there was no noticeable improvement in the left hand and foot.
40 Nach 6 Tagen Abnahme des Erythema und der Hyperkeratosis der rechten Hand und des rechten Fusses, während nur eine Verminderung des Juckreizes und der Erythema der linken Hand und Fuss eintrat. Danach erhielt der Patient FPS auf beiden Seiten bis eine vollständige Wiederherstellung eintrat. 40 After 6 days the erythema and hyperkeratosis of the right hand and right foot decreased, while there was only a reduction in the itching and erythema of the left hand and foot. The patient then received FPS on both sides until a complete recovery occurred.
45 45
Patient Nr. 3 Patient No. 3
M.G. 74 Jahre alt, Hausfrau M.G. 74 years old, housewife
Befallen von einer langdauernden Psoriasis mit grossen zu-sammenfliessenden psoriatischen Flecken auf der Vorderseite 50 der Füsse. Affected by long-term psoriasis with large confluent psoriatic spots on the front 50 of the feet.
Behandlung mit 0,250% FPS (rechter Fuss) oder 0,250% FPA (linker Fuss) begonnen am 29. Juni 1977. Treatment with 0.250% FPS (right foot) or 0.250% FPA (left foot) started on June 29, 1977.
Nach 3 Tagen Verminderung der Erythema des rechten Fusses, während keine erkennbare Verbesserung beim linken 55 Fuss eintrat. After 3 days the erythema of the right foot decreased, while there was no noticeable improvement in the left 55 foot.
Nach 6 Tagen weitere Verbesserung der Erythema und beinahe vollständiges Verschwinden der Desquamation des rechten Fusses, jedoch nur eine schwache Verbesserung beim linken Fuss. After 6 days the erythema continued to improve and the desquamation of the right foot almost completely disappeared, but only a slight improvement in the left foot.
60 Darauf erhielt der Patient FPS an beiden Füssen bis eine vollständige Wiederherstellung eintrat. 60 The patient then received FPS on both feet until a complete recovery occurred.
Patient Nr. 4 Patient No. 4
C.G. 29 Jahre alt, Arbeiter 65 Befallen von einem 1 Jahr alten rückfälligen Nummular-Ekzem der Füsse mit stärkerem Befall des linken Fusses. C.G. 29 years old, worker 65 Infested with a 1-year-old relapsing nummular eczema of the feet with severe involvement of the left foot.
Tägliche Behandlung mit 0,250% FPS (linker Fuss) oder 0,250% FPA (rechter Fuss) begonnen am 12. August 1977. Daily treatment with 0.250% FPS (left foot) or 0.250% FPA (right foot) started on August 12, 1977.
633 301 633 301
6 6
Nach 7 Tagen Verminderung des Juckreizes und der Erythema an beiden Füssen. After 7 days, itching and erythema decreased on both feet.
Nach 14 Tagen deutliche Verbesserung der Erythema und Verschwinden der Desquamation des linken Fusses, während Erathema und Desquamation, zwar in geringerem Umfang, jedoch noch am rechten Fuss sind. After 14 days, the erythema and desquamation of the left foot improved significantly, while erathema and desquamation, although to a lesser extent, are still on the right foot.
Patient Nr. 5 Patient No. 5
C.G. Alter 46 Jahre, Geschäftsmann C.G. Age 46 years, businessman
Befallen von einem, eine Woche alten Erathemato-vescicu-lar-Eruption mit Exudate, Desquamation und Juckreiz mit stärkerem Befall des rechten Unterarms. Affected by a one-week-old erathemato-vescicu-lar eruption with exudate, desquamation and itching with severe involvement of the right forearm.
Tägliche Behandlung mit 0,0625 % FPS (rechter Unterarm) oder 0,0625 % FPA (linker Unterarm) begonnen am 14. August 1977. Daily treatment with 0.0625% FPS (right forearm) or 0.0625% FPA (left forearm) started on August 14, 1977.
Nach 7 Tagen Abnahme des Juckreizes und Verschwinden des Exudates an beiden Unterarmen. Geringe Abnahme der Desquamation am rechten Unterarm. After 7 days the itching and the exudate disappeared on both forearms. Slight decrease in desquamation on the right forearm.
Nach 14 Tagen Verschwinden des Juckreizes und der Vesci-cel an beiden Unterarmen. After 14 days the itching and Vesci-cel disappeared on both forearms.
5 Verschwinden der Desquamation am rechten Unterarm und Verbleiben am linken Unterarm. 5 The desquamation on the right forearm disappears and remains on the left forearm.
Patient Nr. 6 Patient No. 6
B.G. Alter 69 Jahre, pensionierter Zimmermann io Befallen von einem Ekzem an beiden Händen. B.G. Age 69, retired carpenter io affected by eczema on both hands.
Tägliche Behandlung mit 0,250% FPS (rechte Hand) oder 0,250% FPA (linke Hand), begonnen am 16. September 1977. Daily treatment with 0.250% FPS (right hand) or 0.250% FPA (left hand) started on September 16, 1977.
Nach 7 Tagen leichte Verbesserung an beiden Händen mit vermindertem Juckreiz aber Fortdauer der Desquamation. 15 Nach 14 Tagen Verschwinden der Desquamation an der rechten Hand und nur eine schwache Verminderung an der linken Hand. After 7 days, slight improvement on both hands with reduced itching but persistence of desquamation. 15 After 14 days, desquamation on the right hand disappeared and only a slight decrease on the left hand.
C C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB54510/76A GB1593978A (en) | 1976-12-31 | 1976-12-31 | Anti-inflammatory steroids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH633301A5 true CH633301A5 (en) | 1982-11-30 |
Family
ID=10471258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1632977A CH633301A5 (en) | 1976-12-31 | 1977-12-30 | Process for preparing novel 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pregnane series |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53144561A (en) |
BE (1) | BE862507A (en) |
CH (1) | CH633301A5 (en) |
DK (1) | DK155673C (en) |
FI (1) | FI63422C (en) |
FR (1) | FR2376160A1 (en) |
GB (1) | GB1593978A (en) |
NL (1) | NL7714482A (en) |
NO (1) | NO148491C (en) |
SE (1) | SE430607B (en) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
-
1976
- 1976-12-31 GB GB54510/76A patent/GB1593978A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-27 FI FI773929A patent/FI63422C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 NL NL7714482A patent/NL7714482A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-28 JP JP15754377A patent/JPS53144561A/en active Granted
- 1977-12-28 DK DK581677A patent/DK155673C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 BE BE183990A patent/BE862507A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 NO NO774525A patent/NO148491C/en unknown
- 1977-12-30 CH CH1632977A patent/CH633301A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 FR FR7739817A patent/FR2376160A1/en active Granted
- 1977-12-30 SE SE7714976A patent/SE430607B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE862507A (en) | 1978-04-14 |
NO148491C (en) | 1983-10-19 |
NO148491B (en) | 1983-07-11 |
JPS6220197B2 (en) | 1987-05-06 |
DK155673C (en) | 1989-09-04 |
DK581677A (en) | 1978-07-01 |
GB1593978A (en) | 1981-07-22 |
FR2376160B1 (en) | 1980-11-14 |
JPS53144561A (en) | 1978-12-15 |
FR2376160A1 (en) | 1978-07-28 |
FI63422C (en) | 1983-06-10 |
SE7714976L (en) | 1978-07-02 |
NL7714482A (en) | 1978-07-04 |
FI63422B (en) | 1983-02-28 |
FI773929A (en) | 1978-07-01 |
DK155673B (en) | 1989-05-01 |
SE430607B (en) | 1983-11-28 |
NO774525L (en) | 1978-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0013376A2 (en) | Isoxazole derivative, process for its preparation and composition containing it | |
EP0011237A1 (en) | Polyether derivatives, a method for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
EP0029247B1 (en) | Alkenyl thienyl alkane carboxylic acids and their derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
CH654287A5 (en) | CONNECTIONS AND COMPOSITIONS TO REDUCE SEBUM SECRETION. | |
DE1668858B1 (en) | Betamethasone 17-benzoate and medicinal products containing it | |
DE3717389A1 (en) | NEW NAPHTHYLAROMATIC COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE IN HUMAN AND VETERINE MEDICINE AND IN COSMETICS | |
EP0100516B1 (en) | 3-beta-(3'-(carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dience-28-carboxylic acid and its salts, process for its preparation and medicines containing these compounds | |
DE2350148A1 (en) | THIOPHENE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
EP0009777B1 (en) | Retinoic- and 7,8-dehydro-retinoic-acid-n-(carboxy)phenyl amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE68915094T2 (en) | Benzofuran compounds, processes for their preparation, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and use of these compositions. | |
DE2434929C2 (en) | p-Acetylaminophenol esters of phenylsalicylic acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2337067A1 (en) | INDIC ACID GLUCURONIDE | |
DE2804293C2 (en) | ||
DE2328060A1 (en) | BENZO SQUARE CLAMP ON SQUARE CLAMP FOR -THIOPHENE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE | |
DE2318784A1 (en) | N- (2,4-DIHYDROXYBENZOYL) -4-AMINOSALICYLIC ACID | |
DE3113149A1 (en) | 3,7,11,15-TETRAMETHYL-2,4,6,10,14-HEXADECAPENTANIC ACID, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT AND THEIR USE AS ANTI-DRIVING AGENTS AND THERAPEUTICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF THE HOUSE | |
CH633301A5 (en) | Process for preparing novel 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pregnane series | |
DE1618536B1 (en) | Esters of d-pantothenol and process for their preparation | |
EP0147778A2 (en) | Anti-inflammatory derivatives of 1,4-naphthoquinone | |
CH654316A5 (en) | 4-AMINO-1BETA-D-RIBOFURANOSYL-1H-IMIDAZO (4,5-C) PYRIDINE AS A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION. | |
DE2759135A1 (en) | Topical and systemic antiinflammatory steroid cpds. - are 21-salicylate or acetyl-salicylate ester cpds. of hydroxy-pregnane cpds. | |
DE1117571B (en) | Process for the preparation of choleretically active ª‡-[1-hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-butyric acid, its ethyl ester and its salts | |
EP0036992B1 (en) | Use of s-benzyl-3-benzylthiopropionthioate in pharmaceutical compositions | |
EP0133318B1 (en) | Cycloaliphatic aminosulphonic-acid derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations for combating heart and vascular diseases | |
DE1668858C (en) | Betamethasone 17-benzoate and medicinal products containing it |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |