NO148491B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 21-salisylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestre av steroider av pregnanserien - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 21-salisylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestre av steroider av pregnanserienInfo
- Publication number
- NO148491B NO148491B NO774525A NO774525A NO148491B NO 148491 B NO148491 B NO 148491B NO 774525 A NO774525 A NO 774525A NO 774525 A NO774525 A NO 774525A NO 148491 B NO148491 B NO 148491B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid esters
- salicylic acid
- acetylsalicylic acid
- acetylsalicylic
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 title claims description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 11
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 10
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 7
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 4
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037898 Rash vesicular Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye steroider med spesielt høy anti-inflammatorisk aktivitet ved topisk og/eller systemisk administrasjon.
De fremstilte forbindelser er 21-salicylsyreestere eller 21-acetylsalicylsyreestere av steroider av pregnanserien og med den generelle struktur
hvor R er hydrogen eller en acetylgruppe, X er hydrogen eller fluor, X<1> er hydrogen, fluor eller metyl, Z kan være hydrogen eller tf-^metyl. Forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvori X, X<1>' og Z har de tidligere angitte be-tydninger,
omsettes med et egnet derivat av acetylsalicylsyre.
Typiske eksempler på egnete acetylsalicylsyrederivater er de tilsvarende acylhalogenider, slik som kloridet, eller en akti-vert ester. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å omsette forbindelsen med den generelle formel II med den frie acetylsalicylsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Tilsvarende gode resultater kan oppnåes ved å omdanne en forbindelse av den generelle formel II til det tilsvarende 21—mesylat som deretter omsettes i en oppløsning i et polart oppløsnings-middel med et alkalimetallsalt av acetylsalicylsyre for å gi den ønskede ester. Ved mild alkalisk hydrolyse av den således erholdte 21-acetylsalicylsyreester under nitrogenatmosfære og romtemperatur kan den tilsvarende 21-salicylsyreester erholdes og isoleres på vanlig måte.
21-salicylsyreesteren av det ønskete steroid kan fremstilles di-rekte ved å omsette det tilsvarende 21-mesylat i oppløsning i et polart oppløsningsmiddel med et alkalimetallsalt av salicylsyre.
Forbindelsene er nyttige ved behandling av flere inflammatoriske
angrep på slimhinnen og hud så som rektal eller kolonisk inflam-masjon, congiuntivitis eller phlogosis i øre og nese, dermatitis av forskjellige årsaker, eksem, psoriasis og allergiske påvirk-ninger. De er nyttige også for behandlingen av interne inflammatoriske angrep, spesielt rheumatisk arthritis og allergiske syk-dommer.
For topisk påføring kan de aktive bestanddeler med strukturen I innarbeides i de vanlige forenlige bærere og tilsetningsmidler for fremstilling av farmasøytiske blandinger egnet for topisk administrasjon .
Typiske eksempler på slike blandinger er salver, lotions, kremer, emulsjoner, dråper, spray'er og suppositorier slik som velkjent innen farmasien. Salver kan eksempelvis fremstilles både for hy-drofil og hydrofob påføring, og de kan fremstilles slik at.de er formet på vandig eller ikke vandig basis.
De farmasøytiske tilsetningsmidler egnet i disse blandinger er eksempelvis animalsk fett, vegetabilske oljer, fettsyrer, poly-alkylenglykoler, bivoks, polyestere og lignende.
De farmasøytiske blandinger kan også inneholde andre aktive bestanddeler såsom preserveringsmidler og bakteriostatiske midler.
Andelen av det aktive steroid i de farmasøytiske blandinger er avhengig av den spesielle blanding og det inflammatoriske angrep som skal helbredes.
Fordelaktig vil en topisk blanding inneholde den aktive bestanddel i en mengde på 0,01 - 5 vekts%.
Disse anti-inflammatoriske topiske blandinger kan påføres den angrepne overflate noen ganger daglig.
For systemisk administrasjon kan den aktive bestanddel innarbeides i farmasøytiske blandinger for oral eller parenteral administrasjon. Disse farmasøytiske blandinger kan eksempelvis være faste eller flytende, og kan fremstilles i farmasøytiske former sam generelt anvendes innen humanmedisinen, såsom tabletter, kapsler, granulater, oppløs-ninger og suspensjoner, samt injiserbare former.
De farmasøytiske tilsetningsmidler som er egnet i disse blandingene er eksempelvis talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, polyetylenglykol og lignende.
For systemisk administrasjon vil blandingene inneholde den aktive bestanddel i en mengde på 0,5 - 5 mg pr. enhetsdose, og den dagli-ge dose kan variere fra 1 - 100 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
9a- fluor- prednisolon- 21- acetylsalicylat
I en fire-halset flaske forsynt med omrører, termometer, dråpe-trakt og et CaCl2-rør innføres 9a-fluor-prednisolon (10 g) og en blanding av tørr pyridin (30 ml) og dioksan (30 ml). Etter avkjøling til 5°C innføres dråpevis. 8 g acetylsalicyloylklorid oppløst i 16 ml dioksan, og blandingen får henstå over natten ved ca. 2°C og under omrøring. Den erholdte suspensjon helles på is og det erholdte faststoff oppsamles ved filtrering, vas.kes med vann og tørkes.
Det erholdte 9a-fluorprednisolon-21-acetylsalicylat omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 2
9 a- f luor- prednisolon- 21- salicylat
9at-fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat (10 g) i 120 ml tetra-hydrofuran behandles ved romtemperatur under en nitrogenstrøm med 10 ml IM metanolisk natriumhydroksyd. 2 timer senere nøy-traliseres blandingen, inndampes under vakuum, fortynnes med metanol og helles i vann. Det erholdte 9a-fluor-prednisolon-21-salicylat omkrystalliseres fra etylacetat.
EKSEMPEL 3
9a- fluor- prednisolon- 21- salicylat
Fremstilling av utgangsmaterialet 9a- fluor- prednisolon- 21- mesylat
I en fire-halset flaske utstyrt med omrører, termometer, dryppe-trakt og et CaC^-rør ble innført 10 g 9a-fluor-prednisolon og 20 ml vannfritt pyridin. Oppløsningen ble avkjølt til -5°C, og 6 ml metansulfoklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 6 timer ved ca. 0°C, hvoretter den ble helt på knust is, og det erholdte faststoff frafiltrert, vasket med vann og tørket.
B- Omdannelse av 21-mesylat til det ønskede 21-salicylat.
Til en suspensjon av 10 g 21-mesylat i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt 15 g natriumsalicylat under omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C under om-røring og holdt under disse betingelsene i ytterligere 2 timer, hvoretter blandingen ble helt i 100 ml koldt vann. Det dannete filtrat ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.' Det erholdte råprodukt ble omkrystallisert fra aceton og det ble erholdt 7 g av det rene produkt som hadde de følgende egenskaper: smp. 209,3°C
20
[a]D = + 152,07 (c = 1 dioksan), UV - spektrum /imaks = 251 mu; El<%>cm 476'2' IR " spektrum (nujol) 3290 - 1730 - 1710 - 1670 - 1660 - 1610 - 1605 - 1580 cm"<1>.
EKSEMPEL 4
6a, 9a- difluor- 16a- mety1- prednisolon- 21- salicylat
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble 21-salicylsyreesteren av 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon (også kallet flumetason) fremstilt og utviste de følgende egenskaper: smp. 242,8°C; [ cl]^ 5 = + 131,33° (c = 1 dioksan), UV - spektrum Amaks. 240 mU; e}% = 523,46
Biologiske bestemmelser
Den topiske anti-inflammatoriske aktivitet av 21-salicylsyreestere og 21-acetylsalicylsyreestere ifølge oppfinnelsen ble bestemt under anvendelse av følgende frem-angsmåte: a) Inhibering av bomull- pellet— indusert granuloma Denne bestemmelse ble utført i henhold til Meier R., Schuler W.,
Desaulles P. Experientia bind 6, 469, 1950.
Hvite hanrotter,(Wistar-Morini) med en vekt på 150+10 g ble anvendt. Under lett eterbedøvelse ble en bomullspellet innført subkutant på hver side av ryggen via et midtlinjeinnsnitt. Pel-lettene var utskåret fra tannlegebomullsruller (no. 1 Johnson & Johnson) og parvis kombinert til en vekt på 100 + 1 mg. Før implantasjon ble hver pellet dyppet i en vandig suspensjon (1%) av carrageenan ("Viscarin carrageenan REX 7205"), tørket over • natten på filtrerpapir og deretter oppvarmet i autoklav til 121°C i 1 time.
Den anti-inflammtoriske aktivitet av to forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 9a-fluor-prednisolon-21-salicylat og 9a-fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat ble sammenlignet med 9a-fluor-prednisolon-21-acetat.
Skalerte doser av forsøksforbindelsene oppløst i N,N-dimetylformamid ble tilsatt hver pellet i et volum på 0,2 ml. Pellets kun tilsatt 0,2 ml N,N-dimetylformamid anvendes som kontroll. Pellettene får tørke i 24 timer i en ovn ved 60°C og før implantasjon blir hver enkelt pellet dyppet i en 0,5 %<1>ig antibiotisk oppløsning ("Combiotic Pfizer").
Ved slutten av forsøksperioden (8 døgn etter implantasjon) dre-pes dyrene med CO2 aspyksi. Pellets med omliggende granuloma fjernes, tørkes til konstant vekt ved 60°C og veies.
Mengden som .overstiger 100 mg representerer vekten av granuloma og uttrykkes i mg/100 g kroppsvekt.
Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell.
En statistisk undersøkelse av de erholdte data (R. Borth "Sim-plified Mathematics for Multiple Bioassays" Acta Endocrinol. 35, 454, 1960) indikerer at 9a-fluor-prednisolon-21-salicylat og 9a-fluor-prednisolon-21-acetylsalicylat er henholdsvis 12 og 22 ganger så aktive som 9a-fluor-prednisolon-21-acetat•
b) Inhibering av carrageenin- indusert rottepote- ødem Flumetason-salicylat ble administrert oralt i en vandig bærer
inneholdende 0,9 % NaCl, 0,4 % "Polysorbat 80", 0,5 % CMC og 0,9 % benzylalkohol. Hvite hannrotter (Wistar) med en vekt på 150-175 g ble delt i 4 grupper av 10 dyr i hver gruppe og dyrene fikk faste over natten før forsøkets påbegynnelse. Umiddelbart før administrasjonen av flumetasonsalicylat eller den van-dige bærer ble hvert dyr administrert 5 ml vann. En time senere ble 0,1 ml av 0,5 %<1>ig vandig suspensjon av carrageenin "Rex 7205", Marine Colloids Inc., Springfield, N.J. - USA) injisert gjennom en 2o gauge nål i plantar aponevrose i den høyre bakpote i henhold til Winter et al. (P.S.E.B.M., 111, 544, 1962).Fotvo-lumet ble målt umiddelbart før carrageenin-administrasjon og igjen 3 timer senere ved hjelp av et kvikksølv-plethysmometer. Dette ble gjort ved å neddykke poten til det ikke bedøvete dyr
i kvikksølv inntil dette nådde den laterale malleolus. Forøkel-se av potevolumet ble beregnet fra differansen mellom verdiene ved 0 og 3 H etter injeksjon av det flogistiske middel. De angitte data i den etterfølgende tabell indikerer at ED^Q for
fLumetasonsalicylat er 0,34 mg/kg.
De følgende eksempler illustrerer topiske og også systemiske komposisjoner fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
KLINISKE FORSØK
Generelt vedrørende topisk administrasjon
Pasientene var voksne av begge kjønn. Pasientene som deltok i dette forsøk ble diagnostisert til å ha hudsykdommer som normalt ansees å reagere positivt på steroid-behandling.
De anvendte behandlingsmidler var:
a) Salve inneholdende 9a-fluor-prednisolon-21-salicylat (FPS), og b) salve inneholdende 9a-fluor-prednisolon-21-acetat (FPA).
Hvert behandlingsmiddel var pakket i identiske kodete tuber, slik
at de som foretok undersøkelsene ikke visste hvilket middel som ble anvendt. Evaluering av behandlingsresultatene ble i hvert til-felle gjort mens behandlingsmidlets identitet forble ukjent.
For hver pasient ble det anvendt dekkende bandasje.
Pasient 1
L.A. 50 år - Husmor
Påvirket av en 7 år gammel bilateral palmo-plantar kronisk hyperkeratosisk eksem.
Sykler av 3 døgn med påføring av 0,125 % FPS (høyre fot) eller 0,125% FPA (venstre fot) begynte 21. april 1977.
Etter 7 dager kunne det observeres tilfredsstillende reduksjon både med hensyn til erytem og hyperkeratosis på høyre fot, mens kun en liten reduksjon av erytem på venstre fot kunne observeres.
Etter 14 dager kunne det ikke sees noe erytem på den høyre fot, og det var ytterligere en markant reduksjon av hyperkeratosis på denne fot, mens man såvidt kunne påvise noen forbedring på den venstre fot.
Pasient 2
G.C. 55 år - Husmor
Påvirket av en 2 måneder gammel bilateral palmo-plantar eksematøs hyperkeratosisk dermatitis.
Behandling med 0,125% FPS (høyre hånd og fot) eller 0,125% FPA (venstre hånd og fot) begynte 23. juni 1977.
Etter 3 dager kunne det observeres redusert kløing og hyperkeratosis på både høyre hånd og fot, mens det ikke kunne påvises noen forbedring på venstre hånd og fot.
Etter 6 dager kunne det observeres reduksjon av erytema og hyperkeratosis på høyre hånd og fot, mens det bare kunne påvises reduksjon av kløing og erytema på den venstre hånd og fot.
Deretter ble pasienten behandlet med FPS på begge sider inntil fullstendig helbredelse.
Pasient 3
M.G. 7 4 år - husmor
Påvirket av en langvarig psoriasis med store sammenløpende flek-ker av psoriasis på benenes forreste overflater.
Behandling med 0,250% FPS (høyre ben) eller 0,250% FPA (venstre ben) begynte 29. juni 1977.
Etter 3 dager kunne det observeres redusert erytem på det høyre ben, mens det ikke kunne påvises noen forbedring på det venstre.
Etter 6 dager kunne det observeres ytterligere reduksjon av erytem og nesten fullstendig forsvinning av avskalling på det høyre ben, mens bare en svak forbedring .kunne påvises på det venstre.
Deretter ble pasienten behandlet med FPS på begge ben inntil fullstendig helbredelse.
Pasient 4
C.G. 29 år - Arbeider
påvirket av en 1 år gammel tilbakevendende nummular eksem på ben, mere alvorlig angrepet på venstre ben.
Daglig behandling med 0,250% FPS (venstre ben) eller 0,250% FPA (høyre ben) begynte 12. aug. 1977.
Etter 7 dager kunne det observeres reduksjon av kløing og erytem på begge ben.
Etter 14 dager kunne det observeres en markant forbedring av erytem og forsvinnen av avskalling på venstre ben, mens erytem og avskalling stadig kunne observeres på det høyre ben, skjønt i mindre grad.
Pasient 5
C.G. 46 år - Forretningsmann
Påvirket av en uke-gammel erytematisk-blæreaktig utbrudd med betennelsesvæske, avskalling og kløing, mere alvorlig på høyre forarm.
Daglig behandling med 0,0625% FPS (høyre forarm) eller 0,0625% FPA (venstre forarm) begynte 14. aug. 1977.
Etter 7 dager kunne det observeres redusert kløing og forsvinnen av betennelsesvæske på begge forarmer. Svak reduksjon i avskalling på høyre forarm kunne også observeres.
Etter 14 dager kunne det påvises forsvinning av kløing og blæ-rer på begge forarmer.
Forsvinning av avskalling på den høyre foram kunne påvises, mens avskallingen fortsatte på den venstre.
Pasient 6
B.G. 69 år - Pensjonert snedker
Påvirket av eksem på begge hender.
Daglig behandling med 0,250% FPS (høyre hånd) eller 0,250% FPA (venstre hånd) begynte 16. sept. 1977.
Etter 7 dager kunne det observeres en svak forbedring på begge hender med redusert kløing, men avskalling fortsatte.
Etter 14 dager forsvant avskallingen på høyre hånd, mens kun
en svak avskallingsreduksjon kunne påvises på den venstre.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med antiinflammatorisk aktivitet ved lokal eller systemisk tilførsel, hvilke forbindelser er 21-salicylsy-reestrer og 21-acetylsalicvlsyreestrer av steroider fra pregnanserier, hvilke forbindelser har den generelle formel hvori R er hydrogen eller en acetylgruppe, X er hydrogen eller fluor, X' er hydrogen, fluor eller metyl, Z er hydrogen eller a-metyl, karakterisert vedå omsette en forbindelsemed den generelle formel hvori X, X<1> og Z har de ovenfor angitte be- tydninger,med et acetylsalicylhalogenid for fremstilling av 21-acetylsalicylsyreestre og, om ønsket, omdanne den erholdte 21-acetylsalicyiSyreester ved mild alkalisk hydrolyse ved romtemperatur og under en inert atmosfære til den tilsvarende 21-salicylsyreester,eller omdanne en forbindelse med den generelle formel II til det tilsvarende 21-mesylat og omsette det erholdte 21-mesylat i en oppløsning i et polart oppløsningsmiddel med et alkalimetallsalt av enten acetylsalicylsyre eller salicylsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB54510/76A GB1593978A (en) | 1976-12-31 | 1976-12-31 | Anti-inflammatory steroids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774525L NO774525L (no) | 1978-07-03 |
| NO148491B true NO148491B (no) | 1983-07-11 |
| NO148491C NO148491C (no) | 1983-10-19 |
Family
ID=10471258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774525A NO148491C (no) | 1976-12-31 | 1977-12-30 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 21-salisylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestre av steroider av pregnanserien |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144561A (no) |
| BE (1) | BE862507A (no) |
| CH (1) | CH633301A5 (no) |
| DK (1) | DK155673C (no) |
| FI (1) | FI63422C (no) |
| FR (1) | FR2376160A1 (no) |
| GB (1) | GB1593978A (no) |
| NL (1) | NL7714482A (no) |
| NO (1) | NO148491C (no) |
| SE (1) | SE430607B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
-
1976
- 1976-12-31 GB GB54510/76A patent/GB1593978A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-27 FI FI773929A patent/FI63422C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 NL NL7714482A patent/NL7714482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-28 DK DK581677A patent/DK155673C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-28 JP JP15754377A patent/JPS53144561A/ja active Granted
- 1977-12-30 NO NO774525A patent/NO148491C/no unknown
- 1977-12-30 CH CH1632977A patent/CH633301A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 FR FR7739817A patent/FR2376160A1/fr active Granted
- 1977-12-30 BE BE183990A patent/BE862507A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 SE SE7714976A patent/SE430607B/sv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2376160A1 (fr) | 1978-07-28 |
| CH633301A5 (en) | 1982-11-30 |
| FI63422C (fi) | 1983-06-10 |
| DK155673B (da) | 1989-05-01 |
| DK581677A (da) | 1978-07-01 |
| GB1593978A (en) | 1981-07-22 |
| JPS6220197B2 (no) | 1987-05-06 |
| JPS53144561A (en) | 1978-12-15 |
| NO774525L (no) | 1978-07-03 |
| SE7714976L (sv) | 1978-07-02 |
| FI773929A (fi) | 1978-07-01 |
| SE430607B (sv) | 1983-11-28 |
| DK155673C (da) | 1989-09-04 |
| NO148491C (no) | 1983-10-19 |
| FI63422B (fi) | 1983-02-28 |
| FR2376160B1 (no) | 1980-11-14 |
| BE862507A (fr) | 1978-04-14 |
| NL7714482A (nl) | 1978-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4014909A (en) | Esters of 21-thiol steroids | |
| US4260603A (en) | Sterol glycoside with activity as prostaglandin synthetase inhibitor | |
| US3882244A (en) | Method of treating acne with a c{hd 20 {b acid | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| DE2753986C2 (de) | 6-Oxo-PGE&darr;1&darr;-derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AU2020259997A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of ocular disorders | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| US4098804A (en) | Esters of 21-thiol prednisone and prednisolone | |
| NO151087B (no) | Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet | |
| EP0029247A1 (de) | Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| SE466683B (sv) | Spiroketalsteroidglykosider och/eller estrar daerav till anvaendning som laekemedel | |
| US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
| HU191714B (en) | Process for the production of new 4-phenyl-4-oxo-2-butene carboxylic acid-derivatives | |
| NO148491B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 21-salisylsyre- og 21-acetylsalicylsyreestre av steroider av pregnanserien | |
| NZ191899A (en) | 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 and 24,24-difluoro-25-hydroxy-previtamin d3;pharmaceutical compositions | |
| IE50767B1 (en) | 5-amino-tetrazole derivatives of retinoic acids,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these derivatives | |
| US4177268A (en) | Method of alleviating inflammation by administration of dexamethasone derivatives | |
| GB2127827A (en) | Pregnane compounds | |
| DE2526089A1 (de) | Heterocyclisch substituierte alkansaeuren beziehungsweise deren ester, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2923698A1 (de) | Substituierte aminoalkansaeuren, ihre verwendung und herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US3883660A (en) | Treatment of pain, fever or inflammation with 5-fluoro-2-methyl-1-cp-methylsulfinyl-benzylidene)-3-indenylacetaldehyde | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| US3564095A (en) | Anti-inflammatory hydroxy cyclic sulfones | |
| CA1146534A (en) | Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation | |
| DE2006635C (de) | löalpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 1 lbeta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel |