CH633301A5 - Process for preparing novel 21-salicylic acid esters or 21-acetylsalicylic acid esters of steroids of the pregnane series - Google Patents
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Description
633 301
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 21-SaIicylsäure-estern oder 21-Acetylsalicylsäureestern von Steroiden der Pre-gnanreihe, der Formel
Salicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroiden der Pregnanreihe.
OR
ch2-o-co-<
DH ■ -Z
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden, die eine besonders hohe entzündungshemmende Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung haben.
io Die neuen Verbindungen sind 21-SaIicylsäureester oder 21-Acetylsalicylsäureester von Steroiden der Pregnanreihe der Formel
OR
15
(I)
CHo-0-C0-
I 2
worin R Wasserstoff oder Acetyl, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Y Hydroxyl, Sauerstoff, Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Halogen oder Methyl, Z Wasserstoff, a-oder ß-Methyl, Hydroxyl oder den Rest
... 0—CD —
(I)
30
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung Hydroxyl oder den Rest der Formel worin R Wasserstoff oder Acetyl, X Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Y Hydroxyl, Sauerstoff, Chlor oder Fluor, X' Wasserstoff, Halogen oder Methyl, Z Wasserstoff, a- oder ß-Methyl,
35
CH2OH
. . .D-CO
40
0R
(II)
mit Salicyl- bzw. Acetylsalizylsäure verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart von Dicy-clohexylcarbodiimid mit der freien Acetylsalicylsäure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II vorerst in das entsprechende 21-Mesylat überführt und dieses dann in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure umsetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen 21-Acetylsalicylsäureester in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur durch milde alkalische Hydrolyse zum entsprechenden 21-Salicylsäureester spaltet.
5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte 21-
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert.
Beispiele von geeigneten Derivaten von Acetylsalicylsäure 45 als Veresterungsmittel sind die entsprechenden Acylhalogenide, wie die Chloride, oder ein aktivierter Ester. Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem erfindungsgemässen Verfahren auch hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der freien Acetylsalicylsäure in Gegenwart 50 von Dicyclohexylcarbodiimid.
Ebenfalls gute Ergebnisse werden erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) in das entsprechende 21-Mesylat und Umsetzung des letztgenannten in einer Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von 55 Acetylsalicylsäure, wobei der gewünschte Ester erhalten wird. Durch milde alkalische Hydrolyse des auf diese Weise erhaltenen 21-Acetylsalicylsäureesters in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wird der entsprechende 21-Salicylsäure-ester hergestellt und in üblicher Weise isoliert. 60 Der 21-Salicylsäureester des Steroids kann direkt hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden 21-Mesylats in Lösung in einem polaren Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von Salicylsäure.
Aus den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalte-65 nen Verbindungen können pharmazeutische Präparate für die topische und/oder systemische Verabreichung hergestellt werden, die bemerkenswerte entzündungshemmende Eigenschaften haben.
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Sie sind besonders geeignet für die Behandlung von verschiedenen entzündlichen Affekten der Mucosae und der Haut wie rektale oder Entzündungen des Colon, Congiuntivitis oder Phlogosis des Auges oder der Nase, Dermatitis verschiedener Ätiologie, Ekzeme, Psoriasis und allergische Affektionen. Sie sind geeignet zur Behandlung von inneren entzündlichen Affekten, insbesondere rheumatoider Arthritis und allergischen Erkrankungen.
Für die topische Anwendung kann die aktive Verbindung der Formel (I) in üblicher Weise in verträgliche Trägerstoffe oder Excipienten zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die topische Verabreichung verarbeitet werden.
Beispiele von derartigen Zubereitungen sind Salben, Lotions, Crèmes, Emulsions, Tropfen, Sprays, Suppositorien wie sie in der Pharmacie bekannt sind. Salben können beispielsweise formuliert werden sowohl für hydrophile als auch hydrophobe Anwendung und wenn Lotions formuliert werden, können sie wässrige oder nicht-wässrige Basen enthalten.
Die pharmazeutischen Excipientien die für derartige Zubereitungen geeignet sind, können beispielsweise sein: tierische Fette, pflanzliche Öle, Fettsäuren, poly-alkylen-Glycole, Bienenwachs, Polyester und dergleichen.
Die pharmazeutischen Präparate können ferner noch andere aktive Komponenten wie präservative oder bakteriostatische Mittel enthalten.
Die Menge des aktiven Steroids in den pharmazeutischen Präparaten hängt von der speziellen Zusammensetzung und der zu behandelnden Entzündung ab.
Vorzugsweise enthält eine topische Zubereitung die aktive Verbindung in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%.
Diese entzündungshemmende topischen Präparate können auf die befallenen Stellen täglich einige Male aufgetragen werden.
Wenn gewünscht, können andere Substanzen, wie Bakte-riostatika, Antibiotika, Antimyotika und lokale Anasthätika, in diese topischen entzündungshemmenden Präparate eingearbeitet werden.
Für die systemische Verabreichung kann die Aktivsubstanz in die pharmazeutischen Präparate für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können beispielsweise fest oder flüssig sein und in Form üblicher pharmazeutischer Präparate wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Granulat, Lösungen oder Suspensionen auch für die Injektion.
Die pharmazeutischen Excipientien die für diese Formulierung geeignet sind, können beispielsweise sein: Talkum, Gum-mi-arabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Polyethyl-englycol und dergleichen.
Für die systemische Verabreichung können die Zubereitungen die Aktivsubstanz in einer Menge von 0,5 bis 5 mg für die Dosierungseinheit enthalten und die tägliche Dosis kann von 1 bis 100 mg variieren.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Beispiel 1
9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat
In einen mit einem Rührthermometer, Tropfrichter und einem CyCl2-Rohr ausgestatteten Vierhals-Behälter werden 9a-Fluor-prednisolon (10 g) und eine Mischung von trockenem Pyridin (30 ml) und Dioxan (30 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 5 °C werden 8 g Acetylsalicylchlorid in 16 ml Dioxan gelöst und tropfenweise zu der Mischung zugegeben, die über Nacht unter Rühren bei etwa 2 °C stehen gelassen wird. Die Suspension wird auf zerkleinertes Eis gegossen, der erhaltene Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das rohe 9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsaIicylat, das auf diese Weise erhalten wurde, wird aus Ethylacetat umkristallisiert.
5 Beispiel 2
9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat
9a-Fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat (10 g) in 120 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom mit 10 ml IM methanolischem Natriumhydroxid belo handelt. Zwei Stunden später wird die Mischung neutralisiert, im Vakuum eingedampft, mit Methanol verdünnt und in Wasser eingegossen. Das rohe 9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat wird aus Ethylacetat umkristallisiert.
15 Beispiel 3
9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat
Herstellung des Zwischenproduktes 9a-Fluor-prednisolon-21-methylat
In einem mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter 20 und einem CaCl2-Rohr versehenen 4-Hals-Kolben werden 10 g 9-Fluor-prednisolon und 20 ml wasserfreies Pyridin zugegeben. Die Lösung wird auf — 5 °C abgekühlt und 6 ml Methansulfo-chlorid werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 6 Stunden lang bei etwa 25 0 °C gehalten, dann auf zerkleinertes Eis gegossen, der erhaltene feste Stoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Zu einer Suspension von 10 g 21-Mesylat in 100 ml Dime-thylformamid werden 15 g Natriumsalicylat unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 unter Rühren auf 100 °C erhitzt und unter diesen Bedingungen weitere 2 Stunden lang gehalten, dann in 100 ml kaltes Wasser eingegossen. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das rohe Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und er-35 gibt 7 g des reinen Produktes, das die folgenden Charakteristika hat: F: 209,3 °C
[a] ^ = +152,07 (c=l Dioxan)
40UV—SpektrumXmax = 251 mu :E 476,2
1 cm
IR - Spektrum (nujol) 3290 -1730 -1710 -1670 -1660 -1610 -1605 -1580 cm-1
45 Beispiel 4
6a, 9a-Difluor-l 6a-methyl-prednisolon-21 -salicylat
In derselben Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde der 21-Salicylsäureester von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-predni-solon (auch Flumethason genannt) hergestellt, der die folgende 50 Charakteristika hat: F: 242,8 °C
["] D =+131'33° (c=l Dioxan)
55
UV - Spektrum X max 240 mu ; D } = 523,46
1 cm
Beispiel 5
In derselben Weise wie in den Beispielen 1,2 und 3 beschrieben, kann der 21-Acetylsalicylsäure- und der 21-Salicylsäureester der folgenden Steroide erhalten werden: 6a,9a-60 Difluorprednisolon, 9a-Fluor-16a-methyl-prednisolon, 9a-Fluor-16a-hydroxy-prednisolon, 6a-Fluor-16a-methyl-prednisolon, 6a-Methyl-prednisolon, 6a-Methyl-9a-fIuor-prednisolon, 9a-Fluor-16ß-methyl-prednisolon.
65
Beispiel 6
In derselben Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, kann auch 9a-Fluor-16a-hydroxy-prednisolon-16,21-disalicylat erhalten werden.
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4
Biologische Versuche
Die topische entzündungshemmende Aktivität von 21-Sali-cylsäureestern und 21-Acetylsalicylsäureestern der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wurde unter Anwendung der folgenden biologischen Versuche bestimmt:
a) Inhibierung von Granulomen die durch Baumwollpellets induziert wurden
Dieser Test wurde durchgeführt gemäss MEIER R., SCHULER W., DESAULLES P. «Experientia», Band 6, S. 469,
1950.
Tabelle 1
Verbindung
9a-Fluorprednisolon-io21-acetat
9a-Fluorpednisolon 21-salicylat
Es wurden männliche Albinoratten vom Stamm Wistar-Mo-rini verwendet. Unter leichter Ätheranästhesie wurde ein Baumwollpellet subcutan auf beide Seiten des Rückens durch eine mittlere Inzision eingeführt. Die Pellets wurden abgeschnitten von Dental-Baumwollrollen (No 1 Johnson & Johnson) und paarweise kombiniert mit einem Gewicht von 100 ± 1 mg. Vor der Implantation wurden die Pellets einzeln in 1%-iger wässriger Suspension von Carrageenan ( Viscarin carra-geenan REX 7205, Marine colloids Inc., Rockland, Maine -USA) eingetaucht, über Nacht auf einem Filterpapier getrocknet und darauf bei 121 °C eine Stunde lang im Autoclaven behandelt.
Die entzündungshemmende Aktivität der beiden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, insbesondere 9a-Fluor-prednisolon-21-salicylat und 9a-Fhior-prednisolon-21-acetylsalicylat wird verglichen mit derjenigen von 9a-Fluor-prednisolon-21-acetat.
Es werden skalare Dosen der zu prüfenden Verbindungen, gelöst in N,N-Dimethyl-formamid zu jedem Pellet in einer Menge von 0,2 ml zugegeben. Als Vergleich werden Pellets verwendet die 0,2 ml N,N-Dimethyl-formamid enthalten. Die Pellets werden 24 Stunden lang in einem Ofen bei 60 °C trocknen gelassen. Vor der Implantation werden die Pellets einzeln in einer 0,5 %-igen antibiotischen Lösung («Combiotic» Pfizer) eingetaucht.
Am Ende der Testperiode (8 Tage nach der Implantation) werden die Tiere durch Asphyxie mit C02 getötet. Die Pellets mit dem umgebenden Granulom werden entfernt, auf ein konstantes Gewicht bei 60 °C getrocknet und gewogen.
Die über 100 mg hinausgehende Menge ist das Gewicht des Granuloms und wird ausgedrückt in mg/100 g Körpergewicht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 2
% Inhibierung der Granulombildung bei den folgenden Dosen, ausgedrückt in ng/Pellet
8 40
22,2
38,2
(16) (15)
35
43,3
(15)
(16)
(24) 56,4 (33)
15 9a-Fluorprednisolon 21-acetylsalicylat 40,6
In Klammern: Anzahl der Tiere
Die statistische Auswertung der Daten (R. Borth «Simpli-20 fied Mathematics for Multiple Bioassays» Acta Endocrinol. 35, 454,1960) gibt an, dass 9a-Fluorprednisolon-21-salicylat und 9a-Fluorprednisolon-21-acetylsalicylat 12 bzw. 22 Mal so wirksam sind wie 9a-Fluorprednisolon-21acetat.
25 b) Inhibierung von Carrageenin-induziertem Oedem der Rattenpfote
Flumethasonsalicylat, suspendiert in einem wässrigen Träger enthaltend NaCl 0,9%, Polysorbat 80,04%, CMC 0,5% und Benzylalkohol 0,9% wurde Albinoratten vom Stamm Wistar, 30 mit einem Gewicht von 150-175 g, die in 4 Gruppen von 10 Tieren eingeteilt waren und vor Beginn des Experiments über Nacht gefastet hatten, verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung des Flumethasonsalicylats oder des wässrigen Trägers wurden jedem Tier 5 ml Wasser eingetrichtert. Eine Stunde 35 später wurde 0,1 ml einer 0,5 %-igen wässrigen Suspension von Carrageenin (REX 7205, Marine Colloids Inc., Springfield, N.J. - USA) durch eine 5 |xm Nadel in die Plantar aponeurosis der rechten Hinterpfote gemäss Winter et al. («P.S.E.B.M.», 111, 544,1962) injiziert. Das Volumen des Fusses wurde unmittel-40 bar vor der Carrageenin-und 3 Stunden nach der Carrageenin-Verabreichung mit einem Quecksilber-Plethysometer gemessen. Dies wurde durchgeführt indem die Pfote des nicht anästhesierten Tieres eingetaucht wurde bis zu dem Punkt, wo das Quecksilber die Höhe des seitlichen Malleolus erreicht hatte. 45 Die Vergrösserung des Volumens der Pfote wurde berechnet aus der Differenz der Werte bei 0 und 3 Stunden nach der' Injizierung des phlogistischen Mittels. Die Daten in der folgenden Tabelle geben an, dass die ED50 für Flumetansonsalicylat 0,34 mg/kg ist.
50
Orale Aktivität von Flumethasonsalicylat bei der Inhibierung von Carrageenin-induziertem Ödem der Rattenpfote
Behandlung wässriger Träger Flumethasonsalicylat Flumethasonsalicylat Flumethasonsalicylat
Dosis mg/kg
0,11 0,33 1
Nr. der Tiere
10 10 10 10
65
Anstieg des Pfotenvolumens nach der Carrageenin-Verabreichung Mittel ± S.D. % Inhibierung
13,05 ± 1,98 8,50 ± 2,25 6,30 ± 2,19 4,95 ± 1,66
34,9 51,7 62,1
Die folgenden Versuche erläutern topische und systemische Formulierungen von Substanzen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden.
Versuch A
Eine Salbe für topische Verwendung wird hergestellt aus den folgenden Komponenten:
5
633 301
Komponente
Gew.-%
9ce-Fluorprednisolon-21 -salicylat
0,250
Benzylalkohol
0,50
Cetylalkohol
0,50
Destilliertes Wasser
5,00
Lanolin
5,00
weisses, weiches Paraffin auf 100
Gew.-Teile
Die Cetyl- und Benzylalkohole und das weisse, weiche Paraffin wurden bei etwa 70 °C geschmolzen, dann die Aktivsubstanz und sodann das vorher mit Wasser gemischte Lanolin zugefügt.
Versuch B
Eine Salbe für topische Verwendung wird aus den folgenden
Komponenten hergestellt:
Komponente Gew.-%
9a-Fluorprednisolon-2 l-salicylat 0,125
Lanolin 24,0 flüssiges Paraffin 7,0
Komponente Gew.-%
Neomycinsulfat 0,5
weisses, weiches Paraffin auf 100
Gew.-Teile
Die Aktivsubstanz wird zu den anderen Komponenten, die vorher geschmolzen wurden, zugefügt und dann das Antibiotika unter Rühren zugegeben.
Versuch C
Kapseln für die orale Verwendung werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:
Komponente mg
9a-Fluorprednisolon-21 -acetyl salicylat 4
Lactose 104
Reisstärke 26
Magnesiumstearat 16
Die aktive Verbindung und das Magnesiumstearat werden gemischt, gesiebt, und in harte Gelatine-Kapseln gefüllt.
Versuch D
Wässrige parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung:
6a,9cc-DifIuor-16a-methyl-prednisolon-
21-salicylat 5
Polyäthylenglycol 400 U.S.P. 25
mg
Polysorbat 80, U.S.P. 10
didestilliertes Wasser auf 2 ml
Klinische Versuche
Allgemeine topische Verabreichung
Die Patienten waren erwachsene Personen beiderlei Geschlechts. Die für diesen Versuch ausgewählten Patienten hatten Hauterkrankungen, die im allgemeinen auf Steroidbehand-lung ansprechen.
Als Präparate wurden verwendet:
a) eine Salbe enthaltend 9a-Fluor-prednisolon-2l-salicylat (FPS) und b) eine Salbe enthaltend 9a-Fluor-prednisolon-21-acetat s (FPA).
Alle Zubereitungen wurden in identisch bezeichnete Tuben eingefüllt, so dass die Prüflinge nicht wussten, welche Zubereitung sie benutzten. Die Auswertung der Ergebnisse wurde in allen Fällen vorgenommen ohne dass die Identität des verwen-lo deten Mittels bekannt war.
Bei allen Patienten wurde eine occlusive Behandlung vorgenommen.
Patient Nr. 1 15 L.A. 50 Jahre alt, Hausfrau
Befallen von einem 7 Jahre alten bilateralen Palmo-plantar-chronischen hyperkeratotischem Ekzem.
Cyklen von 3tägigen Verabreichungen mit 0,125 % FPS (rechter Fuss) oder 0,125 % FPA (linker Fuss) begonnen am 20 21. April 1977.
Nach 7 Tagen befriedigende Reduktion sowohl von Erythe-ma und Hyperkeratosis des rechten Fusses, während nur eine geringe Reduktion der Erythema des linken Fusses eintrat.
Nach 14 Tagen Verschwinden der Erythema und eine deut-25 liehe Reduktion der Hyperkeratosis des rechten Fusses, während kaum eine erkennbare Verbesserung des linken Fusses eintrat.
Patient Nr. 2 30 G.C. 55 Jahre alt, Hausfrau
Befallen von einem 2 Monate alten bilateralen Palmo-plan-tar-eezematous hyparkeratotic dermatitis.
Behandlung mit 0,125% FPS (rechte Hand und Fuss) oder 0,125% FPA (linke Hand und Fuss) begonnen am 23. Juni 35 1977.
Nach 3 Tagen verminderte sich der Juckreiz und die Hyperkeratosis der rechten Hand und des rechten Fusses, während keine erkennbare Verbesserung der linken Hand und Fuss eintrat.
40 Nach 6 Tagen Abnahme des Erythema und der Hyperkeratosis der rechten Hand und des rechten Fusses, während nur eine Verminderung des Juckreizes und der Erythema der linken Hand und Fuss eintrat. Danach erhielt der Patient FPS auf beiden Seiten bis eine vollständige Wiederherstellung eintrat.
45
Patient Nr. 3
M.G. 74 Jahre alt, Hausfrau
Befallen von einer langdauernden Psoriasis mit grossen zu-sammenfliessenden psoriatischen Flecken auf der Vorderseite 50 der Füsse.
Behandlung mit 0,250% FPS (rechter Fuss) oder 0,250% FPA (linker Fuss) begonnen am 29. Juni 1977.
Nach 3 Tagen Verminderung der Erythema des rechten Fusses, während keine erkennbare Verbesserung beim linken 55 Fuss eintrat.
Nach 6 Tagen weitere Verbesserung der Erythema und beinahe vollständiges Verschwinden der Desquamation des rechten Fusses, jedoch nur eine schwache Verbesserung beim linken Fuss.
60 Darauf erhielt der Patient FPS an beiden Füssen bis eine vollständige Wiederherstellung eintrat.
Patient Nr. 4
C.G. 29 Jahre alt, Arbeiter 65 Befallen von einem 1 Jahr alten rückfälligen Nummular-Ekzem der Füsse mit stärkerem Befall des linken Fusses.
Tägliche Behandlung mit 0,250% FPS (linker Fuss) oder 0,250% FPA (rechter Fuss) begonnen am 12. August 1977.
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6
Nach 7 Tagen Verminderung des Juckreizes und der Erythema an beiden Füssen.
Nach 14 Tagen deutliche Verbesserung der Erythema und Verschwinden der Desquamation des linken Fusses, während Erathema und Desquamation, zwar in geringerem Umfang, jedoch noch am rechten Fuss sind.
Patient Nr. 5
C.G. Alter 46 Jahre, Geschäftsmann
Befallen von einem, eine Woche alten Erathemato-vescicu-lar-Eruption mit Exudate, Desquamation und Juckreiz mit stärkerem Befall des rechten Unterarms.
Tägliche Behandlung mit 0,0625 % FPS (rechter Unterarm) oder 0,0625 % FPA (linker Unterarm) begonnen am 14. August 1977.
Nach 7 Tagen Abnahme des Juckreizes und Verschwinden des Exudates an beiden Unterarmen. Geringe Abnahme der Desquamation am rechten Unterarm.
Nach 14 Tagen Verschwinden des Juckreizes und der Vesci-cel an beiden Unterarmen.
5 Verschwinden der Desquamation am rechten Unterarm und Verbleiben am linken Unterarm.
Patient Nr. 6
B.G. Alter 69 Jahre, pensionierter Zimmermann io Befallen von einem Ekzem an beiden Händen.
Tägliche Behandlung mit 0,250% FPS (rechte Hand) oder 0,250% FPA (linke Hand), begonnen am 16. September 1977.
Nach 7 Tagen leichte Verbesserung an beiden Händen mit vermindertem Juckreiz aber Fortdauer der Desquamation. 15 Nach 14 Tagen Verschwinden der Desquamation an der rechten Hand und nur eine schwache Verminderung an der linken Hand.
C
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