FI68811B - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68811B FI68811B FI790281A FI790281A FI68811B FI 68811 B FI68811 B FI 68811B FI 790281 A FI790281 A FI 790281A FI 790281 A FI790281 A FI 790281A FI 68811 B FI68811 B FI 68811B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pgfe
- prostaglandin
- group
- eller
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 3
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 24
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 23
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 21
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 7
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Chemical class 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009206 Abruptio Placentae Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100482220 Sulfurisphaera tokodaii (strain DSM 16993 / JCM 10545 / NBRC 100140 / 7) triC gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 201000008532 placental abruption Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Description
KUULUTUSJULKAISU B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT ° C ° c <«) 11 11 1935 (51) Kv.ik.*/int.ci.4 c 07 C 177/00, C 07 J 1/00, 5/00 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 790281 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 29-01.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29-01 .79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 01 ,08.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaiiun pvm. - 31.07.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prloritet 31 -01 -78 29.08.78 Japani (JP) 9652/78, 104^/78 Toteennäytetty-Styrkt (71) Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha, No. 8, 1-chome, Nihonbashi Horidome-cho, Chuo-ku, Tokyo 103, Japani-Japan(jP) (72) Satoru Enomoto, Kanagawa-ken, Kiro Asano, Ibaraki-ken,
Humio Tamura, Ibaraki-ken, Hiromitsu Tanaka, Tokyo, Japani-Japan(JP) (7*0 Oy Kolster Ab (5*i) Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen prostaglandiini-steroidihormoni-konjugaatin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av ett nytt, terapeutiskt användbart prostaglandin--steroidhormon-konjugat
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen prostaglandiini-steroidihormoni-konjugaatin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) tai (I')
Z
j 0 0 1CH 2tr st (1 > i \ "
0R OR
Z 0 0 C^O-fCH^ C^-St (!·) r
I I
' I
OR OR
2 6 O 81 1 joissa R on vetyatomi tai asetyyiiryhmä. z on qr tai =0; n on 1 tai 2, m on 0, 1 tai 2, ja o-j. on kemiallinen ryhmä, joHa on kaava (II), (III), (IV) tai (y) 0 -0 / ! -0CI12-C -/ H ,C } , H C-r ·' V. /Λ V/Λ ,W h c > (II) (V < v (III) ! ‘ 0 ok1 HO .
-o ; | -o --\ :
HoC λ- : v dd ' v. m
HjC-k - Λ \ " 'v > dV) ^ (V) ' or1 joissa R1 on vetyatomi tai asetyyli-, propionyyli- tai bentsoyy" liryhmä.
Uusilla prostaglandiini-johdannaisilla on huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia kuin tunnetuilla prostaglandiini-johdannaisilla, mutta niiden fysiologinen aktiivisuus on yhtä hyvä kuin tunnetuilla prostaglandiini-johdannaisi11a.
Kuten on tunnettua, ihmisruumiissa on prostaglandiineja ja ne ovat tärkeitä fysiologisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on verenpainetta alentava, mahanesteen erittymistä estävä, keuhkoputkea laajentava ja verihiutaleiden yhteenliimautumista estävä vaikutus.
Tästä lähtien prostaglandiineista käytetään lyhennystä PG:t. PGE ja PGP omaavat tunnetusti eräitä erityisiä fysiologisia vaikutuksia, kuten kohdunkouristus ja keltarauhasen regeneraatio, ja ne ovat käyttökelpoisia synnytystä helpottavina, keskenmenoon raskauden alku- tai keskivaiheilla, istukan irtautumiseen synnytyksen jälkeen ja kuukautishäiriöiden kontrollia varten. (Brit.
3 68811
Med. J. 4 (1968) 618, Brit. Med. J. 4 (1968) 621, Amr. N.Y. Acad. Sci. 180 (1970) 456.
Niillä on myös vaikutusta naaraspuolisten nisäkkäisen kuukautiskiertoon, keskenmenoon ja hedelmöityksen ehkäisyyn.
Kuitenkin käyttökelpoiset prostagalandiinit aiheuttavat lääkkeenä annettuna pahoinvointia, oksentamista ja ripulia sekä lisäksi verenpaineen, pulssin ja hengityksen äkillisiä vaihteluita. Huolimatta siitä, että prostaglandiinien on odotettu olevan käyttökelpoisia lääkkeinä, niiden käyttö, on rajoitettu vain eri-koisterapiaan niiden aiheuttamien haittavaikutuksien vuoksi.
Uusilla kaavojen (I) ja (I1) mukaisilla prostaglandiini-johdannaisilla on huomattavasti vähemmän haittavaikutuksia kuin tunnetuilla prostaglandiinijohdannaisilla, mutta kuitenkin tunnettujen prostaglandiini-johdannaisten farmakologiset vaikutukset kuten kohdunkouristusta, keskenmenoa, keltarauhasdegeneraatiota stimuloiva ja nidaatiota estävä vaikutus on samanlainen. Niinpä uudet prostaglandiini-johdannaiset ovat ensiluokkaisen tehokkaita keskenmenoon, synnytyksen helpottamiseen, hedelmöittymisen parantuneeseen ehkäisyyn ja kuukautisten helpottamiseen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien prostaglandiini-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että prostaglandiini tai asetyloitu prostaglandiini, jolla on kaava (a) tai (b)
Z
i °
X ' C - OH
(a)
; I
OR OR
Z 2
I ^ ^ C - OH
CCCOh I *
i I
, ‘
OR OR
- 68811 joissa R ja Z merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), saatetaan reagoimaan hydroksyyliryhmän kanssa, joka on 17- tai 21-asemassa steroidihormonissa, jolla on kaava (II1), (III'), (IV) tai (V) 0 _ H-0-/ I h-och2-c _/ j H^C V-\ H C \—: H 3 c · )—( (I1' } (III’ ) ^—/ i i \ OR 0
HO
H -0-/ I H-0 -- / I
HC '--Λ H - C y-- i "s Q „.,Ö (IV) ; \ -,
OR
joissa R"*" merkitsee samaa kuin kaavoissa (II) ja (IV), suoralla reaktiolla tai sitomalla sidosaineella, jolla on kaava X(CHo) C00H tai X(CH„) COX, 2 n 2 n * joissa n on 1 tai 2 ja X on halogeeniatomi-
Tyypilliset prostaglandiini-johdannaiset (I) voidaan luokitella seuraavasti: OH o ; i .
/‘-,, " C- yksikkö A, '•Sr' < !
1 I
OH 6h 5 6881 1 OCOCH3 o ! il . , \ C- yksikkö Αή i ! i ·-
I I
0C0CH3 0C0CH3
0 O
]i s; /C- yksikkö
: I
1 1
OH OH
0 1 x - Ί / Xj Χ'·-τ-'·· C- yksikkö A^ V'v Λ· · — OCOCH3 DC0CH3 0 0 I! ii \ \\ C- yksikkö s 1 \
OH OH
0 O
ij il
C- yksikkö AI
< l .
-r V: V
t l ococh3 ococh3 6 68811 -o-Hp |.j (-4_I yksikkö Bj —1 on 0 / \_ yksikkö β>
O
OCOCH3 °pj 3 / \_ yksikkö β"
Q
ococn2cn3 -o-n
HoC->—(
O / \ HI
( ) \ yksikkö Bj
^OCO -Q
7 68811 O _( - O - Clio- C-/ H3cVl '—( y yksikkö n · II3C·)—( ^ \\
O
Ryhmä I Aj - Ώγ A\ - A2 - Bj A'2 - Bj A3-Bj A’3-Bl
Ai - Bi A\ - B^ A2 - B\ A2 - Bj A3-B1} . A'3-B'l
Aj - B' 1 A] - β'ι A2 - b'i ä2 - β’ι Αβ-Β"! A'3-B''i
Aj - B"; A\ - B"j A2 - B"| A2 - ΒΪ' A3-B”! A13-B'" ^ A1 - B2 A'i - B2 A2 - B2 A2 - B2 A3-B2 A1 3 -B2
Ryhmä II
OOOO I! Il II < Il
Aj-OfCHgfoC-Bj Ai-OfCH^C-B! A2-0(CII2 >äC“ B{ A2-OfCH2-)FiC-B1 OOOO M , n , H . , " .
Aj-OfCH^C-Bj A1-0(CH2->nC-B1 A2-OfCH2^hC-B1 A2-OfC H2^rC-Bi
OOOO
ArO{CH2)-yb-B'i Aj-CHCI^^nC-B'i Α2-0(0Η2^η0-Bj Ag-O^CH^C-Bj
OOOO
Aj-OfCI-^^C-B'J' A'j-CMCIi^C-B'i" Α2-Ο(0Η2-)ρ;0-b'" A2-0(CH2-^C-b'i
O O O O
il 1 il 11 . 11
Aj-CXCI-Ig-^C-Bg ArO(CII2>~C-B2 A^OfCHg)^-B2 A2-CKCH2 ^C-B2
O O
A 3-0-(0112^71^-^1 A13-O—(Cl^'triC - B1 9 9 A^-O-fCH^-hrt-B', A^-O-iCII^C-B'·,
d Q - " O
A3-0-{CH2)FrC-B"1 A' 3-0-fCH2)n t-B"i
O O
A3-0-{CII2-)pj-C-B"' j A'3-O—(CHjr)^ Ο-Β"*!
9 O
A3-0-(Cl Ι2-)ή0-Β2 A’3-0-{CIT2VC-B2 (n= ltai 2) a 68811 o
Yksikkö voidaan korvata yksiköllä, jolla on kaava (IV) tai (V) : HO ,
; c-Q
<_>Λ Ολ «3-η m (IV) 0 (V) \ i
OR
joissa R1 on vetyatomi tai asetyyli-, propionyyli- tai bentsoyyli-ryhmä.
Ryhmän II yhdisteet ovat erityisen tärkeät.
Tyypillisiin prostaglandiini-johdannaisiin, joilla on kaava (I), kuuluvat estra-1,3 , 5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oksi-karbonyylimetyyli-9 ·*·, Hoi, lS'k-trihydroksi-S (cis)-13 (trans ) -prosta-dienoaatti (PGF^E) tai PGFE), estra-1,3,5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oks ikarbonyylietyyli-9 <*, lloi, 15<R.-trihydroks i-5 (cis)-13( trans ) -prostadienoaatti, estra-1,3,5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oksikar-bonyylimetyyli-9c<, ll<X,15<X-triasetoksi-5 (cis ) -13 (trans )-prostadienoaatti (PGFE-3AC); estra-1,3,5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oksi-karbonyylietyyli-9^,ll,oil5 -triasetoksi-5 (cis)-13( trans ) -prostadienoaatti ; estra-1,3,5(10)-trieeni-3-asetoksi-17-oksikarbonyyli-metyyli-9x, 1H., 15«£-triasetoksi-5 (cis )-13(trans )- prostadienoaatti ( PGFE-4AC) ; ja estra-1,3,5( 10)-trieeni-3-asetoksi-17-oksikarbonyy-lietyyli-9.it ,lleL, 15«(,-triasetoksi-5 Ccis ) -13(trans )-prostadienoaatti.
Edullisesti prostaglandiinijohdannaiset (I) valmistetaan käyttämällä lähtöaineina 9oo,ll*:,15oö-trihydroksi-5 (cis )-13( trans )-prostadienonihappoa (tästä lähtien PGF,^) ja estradiolia.
Lähtöaineineina voidaan käyttää myös esimerkiksi seuraavia prostaglandiinijohdannaisia PGE^, PGE^ ja PGF-^, (KAGAKu TO SEI-BUTSU Voi. 15 No. 2 sivut 80-88; 1977).
9 6881 1
OH
Λ ^ COOH
PGFi, . / : Τ 0Η in
OH
»
ρρ·ρ S' Τ s--COOH
2·χ \ 1 .,
1 I
0Η ΟΗ Ο
H COOH
PGEi ccccr, I ^ γ
ÖH OH
Λ ^co., PGE2 ν \ '
1 I
OH OH
6881 1 10
Sidosaine voi olla yhdiste, jolla on kaava X(CH0) C00H tai X(CH„) COX z n z n joissa n on 1 tai 2; ja X on halogeeniatomi, kuten ex, -monokloori-etikkahappo, oo -monobromietikkahappo tai /3 -monobromipropio-nihappo; tai >χ -monoklooriasetyylikloridi tai<^-monobromiasetyyli-bromidi. Näitä sidonta-aineita voidaan käyttää konventionaalisella kemiallisella tavalla.
Steroidihormonina käytetään esimerkiksi estradiolia, estri-diolia tai progesteronia tai steroidihormoni-johdannaista, jolla on konjugoiva ryhmä, 9ll-xi515,^-trihydroksi-5 (cis)-13 (trans )-prostadienonihapon tai sen suolan kanssa.
Steroidihormoni-johdannainen, jolla on sidosryhmä, voidaan helposti valmistaa antamalla steroidin hormonin, kuten estra-diolin, reagoida edellä mainitun sidosaineen kanssa.
Sidosaineen tulisi reagoida valitun steroidihormonin 17-tai 21-asemassa olevan OH-ryhmän kanssa.
Steroidihormonin, kuten estradiolin, reaktio sideaineen kanssa suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten vedettömässä tetrahydrofuraanissa, edullisesti aproottisessa liuottimessa.
Prostaglandiinia käytetään tavallisesti sen suolan, erityisesti hopeasuolan, muodossa.
On mahdollista asetyloida prostaglandiini ennenkuin se saatetaan reagoimaan steroidihormonin tai sen johdannaisen kanssa.
Reaktio prostaglandiinin metallisuolan ja steroidihormoni- johdannaisen välillä voidaan suorittaa sekoittamalla ne liuottimessa, kuten DMS0:ssa, pimeässä.
Asetyloitaessa etikkahapon anhydridiä lisätään inertissä liuottimessa, kuten pyridiinissä.
Reaktiolämpötila voi olla noin huoneenlämpötila, joskin sitä voidaan vaihdella.
Saatu tuote voidaan puhdistaa eluoimalla pylväskromato-grafialla silikageelillä joidenkin orgaanisten liuottimien kanssa.
Il 11 6881 1
Seuraavaksi esitetään muutamia esimerkkejä prostaglandiini-johdannaisten (I) valmistamiseksi.
(1) PGFE:tä voidaan valmistaa öljypitoisena aineena antamalla BrCt^CQBrin reagoida estradiolin 17-asemassa olevan OH-ryh-män kanssa, jolloin saadaan estra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli-17-bromi-asetaattia ensimmäisellä reaktiolla ja sen jälkeen edellä saadun tuotteen reaktiolla PGF2^:n karboksyyli-ryhmän metallisuolan kanssa DMS0:n kaltaisessa liuottimessa pimeässä lopullisella reaktiolla.
(2) PGFE-4AC:tä voidaan valmistaa öl jypitoisena aineena antamalla BrCH^COBrrn reagoida estradiolin 17-asemessa olevan OH-ryhmän kanssa, jolloin saadaan estra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli-17-bromiasetaattia ensimmäisellä reaktiolla ja toisena reaktiona edellä saadun tuotteen reaktio PGF2^:n karboksyyliryhmän metalli-suolan kanssa (Ag-suola) DMS0:n kaltaisessa liuottimessa pimeässä ja sen jälkeen antamalla erotetun toisen reaktiotuotteen reagoida etikkahapon anhydridin kanssa liuottimessa, kuten pyri-diinissä.
(3) PGFE-3AC:tä voidaan valmistaa öljypitoisena aineena asetyloimalla PGF2ej^ etikkahapon anhydridillä inertissä liuottimessa, kuten pyridiinissä, ja muuttamalla asetyloidun PGF2^:n happo-osan asetyloidun PGF2Qjjn metallisuolaksi (hopeasuolaksi) ja sen jälkeen antamalla saadun asetyloidun PGF2(;3jjn metallisuolan reagoida estra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli-17-bromiasetaatin kanssa.
(4·) Käytettäessä estra-1,3,5(10 )-trieeni-3-oli-17-bromi-propionaattia estra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli-17-bromlasetaatin si-jasta saadaan vastaavat tuotteet.
(5) PGF2Q£:n ja estradiolin konjugaatti voidaan valmistaa bromaamalla estradiolin 17-asemessa oleva 0H-ryhmä PBr,-:llä inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, ja antamalla tuotteen reagoida prostaglandiinin metallisuolan (hopeasuolan) kanssa inertissä liuottimessa, kuten DMS0:ssa. Muut johdannaiset voidaan valmistaa samalla menetelmällä.
Näiden tuotteiden rakenteet vahvistetaan IR-spektrillä, alkuaineanalyysillä ja NMR:llä.
12 6 8 81 1 Näillä tuotteilla on seuraavia sivuvaikutuksia: PGFE:n, PGFE-4AC:n ja PGFE-3A:n akuutti myrkyllisyys (LD^q) mitattiin laskimonsisäisilla injektioilla annoksina 400 mg/kg kymmenellä ICR-JCL-naarashiirellä (4 viikon ikäisiä).
Kaikki kymmenen (10) hiirtä säilyvät elossa. Huomioiden, että PGF^rn LD^q on 56 mg/kg on selvää, että PGFE, PGFE-4AC ja PGFE-3A ovat huomattavasti turvallisempia.
Raskaana olevan hiiren sydämen tiheälyöntisyys , hengitys-käyrä ja sydänkäyrä mitataan ennen ja jälkeen PGF^.rn, PGFE:n, PGFE-4AC:n ja PGFE-3A:n annostelua biofysiografialla 180-4(4ch) (San-ei Sokuki K.K:n valmistama).
Tuloksena vastakohtana tosiasialle, että epänormaaleja vaikutuksia havaitaan selvästi annettaessa PGF^ra, ei epänormaaleja vaikutuksia esiinny PGFErn, PGFE-4AC:n ja PGFE-3A:n kohdalla.
Sivuvaikutuskokeiden mukaisesti on havaittu, että PGFE:llä, PGFE-4AC:llä ja PGFE-3A:lla on riittävän alhainen myrkyllisyys ja vähentyneet sivuvaikutukset.
PGFE:n, PGFE-4AC:n ja PGFE-3A:n keskenmeno-tehokkuus mitataan farmakologisina vaikutuksina sopivilla annoksilla ja annostelutavoilla käyttäen raskaana olevaa ICR-JCL-hiirtä.
Tuloksista ilmenee, että PGFE:llä, PGFE-4AC:llä ja PGFE-3A:lla on huomattavasti parempi vaikutus verrattaessa PGF^iaan.
Keskenmeno on epätäydellinen annosteltaessa PGF2oC.:a an- — 8 ^ noksina 15)? (4,24 x 10 moolia)/hiiri 4 päivän ajan, mutta tyydyttäviä tuloksia saavutetaan käyttämällä PGFE:tä, PGFE-4AC:tä ja PGFE-3A:ta samoina tai pienempinä annoksina.
PGF2<^:n 9, 11 ja 15-asemissa olevat hydroksyyliryhmät ovat aktiivisia asemia ja kun hydroksyyli-ryhmät asetyloidaan, sitä yleensä pidetään inaktiivisena.
Kuitenkin PGFE-4AC:n ja PGFE-3A:n asetyloidut hydroksyyliryhmät omaavat hämmästyttävästi huomattavasti paremman vaikutuksen.
Seuraavassa kuvataan uusien prostaglandiini-johdannaisten terapeuttisia ominaisuuksia vertailukokein.
I3 6881 1 PGFE:n fysiologisten aktiviteettien mittaaminen:
Estradiolin ja PGFE:n sitoutumisfunktio jäniksen kohtuun mitattiin kilpailureseptorikokeella.
Estradioli, jossa oli tritium-atomi (3^) ympättiin jäniksen kohtuun sen sitomiseksi, jonka jälkeen estradiolia tai PFE:tä lisättiin systeemiin, jotta voitaisiin mitata vapaan 3 H-estradiolin määrä, jonka korvasi lisätty estradioli tai PGFE. Tulokset on esitetty kuviossa 1. Kuten kuviosta 1 käy ilmi, on havaittu, että PGFErllä on sama sitoutumisfunktio estrogeeni-reseptoriin kuin estradiolilla itsellään.
Lääkkeiden aiheuttama kohdunkouristus havaittiin samalla menetelmällä käyttäen oksitoksiinia. 5/'PGF2(^:ta tai 5-5 0 y1-PGFE : tä aiheuttivat kohdunkouristusta laskimonsisäisinä injektioina rotilla. Edellisessä tapauksessa aiheutettiin sydämen pysähtyminen, kun taas jälkimmäisessä tapauksessa sydämen toiminta oli normaalia, vaikka 50^ konjugaattia annettiin, eikä sivuvaikutuksia havaittu.
PGFE aiheutti hitaammin kohdunkouristusten alkamisen verrattuna PGF2^:aan. Tämä seikka osoittaa, että kohtuun selektiivisesti absorboitunut PGFE hydrolysoitui vapaaksi PGF^^jksi.
Keskenmenoa tutkittiin raskaana olevilla ICR-JCL-hiirillä antamalla lääkettä jatkuvasti 4 päivän ajan ja antamisen sivuvaikutukset tutkittiin myös.
Sen jälkeen kun 9,2 ml 50 % etanoli-suolaliuos-liuosta, joka sisälsi PGFE:tä annoksina lOj'*' ja 30 VVhiiri tai PGF^^jaa annoksina 15 )^7hiiri (ekvimolaarinen PGFE:n 30f- kanssa), oli laskimonsisäisesti injektoitu hiiriin kerran päivässä 3 päivän ajan, jatkettiin ryhmän, jolle oli annettu lääkettä, kasvattamista keskenmenon varmistamiseksi, kunnes kontrolliryhmä, jolle oli annettu vain etanoli-suolaliuos-liuosta, synnytti.
Tulokset olivat seuraavat :
Taulukko 1 it 6 8 81 1 Näyte Annos ( Ϋ~/hiiri) Synnytykset Keskenmeno (5 hiirtä vaikutus-% ryhmässä)
Kontrolli 50 % etanoli- suolaliuos _0_ 5 0_
Vertailu R^j^-liuos 15 5 0
Keksinnön PGFE-liuos 10 0 100 __30__0 100_
Raskaana olevien hiirien synnyttäneiden
Keskenmenon tehokkuus = hiirien määrä_x 100
Raskaanaolevien hiirien määrä PGFE-3AC:n ja PGFE-4AC :n sivuvaikutuskoe:
Mitattiin akuutti myrkyllisyys (LD^g) ja biofysiografilla epänormaali sydämen tiheälyöntisyys, hengityskäyrä ja sydänkäyrä.
Mitattaessa LD^g-arvoa käytettiin 10 ICR-JCL naarashiir-tä (4 viikon ikäisiä) yhtenä ryhmänä. Laskimonsisäisesti injektoitiin 0,2 ml 50 % etanolisuolaliuosta, joka sisälsi keksinnön mukaista lääkettä, useina annoksina 7 päivän aikana, jotta olisi saatu LDt-g-arvo Litchfiel-Wilcoxon graafisella menetelmällä.
Tuloksena oli, että kaikki hiiret säilyivät hengissä, eikä abnormaalisuutta havaittu edes annettaessa 400 mg/kg PGFE-3AC:tä tai PGFE-4AC:tä, mikä on 7 kertaa PGF2^:n LD^g (56 mg/kg). Niinpä niiden LD50 ovat liian korkeita suoraan mitattaviksi. Tämä osoittaa, että tuotteet PGFE-3AC ja PGFE-4AC ovat huomattavan vähän myrkyllisiä.
Sydänkäyrä mitattiin biofysiografilla 180-4 (4 ch) (San-ei Sokuki K.K:n valmistama) raskaana olevilta (6:s päivä) ICR-JCL-hiiriltä 3 minuuttia kunkin näytteen antamisen jälkeen.
Kokeessa 0,2 ml 50% etanoli-suolaliuosta injektoitiin laskimonsisäisesti hiiriin annoksina 30 J^/hiiri. Vertailuna PGF2<>^:a käytettiin myös näytteenä (annos 15 ^“/hiiri).
Mittausten tulokset on esitetty kuvioissa 2-5, joissa mV on annettu ordinaatilla ja aika (sekuntteja) on abskissana ja taulukkonopeus oli 250 mm/sek.
15 6881 1
Kuviossa 2 esitetään sydämen tiheälyöntisyys, hengitys-käyrä ja sydänkäyrä injektoitaessa 0,2 ml 50% etanoli-suolaliuosta laskimonsisäisesti.
Kuviossa 3 esitetään sydämen tiheälyöntisyys, hengityskäyrä ja sydänkäyrä injektoitaessa 0,2 ml 50% etanoli-suolaliuosta laskimonsisäisesti sisältäen PGF2^:a annoksina 15 V^/hiiri.
Kuviossa 4 esitetään sydämen tiheälyöntisyys, hengityskäyrä ja sydänkäyrä injektoitaessa 0,2 ml 50% etanoli-suolaliuosta sisältäen PGFE-4AC:tä annoksina 30 ^"/hiiri laskimonsisäisesti.
Kuviossa 5 esitetään sydämen tiheälyöntisyys, hengitys-käyrä ja sydänkäyrä injektoitaessa 0,2 ml 50% etanoli-suolaliuosta sisältäen PGFE-3AC:tä annoksina 30 VVhiiri.
Mittausten tuloksista käy ilmi, että sydämen tiheälyöntisyys, hengityskäyrä ja sydänkäyrä PGF2<s^:n (kuvio 3) annostelemi-sen jälkeen poikkeaa epänormaalista kontrolliryhmän vastaavista (kuvio 2). Kuitenkin sydämen tiheälyöntisyys, hengityskäyrä ja sydänkäyrä PGFE-4AC:n ja PGFE-3AC:n annostelemisen jälkeen (kuviot 4 ja 5) ovat oleellisesti samanlaiset kuin kontrolliryhmän vastaavat. Niinpä PGFE-3AC ja PGFE-4AC ovat edullisia lääkeaineita, koska ne eivät aiheuta abnormaaleja oireita. Esillä olevan keksinnön mukaiset muut prostaglandiinijohdannaiset osoittivat myös vastaavaa vaikutusta.
PGFE-3AC:n ja PGFE-4AC:n keskenmenokoe
Esillä olevan keksinnön mukaisten lääkeaineiden vaikutusta keskenmenoon verrattuna sitä PGF^rn vaikutukseen tutkittiin antamalla jatkuvasti kuudennella raskauspäivällä oleville ICR-JCL-hiirille annoksia. Sen jälkeen kun 2 ml 50% etanoli-suola-liuosta, joka sisältää joko PGFE-3AC:tä, PGFE-4AC:tä tai oli annettu hiirille kerran päivässä 4 päivän ajan laskimonsisäisenä injektiona ja ihonalaisena injektiona jollakin annoksella, jatkettiin niiden kasvattamista, jotta voitaisiin vahvistaa lääkkeitä saaneiden keskenmeno, kunnes kontrolliryhmä, jolle oli annettu vain etanoli-suolaliuosta, synnytti.
Tulokset on esitetty taulukoissa 2 ja 3. Kuten koetuloksista selviää, on PFFE-3AC:n ja PGFE-4AC:n vaikutus keskenmenoon huomattavasti parempi kuin tunnetun yhdisteen P^^^ 16 6881 1
Taulukko 2: Keskenmenokoe injektoimalla ihonalaisesti: Näyte Annos ( Ϋ~ /hiiri) Synnytykset Keskenmeno (5 hiirtä vaikutus-% _ryhmässä)_
Kontrolli 5 % etanoli- _suolaliuos_0_5__0_
Vertailu PGF2 15 5 0 _”_30_4_20__ v , . . K PGFE-4AC 15 0 100
Keksintö " 30 0 100 PGFE-3AC 15 0 100
Taulukko 3: Keskenmenokoe injektoimalla laskimonsisäisesti: Näyte Annos Synnytykset Keskenmeno ( ^/hiiri) (5 hiirtä vaikutus-% _ryhmässä)_ w ,_,,. 5 % etanoli- n 1 suolaliuos 0 50
Vertailu 2,5 5 0 " 5,0 5 0 _"_ 15,0 4 20 PGEE-4AC 2,5 3 40 " 5,0 0 100
Keks uitöpGpE_ 3 AC 1)Q 4 2Q
" 2,5 2 60 " 5,0 0 100
Muiden esillä olevan keksinnön mukaisten prostaglandiini-johdannaisten vaikutuskoe keskenmenoon Tämän keksinnön mukaiset lääkkeet liuotettiin oliiviöljyyn useina konsentraatioina, jotta saavutettaisiin niiden tehokkaat annokset keskenmenon suhteen (100 % tehokkuus). 0,2 ml liuosta injektoitiin ihonalaisesti raskaana oleviin ICR-JCL-hiiriin (5 hiirtä yhdessä ryhmässä).
Il 17 6881 1
Sen jälkeen kun yksi ihonalainen injektio, 0,2 ml liuosta, oli annettu raskaana oleville ICR-JCL-hiirille neljäntenä päivänä, niiden kasvattamista jatkettiin, jotta voitaisiin vahvistaa lääkkeitä saaneiden ryhmien keskenmenot, kunnes kontrolliryhmä, jolle on annettu vain öljyä, synnytti.
Taulukko 4
Keskenmeno käyttäen yhtä ihonalaista injektiota Näyte Annos Synnytykset Keskenmeno- __mooli/hiiri___yeikutus-%
Kontrolli Oliiviöljy 0 50 PGE2 8.5x10 ^mooli 5 0
Vertailu ____ PGF2 Ä 8.5x10 ^moolia 5 0 PGFE-BA 5.6x10 ^moolia 1 80 PGFE-3AC-BA 5.6x10 ^moolia 0 100
Keksintö Tö PGFE-Pr 5.6x10 moolia 1 80 PGFP 8.5x10 ^moolia 1 80 PGFP-3AC 8.5x10 ^moolia 0 100 PGE2E-BA 5.6x10 ^moolia 1 80 PGE2E-2AC-BA 5.6x10 ^moolia 0 100 PGE-^E-BA 5.6x10 ^moolia 1 80 PGE-.E-2AOBA 5.6x10 ^moolia 0 100 1 ' x J-i·---- 6881 1 18
Esillä olevan keksinnön mukaiset prostaglandiini-johdan-naiset (I) voidaan muuttaa haluttuun muotoon injektiona, suun kautta tapahtuvaa annostelua, vaginan sisäistä annostelua tai si-velyä varten. Esimerkiksi ne muutetaan kiinteiden koostumuksien muotoon, kuten tableteiksi, jauheeksi, rakeiksi tai kapseleiksi, tai nestemäiseen muotoon, kuten siirapiksi suun kautta tapahtuvaa annostelua varten.
Jos kyseessä on kiinteä koostumus vaginan sisäistä annostelua varten, esillä olevan keksinnön mukainen tuote voidaan sekoittaa vahan, korkeamman rasvahapon tai korkeamman alkoholin, joilla on sopiva sulamispiste sulaakseen vaginassa, ja jos on tarpeen hajoittamista edistävän aineen, jolla on sopiva viskositeetti, kanssa.
Injektion ollessa kyseessä esillä olevan keksinnön mukainen tuote liuotetaan veteen ja jos on tarpeen, sopivaan lisäaineeseen kuten etanoliin, pinta-aktiivisiin aineisiin, emulsioiviin aineisiin, suolaliuos-stabilisoijiin, pH-säätäjiin ja ravintoaineisiin.
Esillä olevan keksinnön mukaisen tuotteen pitoisuus on edullisesti korkeampi kuin 0,0025 paino-% injektiota varten; ja korkeampi kuin 0,1 paino-% suun kautta annettaville koostumuksille .
Esillä olevan keksinnön mukaisen tuotteen annos on 0,1 -500 yug mg/päivä/raskaana oleva nainen, edullisesti 0,001-50 mg/päi-vä/raskaana oleva nainen ja soveltuva annos voidaan myös määrätä annostelutavan ja raskaudentilan mukaan.
Muutamia esimerkkejä esitetään keksinnön havainnollistamiseksi .
Esimerkki 1
Estra-1,3,5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oksi-karbonyyli-metyyli-9«c, lLx, 15<\-trihydroksi-5 (cis )-13( trans )-prostadienoaatin (PGFE) ja 9o(,llX,15<\-trihydroksi-5(cis)-13(trans)-prostadienonihapon (PGF^) kalium- tai hopea-suolojen valmistaminen (a) PGF0(x:n kaliumsuolan valmistaminen 1 ml vettä lisättiin 0,1053 g:aan (2,98 x 10 mooliin) PGF2^:a ja seosta sekoitettiin +1—-2°C:ssa ja seokseen lisättiin 19 6881 1 hitaasti 1 ml vesipitoista liuosta, joka sisälsi 0,0205 g K0H:a.
Liete muuttui kirkkaaksi liuokseksi sekoitettaessa noin tunnin ajan ja pH oli välillä 7,5-8,5.
(b) PGF?^:n hopeasuolan valmistaminen 0,05301 g AgNOgta liuotettiin pieneen määrään vettä ja liuos lisättiin vesipitoiseen liuokseen, jossa oli PGF^in kalium-suolaa pimeässä.
Liuosta sekoitettiin noin 15 minuuttia valkoisen PGF„ .:n hopeasuolan saostamiseksi. Sen jälkeen kun valkoinen saostuma oli suodatettu, talteenotettu saostuma pestiin vedellä, jonka jälkeen eetterillä. Sen jälkeen kuivaamalla huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa saatiin 0,1085 g valkeaa hopeasuolaa. (Saanto: 79,14%).
Estra-1,3,5(10 )-trieeni-3/?> -oli-17/3> -bromiasetaatin valmistaminen: 10 g estradiolia liuotettiin 400 ml:aan vedetöntä tetra-hydrofuraania (THF), ja sen jälkeen lisättiin 8,8 g vedetöntä pyridiiniä.
Liuosta, jossa oli 74 g hiilitetrakloridia 22,5 g:ssa ca(.-bromiasetyylibromidia, lisättiin tipoittain estradiolin liuokseen -5 ...-7°C:ssa. Seosta säilytettiin yli yön reaktion jatkamiseksi. Reaktion päätyttyä saostuma suodatettiin ja liuotin tislattiin pois suodoksesta.
Jäännös liuotettiin eetteriin ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin estra-1,3,5,(10)-trieeni-3,17^-dibromiasetaattia.
Sen jälkeen 2g;tuotetta liuotettiin 900 ml: aan metanolia ja jäähdytettiin -5°C:een ja lisättiin tipoittain vesipitoista liuosta, joka sisälsi 0,2 g K^CO^ia.
30 minuutin kuluttua lisättiin 1,000 ml vettä liuokseen ja saatu saostuma erotettiin ja kuivattiin. Alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä vahvistettiin, että aine oli estra-1,3,5(10)-tri-eeni-3y2> - oli-17/2 -bromiasetaattia.
PGF^ofin hopeasuolan reaktio estra-1.3.5 (10 )-trieeni-3/3>- oli-17/3> -bromiasetaatin kanssa: 0,1085 g (2,35 x 10 4 moolia) PGF^^n hopeasuolaa liuotettiin 2 kuutiosenttimetriin dimetyylisulfoksidia (DMS0) pimeässä, jonka jälkeen lisättiin 0,1000 g estra-1,3,5(10)-3/½-oli-17/^-bromiasetaattia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Saostunut hopeabromidi poistettiin ja jäljelle jäänyt liuos 2o 6881 1 muutettiin emulsioksi jäähdytetyssä tilassa lisäämällä 20 ml vettä. Sentrifugaalisella erottamisella emulsiosta saatiin vaalean keltainen öljypitoinen tuote.
Reaktiotuote kromatografoitiin 42 g silikageelillä sekoitetussa liuottimen (sykloheksaani, etyyliasetaatti ja etanoli tilavuussuhteessa 45:45:10) kanssa, jotta saataisiin puhdasta ainetta saannolla 68,95 %. Vahvistettiin, että tuote oli PGF0,:n ja estradiolin konjugaatti, jolla oli seuraava kaava:
OH
OHO
c— o —c —c —o —pgf2*e OH 0H \—/\
O
Oli PGF2^:n ja estradiolin konjugaatti Alkuaine analyysi:
C H
Laskettu (%) 72.07 8.71 Löydetty (%) 71.60 8.00 IR spektri: (cm 3400. 2920. 2850, 1735, 1610, 1580. 1495, 1440, 1378, 1 350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 9G0, 920, 915, 865, 810 780, 720 21 6881 1
Esimerkki 2 PGF0 j:n ja estradiolin konjugaatin valmistaminen 1 g estradiolia liuotettiin 65 ml:aan tetrahydrofuraania, jossa oli 5 g CaC03:a ja 5,0 g Piirittä lisättiin 30 minuutin ajan samalla sekoittaen -4°C:ssa ja seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia -4°C:ssa, jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia 0°C:ssa ja 3,5 tuntia 20°C:ssa reaktion tapahtumiseksi. Reaktioseos kaadettiin NaHCO^Jn vesipitoiseen liuokseen (0°C:ssa). Tuote uutettiin eetterillä ja puhdistettiin asetonilla (0,7 g puhdistettua tuotetta).
Puhdistetun tuotteen (bromidin) annettiin reagoida esimerkissä 1 valmistetun PGF^-Agin kanssa, jolloin saatiin seuraava konjugaatti: ?H O .
( PGF?f|E( suora sidos) ÖII 0H '
OH
IR spektri: (cm ^) 3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810, 780, 712.
Fysiologinen aktiviteetti mitattiin aikaisemmin kuvatulla tavalla käyttäen saatua konjugaattia. Tulos vahvisti, että konjugaatti oli sitoutunut estrogeeni-reseptoriin aiheuttaen kohdun-kouristuksen.
Esimerkki 3 PGE?:n ja progesteronin koniueaatti: 3,3 g 11-desoksikortikosteronia progesteronin johdannaisena liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, jossa oli 200 ml vedetöntä THF:ää ja 10 ml vedetöntä pyridiiniä, ja liuosta pidettiin -5...
-7°C:ssa.
22 6881 1 ll-desoksikortisosteronin liuokseen lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 0,3 g o£-bromiasetyylibromidia 80 g:ssa CCl^:ä. Seosta sekoitettiin ja pidettiin huoneen lämpötilassa yhden yön.
Reaktion päätyttyä saostuma suodatettiin ja liuotin tislattiin pois suodoksesta ja jäännös kiteytettiin uudelleen eetteristä.
IR-spektrissä ei havaittu 21-asemessa olevaan OH-ryhmään perustuvaa absorptiota ja esteri-sidoksen tunnusomainen absorptio havaittiin 1735 cm ^:ssä.
Alkuaineanalyysin ja IR-spektrin tuloksista vahvistettiin, että ςΛ-bromiasetyyli-ryhmä oli liittynyt ll-desoksikortisosteronin 21-asemessa olevaan OH-ryhmään.
Saadun tuotteen annettiin reagoida esimerkissä 1 valmistetun PGE2~Ag:n kanssa, jolloin saatiin PGE2:n ja progesteronin konjugaatti (PGE2P).
UV-absorptiospektrissä havaittiin tunnusomainen konjugoi-dun karbonyyli-ryhmän absorptio 2^1 nm:ssä.
Fysiologinen aktiviteetti mitattiin aikaisemmin kuvatulla tavalla käyttäen saatua konjugaattia. Tulos vahvistaa, että konjugaatti oli sitoutunut estrogeeni-reseptoriin aiheuttaen kohdunkouristusta.
roEzP O ° ? /-, O i| Il il / ^.~^^^C-0-CHz-C-0-CHrC—
Vvr^ \J~\
OH OH H3C
O
Esimerkki *4
Estra-1,3,5(10)-trieeni-3-asetoksi-17-oksikarbonvvlir metyyli-9^,11,^, 15<^-triasetoks i-5 (cis )-13( trans) prostadienoaatin valmistaminen PGF^tn kalium- ja hopeasuola sekä estra-1,3,5(10)-tri-eeni-3-oli-17-bromiasetaattia valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 23 6881 1 ja PG^2<JL:n h°Peasu°lan reaktio estra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli-17-bromiasetaatin kanssa suoritettiin esimerkin 1 menetelmällä.
PGF^tn ja estradiolin konjugaatin asetylointi: 10 ml:n kartiopulloon laitettiin 0,0290 g PGF2o£:n ja estradiolin konjugaattia (PGFE) ja lisättiin 0,5 ml vedetöntä pyridiiniä sen liuottamiseksi, ja sen jälkeen lisättiin 0,15 ml etikkahapon anhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi yö. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin 45°C:ssa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,0351 g PGF2(jjn ja estradiolin asetyloitua konjugaattia (PGFE-4AC), joka on öljypitoinen tuote. Alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä vahvistettiin, että tuotteella oli seuraava rakenne.
OCOCH3 p O (PGFE-4AC) ÖCOCH, ' N V_/ -5 OCOCH3 r~i OCOCH3
Alkuaineanalyysi:
C H
Laskettu (%) 69.06 7,91 Löydetty (%) 68.8 8.0 IR spektri: (cm 2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
2" 6881 1
Esimerkki 5:
Estra-1,3,5(10)-trieeni-3-hydroksi-17-oksikarbonyylime-tyyli-9 Hot, 15«&-triasetoksi-5( cis )-13 (trans)-prostadienoaatin valmistaminen 0,1008 g PGF2^:a liuotettiin 1,0 ml:aan vedetöntä pyri-diiniä, jonka jälkeen lisättiin 0,3 ml etikkahapon anhydridiä ja seosta säilytettiin yksi yö. Reaktion päätyttyä pyridiini ja etikkahapon anhydridi poistettiin 40°C:ssa alennetussa paineessa ja jäännös pestiin vedellä ja öljypitoinen tuote erotettiin.
Sen jälkeen lisättiin 2 ml vettä ja 3 ml etanolia, jonka jälkeen 0,0185 g kaliumhydroksidia lisättiin reaktion tapahtumiseksi samalla jäähdyttäen vedellä tunnin ajan. Hopeanitraattiliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla AgNO^ra 0,01515 g 2 mitään vettä, lisättiin reaktioseokseen reaktion jatkamiseksi edelleen tunnilla pimeässä, jolloin saatiin 0,1140 g asetyloidun PGF2ö(j:n asetyloidun hopeasuolaa.
0,11 g asetyloidun PGF^in hopeasuolaa liuotettiin 2 mitään DMSOtta, jonka jälkeen lisättiin 0,10 g estra-1,3,5(10)- 3-oli-17-bromiasetaattia ja annettiin reagoida 48 tuntia pimeässä. Reaktion päätyttyä AgBr poistettiin suodattamalla G-4 suodattimen läpi. Suodos sekoitettiin 20 ml tn kylmää vettä kanssa ja saatu öljypitoinen tuote erotettiin sentrifugaalisella erottimella.
Tuote kromatografoitiin 42 g silikageelillä sekoitetun liuottimen kanssa (sykloheksaani, etyyliasetaatti ja etanoli tilavuus suhteessa 45 i 45110). Puhdistettu tuote oli öljy.
Alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä vahvistettiin, että tuotteella on seuraava kaava.
08811 OCOCH, Λ (PGFE-3AC) :-5 o o /V.''\e===^\^s' c-O-CHy—C—O-/ Ιΐ3°/ öcocH-i : \ / jOCOCH3 >γΗ
OH
Alkuaine analyysi:
C H
Laskettu (%) 69.70 8.08 Löydetty (%) 68.90 8.0 IR spektri: (cm 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725 26 6881 1
Esimerkki 6 0,1 g (2,17 x 10 4 moolia) PGF2o^ . Ag-suolaa liuotettiin 1 ml:aan vedetöntä DMS0:ta ja 0,13 g (2,60 x 10-t+ moolia) 3-bentsoyylioksi-l,3,5(10)-trieeni- 17/5 -monobromiasetaattia lisättiin pimeässä ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa.
Reaktion päätyttyä AgBr erotettiin ja suodos jäähdytettiin ja sekoitettiin veden kanssa ja tuote erotettiin öljypitoise-na aineena pohjalle sentrifugaalisella erottamisella.
Öljypitoinen tuote kuivattiin tyhjössä kuivauslaittees-sa ja liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, jossa oli etyyliasetaattia, sykloheksaania ja etanolia (45:45:10) ja liuos johdettiin silikageeli-kolonnin läpi, jolloin saatiin 0,12 g PGFE-BE:ta (saanto 71,8 %) .
PGFE-BA
Oli O O
lt II / . c-o-ch9-c-o-( ' 1-I3C-V-J_ ότι OH ' \ /
V
C II o o-co-f) 47 62 9 V=/ molekyylipaino 770
Alkuaineanalyysi: q H
Laskettu (%) 73.25 8.05 Löydetty (%) 73.01 7.98 IR spektri: (cm *") 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078. 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610 27 6881 1
Esimerkki 7 21,0 mg (2,73 x 10 ^ moolia) PGFE-BA:ta liuotettiin 0,5 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja lisättiin 0,15 ml etikkahapon anhydridiä ja seos jäähdytettiin jäällä reaktion tapahtumiseksi ja reaktioseos säilytettiin yhden yön. Reaktion päätyttyä liuotin tislattiin pois tyhjiössä 40°C:ssa ja jäännös liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, jossa oli etyyliasetaattia ja sykloheksaa-nia (50:30 tilavuusosaa) ja liuos johdettiin läpi silikageeli-kolonnin, jolloin saatiin 23,5 mg PGFE-3AC-BA:ta (saanto 96,31%).
PGFE-3AC-BA
OCOCIIo
; d O O
c-o-cii,-c-o-f~ OCOCH3öOCCH3 M^) o-co-^y
Alkuaineanalyysi:
C H
Laskettu (%) 71.0 7.59 Löydetty (%) 71.2 7.62 IR spektri: (cm"^) 2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
28 6881 1
Esimerkki 8 0,1 g (2,17 x 10 4 moolia) PGF2^. Ag-suolaa liuotettiin 1 ml:aan vedetöntä DMS0:ta ja sen jälkeen lisättiin 0,114 g (2,6 x 10 4 moolia) 3-propionyylioksi-l,3,5(10)-trieeni-17 monoasetaattia pimeässä ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktion päätyttyä AgBr erotettiin ja suodos sekoitettiin veden kanssa ja tuote erotettiin öljypitoisena aineena . huoneen lämpötilassa sentrifugaalisella erottamisella.
Öljypitoinen tuote liuotettiin sekoitettuun liuottimeen, jossa oli etyyliasetaattia, sykloheksaania ja etanolia (45:45:10 tilavuusosaa) ja liuos johdettiin silikageeli-kolonnin läpi, jolloin saatiin öljypitoinen tuote, joka vahvistettiin olevan PGFE-PR alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
PGFE-PR
OH O O
Os^cc"°'CH2"'°H^fL
014 OH VY
ococ2h5 molekyylipaino 722 Alkuaineanalyysi:
C H
Laskettu (%) 71.47 8.59 Löydetty (%) 71.30 8.55 IR-spektri: (cm ^) 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750 29 6 8 81 1
Esimerkki 9 -4 0,145 g (2,60 x 10 moolia) ll-deoksikortikosteroni-21-bromiasetaattia ja 0,1 g (2,17 x 10 moolia) PGF^· Ag-suolaa annettiin reagoida 1 ml:ssa vedetöntä DMS0:ta pimeässä 3 päivän ajan, jolloin saatiin 1,3 g öljypitoista tuotetta, joka vahvistettiin PGF-P:ksi alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
PGFP
PH O O O
1 11 11 1' /—I
C-O-CH-sCO-CHo-C —(
0,1 0H
b C43,I64°9
Alkuaineanalyysi:
C H
Laskettu (%) 71.27 8.84 Löydetty (%) 71.50 8.62 IR-spektri: (cm ^) 3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680
Esimerkin 7 mukaisen menetelmän mukaan käyttäen PGF-P:tä lähtöaineena suoritettiin osittainen asetylointi, jolloin saatiin öljypitoinen tuote, joka vahvistettiin PGF-P-3AC:ksi alkuaine-analyysillä ja IR-spektrillä.
30 6 881 1
PGFP-3AC
OCOCH3 O o o i " 11 11 / C-O-CH^-C- 0-CH9-C -{ ococHo: '—( )
3OCOCH3 H3C/A
Alkuaineanalyysi: ^
C H
Laskettu (%) 68.77 8.77 Löydetty (%) 69.00 8.52 IR-spektri: (cm 3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680
II
6881 1 31
Esimerkki 10 0,1 g (2,17 x 10-l+ moolia) PGE2Ag-suolaa liuotettiin 1 mitään vedetöntä DMSOtta, jonka jälkeen lisättiin 0,13 g 3-bentsoyylioksi-l ,3,5( 10 )-trieeni-17yi!> -monobromiasetaattia pimeässä ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktion päätyttyä tuote puhdistettiin, jolloin saatiin 0,12 g väritöntä öljypitoista tuotetta, joka vahvistettiin PGE^E-BAiksi alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
PGE2E-BA
? O o
Jl ^ " il / C-O-CH0-C-O-( OH ÖII '—( y (y C47H61°9 OCO{3 molekyylipaino 768 Alkuaineanalyysi:
C H
Laskettu (%) 73.43 7.81 Löydetty (%) 73.12 7.89 IR-spektri: (cm 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680
Esimerkin 7 mukaisen menetelmän mukaan, paitsi että käytetään lähtöaineena PGE2E-BA:ta, suoritettiin osittainen asetylointi huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin öljypitoinen tuote, joka vahvistettiin PGE2E-2AC-BA:ksi alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
6881 1 32
PGE2E-2AC-BA
o o o ^ " Il / C-O-CH0-C-O-< OCOCIfc OCOCH3 M3)
(~S
ocof} C51H64°11 molekyylipaino 852 Alkuaineanalyysi:
C H
LasKettu (%) 71.83 7.51 Löydetty (%) 72.03 7.59 IR-spektri: (cm *") 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680 33 6 8 81 1
Esimerkki 11 0,1 g PGE^Ag-suolaa liuotettiin 1 ml:aan vedetöntä DMS0:ta, jonka jälkeen lisättiin 0,13 g 3-bentsoyylioksi-l,3,5(10)-trieeni-17/3-monobromiasetaattia pimeässä ja annettiin reagoida huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktion päätyttyä tuote puhdistettiin, jolloin saatiin 0,12 g väritöntä tuotetta, joka vahvistettiin PGE^E-BA:ksi alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
o o O
λ /C-O-CHo -C-O-( — -¾ OH OH \—< 9 o-co-f) C47H62°9 molekyylipaino 770
Alkuaineanalyysi: ^
Laskettu (%) 73.24 8.05 Löydetty (%) 73.12 7.89 IR-spektri: (cm 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680
Esimerkissä 7 esitetyn menetelmän mukaisesti, paitsi käyttäen PGE^E-BA:ta lähtöaineena, suoritettiin osittainen asylointi huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin öljypitoinen tuote, joka vahvistettiin yhdisteeksi PGE-^E-2AC-BA alkuaineanalyysillä ja IR-spektrillä.
34 6 8 81 1
PGEjE-ZAC-BA
O O
? n H /—
Ovvw ·4ν 0coch„ ' y y ococh3 o-co-f) C51H66°1 1 molekyylipaino 854 Alkuaineanalyys i:
C H
Laskettu (%) 71.66 7.73 Löydetty (%) 72.03 7.59 IR-spektri: (cm”^) 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680
Claims (2)
- 35 6881 1 Patenttivaatimus Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen prosta-glandiini-steroidihormooni-konjugaatin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) tai (I1) f 0 0 / | t.0-fCH2) n ’C-^bt I i OR 0R Z 0 0 C^-tCH^ CJ^St (I ’) I J OR OR joissa R on vetyatomi tai asetyyliryhmä; Z on......'"Ί OR tai =0; n on 1 tai 2; m on 0, 1 tai 2, ja St on kemiallinen ryhmä, jolla on kaava (II), (III), (IV) tai (V) Γ\ -OCH -C -\ 'q-s *Q-s νγ ,iin Q OR1 ° H0_ 'T~ -0 —\ H.C_\ VJ ' o ^ OR1 36 6881 1 joissa R*· on vetyatomi tai asetyyli-, propionyyli- tai bentsoyy-liryhmä, tunnettu siitä, että protaglandiini tai asetyloi-tu prostaglandiini, jolla on kaava (a) tai (b) Z 0 -^^C-OH (a) | ( OR OR * s A C-OH (h) t I , OR OR joissa R ja Z merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), saatetaan reagoimaan hydroksyyliryhmän kanssa, joka on 17- tai 21-asemassa steroidihormonissa, jolla on kaava (II'), (III'), (IV) tai (V) 0 H-0 _/H H-OCH^A- H3C H3C Ύ, A (II1) ^ ( (III') ^ { OR1 0 H0_ H-°Y] H-0-(^ H3CM H3C"M AA ,iv'W ,
- 0. OR 37 6881 1 joissa merkitsee samaa kuin kaavoissa (II) ja (IV), suoralla reaktiolla tai sitomalla sidosaineella, jolla on kaava X(CH_) COOH tai X(CH„) COX 2 n 2 n joissa n on 1 tai 2 ja X on halogeeniatomi. 6881 1 38 Förfarande för framställning av ett nytt, terapeutiskt an-vändbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat, med formeln (I) eller (I*) L oo OR OR z 0 0 Xj ..^CÄKCH^ &-KSt <:1 ·» I i • I OR OR väri R är en väteatom eller acetylgrupp; Z är ·>-'»ίιι| OR eller =0; n är 1 eller 2; ra är 0, 1 eller 2, och St är en keraisk grupp med formeln (II), (III), (IV) eller (V) /— 0 , n / » / u \ -OCH„-C—( H3cVA 2 H3A— Ui) / Λ M, ««» Q OR1 ° y— H0 v-, H3cVi "3γ"Ι ,.¾ (IV) \ ζ \-Χ λ o OR1 li 6881 1 39 väri R är en väteatom eller en acetyl-, propionyl- eller bensoyl-grupp, kännetecknat därav, att ett prostaglandin eller ett acetylerat prostaglandin med formeln (a) eller (b) Z ?, Λ- - ' C-OH (a) ) t OR OR z ° i ^ ^ C-OH (b) 1 * OR OR väri R och Z betecknar sarana som i formeln (I), omsätts med hvdr-oxylgrupp i 17- eller 21-ställning av ett steroidhormon som har (II') f (II'), (IV) eller (V) O /- H-θΧΠ < )~\ \-(Λ W H3t( (hm 4 /) \__y x·-—( (in') b OR HO^. H-0 —/ | H-°^I h3C^ 1 H3Cd7 H^V / , /\ \ / V _n ' { (V) " \ 1 (IV) O OR
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP965278 | 1978-01-31 | ||
| JP53009652A JPS5850236B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 |
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
| JP10443478 | 1978-08-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790281A FI790281A (fi) | 1979-08-01 |
| FI68811B true FI68811B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68811C FI68811C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=26344419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790281A FI68811C (fi) | 1978-01-31 | 1979-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198405A (fi) |
| AR (1) | AR223473A1 (fi) |
| AU (1) | AU519132B2 (fi) |
| CA (1) | CA1125742A (fi) |
| CH (1) | CH639668A5 (fi) |
| DE (1) | DE2900061C2 (fi) |
| DK (1) | DK159455C (fi) |
| ES (1) | ES477216A1 (fi) |
| FI (1) | FI68811C (fi) |
| FR (1) | FR2422686A1 (fi) |
| GB (1) | GB2015528B (fi) |
| IL (1) | IL56430A (fi) |
| IT (1) | IT1110751B (fi) |
| NL (1) | NL187485C (fi) |
| NO (1) | NO151087C (fi) |
| SE (5) | SE441006B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| US4784960A (en) * | 1981-09-24 | 1988-11-15 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in progesterone receptor |
| US4423151A (en) * | 1981-09-24 | 1983-12-27 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests |
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
| CN1906206A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的二－甾族前体药物 |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| US20070015741A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Novel prodrugs of estradiol |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839409A (en) * | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3732261A (en) * | 1971-12-03 | 1973-05-08 | Nelson Res & Dev | Steroid compounds |
| JPS5829318B2 (ja) * | 1974-03-11 | 1983-06-22 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
-
1978
- 1978-12-14 AU AU42545/78A patent/AU519132B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 DE DE2900061A patent/DE2900061C2/de not_active Expired
- 1979-01-04 SE SE7900086A patent/SE441006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 FR FR7900156A patent/FR2422686A1/fr active Granted
- 1979-01-05 GB GB7900428A patent/GB2015528B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CH CH8279A patent/CH639668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 NL NLAANVRAGE7900071,A patent/NL187485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 IT IT19091/79A patent/IT1110751B/it active
- 1979-01-05 CA CA319,190A patent/CA1125742A/en not_active Expired
- 1979-01-05 US US06/001,269 patent/US4198405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-05 DK DK006179A patent/DK159455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 IL IL56430A patent/IL56430A/xx unknown
- 1979-01-25 AR AR275286A patent/AR223473A1/es active
- 1979-01-26 ES ES477216A patent/ES477216A1/es not_active Expired
- 1979-01-29 FI FI790281A patent/FI68811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 NO NO790297A patent/NO151087C/no unknown
-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305321A patent/SE448870B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305322A patent/SE448871B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305323A patent/SE448872B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305324A patent/SE448873B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68811B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat | |
| KR930006202B1 (ko) | 프로스타글란딘 f류 | |
| CA1318315C (en) | Ester of ascorbic acid 2-phosphate | |
| US4360663A (en) | Steroid hormone-antitumor derivatives | |
| CH623036A5 (fi) | ||
| KR970002642B1 (ko) | 안드로스탄 17-카복실산 에스테르, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제 | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| JP5566392B2 (ja) | トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用 | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| DE3325175A1 (de) | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| WO1994002457A1 (en) | Prostaglandin derivative | |
| EP0030299B1 (en) | Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| IE53711B1 (en) | Novel androstane derivatives, processes for their manufacture and use as medicaments | |
| JP2520074B2 (ja) | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 | |
| Smith et al. | Cardenolide analogs. 14. Synthesis and biological activity of glucosides of 17. beta.-modified derivatives of digitoxigenin | |
| CA1037035A (en) | Prostanoic acid derivatives and a process for producing same | |
| CA2133186C (en) | 3- or 4-glycosyloxybenzopyran derivative and antiallergic agent containing the derivative as active ingredient | |
| CA2149826C (en) | 7-glycosyloxybenzopyran derivative and antiallergic agent containing the derivative as active ingredient | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| CH632493A5 (en) | Process for preparing novel prostanoic acid derivatives | |
| US3639388A (en) | Tridesoxypyranosides and process for their manufacture | |
| SU944502A3 (ru) | Способ получени производных простагландина | |
| DE2523676A1 (de) | Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS6213359B2 (fi) | ||
| DE2508826A1 (de) | Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA |