NO151087B - Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet - Google Patents
Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet Download PDFInfo
- Publication number
- NO151087B NO151087B NO790297A NO790297A NO151087B NO 151087 B NO151087 B NO 151087B NO 790297 A NO790297 A NO 790297A NO 790297 A NO790297 A NO 790297A NO 151087 B NO151087 B NO 151087B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pgfe
- group
- reaction
- prostaglandin
- mice
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 22
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 12
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy Chemical group 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 239000010956 nickel silver Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 125000001760 11-deoxycorticosterone group Chemical group 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- IFQDEGDKLBEYHN-UHFFFAOYSA-N Porson Natural products C1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=C1CCCCC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C2=C1 IFQDEGDKLBEYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- VHBRVHUPCPJJMZ-UHFFFAOYSA-N porson Chemical compound C1=C2C(OC)=CC=C1CC(O)C(=O)CCCCC1=CC2=C(OC)C(OC)=C1O VHBRVHUPCPJJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Description
Denne oppfinnelse angår nye prostaglandinderivater som
har betydelig reduserte bivirkninger, men som har gode fysiologiske virkninger.
Som kjent finnes prostaglandiner i menneskekroppen og
er viktige fysiologisk aktive forbindelser som medfører en hypotonisk virkning, mavesaft-sekresjonshemmende virkning, bronkiektatisk virkning, blodplate-agglutinasjons-hemmende eller
-fremmende virkning.
Prostaglandiner er i det følgende forkortet som PG.
PGE og PGF er kjent for å ha spesielle fysiologiske virkninger
så som livmorkrampe-virkning og nedbrytende virkning på gule legemer, og de er nyttige for frembringelse av fødsel, abort i begynnelsen eller i de midlere stadier av graviditet og utdrivning av morkaken efter fødsel og regulering av menstruasjons-forstyrrelser (Brit. Med. J. _4, 618 (1968), Brit. Med. J. 4,
621 (1968), Amr. N.Y. Acad. Sei., 180,. 456 (1970)).
Man kan også vente regulering av seksualcyklusen hos hunndyr,
abort og befruktningshindring.
Ved administrering av de nyttige prostaglandiner
forårsaker de imidlertid kvalme, brekninger og diaré og også. plutselige variasjoner i blodtrykk, puls og åndedrett. Til tross for at prostaglandiner har vært antatt å være nyttige som midler for mange formål, har de vært begrenset til anvendelse bare for spesielle formål på grunn av alvorlige bivirkninger.
Oppfinnerene har tatt cikte på å komme frem til nye prostaglandinderivater med betydelig reduserte bivirkninger.
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe nye prostaglandinderivater som er nyttige for å forhindre eller avbryte graviditet på samme måte som prostaglandiner, men i høyere grad på grunn av reduksjon av bivirkningene.
De nye prostaglandinderivater er konjugater av prostaglandin-steroid-hormon med en hydroksyl-, acetoksy-, propionyloksy-, benzoyloksy- eller okso-gruppe i 3-stilling.
Konjugatet av prostaglandin-steroidhormon kan fremstilles ved omsetning av et prostaglandin eller acetylert prostaglandin med hydroksylgruppen i 17- eller 21-stilling i et steroidhormon med en hydroksyl-, acetoksy-, propionyloksy-, benzoyloksy- eller okso-gruppe i 3-stilling, ved direkte omsetning av disse eller ved sammenbinding med et sammenbindende middel valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen X(CH2)nCOOH,
X(CH_) COX,
2 n
HOOC(CH2)nCOOH og
XOC(CH2)nCOX,
hvor n er 1 eller 2, og X er et halogenatom, med eller uten acetylering.
De nye prostaglandinderivater har formel (I) eller (I<1>)
I formlene (I) og (I<1>) er R hydrogen eller en acetylgruppe; Z er -OR eller =0; n er 1 eller 2, og m er 0, 1 eller 2.
I formel (I) og (I<1>) er St valgt fra gruppene med formlene (I) til (IX)
hvor R<1> er et hydrogenatom, en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe.
De typiske prostaglandinderivater (I) og (I<1>) kan klassifiseres som følger:
Gruppe I Aj <-><B>j å\ <-> Bj A2 - <B>j Ag - Bj A3-<B>1 A'3-Bl Aj - Bj Ai - Bj A2 - Bi A2 '- b\ A3-B1! . A'3-B'l Aj - B'\ A'j - b'1 A2 - B'i A2 - B'\ A3-B'<1>! A'3-B"l Aj B'i Aj - B"i - B'j A2 Bi" A3-B"i A^-B"^ Aj - B2 A'j - B2 A2 - B2 A'2<B>2 A3-B2 A'3-B2
Gruppe II
Enhet kan erstattes med en av de følgende enheter.
hvor R<1> er et hydrogenatom, en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe.
Forbindelsene i gruppe II er særlig viktige.
Typiske prostaglandinderivater med formel (I)
omfatter østra-1,3,5(10)-trien-3-hydroksy-17-oksykarbonylmetyl-9a , lia, 15a-trihydroksy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoat (PGF2 E) eller (PGFE), østra-1,3,5(10)-trien-3-hydroksy-17-oksy-karbonyletyl-9a,lia,15a-trihydroksy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat, østra-1,3,5(10)-trien-3-hydroksy-17-oksykarbonylmetyl-9a,lia,15a-triacetoksy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat (PGFE-3AC), østra-1,3,5(10)-trien-3-hydroksy-17-oksykarbonyletyl-9a,lia,15a-triacetoksy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat, østra-1,3,5(10)-trien-3-acetoksy-17-oksykarbonylmetyl-?a,lia,15a-triacetoksy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat (PGFE-4AC) og østra-1,3,5(10)-trien-3-acetoksy-17-oksykarbonyletyl-9a,11a,15a-triacetoksy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat.
Prostaglandinderivatene (I) kan fremstilles ved anvendelse av 9a,lia,15a-trihydroksy-5(cis)-13(trans)-prostadien-syre (i det følgende betegnet som PGF2a) og østradiol som hoved-utgangsmaterialer.
Når disse prostaglandinderivater (I) administreres,
får man ikke de karakteristiske bivirkninger for PGF2q, og man oppnår slike farmakologiske virkninger som aktivitet for stimulering av livmorkrampe, abort, nedbrytning av gule legemer og nidasjonshemmende virkning. De nye prostaglandinderivater (I) er derfor meget effektive for abort, fremkalling av fødsel, forbedring av fruktbarheten og østrus-regulering og for å lette befruktning og menstruasjon.
De nye forbindelser, fremstilling av disse, farmakologiske undersøkelser, tilberedelse som preparater, administrering og dose vil bli nærmere illustrert.
Prostaglandinderivatene (I) og (I<1>).kan fremstilles
som følger. Ifølge oppfinnelsen kan PGE^ PGE2, PGE3, PGF^a, PGF2a og PGF^ anvendes som prostaglandiner (Kagaku to Seibutsu, vol. 15, nr. 2, side 80 til 88, 1977).
Konjugater av prostaglandin-steroidhormon kan fremstilles med prostaglandinet og steroidhormon-forbindelsen ved direkte omsetning av disse eller ved å anvende et egnet sammenbindende middel for dem.
Det sammenbindende middel kan være en forbindelse med formelen
(hvor n er l eller 2, og X er et halogenatom)
så som a-monokloreddiksyre, a-monobromeddiksyre og (3-monobrom-propionsyre; en forbindelse med formelen
så sem a-monokloracetylklcrid og a-monobromacetylbromid; en forbindelse med formelen
så som malonsyre og ravsyre og syre-dikloridene derav.
Disse sammenbindende midler Kan anvendes på vanlig måte.
Prostaglandinderivatene (I) kan fremstilles ved at
et steroidhormon så som østron, østradiol, øestriol eiler progesteron eller et steroidhormonderivat med en konjugerende gruppe, omsettes med 9a,lia,15a-trihydroksy-5(cis)-13(trans)-prostadiensyre eller et salt derav.
Steroidhormon-derivatet som omfatter en sammenbindende gruppe, kan lett fremstilles ved å omsette et steroidhormon så som østrsdiol, med det ovenfor angitte sammenbindende middel.
Det sammenbindende middel skal reagere med OH-gruppen
i 17- eiler 21-stilling i det valgte steroidhormon.
Omsetning av steroidhormonet så som østradiol, nuid
det sammenbindende middel foretas fortrinnsvis i et oppløsnings-middel så som vannfritt tetrahydrofuran, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel. Reaksjonstempereituren er vanligvis ikke så høy, og er noen ganger romtemperatur eller lavere.
Prostaglandinet anvendes vanligvis i form av et salt derav, særlig et sølvsalt.
Det er mulig å acetylere prostaglandinet før omsetning med steroidhormonet eller derivatet derav.
Omsetning av et metallsalt av prostaglandin med steroid-hormon-derivatet kan utføres ved å blande dem i oppløsningsmiddel så som DMSO i mørke.
Ved acetyleringen tilsettes eddiksyreahydrid i et inert oppløsningsmiddel så som pyridin.
I
Reaksjonstemperaturen kan være omtrentlig romtemperatur,
men kan varieres.
Det resulterende produkt kan renses ved eluering ved kolonnekromatografi på silikagel med forskjellige organiske oppløsningsmidler.
Noen eksempler på fremstilling av prostaglandinderivater (I)
vil bli illustrert.
(1) PGFE kan fremstilles som et oljeaktig stoff ved omsetning av BrCH^COBr med CH-gruppen i 17-stilling i østradiol, for fremstilling av østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat i første trinn, og derefter omsetning av det ovenfor erholdte produkt med et metallsalt (Ag-salt) av PGF2 (karboksylgruppen)
i et oppløsningsmiddel så som DMSO i mørket ved siste trinn.
(2) PGFE-4AC kan fremstilles som et oljeaktig stoff ved omsetning av BrCH2C0Br med OH-gruppen i 17-stilling i østradiol for å danne østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat ved en første omsetning og ved omsetning av det ovenfor angitte produkt med et metallsalt (Ag-salt) av PGF2a (karboksylgruppen) i et oppløsningsmiddel så som DMSO i mørke ved annet trinn, og derefter ved omsetning av det fraskilte annet reaks:jonsprodukt med eddiksyreanhydrid i et oppløsningsmiddel så som pyridin. (3) PGFE-3AC kan fremstilles som et oljeaktig stoff ved acetylering av PGF 2, CX med eddiksyreanhydrid i et inert oppløsnings-middel så som pyrddin og omdannelse av syredelen av det acetylerte PGF2q til et metallsalt (sølvsalt) av det acetylerte FGF2a,
og derefter omsetning av det erholdte metallsalt av det acetylerte PGF2a med øs-tra-l, 3, 5 (10)-trien-3-ol-17-bromacetat.
(4) Når østra-1,3,5(10)-trien-3-cl-17-brompropionat
anvendes istedenfor østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat, erholdes de tilsvarende produkter. (5) • Konjugatet av PGF2q og østradiol kan fremstilles ved bromering av OH-gruppen i 17-stilling i østradiol med PBrr i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, og omsetning av produktet med et metallsalt (sølvsalt) av prostaglandin i et inert oppløsningsmiddel så som DMSO. Andre derivater kan fremstilles ved samme metode.
Strukturene for disse produkter er bekreftet ved IR-spektrum, elementæranalyse og NMR.
Bivirkningene hos disse produkter vil bli illustrert.
De akutte toksisiteter fLD50) for PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3A mtiles ved intravenøse injeksjoner ved en dose på 400 mg/kg til 10 ICR-JCL hunnmus (4 uker gamle). Alle musene (10) overlever. Eftersom LD,., for PGF_ er 56 mg/kg, er det klart at PGFE,
dO 2a 3 ^
PGFE-4AC og PGFE-3A er betydelig sikrere.
Tachykardi, respirogram og elektrokardiogram for gravide mus før og eftei administrering av PGF2q,<PG>FE, PGFE-4AC og PGFE-3AC undersøkes med en biofysiograf 180-4(4ch)
(fremstilt av San-ei Sokuki K.K.).
Resultatene viser at mens man ved administrering av PGF2a får unormale tilstander, får man derimot ingen unormale tilstander med PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC.
I henhold ti] disse bivirkningsprøver er det fastslått ai PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC har betydelig lavere toksisitet og nedsatt bivirkning.
Abort-effektiviteten for PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC undersøkes som farmakologiske virkninger ved passende admini-streringer og doser under anvendelse av gravide ICR-JCL-mus.
Resultatene viser at PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC har en langt bedre virkning enn PGF„ .
Abortvirkningen er ufullstendig ved kontinuerlig
_ g administrering av PGF2a i en dose på 15y (4,24 x 10 mol)/mus i løpet av 4 dager, men tilfredsstillende resultater oppnås med PGFE, PGFE-4AC eller FGFE-3AC ved samme dose eller mindre.
Kydroksylgruppene i 9-, li- og 15-stilling i PGF^^ er aktive punkter, og når hydroksylgruppene acetyleres, antas dette vanligvis å medføre inaktivitet. .lår iiydroksylgruppene i PGFE-4AC og PGFE-3AC acetyleres, nar imidlertid forbindelsene overraskende god virkning.
De nye prostaglandinderivater (I) og (I') kan til-beredes i ønskede former for injeksjon, oral administrering, intravaginal administrering eller belegning. For eksempel til-beredes de i ferm av faste preparater så som piller, pulver, granuler og kapsler, og flytende preparater så som sirup for oral administrering. Når det gjelder faste preparater, kan f.eks. stivelse, kalsiumkarbonat og laktose anvendes som bære-middel, og et smøremiddel kan også innføres sammen med de nye forbindelser. Når det gjelder flytende preparater for oral administrering. Diandes de nye forbindelser med farmakologisk godtagoare bæremid2er så som sirup, vann, alkohol, flytende paraffin og olivenolje og dessuten søtningsstoffer og smaks-stoffer foruten ernulgatorer, suspenderingsmidler og andre til-setningsstoffer. Det er mulig å fremstille en kapsel ved å anvende gelatin.
Når det gjelder de faste preparater for intravaginal administrering, kan de nye forbindelser blandes med en veks, nøyere fettsyre eller høyere alkohol som har et passende smelte-punkt, slik at preparatet smelter i vagina, og eventuelt et oppspaltningsmiddel med passende viskositet.
Når det gjelder preparater for injeksjon, kan de nye forbindelser oppløses i vann, og eventuelt anvendes et egnet tilsetningsstoff så som etanol, overflateaktive midler, emulgatcrer, stabiliserende saltoppløsninger, pH-regulerende midler og næringsstoffer.
Konsentrasjonen av de nye forbindelser i.preparatet
er fortrinnsvis over 0,0025 vekt% for injeksjonspreparater og over 0,1 vekt% for orale preparater.
Dosen av et produkt Inneholdende de nye forbindelser
er 0,1 yg til 500 yg pr. dag pr. gravid kvinne, fortrinnsvis O,00l til 50 mg pr. dag pr. gravid kvinne, og en passende dose
vil være avhengig av administreringsmetoden og gravid:-tets-tilstanden.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Fremstilling av østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3- hydroksy- 17- oksy-karbonylmetyl- 9c, lia, 15a- trihydroksy- 5( cis)- 13( trans)-prostadienoat ( PGFE) og kalium- eller sølv- salt av 9a, lia, 15a-trihydr oksy- 5( cis)- 13 ( trans) - prostadiensyre ( PGF^ : (a) Fremstilling av kaliumsalt av PGF„ 2 2 a -4
1 ml vann ble satt til 0,1053 g (2,97 x 10. mol)
PGF2Q, og blandingen ble omrørt mellom. +1 og -2°C, og 1 ml
av en vandig oppløsning inneholdende 0,0205 g KOH ble langsomt satt til blandingen. Oppslemningen ble en klar oppløsning ved omrøring i ca. 1 time, og pH var i området 7,5 til 8,5.
(b) Fremstilling av sølvsalt av PGFtq
0,05301 g AgNO^ ble oppløst i en liten mengde vann, og oppløsningen ble satt til den vandige oppløsning av kaliumsaltet av PGF^ i mørke. Oppløsningen ble omrørt i ca. 15 minutter for å utfelle et nvitt sølvsalt av PGF2„ a. Efter filtrering av det hvite bunnfall, ble det oppsamlede bunnfall vasket med vann og
derefter med eter. Derefter ble 0,1085 g av et nvitt sølvsalt erholdt ved tørring ved romtemperatur under redusert trykk (utbytte: 79,14%).
Fremstilling av østre- 1, 3, 5 ( 10)- trien- 3P- ol- 17[ 3- bromacetat:
lu g østradiol ble oppløst i 400 ml vannfri tetrahydrofuran (THF), og derefter ble 8,8 g vannfri pyridin tilsatt.
En oppløsning inneholdende 74 g karbontetraklorid
i 22,5 g a-bromacetylbromid ble satt dråpevis til en oppløsning av østradiol ved -5 til -7°C. Blandingen ble holdt en natt for å fortsette; omsetningen. Ef ter omsetningen ble bunnfallet, filtrert, og oppløtmingsmidlet ble avdestillert fra filtratet.
Residuet ble oppløst i eter og omkrystallisert for å gi østra-1„3,5(10)-trien-3,173-dibromacetat. Derefter ble 2 g av produktet oppløst i 900 ml metanol og avkjølt til -5°C, og 20 ml av en vandig oppløsning inneholdende 0,2 g K CO., ble tilsatt dråpevis.
Efter 30 minutter ble 100U ml vann satt til oppløsningen, og det resulterende bunnfall ble fraskilt og tørret. Det ble oekreftet at produktet var østra-1, 3, 5 (10) - tr ien- 3jB>-ol-17(3-bromacetat ved elementæranalyse og IR-spektrum.
Omsetning av sølvsalt av PGFn i.. C- v X med østra- 1, 3, 5 ( 10)-t rien- 33- ol'-173- ijromacetat: -4
0,1085 g (2,35 x 10 mol) sølvsalt av PGF2q ble oppløst i 2 mi dimetylsulfoksyd (DMSO) i mørke, og derefter ble 0,1000 g østra-1,3,o(10)-3&-ol-173-uromacetat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Det utfelte sølvbromid ble fjernet, og den gjenværende oppløsning ble en emulsjon i avkjølt tilstand ved tilsetning av 20 ml vann. Et blekgult, oljeaktig produkt o.e ernoldt fra emulsjonen ved sentrifugering.
Reaksjonsproduktet ble kr^matografert på 42 g silikagel med et blandet oppløsningsmiddel (cykloheksan, etylacetat og etanol i volumforhold 45:45:10) for å oppnå et renset stoff i et utbytte på 68,95%. Det bT.e bekrefetet at produktet var et konjugat av PGF2a og østradiol med den følgende formel:
PGF_ E
2a
Konjugat av PGF„ oa østradiol.
2a J
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 72,07, H 8,71
Funnet (%): 71,60, 8,00
I R-spektrum (cm
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
Eksempel 2
Fremstilling av konjugat av PGF ^.^ og østradiol
1 g østradiol ble oppløst i 65 ml tetrahydrofuran inneholdende 5 g CaCO^ og 5,0 g PBr,. ble tilsatt i l^net av
30 minutter ved -4°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere
30 minutter ved -4°C, og omrøring ble derefter fortsatt i
20 minutter ved 0°C og 3,5 timer ved 2C°C tor å frembringe videre reaksjon. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig oppløsning av NaHCO^ (ved 0°C). Produktet ble ekstrahert med eter og renset med aceton (0,7 g renset produkt).
Det rensede produkt (bromid) ble omsatt med PGF2Q-Ag fremstilt i eksempel 1 for å danne det følgende konjugat.
PGF^E (direkte sammenbinding)
IR-spektrum (cm ^):
3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810,
780, 712.
Den fysiologiske aktivitet av det resulterende konjugat ble målt som beskrevet nedenfor. Det ble finnet at konjugatet ble bundet til østrcgen-reseptoren for å forårsake livmor-sammentrek.il inger.
Eksempel 3
Konjugat av PGE^ og progesteron
3,3 g 11-desoksykortikosteron som et progesteron-
derivat ole oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 200 ml vannfri THF og 10 ml vannfri pyridin, og oppløsningen ble holdt ved -5 til -7°C.
En oppløsning av 0,3 g a-bromacetylbromid i 80 g CC14
ble satt dråpevis til oppløsningen av 11-desoksykortikostercn. Blandingen ble omrørt og holdt ved romtemperatur i en natt..
Efter omsetningen ble bunnfallet filtrert og oppløsnings-midlet ble avdestillert fra filtratet, og residuet ble omkrystallisert fra eter.
På IR-spekteret ble absorpsjonen basert på en OH-gruppe
i 2]-stilling ikke finnet, og den karakteristiske absorps:jon for en esterbinding ble funnet ved 1735 cm ^. På grunnlag av resultatene for IR-spekteret og elemer.tæranalyse ble det bekreftet at en a-bromacetylgruppe var innført på OH-gruppen i 21-stilling i 11-desoksykortikosteron.
Den resulterende forbindelse ble omsatt med PGE2"Ag fremstilt i eksempel 1 for å danne konjugatet cv PGE2 og progesteron (PGE2P) .
På UV-absorpsjonsspekteret ble den karakteristiske absorpsjun av en konjugert karbonylgruppe ved 2 41 nm funnet.
Den fysiologiske virkning av det resulterende konjugat ble undersøkt som beskrevet nedenfor. Det ble funnet at konjugatet ble bundet til østrogen-reseptoren for å forårsake livmorsammentrekninger.
PGE2P
Eksempel 4
Fremstilling av østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3- acetoksy- 17- oksy-karbonylmetyl- 9a, lia, 15a- triacetoksy- 5( cis)- 13( trans)- prostadienoat
Kaliumsaltet og sølvsaltet av PGF2a og østra-1;3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge, eksempel 1, og omsetningen av sølvsaltet av PGF2a med østra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat ble utført ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.
Acetylering av konjugat av PGF2 og østradiol
I ei» 10 ml konisk kolbe ble innført 0,0290 g av konjugatet av PGF2q og østradiol (PGFE), og 0,5 ml vannfri pyridin ble tilsatt for å oppløse dette, og derefter ble 0,15 ml eddiksyreanhydrid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur en natt. Efter omsetningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved 45°C under redusert trykk for å gi 0,0351 g acetylert konjugat av PGF2q og østradiol (PGFE-4AC) som var et oljeaktig produkt.
Det ble ved elementæranalyse og IR-spektrum bekreftet
at produktet har følgende struktur.
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 69,06, H 7,91
Funnet (%): C 68,8, H 8,0
IR-spektrum \ cm ^):
2920, 2850, 1735, 161C, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375, 1230,
1150, 1010, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
Eksempel 5
Fremstilling av østra- 1, 3, 5( 10)-trien-3-hydroksy- 17- oksy-karuonylmetyl- 9a, lia, 15a- triaceto ksy- 5( cis)- 13( trans)- prostadienoat
I 1,0 ml vannfri pyridin ble oppløst 0,1008 g PGF.^,
og derefter ble 0,3 ml eddiksyreanhydrid tilsatt, og blandingen ble holdt i en natt. Efter omsetningen ble pyridin og eddiksyreanhydrid fjernet ved 40°C under redusert trykk, og residuet ble vasket med vann, og det oljeaktige produkt ble fraskilt.
Derefter ble 2 ml vann og 3 ml etanol tilsatt, og derefter ble 0,0186 g kaliumnydroksyd tilsatt for å reagere under avkjøling med vann i 1 time. En sø 1 vnitratoppløsning (AgNO-j, 0,0515 g) fremstilt ved oppløsning i 2 ml vann, ble satt til reaksjonsblandingen for å omsette denne i ytterligere 1 time i mørke for å gi 0,1140 g sølvsalt av acetvlert PGF_ .
- 2a
I 2 ml 0HS0 ble 0,11 g av sølvsaltet av acetylert
PGF2c. oppløst, og derefter ule 0,10 g østra-1 , 3 , 5 (10)-3-ol-17-bromacetat tilsatt, og omsetning fant sted i 48 timer i mørke. Efter omsetningen ble AgBr fjernet ved filtrering gjennom et
G-4 filter. Filtratet ble ulandet med 20 ml kaldt vann, og det resulterende, oljeaktige produkt ble fraskilt ved hjelp av en sentrifugalseparator. Produktet ble kroma^ografert på 42 g silikagel med et blandet oppløsningsmiddel (cykloheksan, etylacetat og etanol i volumfcrhold 45:45:10). Det rensede produkt var oljeaktig.
Det ble ved elementæranalyse og IR-spektrum bekreftet at produktet har følgende struktur:
Elementæranalyse:
Beregnet (%) : C 69,70, H 8,08
Funnet (%): C 68,90, H 8,0
IR-spektrum (cm "S :
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, «12, 790, 780, 725.
Eksempel 6
-4
0,1 g (2,17 x 10 mol) PGF2q-Ag-salt ble oppløst
i 1 ml vannfritt DMSO, og 0,13 g (2,60 x 10~4 mol) 3-benzoyloksy-1,3,5(10)-trien-17-Ø-monobromacetat ble tilsatt i mørke for å foreta.omsetning ved romtemperatur.
Efter omsetningen ble AgBr fraskilt, og filtratet ble avkjølt og olandet med vann, og produktet ble fraskilt som et oljeaktig materiale i bunnen ved en sentrifugalseparering.
Det oljeaktige produkt ble tørret i vakuum i en eksiKator og ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat, cykloheksan og etanol (45:45:10 efter volum), og opp-løsningen ble ført gjennom en silikagelkolonne for å gi 0,12 g PGFE-BA (utbytte 71,8%).
C47H62°9' molekylvekt 770
Elementæranalyse:
Beregnet (I): C 73,25, H 8,05.
Funnet (%): C 73,01, H 7,98
IR-spektrum (cm "S :
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 145G, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1C2C, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610.
Eksem pel 7
21,0 ng (2,73 x 10~<5> mol) PGFE-BA ble oppløst i 0,5 ml vannfri pyridin, og 0,15 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt, og blandingen ole avkjølt med is for å frambringe omsetning av reaksjonskompone-ntene, og reaksjonsblandingen ble holdt en natt. Efter omsetningen ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum ved 40°C, og residuet ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og cykloheksan (50:30 efter volum), og oppløsningen ble ført gjennom en silikagelkolonne for å gi 2 3,5 mg PGFE-3AC-BA (utbytte 96,31%) .
Elementærana]yse:
Beregnet (%): C 71,0, H 7,59
Funnet (%): C 71,2, ti 7,62
IR-spektrum (cm "S :
2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240,
1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
Eksempel 8
-4
0,1 g (2,17 x 10 mol) PGF„ -Ag-salt ble oppløst i
-4 1 ml vannfritt DMSO, og derefter ble 0,114 g (2,6 x 10 mol) 3-propionyl-oksy-l,3,5(10)-trien-17-p-monoacetat tilsatt i mørke fer å foreta omsetning ved romtemperatur i 3 dager. Efter omsetningen ble AgBr fraskilt, og filtratet ble blandet med vann, og produktet ble adskilt som oljeaktig materiale ved- romtemperatur ved sentrifugalseparering.
Det oljeaktige produkt ble oppløst i et blandet opp-løsningsmiddel av etylacetat, cykloheksan og etanol (45:45:10 efter volum), og oppløsningen ble ført gjennom en silikagelkolonne for å gi 0,12 g av et oljeaktig produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGFE-PR.
Molekylvekt 722
Elementæranalyse:
Beregnet (%) : C 71,47, H 8,59
Funnet (%): C 71,30, H 8,55.
IR-spektrum (cm "*") :
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750.
Eksempel 9
-4
0,145 g (2,60 x 10 mol) 11-deoksy-korticosteron-21-bromacetat og 0,1 g (2,17 x 10~<4> mol) PGF2a-Ag-salt ble omsatt i 1 ml vannfritt DMSO i mørke i 3 dager for å gi 1,3 g av et oljeaktig produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGF-P
<C>43H64°9' molekylvekt 724
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 71,27, H 8,84,
Funnet (%): C 71,50, H 8,62
lK-spektrum (cm ^) :
3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, bortsett fra at PGF-P ble anvendt som utgangsmateriale, ble en delvis acetylering foretatt for å oppnå et oljeaktig produkt som ved elementair-analyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGF-P-3AC.
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 68,77, H 8,7/
Funnet (%): C 69,00, H 8,52
IR-spektrum (cm "*") :
3000, 2950, 292U, 1750, 1735, 1705, lblO, 1580, 1430, 1405,
1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, <y>lO, 860, 780, 760, 720, 680.
Eksempel 10
0,1 g (2,17 x IO<-4> mol) PGE2Ag-salt ble oppløst i
1 ml vannfritt DMSO og derefter ble 0,13 g 3-benzoyloksy-1,3,5(10)-trien-17-&-monobromacetat tilsatt i mørke for å foreta om-
setning ved romtemperatur i 3 dager. Efter omsetningen ble produktet renset for å gi 0,12 g av et farveløst, oljeaktig produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGE2E-BA.
C47<H>61<Oy>, molekylvekt 768
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 73,43, H 7,81
Funnet (%): C 73,12, H 7,89
IR-spektrum (cm ^):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 14b0, 1418, 1380, 13b8, 1350, 1235, 11.45, 1090, 1018, 965, 8S0, 780, 720, 700, 6 80.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, bortsett fra
at PGE2E-BA ble anvendt som utgangsmateriale, ble en delvis acetylering foretatt ved romtemperatur for å gi et oljeaktig produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGE2E-2AC-BA.
C51H640li, molekylvekt 852
Elementæranalyse
Beregnet (%): C 71,83, H 7,51
Funnet (%) : C 72,03, H 7,59
iK-spektrum (cm "*") :
2<y>50, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381,
1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.
Eksempel 11
0,1 g PGE^-Ag-sait ble oppløst i 1 ml vannfritt DMSO,
og derefter ble 0,13 g 3-benzoyloksy-l,3,5(10)-trien-17-0-
monobromacetat tilsatt i mørke, for å foreta omsetning ved romtemperatur i 3 dager. Efter omsetningen ble produktet renset for å gi 0,12 g farveløst produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse
PGE-^E-BA.
<C>47<H>62Og, molekylvekt 770
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 73,24, H 8,05
Funnet (%): C 73,12, H 7,89.
IR-spektrum (cm :
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, bortsett fra at PGE^E-BA ble anvendt som utgangsmateriale, ble en delvis acetylering foretatt ved romtemperatur fer å gi et oljeaktig produkt som ved elementæranalyse og IR-spektrum ble bekreftet å være den ønskede forbindelse PGE,E-2AC-BA
j.
<C>51<H>66°11' molekylvekt 8-4
Elementæranalyse:
Beregnet (%) : C 71,66, H 7,73
Funnet (%): C 72,03, H 7,59.
IR-spektrum (cm "S :
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1581, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.
Måling av fysiologiske virkninger av PGFE:
Bindevirkningen av østradiol og PGFE til kaninlivmor ble målt ved den konkurrerende reseptormåling. Østradiol merket med tritium .( 3H) ble inkubert med kaninlivmor for å binde den,
og derefter ble østradiol eller PGFE satt til systemet for å måle mengden av fri H østradiol som ble erstattet med tilsatt østradiol eller PGFE. Resultatene er vist på figur 1.
Som det fremgår av figur ], ble det funnet at PGFE har samme bindevirkning til østrogen som østradiol selv.
Livmorsammentrekkende virkning for midlene ble iakttatt ved administrering av oksytocin. 5y PGF„ eller 5-50 y PGFE fremkalte livmorsammentrekning ved intravenøs injeksjon til rotter. I førs unevnte tilfelle ble hjertestans forårsaket, mens i sistnevnte tilfelle var hjerteaktiviteten rormal selv når 50 y av konjugatet ble administrert, slik at det ikke var noen bivirkninger.
r-GFE viste en \ iss forsinkning med hensyn til begynnelsen av den livmorsammentrekkende virkning sammenlignet med PGF20 a selv. Dette forhold viser at PGFE absorbert selektivt i livmoren hydrolyseres til fritt PGF„ 2a.
Abortvirkningen ble undersøkt med gravide ICR-JCL-mus ved kontinuerlig administrering av midlet i løpet av 4 dager,
og bivirkningene ved administreringen ble også undersøkt.
Efter at 0,2 ml 50% etanol-saitoppløsning inneholdende PGFF i en dose på 10y og 30y pr. mus eller PGF2a i en dose på
15y pr. mus (ekviirolar mengde PGFE 30y) var injisert intravenøst til musene en gang daglig i løpet av 4 dager, fikk svangerskapene fortsette inntil abort fant sted hos gruppen som hadde fått midlene,' inntil fødsel fant sted hos kontrollgruppen som bare var administrert med etanol-saltoppløsning.
Resultatene er som følger.
Bivirkningsundersøkelser for PGFE- 3AC og PGFE- 4AC
Akutt toksisitet (LD^Q) og unormal tachykardi, respirogram og elektrokardiogram med en biofysiograf ble undersøkt.
Ved måling av LD^Q ble 10 ICR-JCL hunnmus (4 uker gamle) anvendt som en gruppe. 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning inneholdende den nye forbindelse ble injisert intravenøst til musene i flere doser i løpet av 7 dager for å finne frem til LD^^-verdien ved Litdchfield-Wilcoxon grafiske metode.
Som resultat ble funnet at alle mus overlevet, og
noen unormaliteter ble ikke iakttatt selv ved administrering av 400 mg/kg PGFE-3AC eller PGFE-4AC, som er ca. 7 ganger mer enn LD^0 for <p>GF2a (56 mg/kg). Deres LD^Q-verdier var således for høye til å bli målt direkte. Dette forhold viser at produktene PGFE-3AC og PGFE-4AC hadde bemerkelsesverdig lav toksisitet.
Elektrokardiogram ble målt med en biofysiograf 180-4
(4 ch) (fremstilt av San-ei Sokuki K.K.) på ICR-JCL gravide mus (6. dag) 3 minutter efter administrering av hver prøve.
Ved undersøkelsen ble 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning injisert intravenøst til musene i en dose på 30v pr. mus. Som referanse ble også PGF2a anvendt i en prøve (en dose på 15y pr. mus) .
Resultatene av målingene er vist på figurene 2 til 5
hvor mV er gitt som ordinat og tiden (sekund) er gitt på abscissen,
og diagrammets hastighet var 250 mm/sek.
Figur 2 viser tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter intravenøs injeksjon av 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning. Figur 3 viser tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter intravenøs injeksjon av 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning inneholdende PGF2a i en dose på 15y/mus. Figur 4 viser tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter intravenøs injeksjon av 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning inneholdende PGFE-4AC i en dose på 30y/itius. Figur 5 viser tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter intravenøs injeksjon av 0,2 ml 50% etanol-saltoppløsning inneholdende PGFE-3AC i en dose på 30Y/mus.
Det er klart fra målingsresultatene at tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter administrering av PGF2a (figur 3) er unormalt forskjellige fra hva som ble oppnådd med kontrollprøven (figur 2). Tachykardi, respirogram og elektrokardiogram efter administrering av PGFE-3AC eller PGFE-4AC (figurene 4 og 5) er imidlertid tilnærmet de samme som for kontroll-prøven. PGFE-3AC og PGFE-4AC er således hensiktsmessige forbindelser eftersom de ikke forårsaker noen unormale symptomer.
De andre prostaglandinderivater ifølge oppfinnelsen viste også
de samme virkninger.
Abortvirkningen av PGFE- 3AC og PGFE- 4AC
Kontinuerlig administrering ble foretatt på ICR-JCL-mus efter graviditetens 6. dag (5 mus som en gruppe) for å undersøke aborteffektiviteten med de nye forbindelser sammenlignet med PGF2a• Efter at 0,2 ml 5% etanol-saltoppløsning inneholdende PGFE-3AC, PGFE-4AC eller PGF var gitt til musene en gang daglig
i løpet av 4 dager ved intravenøs injeksjon og subkutan injeksjon for noen doser, fikk graviditeten fortsette inntil abort fant sted hos gruppen administrert med prøveforbindelsene, inntil fødsel fant sted hos kontrollgruppen som bare var administrert med etanol-saltoppløsning.
Resultatene er vist i tabellene. Som det fremgår av prøveresultatene er aborteffektiviteten for PGFE-4AC og PGFE-3AC bemerkelsesverdig bedre enn for den kjente forbindelse PGF2 .
Undersøkelse av abortvirkning hos andre av de nye prostaglandinderivater.
De nye forbindelser ble oppløst i olivenolje i flere konsentrasjoner for å oppnå de doser som er effektive for abort (100% effektivitet). 0,2 ml av oppløsningen ble injisert subkutant til ICR-JCL gravide mus (5 mus pr. gruppe).
Efter at en enkel, subkutan injeksjon av 0,2 ml opp-løsning var gitt til ICR-JCL gravide mus på den 4. dag, fikk svangerskapet fortsette inntil abort fant sted hos gruppene administrert med prøveforbindelsene, inntil fødsel fant sted hos gruppen administrert med bare oljen.
Sammensetning:
Preparat 1
Komponentene ble oppvarmet og blandet og sterilisert for å fremstille et injeksjonspreparat.
Preparat 2
Komponentene ble blandet og pulverisert og komprimert for å danne en tablett med en diameter på 10 mm.
Preparat 3
Komponentene ble blandet og sterilisert for å fremstille et injeksjonspreparat.
Aktivitet til å hindre/ avbryte graviditet
(1) Resultat av nidasjonshemmende virkning
Aktiviteten av prostaglandin-derivatene ifølge oppfinnelsen til å hindre graviditet ble bestemt ved å vurdere virkningen av prostaglandin-derivatene til å hemme nidasjonen mens man iaktok tilstedeværelse eller fravær av fødsel hos ICR-JCL hun-mus (5 dyr pr. gruppe) efter parring.
I 0,2 ml av en vanndig 5 volum % fysiologisk saltoppløsning
av etanol ble 30 mikrogram PGFE-4AC (et av prostaglandin-derivatene ifølge oppfinnelsen) oppløst, og den således fremstilte oppløsning ble injisert subkutant i en porson i hver av de 5 mus 4 dager efter bekreftet parring.
De således behandlede mus ble holdt under kontroll inntil 5 dager efter beregnet nedkomstdato, mens tilstedeværelse eller fravær av fødsel ble iaktatt.
Som et resultat av denne iaktagelse fant man at ingen fødsel fant sted hos alle de 5 mus som hadde fått administrert PGFE-4AC. På samme måte som ovenfor ble den andre nidasjonshemningsprøve utført ved å administrere en kjent forbindelse, PGF2Q, og som et resultat ble det funnet at fødsel fant sted hos 4 av de således behandlede 5 mus.
I henhold til disse forsøk vil det være klart at prostaglandin-derivatet ifølge oppfinnelsen, PGFE-4AC, var vesentlig bedre enn den kjente forbindelse, PGF2Q, med hensyn til å hemme nidasjon.
(2) Resultat av fødselsakselerasjons- test
Aktiviteten av prostaglandin-derivatene ifølge oppfinnelsen til å akselerere fødsel ble vurdert ved tilstedeværelse eller fravær av fødsel hos ICR-JCL gravide mus som ble holdt i grupper som hver bestod av 5 dyr.
I 0,2 ml av en vanndig 5 volum % fysiologisk saltoppløsning av etanol ble oppløst hver av de nedenfor angitte mengder av et av prostaglandin-derivatene ifølge oppfinnelsen, PGFE-4AC, og den således fremstilte oppløsning ble injisert intrakutant i en porsjon til hver av de 5 mus efter 17 dagers graviditet.
De således behandlede mus ble observert i 24 timer efter injeksjonen for å se hvorvidt fødsel fant sted eller ei..
Hvis fødsel fant sted i løpet av 24 timer efter injeksjonen ble fødselsakselerasjon ansett å foreligge. Resultatene er vist i den følgende tabell:
Som det vil sees av tabellen har prostaglandin-derivatet ifølge oppfinnelsen, PGFE-4AC, en sterk aktivitet til å akselerere fødsel hos gravide mus.
Claims (8)
1. Nye prostaglandinderivater til bruk for å forhindre eller avbryte graviditet, karakterisert ved
at de har formlene (I) eller (I<1>)
hvor R er hydrogen eller en acetylgruppe; Z er -OR eller =0;
n er 1 eller 2, og m er 0, 1 eller 2, og St er valgt fra gruppene med formlene (II) til (IX) Q
hvor R<1> er et hydrogenatom, en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe.
2. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen hvor n er 1 eller 2, og m er 0, 1 eller 2.
3. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen
hvor R' er hydrogen, en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe, og n er 1 eller 2.
4. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen
hvor n er 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2.
5. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen hvor n er 1 eller 2.
6. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen
hvor n er 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2.
7. Prostaglandinderivat som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det har formelen
hvor R' er hydrogen, en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe, og n er 1 eller 2, og m er 0, 1 eller 2.
8. Graviditetsforhindrende/-avbrytende middel, karakterisert ved at det omfatter et prostaglandinderivat som angitt i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53009652A JPS5850236B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 |
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790297L NO790297L (no) | 1979-08-01 |
| NO151087B true NO151087B (no) | 1984-10-29 |
| NO151087C NO151087C (no) | 1985-02-06 |
Family
ID=26344419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790297A NO151087C (no) | 1978-01-31 | 1979-01-30 | Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198405A (no) |
| AR (1) | AR223473A1 (no) |
| AU (1) | AU519132B2 (no) |
| CA (1) | CA1125742A (no) |
| CH (1) | CH639668A5 (no) |
| DE (1) | DE2900061C2 (no) |
| DK (1) | DK159455C (no) |
| ES (1) | ES477216A1 (no) |
| FI (1) | FI68811C (no) |
| FR (1) | FR2422686A1 (no) |
| GB (1) | GB2015528B (no) |
| IL (1) | IL56430A (no) |
| IT (1) | IT1110751B (no) |
| NL (1) | NL187485C (no) |
| NO (1) | NO151087C (no) |
| SE (5) | SE441006B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| US4784960A (en) * | 1981-09-24 | 1988-11-15 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in progesterone receptor |
| US4423151A (en) * | 1981-09-24 | 1983-12-27 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests |
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
| CN1906206A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的二－甾族前体药物 |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| US20070015741A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Novel prodrugs of estradiol |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839409A (en) * | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3732261A (en) * | 1971-12-03 | 1973-05-08 | Nelson Res & Dev | Steroid compounds |
| JPS5829318B2 (ja) * | 1974-03-11 | 1983-06-22 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
-
1978
- 1978-12-14 AU AU42545/78A patent/AU519132B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 DE DE2900061A patent/DE2900061C2/de not_active Expired
- 1979-01-04 SE SE7900086A patent/SE441006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 FR FR7900156A patent/FR2422686A1/fr active Granted
- 1979-01-05 GB GB7900428A patent/GB2015528B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CH CH8279A patent/CH639668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 NL NLAANVRAGE7900071,A patent/NL187485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 IT IT19091/79A patent/IT1110751B/it active
- 1979-01-05 CA CA319,190A patent/CA1125742A/en not_active Expired
- 1979-01-05 US US06/001,269 patent/US4198405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-05 DK DK006179A patent/DK159455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 IL IL56430A patent/IL56430A/xx unknown
- 1979-01-25 AR AR275286A patent/AR223473A1/es active
- 1979-01-26 ES ES477216A patent/ES477216A1/es not_active Expired
- 1979-01-29 FI FI790281A patent/FI68811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 NO NO790297A patent/NO151087C/no unknown
-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305321A patent/SE448870B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305322A patent/SE448871B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305323A patent/SE448872B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305324A patent/SE448873B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0624594B1 (de) | Monomere Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel | |
| NO151087B (no) | Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet | |
| CZ289525B6 (cs) | Derivát ľlučové kyseliny a léčivo tento derivát obsahující | |
| DE4432708A1 (de) | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2855091C2 (no) | ||
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| EP0030299B1 (en) | Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| IE46128B1 (en) | 7e-(alkoxycarbonyl)-6e-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carboxylic acid y-lactones and corresponding 2u-carboxylic acids, their salts and esters | |
| US3951959A (en) | 1,3-Oxygenated 8α-estratrienes | |
| JPH02109A (ja) | 下剤 | |
| DE3430626A1 (de) | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| AU617140B2 (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| US3522281A (en) | Delta**3,5-7alpha-methyloestradienes | |
| US3586669A (en) | Orally active anti-estrogenic compounds | |
| US3200115A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 3-desoxy-and 19-nor-3-desoxy-delta2-androstenes | |
| JPS5845440B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 | |
| DE19652408A1 (de) | Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE1593225C3 (de) | Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2855091C3 (no) | ||
| DE1951990C3 (de) | 3-Cyciopentyloxy-13-äthyl-17alphaäthinylgona-3,5-dien-17beta-ol und dessen Acylderivate | |
| DE1593515B2 (de) | 6-Chlor-21 -f luor-1,2alpha-methylen-Delta hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE1793422B2 (de) | 4,6-dichlor-4,6-oestradiene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel, sowie rac.u.nat. 6-chlor- 17beta-acetoxy-18-methyl-17 alpha-aethinyl-4,6-oestradien-3-on als ausgangsverbindungen |