FI63422C - Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien Download PDF

Info

Publication number
FI63422C
FI63422C FI773929A FI773929A FI63422C FI 63422 C FI63422 C FI 63422C FI 773929 A FI773929 A FI 773929A FI 773929 A FI773929 A FI 773929A FI 63422 C FI63422 C FI 63422C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salicylate
hydrogen
fluoroprednisolone
general formula
methyl
Prior art date
Application number
FI773929A
Other languages
English (en)
Other versions
FI773929A (fi
FI63422B (fi
Inventor
Albert Meli
Gaetano Palladino
Col Marco Da
Pier Paolo Gastelli
Original Assignee
Menarini Sas
Lark Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Sas, Lark Spa filed Critical Menarini Sas
Publication of FI773929A publication Critical patent/FI773929A/fi
Publication of FI63422B publication Critical patent/FI63422B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63422C publication Critical patent/FI63422C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 63422
ANALOGIAMENETELMÄ PREGNAANISARJAN STEROIDIEN UUSIEN 21-SALI-SYYLIHAPPOESTEREIDEN TAI 21-ASETYYLISALISYYLIHAPPOESTEREIDEN VALMISTAMISEKSI - ANALOGIFÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLANDE AV NYA
21-SALICYLSYRAESTRAR OCH 21-ACETYLSALICYLSYRAESTRAR AV STEROIDER UR PREGNANSERIEN
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on tulehdusta vastustavaa aktiviteettia paikallisesti tai sisäisesti annettuina, jotka ovat pregnaa-nisarjan steroidien 21-salisyylihappoestereitä ja 21-asetyy-lisalisyylihappoestereitä, joilla on yleinen kaava I: ch2-o-co-ΓΧ CO Ά (I) ho^sA"·0? 0r °' l Y* Λ . ♦ jossa R on vety tai asetyyliryhmä, X on vety tai fluori, X* on vety, fluori tai metyyli, Z on vety tai alfa-metyyli.
Tekniikan tason osalta viitataan englantilaiseen patenttijulkaisuun no 1 440 063, jossa on mainittu beta-metatsonisali-sylaatti ja -asetyylisalisylaatti vain havainnollistamaan 17-alfa, 21-dihydroksi-20-oksosteroidin 21-esterin ns. transpositiötä 17-esteriksi; julkaisussa ei ole esitetty farmakologisia ominaisuuksia näille tuotteille.
Edelleen mainitussa englantilaisessa patenttijulkaisussa, sen suoritusesimerkeissä 26 ja 27 esitetyt yhdisteet ovat, esillä olevan hakemuksen koskemista yhdisteistä poiketen, beta-metatsonin 21-o-asetoksibentsoaatteja vast. 21-o-hydroksibentsoaatteja. Näihin tunnettuihin beta-metatsonijohdannaisiin kuuluu beta-metyyliryhmä (vast, ryhmää z esillä olevan hakemuksen kaavassa I)* kun taas esillä olevan hakemuk- '; ·;!. '.'r 2 63422 sen mukaisessa yhdisteessä ryhmä z voi olla alfa-metyyli-ryhmä. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole meta-metatsonijohdannaisia vaan sen sijaan dexa-metatsoni-johdannaisia. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat siten steerisesti mainitun patenttijulkaisun esimerkkien 26 ja 27 mukaisista yhdisteistä.
Tyypillisiä esimerkkejä sopivista asetyylisalisyylihappo-johdannaisista ovat vastaavat happohalogenidit, kuten kloridi.
Yleisen kaavan (I) mukaisia asetyylisalesyylihappoeste-reitä valmistetaan muuttamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste vastaavaksi 21-mesylaatiksi ja jälkimmäinen saatetaan reagoimaan polaarisen liuottimen liuoksessa asetyylisalisyylihapon aikaiimetallisuolan kanssa muodostamaan haluttu esteri. Näin saadun 21-asetyylisali-syylihappoesterin laimeasta alkalisesta hydrolyysistä typpi-ilmakehässä ja huoneen lämpötilassa voidaan valmistaa vastaava 21-salisyylihappoesteri ja eristää tavanomaisella tavalla.
Halutun steroidin 21-salisyylihappoesteri voidaan valmistaa suoraan saattamalla vastaava 21-mesylaatti reagoimaan polaarisen liuottimen liuoksessa salisyylihapon alkalimetalli-suolan kanssa.
Keksinnön mukaan valmistettavat yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia useiden limakalvojen ja ihosairauksien hoidossa, kuten peräsuolen tai paksusuolen tulehdukset, korvan ja nenän tulehdukset, erilaisista syistä johtuvat ihotaudit, ekseema, psoriasis ja aller- * 3 63422 gisuus. Ne ovat käyttökelpoisia myös sisäisten tulehdusten hoidossa, erityisesti reumaattisen niveltulehduksen ja allergisten tautien hoidossa.
Biologiset määritykset
Keksinnön mukaisten 21-salisyylihappoestereiden ja 21-asetyylisali-syylihappoestereiden paikallinen tulehdusta vastustava aktiivisuus määrättiin käyttäen seuraavia biologisia menetelmiä: a) Puuvillapallojen aiheuttaman granuloman torjunta.
Tämä koe suoritettiin Meier R., Schuler W., Desaulles P.
Experientia voi. 6, 469,' 1950 mukaan. Käytetään albinorottia, Wistar-Morini-rotu, painaen 150+10g. Käyttäen heikkoa eetterinukutusta yksi puuvillapallo sijoitetaan ihon alle selän kummallekin puolelle keskelle tehdyn leikkausviilloksen kautta. Pallot leikataan puuvilla-rullista (no. 1 Johnson & Johnson) ja punnitaan pareittain painoon 100+1 mg. Ennen sijoittamista pallot imeytetään yksittäin 1% karra-geenanin (Visvarin carrageenan REX 7205, Marine colloids Inc., Rockland, Maine - USA) vesisuspensiossa, kuivataan yli yön suodatinpaperilla ja pidetään senjälkeen autoklaavissa lämpötilassa 121°C
* < 1 tunnin ajan. .
Keksinnön mukaisen kahden yhdisteen, nimittäin 9-a-fluoriprednisoloni-21-salisylaatin ja 9-a-fluoriprednisoloni-21-asetyyli-salisylaatin tulehdusta vastustavaa aktiivisuutta verrattiin 9-a-fluoriprednisolo- / 4 63422 ni-21-asetaatin aktiiviisuuteen. Punnitut annokset testattuja yhdisteitä liuotettuna Ν,Ν-dimetyyliformamidiin lisätään jokaiseen palloon tilavuusmäärin 0,2 ml. Palloja, joihin lisätään 0,2 ml N,N-dimetyyli-formamidia, käytetään vertailunäytteenä. Pallojen annetaan kuivaa 24 tuntia uunissa lämpötilassa 60°C. Ennen sijoittamista pallojen annetaan imeytyä yksitellen 0,5 % antibioottiliuoksessa (Combiotic Pfizer).
Koeajan jälkeen· (kahdeksas päivä istuttamisen jälkeen) eläimet tapetaan'tukehduttamalla cx^illa. Pallot poistetaan näitä ympäröivän granuloman kanssa, kuivataan vakiopainoon lämpötilassa 60°C ja punnitaan. Painon 100.mg ylittävä määrä edustaa granuloman painoa ja ilmaistaan mg/100 g ruumiin painoa kohden. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
TAULUKKO 1 • ..........
granuloman muodostuksen estyminen Yhdiste seuraavalla annostuksella ilmaistuna ng/pallo 8 40 9-a-fluoriprednisoloni 21-asetaatti 22.2 (16) 35 (15) 9-a-fluoriprednisoloni 21-salisylaatti 38.2 (15) 43.3 (16) 9-a-fluoriprednisoloni 21-asetyylisalisylaatti 40.6 (24) 56.4 (33)
Sulkeissa: Eläinten lukumäärä.
Tulosten tilastollinen arviointi (R.Borth "Simplified Mathematics for Multiple Bioassays" Acta Endocrinol. 35, 454, 1960) osoittaa, että 9-a-fluoriprednisoloni-21-salisylaatti ja 9-a-fluoriprednisoloni -21-asetyylisalisylaatti ovat 12 ja 22 kertaa niin tehokkaita kuin 9-a-fluoriprednisoloni-21-asetaatti vastaavasti.
M/ ' 5 63422 b) Karrageenin aiheuttaman rottakäpäläedeman estyminen. Flumetasonisalisylaattia annosteltiin suun kautta sekoitettuna veteen sisältäen 0,9 % NaCl, 0,4 % polysorbaatti 80, 0,5 % CMC ja 0,9 % bentsyylialkoholia.' Albinorottauroot, Wistar-rotu, painaen 150-175 g jaettiin neljään ryhmään kussakin 10 eläintä ja pidettiin ilman ruokaa yli yön ennen kokeiden alkua. Välittömästi ennen flumetasonisalisylaatin tai veden annostelua jokainen eläin sai 5 ml vettä. Tuntia myöhemmin 0,1 ml 0,5 % karrageenin (rex 7205, Marine Colloids Inc., Springfield, N.J. - USA) vesi-suspensiöta injektoitiin no 20 neulan lävitse oikean takakäpälän aponeurosis-aiustaan Winter et ai. mukaan (P.S.E.B.M., 111, 544, 1962). Jalan tilavuus mitattiin välittömästi ennen karrageenia ja jälleen kolme tuntia myöhemmin elohopeaylivirtausmittarin avulla. Tämä tehtiin upottamalla nukuttaroattomaan eläimen käpälä niin syvään, että elohopea oli sivuhaaran tasalla. Käpälän tilavuuden kasvu laskettiin arvojen eroavaisuudesta 0 ja 3 tuntia phlogistisen lisäaineen injektoinnin jälkeen. Tulokset oheisessa taulukossa osoittavat, että EDj.g flumetasonisalisylaatille on 0,34 mg/kg.
TAULUKKO 2 '
Flumetasonisalisylaatin aktiivisuus suun kautta nautittaessa torjuttaessa karrageenin aiheuttamaa käpäläedemaa rotilla.
Annos Eläinten Käpälän tilavuuden kasvu Käsittely mg/kg lukumäärä karrageenin jälkeen k-arvo + S.D % torjunta
Vettä — 10 13.05+1.98
Flumetasonisali- sylaatti 0,11 10 8.50+2.25 34,9
Flumetasonisali- sylaatti 0,33 10 6.30+2.19 51.7
Flumetasonisali-1 sylaatti 1 10 4.95+1.66 62.1 _:_:_ -- 1 f | __ ' «ί r ' 6 63422
KLIINISET KOKEET
Yleinen ja paikallinen annostelu
Potilaat olivat aikuisia molemmista sukupuolista. Tähän tutkimukseen sopivilla todettiin ihosairauksia, tavanomaisesti pidetty steroidi-herkkinä.
Käytetyt valmisteet olivat: a) voide sisältäen 9-a-fluoriprednisoloni-21-salisylaattia (EPS-) ja b) voide sisältäen 9-a-fluoriprednisoloni-21-asetaattia (FPA).. Jokainen valmiste oli pakattu vastaavasti merkittyihin tuubeihin niin,·että tutkijat eivät tienneet, mitä valmistetta käytettiin. Käsittelyn tulosten arviointi suoritettiin kussakin tapauksessa, sitävastoin aine jätettiin tunnistamatta. Jokainen potilas käytti samanlaista asua.
Potilas 1.
L.A. Ikä 50 vuotta, kotirouva.
Kärsinyt 7 vuotta vanhaa kaksipuolista kämmen- ja jalkapohjien kroonista hyperkeratoottista ekseemaa. 3 päivän lääkityskokeet käyttäen 0,125 % FPS (oikea jalka) tai 0,125 % FPA (-vasen jalka) aloitettiin huhtikuun 21 päivänä 1977. 7 päivän jälkeen sekä erytheman että hyperkeratosiksen tyydyttävä väheneminen oikeassa jalassa, lievä erytheman väheneminen vasemmassa jalassa. 14 päivän jälkeen erytheman katoaminen ja merkittävä hyperkeratosiksen väheneminen oikeassa jalassa, sitävastoin tuskin havaittavaa parantumista vasemmassa jalassa.
Potilas 2.
G.C. Ikä 55 vuotta, kotirouva.
Kärsinyt 2 kuukautta vanhaa kaksipuolista kämmen- ja jalkapohjien eksemaattista hyperkeratoottista ihosairautta.
Hoito 0,125 % FPS:11a (oikea käsi ja jalka) tai 0,125 % FPA (vasen käsi ja jalka) aloitettiin 23.06.1977. Kolmen päivän jälkeen syyhy ja hyperkeratosis vähenivät sekä.oikeassa kädessä että jalassa, kun taas vasemmassa kä*dessä ja jalassa ei ollut havaittavaa parantumista.
6 päivän jälkeen vähenivät erythema ja hyperkeratosis oikeassa kädessä ja jalassa, sitävastoin oikeassa kädessä ja jalassa syyhy ja 1* * * * · Λ ' 63422 erythema ainoastaan vähenivät. Tämän jälkeen potilas sai FPS:aa molemmille puolille kunnes parani täysin.
Potilas 3. * M.G. Ikä 74 vuotta, kotirouva.
Kärsi kauan kestäneestä psoriasiksesta, johon on kuulunut suuret psoriasislaikut jalkapohjissa.
Hoito 0,250 % FPSrlla (oikea jalka) tai 0,250 % FPArlla (vasen jalka) aloitettiin 29.06.1977. Kolmen päivän jälkeen erythema väheni oikeassa jalassa, sitävastoin vasemmassa ei ollut havaittavaa parantumista. 3 päivän jälkeen erythema väheni oikeassa jalassa, sitävastoin vasemmassa ei ollut havaittavaä parantumista. 6 päivän jälkeen erythema oli edellleen vähentynyt ja hilseily oli hävinnyt melkein täysin oikeasta jalasta, sitävastoin vain heikkoa parantumista vasemmassa. Tämän jälkeen potilas sai FPS:aa molempiin jalkoihin, kunnes parani täysin.
Potilas 4.
C.G. Ikä 29 vuotta, työläinen.
Kärsinyt 1 vuotta jalkojen ekseemasta, vasen jalka p’ahemmin.
Päivittäinen hoito 0,250 % FPSrlla (vasen jalka) tai 0,250 % FPArlla (oikea jalka) aloitettiin 12.08.1977. Seitsemän päivän jälkeen väheni syyhyäminen ja erythema molemmissa jaloissa. 14 päivän kuluttua merkittävää parantumista erythemassa ja hilseilyn häviäminen vasemmassa jalassa, erythema ja hilseily, vaikkakin heikompina, ovat edelleen oikeassa jalassa.
Potilas 5.
C.G. Ikä 46 vuotta, liikemies.
Kärsinyt yhden viikon erythemattis-rakkulaisesta ihottumasta, johon liittyy tulehdus, hilseily ja syyhyäminen, ankarammin oikeassa kyynärvarressa.
Päivittäinen hoito 0,0625 % FPSrlla (oikea kyynärvarsi) tai 0,0625 % FPArlla (vasen kyynärvarsi) aloitettiin 14.08.1977. 7 päivän jälkeen syyhyäminen väheni ja tulehdus hävisi molemmista kyynärvarsista.
63422
Pientä vähentymistä hilseilyssä oikeassa kyynärvarressa. 14 päivän jälkeen syyhyäminen ja rakkulat hävisivät molemmista kyynärvarsista. Hilseilyn väheneminen oikeasta kyynärvarresta ja jatkuminen vasemmassa.
Potilas 6.
B.G. Ikä 69 vuotta, eläkkeelle siirtynyt kirvesmies.
Kärsinyt ekseemasta molemmissa käsissä.
Päivittäinen hoito 0,250 % FPSslla (oikea käsi) tai 0,250 % PPAslla (vasen käsi) aloitettiin 16.09.1977. 7 päivän jälkeen vähäinen parantuminen molemmissa käsissä syyhyämisen vähetessä mutta hilseilyn jatkuessa. 14 päivän päästä hävisi hilseily oikeasta kädestä ja väheni vain hiukan vasemmasta kädestä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sitä. Esimerkki 1.
9a-fluoriprednisoloni-21-asetyylisalisylaatti · ·
Nelikaulapulloon varustettuna sekoittajalla, lämpömittarilla , tipu-tussuppilolla ja CaCl2-putkella kaadettiin 9-o-fluoriprednisolonia (10 g) ja kuivan pyridiinin (30 ml) ja «Uoksaanin (30 ml) seos.
Seosta jäähdytettiin lämpötilassa 5°C, 8 g asetyylisalisyyliklbridia liuotettuna 60 ml dioksaaniin lisättiin tiputtaen ja seosta sekoitettiin yli yön lämpötilassa noin 2°C. Suspensio kaadetaan murskatun jään päälle, saatava kiinteä aine kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan.
Näin saatava epäpuhdas 9-a-fluoriprednisoloni-21-asetyylisalisylaatti kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista; ominaisuudet:
sp. 177-179°C
[ocj = +91° (c= 1, dioksaani) UV-spektri Amaks 234 e] ‘cm- 437 .......... , 6 34 2.2
Esimerkki 2.
9o-fluoriprednisoloni-21-salisylaatti 9a-fluoriprednisoloni-21-asetyylisalisylaattia (10 g) 120 ml tetrahydrofuraanissa käsitellään huoneen lämpötilassa virtaavan typen alla 10 ml 1 M metanolisella natriumhydroksidilla. Kahden tunnin päästä seos neutraloidaan, haihdutetaan kuiviin tyhjiössä, laimennetaan metanolilla ja kaadetaan veteen. Raaka 9-a-fluori-prednisoloni-21-salisylaatti kiteytetään etyyliasetaatista; ominaisuudet: sp. 209,3°C /~7 20 D = +152,07 (C= 1 dioksaani) UV-spektri = 251 ! e]^476,2 IR-spektri (nujol) 3290 - 1730 -1710 - 1670 - 1660 - 1610 - 1605 - 1580 cm"1
. I
Esimerkki 3.
9a-fluoriprednisoloni-21- salisylaatti Välituotteen 9 a-fluoriprednisolonin-21-mesylaatin valmistus
Nelikaulapulloon varustettuna sekoittajalla, lämpömittarilla, tipu-tussuppilolla ja CaClj-putkella kaadettiin 10 g 9-a-fluoriprednisolonia ja 20 ml vedetöntä pyridiniä. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan -5°C, f ίο 6 3 4 2 2 ja 6 ml metaanisulfokloridia lisättiin tiputtaen ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen kuusi tuntia lämpötilassa noin 0°C, sitten se kaadettiin murskatun jään päälle, saatava kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Suspensioon 10 g 21-mesylaattia 100 ml dimetylformamidia lisättiin 15 g natriumsalisylaattia sekoittaen huoneen lämpötilassa. Reaktio-seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C sekoittaen ja pidettiin näissä olosuhteissa edelleen kaksi tuntia, sitten se kaadettiin 100 ml kylmään veteen. Saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raaka tuote kiteytettynä uudelleen asetonista antoi 7 g puhdasta tuotetta, jolla oli seuraavat ominaisuudet: sp. 209,3°C __20 ^c$7d = +152,07 (c= 1 dioksaani) UV-spektri Xmaks - 251 m» : 8^476.2 IR-spektri (nujol) 3290 - 1730 - 1710 - 1670 - 166p r 1610 - 1605 - 1580 cm-1
Esimerkki 4.
6·α, Sa-difluori -16a-metyyliprednisoloni-21-salisylaatti
Toimien esimerkissä 3 kuvatulla tavalla valmistettiin -6 a, 9a-difluo ri-16 a-metyyliprednisolonin (tunnetaan myös flumetasonina) 21-salisyylihappoesteri, jolla oli seuraavat ominaisuudet:
sp. 242,8°C
£o7q5 = + 131,33°C (c =-1 dioksaani) UV-spektri λ 240 mv; = 523,46
Esimerkki 5. ,
Vastaavasti kuin edellisessä esimerkissä saatiin seuraavat tuotteet: 63422 - 6α, 9a-difluoriprednisolonl-21-asetyylisalisylaattl: sp. 171-172°C; &/25 = +110° (c = 1 dioksaani) UV-spektri Xmaks 235 m„; E^m = 451,5 - 6a, 9a-dlfluoriprednisoloni-21-salisylaatti: sp. 198-199°C; l*/25 = +141° (c = 0,85 dioksaani) UV-spektri Xmakg 239 my; E^m = 488,3 - 6a-fluori-16a-metyyli-prednisoloni-21-asetyylisalisylaatti: sp.l45-147°C; ia/25 = +101° (c = 1 dioksaani) UV-spektri >maks 236 my, = 445,5 - 6a- fluori-16a-metyyli-prednisoloni-21-salisylaatti: sp. 179-180°C; ^a/^5 = +128° (c = 0,85 kloroformi1) UV-spektri Xmaks 238 my, E«m - 497 - 6a-metyyli-prednisoloni-21-asetyylisallsylaatti; sp. 122-124°C; = +98° (c = 1 dioksaani).
UV-spektri xmaks 236 my; E^m - 422,3 - 6a-metyyli-prednisoloni-21-salisylaatti: sp. 158-160°C; = +124° (c = 0,85 dioksaani) UV-spektri Xmaks 238 my, E“m = 470 - 6g-metyyli-9g-fluorl-prednisoloni-21-asetyyIisalisyiaatti: sp. 138-140°C; = +109° (c = 0,95 kloroformi) UV-spektri ΧΜ]Ι8 238 m„, E«m ' 437'3 - 6a-metyyli-9a-fluori-prednisoloni-21-salisylaattl: sp. 165-167°C; = 130° (c = 1,2 kloroformi) UV-spektri λ . 240 mU; E*% = 482,1 maks 1cm 12 63422 - 9a-fluorl-16,ct-metyyll-prednisoloni-21-asetyylisallsylaatti : sp. 195-197°C; = +108° (c = 1,2 kloroformi) UV-spektri Xmaks 237 mu? E^m = 491,4 - 9ot-fluor 1-16g-metyyli-prednisoloni-21-salisylaatti: sp. 230-231°C; <£«7^ = 128 (c = 0,95 kloroformi) UV-spektrl 239 mu; E“m = 501,3 • * · »
V

Claims (3)

13 63422 PATENTTIVAATIMUS
1. Analogiamenetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on tulehdusta vastustavaa aktiviteettia paikallisesti tai sisäisesti annettuina, jotka ovat pregnaanisarjän steroidien 21-salisyylihappoestereitä tai 21-asetyylisalisyylihappoestereitä ja joilla on yleinen kaava 1: CHj-O-CO-ΛΛ c° y·7 HOv-v-< · -°2 OR .) U" (I)
1 Ix X’ * jossa R on vety tai asetyyliryhmä, X on vety tai* fluori, X' on vety, fluori tai metyyli, Z on vety tai alfa-metyyli, tunnettu siitä, että ä) yleisen kaavan II mukaiiieii yhdiste pH2OH . CO ~ X...OH ΟΗγ-^/V.. z ---* (II) X* jossa X, X* ja Z tarkoittavat samaa kuin yllä, muutetaan vastaavaksi 21-mesylaatiksi ja 21-mesylaatin annetaan reagoida polaarisen liuottimen liuoksessa joko asetyylisalisyylihapon tai salisyylihapon alkalisuolan kanssa, b) yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida asetyylisali-syylihalogenidin kanssa yleiskaavan I mukaisen 21-asetyyli-salisyylihappoesterin valmistamiseksi tai c) yleiskaavan I mukainen 21-asetyylisalisyylihappoesteri muutetaan laimealla alkalisella hydrolyysilla typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa vastaavaksi 21-salisyylihappoesteriksi. .
FI773929A 1976-12-31 1977-12-27 Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien FI63422C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5451076 1976-12-31
GB54510/76A GB1593978A (en) 1976-12-31 1976-12-31 Anti-inflammatory steroids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773929A FI773929A (fi) 1978-07-01
FI63422B FI63422B (fi) 1983-02-28
FI63422C true FI63422C (fi) 1983-06-10

Family

ID=10471258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773929A FI63422C (fi) 1976-12-31 1977-12-27 Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS53144561A (fi)
BE (1) BE862507A (fi)
CH (1) CH633301A5 (fi)
DK (1) DK155673C (fi)
FI (1) FI63422C (fi)
FR (1) FR2376160A1 (fi)
GB (1) GB1593978A (fi)
NL (1) NL7714482A (fi)
NO (1) NO148491C (fi)
SE (1) SE430607B (fi)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1440063A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids

Also Published As

Publication number Publication date
SE7714976L (sv) 1978-07-02
FR2376160B1 (fi) 1980-11-14
JPS6220197B2 (fi) 1987-05-06
CH633301A5 (en) 1982-11-30
FI773929A (fi) 1978-07-01
BE862507A (fr) 1978-04-14
FI63422B (fi) 1983-02-28
DK155673B (da) 1989-05-01
NO148491C (no) 1983-10-19
NO148491B (no) 1983-07-11
JPS53144561A (en) 1978-12-15
FR2376160A1 (fr) 1978-07-28
NL7714482A (nl) 1978-07-04
DK581677A (da) 1978-07-01
SE430607B (sv) 1983-11-28
GB1593978A (en) 1981-07-22
DK155673C (da) 1989-09-04
NO774525L (no) 1978-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016350690C1 (en) Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
PL179489B1 (pl) Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL
US20090239833A1 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application
PL118567B1 (en) Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-ketoandrosteno-4-carbo-17 betha-thiolic acidosteno-4-karbotiolovojj-17 kisloty
JP2000509716A (ja) アンドロステン誘導体
Clayton et al. Preparation, hydrolysis, and oral absorption of. alpha.-carboxy esters of carbenicillin
GB2039217A (en) Anti-inflammatory medicaments comprising glycosides of sterols or spiroketal steroids or esters thereof
FI63422C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien
CN101861327B (zh) 一种抗炎化合物的无定形形式
US5266566A (en) Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds
JPH02502997A (ja) アミノアルキル側鎖を有する環状炭化水素
IE56022B1 (en) Pregnane compounds
PL110367B1 (en) Method of producing new corticoids
US4542141A (en) Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
EP1658083A1 (en) Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids
CA1141751A (fr) PROCEDE DE PREPARATION D&#39;UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE
JPH0873491A (ja) トリアムシノロン誘導体
JPS6249280B2 (fi)
CS202591B2 (en) Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
JPH07252294A (ja) 副腎皮質ステロイド誘導体
IE56400B1 (en) Novel 6alpha-methylprednisolone derivatives and their manufacture and use
DE2759135A1 (de) Neue steroidverbindungen und deren herstellung und verwendung
JPS63215695A (ja) ２１−置換チオステロイド化合物
CS244147B2 (cs) Způsob výroby 6&lt;x--methylprednisolonových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: A. MENARINI S.A.S.

Owner name: LARK S.P.A.