SE448870B - Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon - Google Patents

Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon

Info

Publication number
SE448870B
SE448870B SE8305321A SE8305321A SE448870B SE 448870 B SE448870 B SE 448870B SE 8305321 A SE8305321 A SE 8305321A SE 8305321 A SE8305321 A SE 8305321A SE 448870 B SE448870 B SE 448870B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
prostaglandin
steroid hormone
conjugate
reacted
group
Prior art date
Application number
SE8305321A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8305321D0 (sv
SE8305321L (sv
Inventor
S Enomoto
K Asano
H Tamura
H Tanaka
Original Assignee
Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53009652A external-priority patent/JPS5850236B2/ja
Priority claimed from JP10443478A external-priority patent/JPS5845440B2/ja
Application filed by Kureha Chemical Ind Co Ltd filed Critical Kureha Chemical Ind Co Ltd
Publication of SE8305321D0 publication Critical patent/SE8305321D0/sv
Publication of SE8305321L publication Critical patent/SE8305321L/sv
Publication of SE448870B publication Critical patent/SE448870B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters

Description

448 870 andning. Fastän man väntat sig att prostaglandinerna skulle vara användbara läkemedel har deras användning begränsats till speciell terapi på grund av de allvarliga biverk- ningarna.
Enligt föreliggande uppfinning har studier utförts för ut- veckling av nya prostaglandinderivat med i hög grad minskade biverkningar. Ändamålet med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett förfarande för framställning av konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon uppvisande en hydroxi-, acetoxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3.
Konjugatet av prostaglandin-steroidhormon kan framställas på så sätt att man bringar en prostaglandin eller en acetylerad prostaglandin att reagera med hydroxigruppen i position 17 eller 21 i ett steroidhormon med en hydroxi-, acetoxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3, varvid reaktionen sker direkt eller genom bindning med ett bindningsmedel utvalt från gruppen bestående av föreningar som har formlerna x(cH2)nCooH, x ( CHZ ) ncox , Hooc(cH2 ) ncooH och xoc ( cu2 ) ncox vari n är 1 eller 2 och X betecknar en halogenatom, med eller utan acciylcring.
Detaljerad beskrivning av föredragna utföringsformer De nya prostaglandinderivaten har formlerna (I) eller (I') C O Z u | I I on OR 448 870 3 z ° (I) U 1 OR OR I formlerna (I) eller (I') betecknar R väte eller acetyl; Z betecknar -OR eller =0; n är 1 eller 2 och m är 0, l eller 2.
I formeln (I) utväljes St från gruppen bestående av grupper med formlerna (II) till (IX) ø _ O. - ocuz- à F . Il3(I (111) \o HO _ - O _ HQC ' H3C '-1 C - l 3 \ \ (lv) w (v) ' ~ o OR' O e? - ocng - -ocflz-go-fc O=CH ' H/ó :v C 1 \ “3 / \ < \> (VI) (v11) \\ \“ o 448 870 - ocnz- (IX) vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propionyl och bensoyl .
Typiska prostaglandinderivat (I) kan klassificeras på följande Sätt: OH öcocn3 ócocn3 enhet A1 enhet A'1 enhet A2 enhet Aë OCOCH3 448 870 enhet A3 enhet A' 3 enhet 31 enhet Bi 448 870 6 -o H30 enhet Ii", / \ ococHzcas _ 0 _ m enhet; 131 oco f) , , 9 - 0 -c112-c-< I H30 mc: enhet 32 0% 448 870 1 .EEBEE A1 ' 51 AH ' 51 A2 ' 51 *V2 ' 51 ~^~3'B1 33-51 A1- n] NI - h; A2 - fi, X2 - 1-:'1 .ng-Pul .ag-Bg A] - u"1 A3 - 5"! A - 15-"1 A'2 - 513-33--1 _w3-3"1 A1 ' Bl Al " B"1' A2 ' Bl Aš ' BH" ÅVBW: Å'3-B'”1 I A1 ' Ba A1 ' Bg A2 - Bz A5 - Bg A3-B¿ .Ang-BZ Grugn II S) Q o o , - ' I' || .| Al-orcflzfiçlc-Bl Aï-oecHzañc-Bl Az-oçcflzhg-Bl Aë-oecHzfiç-Bl ä? ICIJ o o , | _ u *I u -fll-Oflïflz-*HC-Bl :Xä-Ofcngmo-xsä Az-oecrrglyñc-ß, .=x'2-c_1._<;1.12>,¿-1C-B'1 (u) o o o I ),| ' ll ll , g , Al-ofcrxz-glc-ßl fx'1-o fi) O o o ,_ f '_ _ . _ l' .| .. -ÄrOlK-flzäfiß-BÉ' :Xl-mcf-Izfilc-ßï' AZ-oæczlmc-BT .ßJz-ofcrízañcæzï' o o o o o n Ayoftæízgfiå-Bl Ayo-æcnzfièáßg .Lxyo-(craz-yño-Bq o .x3-o-(c11¿-yn-ë-B"'1 , Q A3-c>4cI1¿-r,,c:-B¿ I Il Al-ofcfiyr-lc-Bz li A2-ofCH2àñc-B2 O Ag-o-(cnzañë-B; o A-g-o-lcnzañco-Bq A'3-o- o A-3-o-çc11¿~)íä_]3...1 Aë-o-ícrizfiñë-BZ Ag-O-ælïfir-lö-Bz (n = l eller 2) 443 STS Enheten Bl kan vara substituerad med en av de följande grupperna: (IV) ß UX) vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propio- nyl och bensoyl. 448 87Û Föreningarna i grupp II är särskilt betydelsefulla.
Typiska prostaglandinderivat med formeln (I) innefattar östra- l,3,5(l0)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbonylmetyl-9a,lla,l5a~tri- hydroxi-5(cis)-l3(trans)~prostadienoat (PGF2aE) eller (PGFE), östra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxi-17-oxikarbonyletyl-9a,lla,l5u- trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prostadienoat, Östra-l,3,5(lO)- -trien-3-hydroxi-17-oxikarbonylmetyl-9d,lld,l5a-triacetoxi-5(cis)- l3(trans)-prostadienoat (PGFE-3AC); östra-l,3,5(lO)-trien-3-hyd- roxi-l7~oxikarbonyletyl-9a,lla,l5a-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)- -prostadienoat; östra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxi-17-oxikarbonyl- metyl-9a,lla,l5a-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat (PGFE-4AC); och östra-l,3,5(10)-trien-3~acetoxi-17-oxikarbonyl- etyl-9a,lla,lâu-triacetoxi-5(cis)-13(trans)-prostadienoat.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas med användning av 9u,lla,l5d-trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prostadiensyra (nedan betecknad PGFZQ) och östradiol såsom väsentliga utgångsmaterial.
När dessa prostaglandinderivat (I) administreras, återfinnas emellertid inte de karaktäristiska biverkningarna för PGFZM och farmakologiska effekter såsom aktivitet med avseende på stimulering av hysterotrismus, abort, degeneration av gul- kropp och nidationsinhiberande effekt förlänas i hög grad.
Följaktligen är de nya prostaglandinderivaten (I) utom- ordentligt effektiva för abort, índucering och underlättande av födsel, förbättring av fruktsamhets- och östrusreglering, kontraception och underlättande av menstruation.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas på nedan beskrivet sätt.
Konjugat av prostaglandin-steroidhormon kan framställas med prostaglandinen och steroidhormonföreningen genom direkt reaktion dem emellan eller med användning av ett lämpligt bindande medel. 448 870 l0 Det bindande medlet kan vara en förening med formeln X(CH2)nCOOH (vari n är l eller 2; och X betecknar en halogenatom) såsom a-monokloroättiksyra, a-monobromoättiksyra och b-mono- bromopropionsyra; en förening med formeln X(CH2)nC0X såsom a~monokloroacetylklorid och a-monobromoacetylbromid; en förening med formeln HOOC(CH2)nCOOH eller xoc (CHZ) ncox såsom malonsyra och bärnstensyra och syradikloriden därav.
Dessa bindande medel kan användas på vanligt kemiskt sätt.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas genom att man bringar ett steroidhormon såsom östron, östradiol, östriol eller proge- steron eller ett steroidhormonderivat med en konjugerande grupp att reagera med 9d,lla,l5d-trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prosta- diensyra eller ett salt därav.
Steroidhormonderivatet med en bindande grupp kan lätt erhållas på så sätt att man bringar ett steroidhormon, såsom östradiol att reagera med det ovannämnda bindande medlet.
Det bindande medlet skall bringas att reagera med OH-gruppen i position 17 eller 21 i det utvalda steroidhormonet.
Reaktionen mellan steroidhormonet, såsom östradiol, och det bindande medlet genomföres företrädesvis i ett lösningsmedel, såsom vattenfri tetrahydrofuran, företrädesvis ett aprotiskt 448 870 ll lösningsmedel.
Reaktionstemperaturen är vanligen inte så hög och ibland rumstemperatur eller därunder.
Prostaglandinen användes vanligen i form av ett salt därav, särskilt ett sílversalt.
Det är möjligt at acetylera prostaglandinen före dess reak- tion med steroidhormonet eller dess derivat.
Reaktionen mellan ett metallsalt av prostaglandin och ste- roidhormonderivatet kan åstadkommas genom att man blandar dem i ett lösningsmedel, såsom DMSO, i mörker.
Vid acetyleringen tillsättes ättiksyraanhydríd i ett inert lösningsmedel, såsom pyridin.
Reaktionstemperaturen kan vara ungefär rumstemperatur, även om den kan varieras.
Den resulterande produkten kan renas genom kolonnkromatografi på kiselgel och eluering med vissa organiska lösningsmedel. 448 870 12 QH “ ,^\/^\,\v/coon PGFIQ <::I\æ“\,ß\,/\,/ OH ÖH QH I on ',*\\===/^\/^\ coofl PGF 30: öH om I 0 NV/\V/\v,c0oH PGE1 ÖH ÖH PGE /^\ç==/^~/^\COOH PGE3 OH ÖH (P 448 870 13 Vissa exempel på framställning av prostaglandinderivaten (I) belyses nedan. (l) PGFE kan framställas såsom en oljeartad substans genom reaktion mellan BrCH2COBr och OH-gruppen i l7-ställning i östradiol för erhållande av östra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-l7- bromoacetat vid den första reaktionen, och följande reaktion mellan den så erhållna produkten och ett metallsalt (Ag-salt) av karboxylgruppen i PGFZQ i ett lösningsmedel, såsom DMSO, i mörker vid den slutliga reaktionen. (2) PGFE-4AC kan framställas såsom en oljeartad substans genom reaktion mellan BrCH2COBr och OH-gruppen i l7~ställning i östradiol för erhållande av östra-1,3,5(lO)-trien-3-ol-l7- bromoacetat vid den första reaktionen och reaktion mellan den så erhållna produkten och ett metallsalt (Ag-salt) av karboxylgruppen i PGF2& i ett lösningsmedel, såsom DMSO, L mörker vid den andra reaktionen, samt följande reaktion mellan den separerade andra reaktionsprodukten och ättik- syraanhydrid i ett lösningsmedel, såsom pyridin. (3) PGFE-3AC kan framställas såsom en oljeartad substans genom acetylering av PGF2m med ättiksyraanhydrid i ett inert lösningsmedel, såsom pyridin, och överföring av syradelen i acetylerad PGFZM till ett metallsalt (silversalt) av acety- lerad PGF2 metallsaltet av acetylerad PGF2u och östra-l,3,5(lO)-trien- M samt följande reaktion mellan det erhållna 3-01-17-bromoacetat. (4) När östra-J,3,5(10)-trien~3~ol-17-bromopropionat användes i stället för östra-l,3,5(10)-trien-3-01-17-bromoacetat erhålles motsvarande produkter. (5) Konjugatet av PGFZM och östradiol kan framställas genom hromering av OH-gruppen i 17-ställning i östradiol med PBr5 i ett inert lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, och reak- tion mellan produkten och ett metallsalt (silversalt) av 870 Jäs OO 14 prostaglandin i ett inert lösningsmedel, såsom DMSO. Andra derivat kan framställas på samma sätt.
Strukturerna av dessa produkter bekräftas av IR-spektrum, elementaranalys och NMR.
Biverkningarna av dessa produkter belyses nedan.
Akuta toxiciteter (LDSO) för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3A bestämmes genom intravenösa injektioner vid en dos av 400 mg/kg på lO ICR-JCL-möss av honkön (4 veckor gamla).
Samtliga möss (10) överlevde. Med ledning av det förhållan- det att LD5O för PGFZM är 56 mg/kg är det klart att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3A är signifikant säkra.
Takykardi, respirogram och elektrokardiogram för gravida 2G, PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades i en biofysiograf av typ "l80-4(4ch)" (tillverkad av San-ei Sokuki K.K.). möss före och efter administration av PGF Av resultaten framgår att under det att abnorma tillstånd klart observeras vid administrering av PGF ck, förekommer 2 inte några abnorma tillstånd vid administrering av PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC.
Enligt dessa tester med avseende på biverkningar har det visat sig att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC uppvisar tillräck- ligt låg toxicitet och minskade biverkningar.
Aborteffekten för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades farma- kologiskt vid lämpliga administrationssätt och doseringar med användning av gravida ICR-JCL-möss.
Resultaten visade att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC ger väsent- ligt överlägsen effekt i jämförelse med effekten av PGFZW.
Aborten var ofullständig vid kontinuerlig administrering av PGFZM vid en dosering av l5 (4,24 x 10-8 mol)/mus under IP fi... ...mn-___ , 448 870 15' 4 dagar, men tillfredsställande resultat erhölls med använd- ning av PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC vid samma eller lägre dosering.
Hydroxylgrupperna vid positionerna 9, ll och 15 i PGF2 är aktiva positioner och när hydroxylgrupperna acetyleras be- traktas de vanligen såsom inaktiva.
När hydroxylgrupperna i PGFE-4AC och PGFE-3AC acetyleras har de emellertid en överraskande, signifikant överlägsen effekt.
Prostaglandinderivaten (I) enligt uppfinningen kan formuleras i önskvärda former för injektion, oral administration, intra- vaginal administration eller beläggning. Exempelvis kan de formuleras såsom fasta kompositioner, t.ex. piller, pulver, granulat och kapslar och flytande kompositioner, såsom sirap för oral administration. När det gäller fasta kompositioner kan exempelvis stärkelse, kalciumkarbonat och laktos användas såsom vehikel och ett smörjmedel kan även tillsättas till- sammans med produkten enligt uppfinningen. När det gäller flytande kompositioner för oral administration blandas pro- dukten enligt uppfinningen med en farmakologiskt godtagbar vehikel, såsom emulgeringsmedel, suspenderingsmedel och tillsatsmedel för sirap, såsom vatten, alkohol, flytande paraffin och olivolja samt även sötningsmedel och smakämnen.
Det är även möjligt att framställa en kapsel med användning av gelatin.
När det gäller fasta kompositioner för intravaginal administ- ration kan produkten enligt uppfinningen blandas med vax, högre fettsyror eller högre alkoholer, som har en lämplig smältpunkt för smältning i vagina, och om så erfordras ett sönderdelande medel med lämplig viskositet.
När det gäller injektionspreparat löses produkten enligt uppfinningen i vatten, om så erfordras med användning av ett lämpligt tillsatsmedel, såsom etanol, ytaktiva medel, emul- geringsmedel, saltstabilisatorer, pH-regulatorer och närings- ......_........_............~.»_....~u.._~.-~. v . 448 870 16 ämnen.
Koncentrationen av produkten enligt uppfinningen i komposi- tionen är företrädesvis högre än 0,0025 viktprocent för injektioner och högre än 0,1 víktprocent för orala kom- positioner.
Dosen av produkten enligt uppfinningen är O,l pg till SOO pg/dag/gravid kvinna, företrädesvis 0,001 till 50 mg/dag/ gravid kvinna, och en lämplig dos kan även bestämmas med hänsyn till administrationssätt och graviditetstillstånd.
Uppfinningen beskrives närmare medelst följande exempel: Exempel l.
Framställning av östra-l,3,5(lO)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbo- nylmetyl-9a,lla,l5a-trihydroxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat (PGFE) och kalium- eller silversalt av 9a,lld,l5a-trihydroxi- -5(cis)-13(trans)-prostadiensyra (PGFZQL (a) Framställning av kaliumsalt av PGF2g 1 m1 vatten sattes till 0,105: g (2,97 x 1o'4 moi) Psrza och blandningen omrördes vid +l till -2°C och l ml vattenlösning innehållande 0,0205 g KOH sattes långsamt till blandningen.
Uppslamningen blev en klar lösning vid omröring i ungefär en timme ochdess pH var inom intervallet 7,5-8.5. (b) Framställning av silversalt av PGFZQ 0,0530l g AgNO3 löstes i en ringa mängd vatten och lösningen sattes till vattenlösningen av kaliumsaltet av PGF2a i mörker.
Lösningen omrördes i ungefär 15 minuter för fällning av ett vitt silversalt av PGFZQ. Efter filtrering av den vita fäll- ningen tvättades den med vatten och sedan med eter. Därvid erhölls O,lO85 g vitt silversalt genom torkning vid rumstem- peratur under sänkt tryck. (Utbyte: 79,l4 %). 448 870 17 Framställning av östra-l,3,5(10)-trien-36-ol-l7ß-bromoacetat l0 g östradiol löstes i 400 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) och därefter tillsattes 8,8 g vattenfri pyridin. En lösning innehållande 74 g koltetraklorid i 22,5 g d-bromo- acetylbromid sattes droppvis till en lösning av östradiol vid -5 till -7°C. Blandningen hölls under natten vid denna tempera- tur för fortsatt reaktion. Därefter filtrerades fällningen och lösningsmedlet avdestillerades från filtratet. Återstoden löstes i eter och omkristalliserades för erhållande av östra-l,3,5(10)-trien-3,l7B-dibromoacetat. Därefter löstes 2 g av produkten i 900 ml metanol och kyldes till -SOC och 20 ml av en vattenlösning innehållande 0,2 g KZCO3 tillsattes dropp- vis.
Efter 30 minuter sattes 1000 ml vatten till lösningen och den erhållna fällningen separerades och torkades. Det bekräftades genom elementaranalys och IR-spektrum att produkten var östra- -l,3,5(10)-trien-39-ol-l7ß-bromoacetat.
Reaktion av silversalt av PGF2d med östra-l,3,5(l0)-trien- -3F-ol-l7E~bromoacetat O,lO85 g (2,35 x l0~4 mol) silversalt av PGF2a löses i 2 ml dimetylsulfoxid (DMSO) i mörker och därefter tillsattes 0,lO00 g östra-l,3,5(lO)-3fi-ol-178-bromoacetat och blandningen rördes vid rumstemperatur i 2 dagar. Den fällda silverbromiden av- lägsnades och den kvarvarande lösningen blev en emulsion i kylt tillstånd genom tillsats av 20 ml vatten. En blekgul oljeartad produkt erhölls av emulsionen genom centrifugering.
Reaktionsprodukten kromatograferades på 42 g kiselgel med ett blandat lösningsmedel (cyklohexan, etylacetat och etanol i förhållandet 45:45:10, beräknat på volymen) för erhållande av ett renat material med ett utbyte av 68,95 %. Det bekräftades att produkten var ett konjugat av PGF2d och östradiol med följande fonnel: 448 870 18 OH I O H 0 , H I \___/\/\c-o-o-c-o PGFzflE /\/\/\/ l II Hfic OH OH _ OH Konjugat av PGF2a och östradiol.
Elementaranalys: Beräknat (%) C 72,07 H 8,71 Funnet: (%) C 71,60 H 8,00 IR-spektrum: (cm_l) 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
Exemgel 2.
Framställninq av konjugat av PGF2a och östradiol 1 g östradiol löstes i 65 ml tetrahydrofuran innehållande 5 g CaCO3 :ch 5,0 g PBr5 tillsattes under 30 minuter under omröring vid -4 C och blandningen omrördes ytterligare 30 minuter vid -4OC och därefter fortsattes omröringen i 20 minuter vid OOC och 3,5 timmar vid 2000 för reaktion. Reaktionsblandningen ut- hälldes i en vattenlösning av NaHC03 (vid OOC). Produkten extra- herades med eter och renades med aceton (0,7 g renad produkt).
Den renade produkten (bromid) bringades att reagera med PGFäK-Ag, framställt enligt exempel l, för erhållande av följande konjugat: w 448 870 19 QH _ 0 ' ll l -o - - CH C PGFZOLE (direkt bind- ,/ 3 ning) ÖH OH OH IR-spektrum: (cm_l) 3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810, 780, 712.
Den fysiologiska aktiviteten bestämdes enligt exempel l bort- sett från användningen av det resulterande konjugatet. Det bekräftades att konjugatet var bundet till östrogenreceptorn för åstadkommande av hysterotrismus.
Exempel 3.
Konjugat av PGE2 och progesteron 3,3 g ll-desoxikortikosteron såsom ett progesteronderivat löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av 200 ml vattenfri THF och 10 ml vattenfri pyridin och lösningen hölls vid -50 till -7°c.
En lösning av 0,3 g a-bromoacetylbromid i 80 g CCl4 sattes dropp- vis till lösningen av ll-desoxikortikosteron. Blandningen om- rördes och hölls vid rumstemperatur under en natt.
Efter reaktionen filtrerades fällningen, lösningsmedlet av- destillerades från filtratet och en återstod omkristalli- serades ur eter. 448 870 20 I IR-spektrum återfanns inte absorption härrörande från en OH-grupp i 21-ställning och den karaktäristiska absorptionen för en esterbindning återfanns vid 1735 cm_l.
Resultaten av IR-spektrum och elementaranalys bekräftade att M -bromoacetylgruppen var införd i OH-gruppen i 2l-ställning i ll-desoxikortikosteron.
Den erhållna föreningen bringades att reagera med PGE2-Ag framställt enligt exempel l för erhållande av konjugatet av PGE2 och progesteron (PGE2P).
I UV-absorptionsspektrum återfanns den karaktäristiska absorptionen för en konjugerad karbonylgrupp vid 241 nm.
Den fysiologiska aktiviteten bestämdes enligt metoden i exempel l. Därvid bekräftades att konjugatet var bundet till östrogenreceptorn för åstadkommande av hysterotrismus.
PGEZP O a: O ' I I "\ H3C ÖH óH H3C ö Exemgel 4.
Framställning av östra-l,3,5(lO)-trien-3-acetoxi-l7-oxikarbo- nylmetyl-9a,lla,l5a-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat Kaliumsaltet och silversaltet av PGFZQ och östra-l,3,5(lO)- -trien-3-ol-17-bromoacetat framställdes enligt exempel l och reaktionen av silversalt av PGF2a med östra-l,3,5(lO)-trien- -3-ol-17-bromoacetat utfördes enligt exempel l. . . .....-.._...,_...._....-_......._._.... ._ l, f, . _ _ i , f - r n' ” ""' 448 570 21 Acetylering av konjugatet av PGFZQ och östradiol I en 10 ml-konisk kolv infördes 0,0290 g av konjugatet av PGFZQ och östradiol (PGFE) och 0,5 ml vattenfritt pyridin tillsattes för upplösning därav och därefter tillsattes 0,15 ml ättiksyraanhydrid och blandningen omrördes vid rumstemperatur under en natt. Efter reaktionen avlägsnades lösningsmedlet vid 4500 under sänkt tryck för erhållande av 0,035l g acety- lerat konjugat av PGFZM och östradiol (PGFE-4AC), som ut- gjorde en oljeartad produkt.
Med elementaranalys och IR-spektrum bekräftades att produkten hade följande struktur: OCOCH3 (PGFE-QAC) 1 O O W u /«\==//\/^\C_Q_CHT_C_O I%C ococn3 I OCOCH3 OCOCH3 Elementaranalys: Beräknat (%): C 69,06 H 7,91 Funnet (%): C 68,8 H 8,0 IR-spektrum: (cm_l) 2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375, 1230, 1150, l0l0, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
Exemgel 5.
Framställning av östra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbo- nylmetyl-9u,lla,l5d-triacetoxi~5(cis)-l3(trans)-prostadienoat I 1,0 ml vattenfri pyridin, löstes 0,l008 g PGFZQ och därefter tillsattes 0,3 ml ättiksyraanhydrid och blandningen förvarades över natten. Efter reaktionen avlägsnades pyridin och ättiksyra- 448 870 22 anhydrid vid 40°C under sänkt tryck och återstoden tvättades med vatten och den oljeartade produkten separerades. Därefter tillsattes 2 ml vatten och 3 ml etanol och sedan 0,0l86 g kaliumhydroxid för reaktion under kylning med vatten i en timme. En silvernitratlösníng (AgNO3; 0,05l5 g), framställd genom upplösning i 2 ml vatten, sattes till reaktionsb1and~ ningen för att bringa densamma att reagera ytterligare en timme i mörker för erhållande av O,ll4O g silversalt av acetylerad PGFZM.
I 2 ml DMSO upplöstes 0,11 g av silversaltet av acetylerad PGF2a och därefter tillsattes 0,10 g östra-l,3,5(lO)-3-ol-l7-br0mo- acetat för reaktion i 48 timmar i mörker. Efter reaktionen av- lägsnades AgBr genom filtrering genom ett "G-4"-filter. Filtra- tet blandades med 20 ml kallt vatten och den erhållna oljeartade produkten separerades genom centrifugering. Produkten kromatogra- ferades på 42 g kiselgel med ett blandat lösningsmedel (cykle- hexan, etylacetat och etanol i volymförhållandet 45:45:10). Den renade produkten var oljeartad.
Med elementaranalys och IR-spektrum bekräftades att produkten hade följande struktur: QC0C1-13 O (PGFE-BAC) ' I Gäl ococH3' OCH3 OP! Elementaranalys: Beräknat (%)= c 69,70 H 8,08 Funnet (%)= c 68,90 H 8,0 IR-spektrum: (cm_l) 3400, 2920, 2850, l735, 1610, 1580, l500, 1440, 1370, 1230, ll45, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725. fe- 448 870 23 Exemgel 6¿ 0,1 g (2,l7 x 10-4 mol) PGFåc.Ag-salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och 0,13 g (2,6O x 10- mol) 3-bensoyloxi-1,3,5(l0)-trien- -l7ß-monobromoacetat tillsattes i mörker för reaktion vid rums- temperatur.
Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet kyldes och blanda- des med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat material vid bottnen genom centrifugering.
Den oljeartade produkten torkades i vakuum i en exsickator och löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etyl- acetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande 45:45:10) och lösningen bringades att passera genom en kiselgelkolonn för erhållande av 0,12 g PGFE-BA (utbyte 71,8 %).
Porn-BA e OH o o ' ll I -'\:/\/\C~O-CH2-É3-O I H30 I 4æ\ï/^\v/^\// oH 'OH / \ oc / \ C47H62°9 molekylvikt 770 Elementaranalys: Beräknat (fw: c 73,25 H 8,05 Funnet (%): c 73,01 H 7,98 IR-spektrum (cm_l): 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610. . . .r . ...___ .,. . _. _. _. ...,....,..........,.......,....,.,-.f , -...--~uu-~v-f»=w»~--m.-~.-_~w,. . 448 870 24 Exempel 7. 21,0 mg (2,73 x 10- mol) ÉGFE-BA löstes i 0,5 ml vattenfri pyridin och 0,15 ml ättiksyraanhydrid tillsattes och blandningen kyldes med is för reaktion och reaktionsblandningen förvarades 5 under en natt. Efter reaktionen avdestillerades lösningsmedlet i vakuum vid 40°C och återstoden löstes i ett blandat lösnings- medel av etylacetat och cyklohexan (volymförhållande 50:30) och lösningen bríngades att passera genom en kiselgelkolonn för erhållande av 23,5 mg PGFE-3Ac-BA (utbyte 96,31 %).
PGFE~3AC-BA QCOCH3 O O - u 1 -'\ï/\/\ C-O-Cflz-ÖO -- H C áæ\\,/\\,/\\,/ 3 ococn* 3ooccH3 / \ Geo Elementaranalys: Beräknat (%): C 7l,O H 7,59 Funnet (%): C 71,2 H 7,62 IR-spektrum: (cm-1) 2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
Exempel 8. o,l g (2,17 X 1o"4 mel) PGF2s.Ag-salt löstes 1 1 ml vattenfri Dmso een därefter tillsattes o,ll4 g (2,6 X 1o'4 mel) 3-prepie- nyl-oxi-l,3,5(10)-trien-l7-E-monoacetat i mörker för reaktion vid rumstemperatur i 3 dagar. Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet blandades med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat material vid rumstemperatur genom centri- fugering. 448 870 25 Den oljeartade produkten löstes i ett blandat lösningsmedel be- stående av etylacetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande 45:45:10) och lösningen fördes genom en kiselgelkolonn för er- hållande av 0,12 q av en oljeartad produkt som genom elementar- analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGFE-PR.
PGFE-PR Oïí O O I 1 I IC' H3c ¿?\¥/\\/^\,/ ¿)1¶ (3E1 / \ "n ÖCOCZHS molekylvikt 722 Elementaranalys: Beräknat (%): Funnet (%): C 71,47 H 8,59 C 71,30 H 8,55 IR-spektrum (cm~l: 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750.
Exempel 9. 0,145 g (2,6O x lO_4 mol) ll-deoxikortikosteron-2l-bromo- acetat och O,l g (2,l7 x 10-4 mol) PGF2u..Ag-salt bringades att reagera i l ml vattenfri DMSO i mörker i 3 dagar för erhållande av 1,3 g av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGF-P. 4-48 870 26 m: :f L* a 011 Q ,_.- _,»\/f\v/\\,/ _ <¥_Jk*1 on on fïsc/Ä-J w O C 43Hs4°9 molekylvikt 724 Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,27 H 3,34 Funnet (%): C 71,50 H 8,62 IR-spektrum (cm_l): 3420, 3920, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.
I enlighet med exempel 7, men med användning av PGF-P såsom utgångsmaterial, utfördes en partiell acetylering för erhål- lande av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den avsedda föreningen PGF-P°-3AC . }~'<_'.}1'P-3Å(I . u 11 R //*w/^\e==2/^\/”\_C-O-CH2-C-O-CH2-fifzï 3 ~\\'/'\%: ococn¿ÖC0CH3 .n 448 870 27 Elementaranalys: Beräknat (%): C 68,77 H 8,77 Funnet (%): C 69,00 H 8,52 IR-spektrum (cm~l): 3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.
Exemgel 10. 0,1 g (2,17 x 10' m1) PGEZ DMSO och därefter tillsattes 0,13 g 3-bensoy1-oxi-1,3,5(l0)- -trien-17-B-monobromoacetat i mörker för reaktion vid rums- 4 Ag-salt löstes i 1 ml vattenfri temperatur under 3 dagar. Efter reaktionen renades produkten för erhållande av 0,12 g av en färglös oljeartad produkt som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGEZE-BA.
PGEZE-BA . 0 0 d ll | -'\:/\/\ C-O-CHZ-lcï-O H30 /\/\/\/ / \ C47H61°9 _" molekylvikt 768 OCOQ Elementaranalysz - Beräknat (%): C 73,43 H 7,81 Funnet (%): C 73,12 H 7,89 C E C? E -IR-spektrum (cm_l): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680. 448 870 28 I enlighet med exempel 7 men med användning av PGEZE-BA såsom utgângsmaterial utfördes partiell acetylering vid rumstempera- tur för erhâllande av en oljeartad produkt, som genom elementar- analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGEZE-2AC-BA.
PGEPs-zAc-BA O O O I u | | ' -'\______/\/\c-o-cH2-'c-o I H3C ,/\/\_/\/ ococn3 OCOCH3 // \ o-c f/ \ C51H64°11 molekylvikt 852 Elementaranalysz Beräknat (%): C 71,83 H 7,51 Funnet (%): C 72,03 H 7,59 IR~spektrum (cm_l): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.
Exemgel ll. 0,1 g PGElAg-salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och därefter tillsattes 0,13 g 3-bensoyl-oxi-l,3,5(10)-trien-17-ß-monobromo- acetat i mörker för reaktion vid rumstemperatur i 3 dagar.
Efter reaktionen renades produkten för erhållande av 0,12 g av en färglös produkt som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGElE-BA. 448 870 29 O 0 O _ H H I .~\/\/\/C'O"CH2 'OO H3C -.
“I /f (/\\//\\,/ ' Ön, on O-CO-<::> C47He2°9 molekylvikt 770 Elementaranalys: Beräknat (%): C 73,24 H 8,05 Funnet (%): C 73,12 H 7,89 IR-spektrum (cm_l): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680.
Enligt exempel 7 men med användning av PGEIE-BA såsom utgångs- material utfördes en partiell acetylering vid rumstemperatur för erhållande av en oljeartad produkt, som genom elementar- analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGElE-2AC-BA.
PGEIE-:AC-BA Ü Û f) H 'I ,-^\,/\\/f\v/fC-O-CH2-C-O H30 f Ü - u ococu3 OCÛCH3 C51He6°1i | molekylvlkt 854 0_C(y_/ \ Elementaranalys: _" Beräknat (%): C 71,66 H 7,73 Funnet (%): C 72,03 H 7,59 448 870 30 IR~spektrum (cmfl): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.

Claims (9)

  1. , ....._...,__.._.__.__..._._.......,...-- V 448 870 31
  2. PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av ett nytt prostaglandin- derivat av ett konjugat av prostaglandin-steroidhormon upp- visande en hydroxi-, acetoxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- _ eller oxogrupp i position 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en prostaglandin eller en acetylerad prosta- glandin att reagera med hydroxylgruppen i position 17 eller 21 i ett steroidhormon uppvisande en hydroxi-, acetoxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp vid position 3 genom direkt reaktion eller genom bindning med ett bind- ningsmedel utvalt från gruppen bestående av föreningar som har formlerna x (CHZ ) nCooH, x (C112 )ncox,
  3. Hooc ( CHZ ) ncoofl och xoc ( CHZ )ncox vari n är l eller 2 och X är en halogenatom, med eller utan acetylering, varvid prostaglandinen utväljes från gruppen bestående av prostaglandinerna PGEI, PGE2, PGE3, PGFlu, PGF2u och PGF3N, och varvid nämnda steroidhormon utväljes från gruppen bestående av östradiol, östriol, testosteron, pregn-
  4. 4-en-21-ol-3,20-dion och kortison. 2. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att bindningsmedlet först bringas att reagera med steroidhormonet för erhållande av ett modifierat steroidhormon uppvisande ett reagerat bindningsmedel vid position l7 eller 21 i nämnda steroidhormon, varefter det modifierade steroidhormonet bringas att reagera med en prostaglandin eller en acetylerad prostaglandin. 3. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet 1, k ä n n e - 448 87Û 32 t e c k n a t därav, att bindningsmedlet först bringas att reagera med en prostaglandin eller en acetylerad prosta- glandin för erhållande av en modifierad prostaglandin upp- visande ett reagerat bindningsmedel, varefter den modifierade prostaglandinen bringas att reagera med ett steroidhormon. u; 4. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet 2, k ä n n e - n- t e c k n a t därav, att steroidhormonet bringas att reagera med bindningsmedlet i ett lösningsmedel till bildning av nämnda modifierade steroidhormon och att ett salt av nämnda prostaglandin bringas att reagera med nämnda modifierade steroidhormon i ett lösningsmedel.
  5. 5. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet 4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att ett silversalt av nämnda prosta- glandin bringas att reagera med nämnda modifierade steroid- hormon.
  6. 6. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att 3-hydroxigruppen i nämnda steroid- hormon bringas att reagera med ättiksyra, propionsyra, bensoesyra, en anhydrid eller halogenid därav, för omvand- ling av hydroxigruppen till en acetyloxi-, propionyloxi- eller bensoyloxigrupp.
  7. 7. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-steroidhormon enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att hydroxigrupperna i prostaglandinen bringas att reagera med ättiksyra, anhydriden eller en halo- genid därav för omvandling av hydroxigruppen till en acetyl- oxigrupp.
  8. 8. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- M glandin-steroidhormon enligt patentkravet 1, k ä n n e - 448 870 33 t e c k n a t därav, att bindningsmedlet med formeln X(CH2)nCOX, vari X är en halogenatom, bringas att reagera med hydroxigruppen i nämnda steroidhormon vid position 17 eller 21 i ett lösningsmedel till bildning av nämnda modifierade steroidhormon och att detsamma bringas att reagera med ett 'salt av prostaglandinen.
  9. 9. Förfarande för framställning av ett konjugat av prosta- glandin-šteroidhormon enligt patentkravet 8, k ä n n e - t e c k n a t därav, att produkten acetyleras med ättiksyra, anhydriden eller en halogenid därav.
SE8305321A 1978-01-31 1983-09-29 Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon SE448870B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53009652A JPS5850236B2 (ja) 1978-01-31 1978-01-31 プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体
JP10443478A JPS5845440B2 (ja) 1978-08-29 1978-08-29 プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8305321D0 SE8305321D0 (sv) 1983-09-29
SE8305321L SE8305321L (sv) 1983-09-29
SE448870B true SE448870B (sv) 1987-03-23

Family

ID=26344419

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900086A SE441006B (sv) 1978-01-31 1979-01-04 Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305324A SE448873B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305322A SE448871B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305321A SE448870B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305323A SE448872B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900086A SE441006B (sv) 1978-01-31 1979-01-04 Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305324A SE448873B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
SE8305322A SE448871B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8305323A SE448872B (sv) 1978-01-31 1983-09-29 Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4198405A (sv)
AR (1) AR223473A1 (sv)
AU (1) AU519132B2 (sv)
CA (1) CA1125742A (sv)
CH (1) CH639668A5 (sv)
DE (1) DE2900061C2 (sv)
DK (1) DK159455C (sv)
ES (1) ES477216A1 (sv)
FI (1) FI68811C (sv)
FR (1) FR2422686A1 (sv)
GB (1) GB2015528B (sv)
IL (1) IL56430A (sv)
IT (1) IT1110751B (sv)
NL (1) NL187485C (sv)
NO (1) NO151087C (sv)
SE (5) SE441006B (sv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4318908A (en) * 1979-12-06 1982-03-09 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Methylated prostaglandin derivatives
US4784960A (en) * 1981-09-24 1988-11-15 Peter S. Brune Process for preparation of control for use in progesterone receptor
US4423151A (en) * 1981-09-24 1983-12-27 Peter S. Brune Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests
NL8105635A (nl) * 1981-12-15 1983-07-01 Univ Erasmus Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking.
DE3337450A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
EP1641462B1 (en) * 2003-07-03 2010-11-24 Sucampo AG Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener
US7067504B2 (en) * 2004-01-15 2006-06-27 Warner Chilcott Company, Inc. Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol
JP2007517877A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 ワーナー・チルコット・カンパニー・インコーポレーテッド エストラジオールのジ−ステロイド型プロドラッグ
WO2007008474A2 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Warner Chilcott Company, Inc. 3 -ester prodrugs of estradiol
CA2610475C (en) * 2005-07-12 2013-09-17 Warner Chilcott Company, Inc. Derivative prodrugs of ethinyl estradiol
MX2022013665A (es) * 2020-05-01 2022-11-30 Ripple Therapeutics Corp Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839409A (en) * 1958-05-28 1974-10-01 Kemiska Inst Karolinska I Pge3 esters and alkanoates
US3732261A (en) * 1971-12-03 1973-05-08 Nelson Res & Dev Steroid compounds
JPS5829318B2 (ja) * 1974-03-11 1983-06-22 オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ

Also Published As

Publication number Publication date
IL56430A0 (en) 1979-03-12
NL7900071A (nl) 1979-08-02
CA1125742A (en) 1982-06-15
FI68811B (fi) 1985-07-31
SE8305321D0 (sv) 1983-09-29
SE7900086L (sv) 1979-08-01
SE8305321L (sv) 1983-09-29
GB2015528B (en) 1982-10-27
SE8305323L (sv) 1983-09-29
NO151087C (no) 1985-02-06
SE8305322D0 (sv) 1983-09-29
AU4254578A (en) 1979-08-09
DE2900061A1 (de) 1979-08-02
NO790297L (no) 1979-08-01
SE8305324L (sv) 1983-09-29
US4198405A (en) 1980-04-15
SE8305323D0 (sv) 1983-09-29
SE448872B (sv) 1987-03-23
SE441006B (sv) 1985-09-02
IL56430A (en) 1984-03-30
AR223473A1 (es) 1981-08-31
SE8305322L (sv) 1983-09-29
FR2422686A1 (fr) 1979-11-09
IT7919091A0 (it) 1979-01-05
ES477216A1 (es) 1980-03-01
NL187485C (nl) 1991-10-16
FR2422686B1 (sv) 1982-11-19
DK159455C (da) 1991-03-18
SE8305324D0 (sv) 1983-09-29
FI790281A (fi) 1979-08-01
IT1110751B (it) 1986-01-06
DE2900061C2 (de) 1982-04-01
AU519132B2 (en) 1981-11-12
CH639668A5 (de) 1983-11-30
DK159455B (da) 1990-10-15
DK6179A (da) 1979-08-01
GB2015528A (en) 1979-09-12
FI68811C (fi) 1985-11-11
SE448873B (sv) 1987-03-23
NL187485B (nl) 1991-05-16
NO151087B (no) 1984-10-29
SE448871B (sv) 1987-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2012167C2 (de) 25-Hydroxycholecalciferol-hydrat und Verfahren sowie Zwischenprodukte zu seiner Herstellung
EP0624595B1 (de) nor-Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel
SE448870B (sv) Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon
JP2642089B2 (ja) 胆汁酸誘導体
US4312864A (en) Branched chain and cycloaliphatic esters of the androstane and destrane series and pharmaceutical compositions containing same
JP2813610B2 (ja) 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
DE4432708A1 (de) Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5132299A (en) 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same
EP0124068A1 (en) New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5093502A (en) 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids
EP0375351A1 (en) Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5alpha-reductase inhibitors
GB2028335A (en) Estradiol-chlorambucil conjugates
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
EP0030299B1 (en) Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions
EP0318490B1 (de) 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
US5116830A (en) Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses
JPS5826899A (ja) ステロイド、その製造方法及び薬物としてのその用法
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
DE2037402A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 alpha Methylsteroiddenvaten
DE2715921A1 (de) Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2
JP4361976B2 (ja) エストロゲン混合物の硫酸化
US3354151A (en) Method of preparing 1beta-methyl-2, 3alpha-methylene-steroids
KR810001203B1 (ko) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
US4097477A (en) Steroid compounds and processes thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8305321-5

Effective date: 19920806

Format of ref document f/p: F