JPS5829318B2 - プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ - Google Patents
プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウInfo
- Publication number
- JPS5829318B2 JPS5829318B2 JP49027070A JP2707074A JPS5829318B2 JP S5829318 B2 JPS5829318 B2 JP S5829318B2 JP 49027070 A JP49027070 A JP 49027070A JP 2707074 A JP2707074 A JP 2707074A JP S5829318 B2 JPS5829318 B2 JP S5829318B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- estradiol
- luijika
- goubutsu
- houhou
- Prior art date
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- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なフロスタグランジンエストラジオールエ
ステルの製造方法に関するものである。
ステルの製造方法に関するものである。
プロスタグランジン（ＰＧ）は動物の各組熾に存在し、
生体内で分泌され、微量で平滑筋、血圧、脂質代謝、胃
酸分泌、血小板凝集等に作用する脂溶性物質として知ら
れている。
生体内で分泌され、微量で平滑筋、血圧、脂質代謝、胃
酸分泌、血小板凝集等に作用する脂溶性物質として知ら
れている。
したがってプロスタグランジンは降圧利尿剤、血栓治療
剤、気管支拡張剤、潰瘍治療剤、陣痛促進および妊娠中
絶剤、動脈硬化予防剤として有用である。
剤、気管支拡張剤、潰瘍治療剤、陣痛促進および妊娠中
絶剤、動脈硬化予防剤として有用である。
天然のフロスタグランジンは式
で示される基本骨格を有し、主要な５員環の構造により
、ＰＧＥ群、ＰＧＦ群、ＰＧＡ群が存在しその構造は次
式の通りである。
、ＰＧＥ群、ＰＧＦ群、ＰＧＡ群が存在しその構造は次
式の通りである。
これらはさらに二重結合の存在する位置によって、ＰＧ
−１群（トランス−△１３）、ＰＧ−２群（シス−△５
トランス−△１３）、ＰＧ−３群（シス−△５、ト
ランス−△１３、シス−△１７）が存在する。
−１群（トランス−△１３）、ＰＧ−２群（シス−△５
トランス−△１３）、ＰＧ−３群（シス−△５、ト
ランス−△１３、シス−△１７）が存在する。
これらの環構造や二重結合の位置の差異によって生じる
種々のＰＧはそれぞれ特異的な薬理作用を示す。
種々のＰＧはそれぞれ特異的な薬理作用を示す。
尚プロスタグランジンのカルボキシル基を種々の構造を
有するアルコールでニス論☆チル化する事により生成す
る種々のグロスタグランエステルは特異的な薬理作用例
えば血圧下降作用の増強或いは血圧下降作用持続時間の
延長等を示す事が知られている。
有するアルコールでニス論☆チル化する事により生成す
る種々のグロスタグランエステルは特異的な薬理作用例
えば血圧下降作用の増強或いは血圧下降作用持続時間の
延長等を示す事が知られている。
今回我々はプロスタグランジンＦのβ−エストラジオー
ルエステルが強力な着床阻害作用及び黄体退縮作用を有
する事を見出して本発明を完成した。
ルエステルが強力な着床阻害作用及び黄体退縮作用を有
する事を見出して本発明を完成した。
即ち本発明の生成物の一つであるＰＧＦ２Ｃ１−β−エ
ストラジオールエステルは妊娠ラットに第３．４．５日
の３日間０．５■／ｋｙを皮下注射した所、顕著な着床
阻害効果を示し、その作用強度はＰＧＦ２Ｃ１の約４倍
であった。
ストラジオールエステルは妊娠ラットに第３．４．５日
の３日間０．５■／ｋｙを皮下注射した所、顕著な着床
阻害効果を示し、その作用強度はＰＧＦ２Ｃ１の約４倍
であった。
本発明に従えば、一般式
（Ｒは炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状アルキル
基であり、〜〜ＯＨはα、βあるいは両者の混合物を表
わす） で表わされるプロスタグランジンを三級アミン塩とし、
ハロゲン化ピバロイルと反応させて混合酸無水物を形成
させる。
基であり、〜〜ＯＨはα、βあるいは両者の混合物を表
わす） で表わされるプロスタグランジンを三級アミン塩とし、
ハロゲン化ピバロイルと反応させて混合酸無水物を形成
させる。
これにβ−エストラジオールを反応させることにより、
一般式 （Ｒおよび〜〜ＯＨは上記と同じ意味を表わす）で表わ
されるプロスタグランジンのエストラジオールエステル
を合成することができる。
一般式 （Ｒおよび〜〜ＯＨは上記と同じ意味を表わす）で表わ
されるプロスタグランジンのエストラジオールエステル
を合成することができる。
プロスタグランジンとピバロイル酸との混合酸無水物を
用いるプロスタグランジンエステルの合成法は既に本発
明者等により出願されている（特公昭４９−２０７６６
号）。
用いるプロスタグランジンエステルの合成法は既に本発
明者等により出願されている（特公昭４９−２０７６６
号）。
この出願では常に大過剰のアルコールを用いて上記混合
酸無水物に反応させているが、β−エストラジオールの
場合非常に高価であるためにこの方法を適用し得ない。
酸無水物に反応させているが、β−エストラジオールの
場合非常に高価であるためにこの方法を適用し得ない。
最初混合酸無水物に対し、１当量のβ−エストラジオー
ルを反応させたが殆んど目的物を得る事が困難であった
。
ルを反応させたが殆んど目的物を得る事が困難であった
。
種々検討の結果β−エストラジオールに対し３〜６当量
の混合酸無水物を用いる事により目的物を得る事が出来
た。
の混合酸無水物を用いる事により目的物を得る事が出来
た。
反応は次のようにしておこなう。
プロスタグランジンを無溶媒あるいは塩化メチレン、エ
ーテル、クロロホルムのような不活性な有機溶媒に溶解
し、水冷下あるいは室温でかきませながら好ましくはト
リエチルアミン、ピリジンのような三級アミンを加える
。
ーテル、クロロホルムのような不活性な有機溶媒に溶解
し、水冷下あるいは室温でかきませながら好ましくはト
リエチルアミン、ピリジンのような三級アミンを加える
。
そこにハロゲン化ピバロイルを加えて数分後にβ−エス
トラジオール、ついでピリジンを加え、室温で１２時間
から１８時間かきませる。
トラジオール、ついでピリジンを加え、室温で１２時間
から１８時間かきませる。
この際、三級アミン及びハロゲン化ピバロイルはプロス
タグランジンの当量または少し過剰が好ましい。
タグランジンの当量または少し過剰が好ましい。
β−エストラジオールはプロスタグランジンの十〜奢倍
モルが好ましい。
モルが好ましい。
反応終了後、水洗いして溶媒を減圧留去して得れた残留
物をシリカゲルカラムを用いて精製する。
物をシリカゲルカラムを用いて精製する。
次に実施例を示す。
実施例
プロスタグランジンＦ２（Ｘ β−エストラジオールの
合成 プロスタグランジンＦ２ａ ６５１ｍＩ？をテトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶かし、ピリジン１７５■を加えて
窒素気流中で氷冷した。
合成 プロスタグランジンＦ２ａ ６５１ｍＩ？をテトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶かし、ピリジン１７５■を加えて
窒素気流中で氷冷した。
ここへ塩化ピバロイル２６７ｍ９をテトラヒドロフラン
１ ｍｌにとかして適下し、室温迄あげて４０分間かき
まぜた。
１ ｍｌにとかして適下し、室温迄あげて４０分間かき
まぜた。
反応混合物にピリジン４３．５■を加えて０℃に冷却し
なから１７（Ｊ３）−エストラジオール１００ｍ９をテ
トラヒドロンラン５ｒｒＬｌにとかして滴下して再び室
温迄あげて１８時間かきませた。
なから１７（Ｊ３）−エストラジオール１００ｍ９をテ
トラヒドロンラン５ｒｒＬｌにとかして滴下して再び室
温迄あげて１８時間かきませた。
溶媒を減圧留去した残留物に酢酸エチル３０ＴｒＬｌを
加えて析出しているピリジン塩酸塩の結晶を１別した。
加えて析出しているピリジン塩酸塩の結晶を１別した。
１液を蓚酸水溶液で洗滌後水洗し中性とし、乾燥後減圧
濃縮して粗生成物７ｏｏｍｙを得た。
濃縮して粗生成物７ｏｏｍｙを得た。
ついでこれをシリカゲルカラムで溶出溶媒として■シク
ロヘキサン：酢酸エチル（１：１）、■クロロホルム：
テトラヒドロフラン（８：１）、■、■と同じ、を用い
て３回精製を行ない表題物質２４■を油状物として得た
。
ロヘキサン：酢酸エチル（１：１）、■クロロホルム：
テトラヒドロフラン（８：１）、■、■と同じ、を用い
て３回精製を行ない表題物質２４■を油状物として得た
。
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸−１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２５ 赤外吸収スペクトル（液膜法）：３３５０．２９３０．
２８６０．１７５０．１６１０１４３０、．１２２０
１１６０ １１４０．９７５ＣｒｒＬ’ 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム溶液）：δ−７
，２７（ＬＨ１二重線）、６．８０（ＩＨ。
フラン：酢酸−１０：２：１）：Ｒｆ＝０．２５ 赤外吸収スペクトル（液膜法）：３３５０．２９３０．
２８６０．１７５０．１６１０１４３０、．１２２０
１１６０ １１４０．９７５ＣｒｒＬ’ 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム溶液）：δ−７
，２７（ＬＨ１二重線）、６．８０（ＩＨ。
二重線）、６．７７（ＩＨ，−重線）、５．５８〜５．
３５（４Ｈ１多重線）、４．２１〜３．５６（４Ｈ１多
重線）、２．９６〜１．０５（３９Ｈ１多重線）。
３５（４Ｈ１多重線）、４．２１〜３．５６（４Ｈ１多
重線）、２．９６〜１．０５（３９Ｈ１多重線）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （Ｒは炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状アルキル
基であり、−ＯＨはα位、β位あるいは両者の混合物で
あることを表わす） で表わされるプロスタグランジンを三級アミン塩とし、
ハロケン化ピバロイルを反応させて、混合酸無水物を形
成し、これにβ−エストラジオールを反応させることを
特徴とする、 一般式 （旦および〜〜ＯＨは上記と同じ意味を表わす）で表わ
されるプロスタグランジンのβ−エストラジオールエス
テルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49027070A JPS5829318B2 (ja) | 1974-03-11 | 1974-03-11 | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49027070A JPS5829318B2 (ja) | 1974-03-11 | 1974-03-11 | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS50123654A JPS50123654A (ja) | 1975-09-29 |
| JPS5829318B2 true JPS5829318B2 (ja) | 1983-06-22 |
Family
ID=12210795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49027070A Expired JPS5829318B2 (ja) | 1974-03-11 | 1974-03-11 | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5829318B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU519132B2 (en) * | 1978-01-31 | 1981-11-12 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Prostaglandin-steroid conjugates |
| MX351902B (es) | 2010-11-17 | 2017-11-01 | Graphic Packaging Int Llc | Caja de cartón con tapa recerrable. |
| EP2668107A4 (en) | 2011-01-26 | 2016-07-06 | Graphic Packaging Int Inc | BOX CARD CAN BE REFERRED |
| US12509469B2 (en) | 2019-08-07 | 2025-12-30 | Ripple Therapeutics Corporation | Compositions and methods for the treatment of pain and dependence disorders |
| JP2023524494A (ja) | 2020-05-01 | 2023-06-12 | リップル セラピューティクス コーポレーション | 眼障害を処置するためのヘテロ二量体組成物と方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4870475A (ja) * | 1971-12-23 | 1973-09-25 |
-
1974
- 1974-03-11 JP JP49027070A patent/JPS5829318B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50123654A (ja) | 1975-09-29 |
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