CH639668A5 - Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH639668A5
CH639668A5 CH8279A CH8279A CH639668A5 CH 639668 A5 CH639668 A5 CH 639668A5 CH 8279 A CH8279 A CH 8279A CH 8279 A CH8279 A CH 8279A CH 639668 A5 CH639668 A5 CH 639668A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
prostaglandin
steroid hormone
pgfe
formula
Prior art date
Application number
CH8279A
Other languages
English (en)
Inventor
Enomoto Satoru
Asano Kiro
Tamura Humio
Tanaka Hiromitsu
Original Assignee
Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP53009652A external-priority patent/JPS5850236B2/ja
Priority claimed from JP10443478A external-priority patent/JPS5845440B2/ja
Application filed by Kureha Chemical Ind Co Ltd filed Critical Kureha Chemical Ind Co Ltd
Publication of CH639668A5 publication Critical patent/CH639668A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Derivaten sowie Prostaglandin-Deri-vate mit ausserordentlich geringen Nebenwirkungen und erheblicher physiologischer Wirksamkeit sowie Mittel mit einem Gehalt derselben.
Prostaglandine kommen bekanntlich im menschlichen Körper vor. Sie sind wichtige physiologisch wirksame Verbindungen, welche den Blutdruck senken, die Magensaftsekretion inhibieren, die Blutplättchen-Agglutination inhibieren oder fördern und einen bronchiektatischen Effekt aufweisen. Die Prostaglandine werden im folgenden mit den Buchstaben «PG» abgekürzt. PGE und PGF haben bekanntlich spezielle physiologische Wirkungen. Sie führen zu Hysterotrismus und zu Gelbkörperabbau. Sie sind daher brauchbar als Mittel zur Geburtauslösung sowie zur Schwangerschaftsunterbrechung im anfänglichen oder mittleren Stadium der Schwangerschaft, zur Placenta-Lösung nach der Geburt und zur Behandlung von Menstrual-Stö-rungen [Brit. Med. J., 4,618 (1968), Brit. Med. J., 4, 621 (1968), Amer. N.Y. Acad. Sei., 180,456 (1970)]. Ferner bietet sich die Möglichkeit der Beeinflussung des Geschlechtszyklus bei weiblichen Säugetieren und insbesondere der Herbeiführung einer Schwangerschaftsunterbrechung oder der Empfängnisverhütung.
Die brauchbaren Prostaglandine führen jedoch bei Verabreichung als Medikamente zu Übelkeit, Erbrechen,
ls Diarrhoe sowie zu plötzlichen Änderungen des Blutdrucks, des Pulses und der Atmung. Wegen dieser schwerwiegenden Nebeneffekte ist die Verwendbarkeit der Prostaglandine eingeschränkt. Sie wurden bisher nur für spezielle therapeutische Zwecke verwendet. Es wurden daher erhebliche 20 Anstrengungen unternommen, um neue Prostaglandin-Deri-vate zu entwickeln, welche erhebliche herabgesetzte Nebenwirkungen zeigen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Prosta-glandin-Derivate zu schaffen, welche auf dem Gebiet der 25 Prostaglandin-Anwendungen einsetzbar sind und im Vergleich zu Prostaglandinen stark herabgesetzte Nebenwirkungen zeigen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinen zu schaffen.
30 Die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind Konjugate von Prostaglandinen und Steroidhormonen mit Hydroxyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Oxo-Gruppen in 3-Position. Das Konjugat Prostaglandin-Steroidhormon kann hergestellt werden durch Umsetzung 35 eines Prostaglandins oder eines acetylierten Prostaglandins mit der Hydroxyl-Gruppe in 17-Position oder in 21-Position eines Steroidhormons, welches in 3-Position eine Hydroxyl-Gruppe, eine Acetoxy-Gruppe, eine Propionyloxy-Gruppe, eine Benzoyloxy-Gruppe oder eine Oxo-Gruppe trägt, und 40 zwar entweder durch direkte Reaktion oder unter Vermittlung durch eine der folgenden Brücken-Verbindungen:
X(CHz)nCOOH,
X(CH2)nCOX,
45 HOOC(CH2)nCOOH und XOC(CH2)nCOX,
wobei n für 1 oder 2 und X für Halogen steht, und zwar mit oder ohne Acetylierung.
s0 Die neuen Prostaglandin-Derivate haben die Formel (I) oder(I'):
639668
In den Formeln (I) oder (I') bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe; Z eine der kovalent gebundenen Gruppen -OR oder =0; n 1 oder 2 und m 0,1 oder 2.
oh
6
In der Formel (I) bedeutet St eine Gruppe der folgenden Formeln (II) bis (IX):
ho oh wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe bedeutet. Im folgenden werden die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate näher klassifiziert. Die dabei auftretenden wichtigsten Prostaglandin-Reste und Steroid-Reste werden folgendermassen abgekürzt:
oh oh oh
Einheit A
ococh
Einheit A
ococh
Exnheit A.
oh
OH
O
OCOCH-, EinheitA'.
ococh l
I I
Einheit oh oh
O O
Einheit
òcoch ococh-
639668
- O
Olì
hqc
Einheit B
ococf%
-O
h3c ococh2ch3
-o
Einheit co inheit^
O
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 668
8
Bevorzugte Verbindungen der Gruppe I
Ai-Bi A'i-Bi A2-B1 A'2-Bi A3-B1 A'3-B, A.-B'i A'i-B'i A-B'i A'2—B'i As-B'i A'3-B'i
Ai-B"i A'i-B"i A2—B" 1 A'2-B"i A3-B"I A'3-B"I AI-B"' 1 A'i-B'" 1 A2-B'" 1 A'2-B'"I AJ-B'"I A'3-B"'I A1-B2 A' 1-B2 A2-B2 A'2-B2 A3-B2 A'3-BI
Bevorzugte Verbindungen der Gruppe II
O
O
o o
Ai-CK-CH-frC-B,
O
II
Ai-0(-CH:—)rtC-B' 1 O
II
Ai-0(-CH:-^îïC-B" I
o II
Ai-0(-CHH"C-B'"i o II
Ai-0(-CH:—trrC-B:
A'i-0(-CH2->C-BI
o II
A'i-0(-CH2-)itC-B'i O
II
A'.-0(-CH2-)ÖC-B"I
o II
A' i-0(-CH:-)nC-B"' 1 O
II
A'i-0(-CH2-^C-B:
A2-0(-CH2-)rrC-Bl o
II
A2-0(-CH2^HC-B'| O
II
A2-0(-CH2-)itC-B"I
o II
A2-0(-CH2->C-B"' I
o II
A2-0(-CH2->C-B2
A':-0(-CH2-^C-B)
o II
A'2-0(-CH2->C-B'I
o II
A'2-0(-CH2-)nC-B"l o II
A'2-0(-CH2-^C-B"
o II
A'2-0(-CH2-^7TC-B2
o
A3-0(-CH:-)rrC-I
O
A'?-0(-CH2-)nC-Bi
O
AJ-0(-CH2-^C-B' 1
o
A'3-0(-CH2->C-B'I
o
A3-0(-CH:-^tîC-B"
O
A'3-0(-CH2-)nC-B"l o
A?-0(-CH2-^C-B'
O
a'3-O(-CH2-M:-B'
o
A.3-0(-CH2-)nC-B2
O
A'3-0(-CH2->C-B2(n= 1 or2)
Die Einheit Bi kann durch eine der folgenden Einheiten ersetzt sein:
HO
9
639 668
O
oh
Dabei steht R' für ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe, Propionyl-Gruppe oder Benzoyl-Gruppe.
Die Verbindungen der Gruppe II sind besonders wichtig.
Typische Prostaglandin-Derivate der Formel (I) sind Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbony Imethyl-9a. 11 a, 15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat ( PGF^aE) oder (PGFE), Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonyläthyl-9a, 11 a, 15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat, Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbo-nylmethyl-9a, 11 a, 15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prostadie-noat ( PGFE-3 AC); Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxy-carbonyläthyl-9a, 1 lot, 15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prosta-dienoat; Östra-1,3,5( I0)-trien-3-acetoxy- 17-oxycarbonyl-methyl-9cx, 11 et, 15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prostadienoat (PGFE-4AC); und Östra-1,3,5(10)-trien-3-acetoxy-l 7-oxy-carbonyläthyl-9a, 11 oc, 15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prosta-dienoat.
Die Prostaglandin-Derivate (I) können hergestellt werden unter Verwendung von 9a, 11 a, 15a-Trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure (im folgenden als PGFia bezeichnet) und Östradiol als Haupt-Ausgangsmaterialien.
Wenn man diese Prostaglandin-Derivate (I) verabreicht, so treten die charakteristischen Nebenwirkungen von PGFja nicht auf. Andererseits erzielt man die gewünschten pharmakologischen Effekte in ausgezeichnetem Masse, insbesondere die Stimulierung des Hysterotrimus, der Schwangerschaftsunterbrechung, des Gelbkörperabbaus und der Inhibierung der Nidation. Demgemäss sind die neuen Prostaglandin-Derivate (I) in hervorragendem Masse zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Parturitio-Auslösung, zur Verbesserung der Fruchtbarkeit, zur Östrus-Steuerung, zur Empfängnisverhütung und zur Menstruations-Beeinflussung geeignet.
Im folgenden sollen die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zur Herstellung derselben, die pharmakologischen Wirkungen derselben sowie pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben, deren Verabreichung und Dosis näher erläutert werden.
o oh o ;
Die Prostaglandin-Derivate (I) können folgendermassen hergestellt werden. Erfindungsgemäss kann man PGEi, PGEs, PGE3, PGFia, PGFsa und PGF?,a als Prostaglandine einsetzen (Kagaku To Seibutsu, Band 15, Nr. 2, Seite 80 bis 88,1977).
Konjugate von Prostaglandin und Steroidhormon können mit der Prostaglandin-Verbindung und der Steroidhormon-Verbindung gebildet werden, und zwar durch direkte Umsetzung oder unter Verwendung einer die Bindung vermittel-tenden Brückenverbindung. Als Brückenverbindung kann man eine Verbindung der Formel
X(CH2)n)COOH
verwenden, wobei n für 1 oder 2 und X für ein Halogenatom steht; z.B. a-Monochloressigsäure, a-Monobromessigsäure und ß-Monobrompropionsäure; sowie eine Verbindung der Formel
X(CH2)nCOX
wie a-Monochloracetylchlorid und a-Monobromacetyl-bromid; sowie eine Verbindung der Formeln
HOOC(CH2)nCOOH oder
XOC(CH2)„COX
wie Malonsäure oder Bernsteinsäure oder deren Säurechloride. Diese Brücken-Verbindungen können nach üblichen chemischen Verfahren umgesetzt werden.
Die Prostaglandin-Derivate (I) können erhalten werden durch Umsetzung eines Steroidhormons, wie Östron, Östradiol, Östriol oder Progesteron oder eines Steroidhormon-Derivats, welches eine Konjugationsgruppe aufweist, mit 9a, 1 la, 15a-Trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure oder einem Salz derselben. Die Steroidhormon-Derivate mit
639668
10
einer Brücken-Gruppe können leicht erhalten werden durch Umsetzung eines Steroidhormons, wie Östradiol mit der oben erwähnten Brücken-Verbindung. Die Brücken-Verbin- PGEr dung sollte mit der OH-Gruppe in 17-Position oder in £
21 -Position des jeweiligen Steroidhormons reagieren. Die s Reaktion des Steroidhormons, z.B. des Östradiols, mit der Brücken-Verbindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich nicht sonderlich hoch. Sie io liegt in vielen Fällen bei Zimmertemperatur oder darunter. Das Prostaglandin wird gewöhnlich in Form eines Salzes und insbesondere in Form des Silbersalzes eingesetzt. Es ist PGE
möglich, das Prostaglandin vor der Umsetzung mit dem Ste- 3
roidhormon oder mit dessen Derivat zu acetylieren. Die is Reaktion eines Metallsalzes eines Prostaglandins mit einem Steroidhormon-Derivat kann durchgeführt werden, indem man diese in einem Lösungsmittel, wie DMSO, im Dunkeln vermischt. Bei der Acetylierung setzt man Essigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, zu. Die 20 Reaktionstemperatur kann bei Zimmertemperatur liegen; sie kann jedoch variieren. Das erhaltene Produkt kann durch Säulenchromatographie an Silicagel und unter Elutionierung mit einem organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Im folgenden seien typische Prostaglandine genannt:
cooh oh oh cooh oh oh
Im folgenden soll die Herstellung von Prostaglandin-Deri-vaten (I) an ausgewählten Beispielen näher erläutert werden.
oh pgfja oh
(1) PGFE kann in Form einer öligen Substanz erhalten werden durch Umsetzung von BrCHjCOBr mit der OH-
2s Gruppe in 17-Position von Östradiol unter Bildung von Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat (erste Reaktionsstufe), welches sodann mit einem Metallsalz (Silbersalz) in der zweiten Reaktionsstufe der Carboxyl-Gruppe von PGF2CC in einem Lösungsmittel wie DMSO im Dunkeln umgesetzt 30 wird.
(2) PGFE-4AC wird erhalten als ölige Substanz durch Umsetzung von BrCH2COBr mit der OH-Gruppe in 17-Position von Östradiol unter Bildung von Östra-1,3,5(10)-trien-3-
35 ol-l7-bromacetat in erster Reaktionsstufe, gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Metallsalz (Silbersalz) der Carboxylgruppe von PGF2C1 in einem Lösungsmittel, wie DMSO im Dunkeln in der zweiten Reaktionsstufe, gefolgt von einer Umsetzung des abgetrennten 40 Reaktionsprodukts der zweiten Reaktionsstufe mit Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel wie Pyridin.
PGFgCX
oh oh oh
PGFgö
PGE,
(3) PGFE-3AC kann erhalten werden als ölige Substanz c oo h durch Acetylierung von PGF20t mit Essigsäureanhydrid in
45 einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, und Umwandlung des Säureteils des acetylierten PGF2C1 in ein Metallsalz (Silbersalz) des acetylierten PGFza gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen Metallsalzes des acetylierten PGF2C1 mit Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat.
50
(4) Wenn man Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-brompro-pionat anstelle von Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat verwendet, so erhält man die entsprechenden Produkte.
cooh oh oh
55 (5) Das Konjugat von PGF201 mit Östradiol kann ferner erhalten werden durch Bromierung der OH-Gruppe in 17-Position von Östradiol mit PBn in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Metallsalz (Silbersalz) des Prostaglan-60 dins in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO.
Andere Derivate können in gleicher Weise erhalten werden.
Die Strukturen der verschiedenen gebildeten Produkte wurden durch das IR-Spektrum, die Elementaranlayse und 65 das NMR-Spektrum bestätigt.
Im folgenden sollen die Nebenwirkungen der Produkte erläutert werden. Die akuten Toxizitäten (LDso) von PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC werden durch intravenöse
11
639 668
Injektion in einer Dosis von 400 mg/kg ermittelt. Zur Durch- liegt vorzugsweise über 0,0025 Gew.-% im Falle von injizier-führung des Tests werden 10 weibliche Mäuse (ICR-JCL) mit baren Mitteln und über 0,1 Gew.-% im Falle von oral verab-einem Alter von 4 Wochen herangezogen. Alle 10 Mäuse reichbaren Mitteln.
überlebten. Wenn man berücksichtigt, dass der LDso-Wert Die Dosis des erfmdungsgemässen Mittels beträgt 0,1 ug von PGF2CI56 mg/kg beträgt, so erkennt man, dass PGFE, 5 bis 500 ug/Tag/Schwangere und vorzugsweise 0,001 bis 50 PGFE-4AC und PGFE-3AC äusserst sichere Mittel sind. mg/Tag/Schwangere. Die jeweils günstigste Dosis kann je
Zur Aufnahme der Tachycardie, des Respirogramms und nach der Verabreichungsmethode und je nach dem des Elektrocardiogramms von trächtigen Mäusen nach der Schwangerschaftszustand gewählt werden.
Verabreichung von PGF2«, PGFE, PGFE-4AC und Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstel-
PGFE-3 AC wird der Biophysiograph 180-4(4ch) von San-ei 10 lungsbeispielen näher erläutert.
Sokuki K.K. verwendet. Es werden keine unnormalen
Effekte bei der Verabreichung von PGFE, PGFE-4AC oder Beispiel 1
PGFE-3 AC beobachtet. Demgegenüber treten unnormale Herstellung von Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxy-
Zustände deutlich bei Verabreichung von PGFzaauf. Man carbonylmethyl-9«, 11 a, 15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-pro-erkennt somit, dass PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3 AC äus- 1S stadienoat (PGFE) und des Kalium- oder Silbersalzes von serst geringe Toxizitäten und äusserst geringe Nebenwir- 9a, 11 a, 15a-Trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadien-
kungen zeigen. säure(PGF2Ct).
Ferner wurde die Wirksamkeit von PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3 AC zur Schwangerschaftsunterbrechung unter- (a) Herstellung des Kaliumsalzes von PGF2CC sucht. Hierzu werden trächtige Mäuse vom Stamm ICR-JCL 2o Ì ml Wasser wird zu 0,1053 g (2,97 x 10 4Mol) PGF2CX herangezogen und die Testverbindungen wurden in zweck- gegeben und das Gemisch wird bei +1 bis -2°C gerührt und entsprechenden Dosen in zweckentsprechender Weise verab- 1 ml einer wässrigen Lösung von 0,0205 g KOH wird reicht. Es wurde festgestellt, dass PGFE, PGFE-4AC und langsam zu dem Gemisch gegeben. Die Aufschlämmung wird PGFE-3AC hinsichtlich dieser Wirkung dem PGF2CI beim Rühren während 1 h zu einer klaren Lösung mit einem wesentlich überlegen sind. Im Falle einer kontinuierlichen 2s im Bereich von 7,5 bis 8,5.
Verabreichung von PGF2tx mit einer Dosis von 15 y
(4,24 x 10 S Mol)/Maus während 4 Tagen ist die Schwanger- (b) Herstellung des Silbersalzes von PGF2CI schaftsunterbrechung unvollständig. Befriedigende Ergeb- 0,05301 g AgNCb werden in einer kleinen Menge Wasser nisse werden jedoch im Falle von PGFE, PGFE-4AC oder aufgelöst und die Lösung wird zu einer wässrigen Lösung des PGFE-3AC bei der gleichen Dosis oder sogar einer gerin- 30 Kaliumsalzes von PGF20C gegeben, und zwar im Dunkeln, geren Dosis festgestellt. Die Lösung wird während etwa 15 min gerührt, wobei das
Bei den Hydroxyl-Gruppen in 9-Position, 11-Position und weisse Silbersalz von PGF2CI ausfällt. Nach dem Abfiltrieren 15-Position des PGF2CI handelt es sich um aktive Stellen. des weissen Niederschlages wird dieser mit Wasser gewa-
Gewöhnlich geht man davon aus, dass die Verbindung durch sehen und schliesslich mit Äther gewaschen. Man erhält Acetylierung dieser Hydroxylgruppen inaktiv wird. Im Falle 35 0,1085 g eines weissen Silbersalzes welches bei Zimmertem-von PGFE-4AC und PGFE-3 AC sind die Hydroxyl- peratur unter vermindertem Druck getrocknet wird (Aus
Gruppen acetyliert und dennoch beobachtet man einen über- beute 79,14%).
raschenderweise erhöhten pharmakologischen Effekt.
Die Prostaglandin-Derivate (I) gemäss vorliegender Erfin- Herstellung von Östra-1,3,5(10)-trien-3ß-ol-17ß-brom-dung können in Mitteln zweckentsprechender Verabrei- 40 acetat chungsform enthalten sein, und zwar für Injektion, orale Ver- 10 g Östradiol werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydro-abreichung, intravaginale Verabreichung oder zur Auftra- furan (THF) aufgelöst und mit 8,8 g wasserfreiem Pyridin gung. Es können z.B. feste Mittel hergestellt werden, und versetzt. Eine Lösung von 22,5 g a-Bromacetylbromid in 74 g zwar Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, sowie Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu einer Lösung flüssige Verabreichungsformen, wie Sirup für die orale Ver- 45 von Östradiol bei -5 bis —7°C gegeben. Das Gemisch wird abreichung. Im Falle von festen Mitteln kann man Stärke, über Nacht stehengelassen, wobei die Umsetzung zu Ende Calciumcarbonat und Lactose als Trägerstoff verwenden. geführt wird. Nach der Reaktion wird der Niederschlag abfil-Ferner kann man Gleitmittel zusammen mit dem erfindungs- triert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert, gemässen Wirkstoff verwenden. Im Falle einer flüssigen Ver- Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und umkristallisiert, abreichungsform für die orale Verabreichung kann das erfin- 50 Man erhält Östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-dibromacetat. dungsgemässe Produkt mit einem pharmakologisch verträg- Sodann werden 2 g des Produkts in 900 ml Methanol aufge-lichen Trägerstoff vermischt werden, z.B. einem Emulgator, löst und auf -5°C abgekühlt und mit 20 ml einer wässrigen einem Suspendiermittel und einem Zusatzstoff für Sirup, Lösung von 0,2 g K2CO3 tropfenweise versetzt. Nach 30 min
Wasser, Alkohol, flüssiges Paraffin, Olivenöl oder dgl., sowie gibt man 1000 ml Wasser zu der Lösung und der gebildete mit einem Süssstoff und einem Geschmacksstoff. Es ist ferner 5S Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Die Elementarmöglich, eine Kapsel unter Verwendung von Gelatine herzu- analyse und das IR-Spektrum bestätigen, dass es sich bei dem stellen. Im Falle fester Verabreichungsformen für die intrava- Produkt um Östra-1,3,5(10)-trien-3ß-ol-17ß-bromacetat han-ginale Verabreichung kann der erfindungsgemässe Wirkstoff delt.
mit einem Wachs einer höheren Fettsäure und eines höheren
Alkohols vermischt werden, welches einen geeigneten «, Reaktion des Silbersalzes von PGF201 mit Östra-1,3,5(10)-
Schmelzpunkt hat, so dass es in der Vagina schmilzt. Falls trien-3ß-ol- 17ß-bromacetat:
erforderlich, kann ein Desintegrator mit geeigneter Viskosität 0,1085 g (2,35 x IO"4 Mol) des Silbersalzes von PGF2G enthalten sein. Im Falle eines injizierbaren Mittels kann der werden in 2 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) im Dunkeln auf-erfindungsgemässe Wirkstoff in Wasser aufgelöst werden. gelöst und dann gibt man 0,1000 g Östra-1,3,5(10)-3ß-ol-17ß-Falls erforderlich, können Zusatzstoffe, wie Äthanol, ober- 6s Bromacetat hinzu und das Gemisch wird während 2 Tagen flächenaktive Mittel, Emulgatoren, pH-Regler, Nährstoffe bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefällte Silberbromid und Salzstabilisatoren beigegeben werden. wird entfernt und die verbleibende Lösung wird im abge-
Die Konzentration des erfmdungsgemässen Produktes kühlten Zustand zu einer Emulsion wenn man 20 ml Wasser
639 668
12
zugibt. Man erhält ein blassgelbes öliges Produkt aus dieser Emulsion durch Zentrifugenabtrennung. Das Reaktionsprodukt wird an 42 g Silicagel chromatographiert, wobei man ein Lösungsmittelgemisch von Cyclohexan, Äthylacetat und
OH
Äthanol im Volumen-Verhältnis 45:45:10 verwendet. Man erhält dabei die gereinigte Substanz in einer Ausbeute von 68,95%. Bei dem Produkt handelt es sich um ein Konjugat von PGFza und Östradiol gemäss folgender Formel
PGF2aE
Konjugat von PGFz« und Östradiol.
Elementar-Analyse:
Ber. ('•): Gef. ('■•>):
C 72,07; C 71,60;
H H
8,71 8,00
IR-Spektrum: (cm1)
3400,2920, 2850,1735,1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020,1000,960,920,915, 865, 810.780,720
Beispiel 2
20 Herstellung des Konjugats von PGF20t und Östradiol:
1 g Östradiol werden in 65 ml Tetrahydrofuran enthaltend 5 g CaCCh aufgelöst und 5,0 g PBrs werden im Verlauf von 30 min unter Rühren bei —4°C hinzugegeben und das Gemisch während 30 min bei -4°C gerührt und dann noch 25 während 20 min bei 0°C und während 3,5 h bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässrige Lösung von NaHCOä gegeben (bei 0°C). Das Produkt wird mit Äther extrahiert und mit Aceton gereinigt. Man erhält 0,7 g des gereinigten Produkts. Dieses gereinigte Produkt (Bromid) 30 wird mit PGFia-Ag gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält dabei das folgende Konjugat.
OH
PGF2aE
(direkte Bindung)
IR-Spektrum: (cnr1 ratur gerührt. Nach der Umsetzung wird der Niederschlag
50 abfiltriert und das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestil-3400,2920,2850,17/5,1600,1570,1500,1440,1378,1350, liert und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Im 1280, 1215, 1140, lOO, 1040, 1020, 1000,955,918,910,870, IR-Spektrum wird die Absorptionsbande der OH-Gruppe in 810. 780, 712 21 -Position nicht festgestellt. Es wird jedoch die Absorptions bande der Esterbindung bei 1735 cm-1 festgestellt. Anhand Die physiologische Wirksamkeit dieses Konjugats wurde ss des IR-Spektrums und der Elementar-Analyse wird ermittelt, nach dem Verfahren des Beispiels 1 gemessen. Es wird festge- dass die a-Bromacetyl-Gruppe mit der OH-Gruppe in stellt, dass das Konjugat mit dem gebundenen Östrogenre- 21 -Position des 11 -Desoxycorticosterons reagiert hat.
zeptor Histerotrismus hervorruft.
Die erhaltene Verbindung wird mit PGE2-Ag umgesetzt, Beispiel 3 so welches gemäss Beispiel 1 erhalten wurde. Dabei erhält man
Konjugat von PGEa und Progesteron: das Konjugat von PGEz und Progesteron (PGE2P). Das UV-
3.3 g 11 -Desoxycorticosteron (Progesteron-Derivat) Absorptionsspektrum zeigt die charakteristischen Absorp-
wurden in einem gemischten Lösungsmittel von 200 ml was- tionsbanden der konjugierten Carbonyl-Gruppe bei 241 nm. serfreiem THF und 10 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und Die physiologische Wirksamkeit wurde gemäss dem Verdie Lösung wurde bei -5 bis -7°C stehengelassen. Eine ß fahren des Beispiels 1 gemessen, wobei das erhaltene Kon-Lösung von 0,3 g a-Bromacetylbromid in 80 g CCU wurde jugat eingesetzt wird. Es wird festgestellt, dass das Konjugat tropfenweise zu der Lösung von 11 -Desoxycorticosteron mit dem Östrogenrezeptor verbunden ist und Hysterotrimus gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertempe- hervorruft.
13
639 668
O O
c—o—chjj-c-o-
-ch oh oh
Beispiel 4
Herstellung von Östra-1,3,5(10)-trien-3-acetoxy-17-oxy-carbonylmethyl-9a, 11 et, 15a-triacetoxy-5(cis)-l 3(trans)-pro-stadienoat.
Das Kaliumsalz und Silbersalz von PGF2CX und Östra-1,3,5( 10)-trien-3-ol-17-bromacetat wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt und die Umsetzung des Silbersalzes von PGF2(x mit Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 durchgeführt.
Acetylierung des Konjugats von PGF2C1 und Östradiol:
pge2p
In einen 10 ml-Kolben konischer Gestalt gibt man 0,0290 g des Konjugats von PGF20C und Östradiol (PGFE). Danach gibt man zur Auflösung 0,5 ml wasserfreies Pyridin hinzu. 15 Sodann werden 0,15 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel bei 45°C unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,0351 g des acetylierten Konjugats von PGF2CC und Östradiol (PGFE-4AC) als 20 öliges Produkt erhält.
Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, dass dieses Produkt die folgende Struktur hat:
ococf%
o c-o-ch2—c ocochg pgfe-4ac
Elementar-Analyse:
Ber. (°o): C 69,06; H Gef (»-0): C 68,8; H
IR-Spektrum: (cm1'
7,91 8,0
40
2920,2850, 1735,1610, 1593,1580, 1490,1430, 1375, 1230, 1150, 1010,960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705,676.
Beispiel 5
Herstellung von Östra-1,3,5( 10)-trien-3-hydroxy-17-oxy-carbonylmethyl-9a, 11 a, 15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-pro-stadienoat.
In 1,0 ml wasserfreiem Pyridin werden 0,1008 g PGF2C1 aufgelöst und dann gibt man 0,3 ml Essigsäureanhydrid hinzu und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen.
Nach der Umsetzung wird das Pyridin und das Essigsäurean-hydrid bei 40°C unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das ölige Produkt ococho ^
. 0 O
II
c-o-ch•
45
50
55
ococh3
wird abgetrennt. Sodann gibt man 2 ml Wasser und 3 ml Äthanol hinzu. Danach werden 0,0186 g Kaliumhydroxid hinzugesetzt und unter Kühlung mit Wasser während 1 h umgesetzt. Eine Lösung von 0,0515 AgNCh in 2 ml Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit diesem während 1 h umgesetzt, und zwar im Dunkeln. Man erhält 0,1140 g des Silbersalzes des acetylierten PGF2a.
In 2 ml DMSO werden 0,11 g des Silbersalzes des aety-lierten PGF2C1 aufgelöst und dann gibt man 0,10 g Östra-l,3,5(10)-3-ol-17-bromacetathinzu, worauf die Umsetzung während 48 h im Dunkeln stattfindet. Nach der Reaktion wird das AgBr über ein G-4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml kaltem Wasser vermischt und das erhaltene ölige Produkt wird mit einer Zentrifuge abgetrennt. Das Produkt wird an 42 g Silicagel chromatographiert, wobei man ein gemischtes Lösungsmittel von Cyclohexan, Äthylacetat und Äthanol im Volumenverhältnis 45:45:10 verwendet. Man erhält ein gereinigtes öliges Produkt. Die Elementaranalyse und das IR-Spektrum bestätigen, dass dieses Produkt die folgende Strukturformel hat:
O II
■ c-
ocochq ococh3
pgfe- 3ac oh
639 668
14
Elementar-Analyse:
Ber. (%): C 69,70; H 8,08 Gef.(%): C 68,90; H 8,0
IR-Spektrum: (cm-1)
3400,2920,2850,1735, 1610,1580,1500,1440,1370,1230, 1145,1080,1020,960,865, 812,790,780,725
Beispiel 6
0,1 g (2,17 x IO"4 Mol) PGFîCt-Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO aufgelöst und 0,13 g (2,60 x 10-4 Mol) 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-trien-17-ß-monobromacetat werden im Dunkeln hinzugegeben und bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das AgBr abgetrennt und das s Filtrat wird abgekühlt und mit Wasser vermischt und das Produkt wird als öliges Material mit Hilfe einer Zentrifuge abgetrennt. Dieses ölige Produkt wird im Vakuum getrocknet, wobei ein Exciccator verwendet wird. Dann wird das Produkt in einem gemischten Lösungsmittel von Äthyl-io acetat, Cyclohexan und in Äthanol in einem Volumenverhältnis von 45:45:10 aufgelöst und die Lösung wird an einer Silicagelsäule gereinigt. Man erhält 0,12 g PGFE-BA mit einer Ausbeute von 71,8%.
oh
Molekulargewicht 770
Elementar-Analyse für C47H62O9:
Ber. (%): C 73,25; H 8,05 Gef.(%): C 73,01; H 7,98 IR-Spektrum: (cm-1)
3400,2920,2840,1735,1600,1580,1490,1450,1418,1380, 1350,1260,1208,1170,1145,1078,1060,1020,1000,960, 910,890,874,812,796,780,698,680,610
Beispiel 7
21,0 mg (2,73 x 10"5 Mol) PGFE-BA werden in 0,5 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und 0,15 ml Essigsäureanhydrid 35 werden hinzugegeben und das Gemisch wird mit Eis abgekühlt und umgesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40°C abdestilliert und der Rückstand wird mit Äthylacetat und Cyclohexan (Volumen-40 Verhältnis 50:30) versetzt und die Lösung wird an Silicagel gereinigt, wobei man 23,5 mg PGFE-3 AC-BA in einer Ausbeute von 96,31 % erhält.
Elementar-Analyse:
Ber. (%): C 7,10; H 7,59 Gef.(%): C 71,2; H 7,62
IR-Spektrum: (cm-1)
2920.2850,1735,1600,1580,1490,1450,1425,1370,1240, 1170,1145, 1078, 1060,965,915, 890,705,680
Beispiel 8
60 0,1 g (2,17 x 10"4 Mol) PGF2<x-Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO aufgelöst und 0,114 g (2,6 x 10"4 Mol) 3-Pro-pionyloxy-l,3,5(10)-trien-17-ß-monoacetat werden im Dunkeln hinzugegeben, wobei die Umsetzung während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stattfindet. Nach der Reaktion wird 65 das AgBr abgetrennt und das Filtrat wird mit Wasser vermischt und das Produkt wird als öliges Material bei Zimmertemperatur durch Zentrifugentrennung abgetrennt. Das ölige Produkt wird in einem gemischten Lösungsmittel von Äthyl-
15
639 668
acetat, Cyclohexan und Äthanol (Volumenverhältnis 45:45:10) aufgelöst und die Lösung wird an einer Silicagel-säule gereinigt, wobei man 0,12 g eines öligen Produkts oh erhält. Dabei handelt es sich um das angestrebte Produkt, nämlich PGFE-PR, was durch Elementar-Analyse und IR-Spektrum bestätigt wird.
pgfe-pr
Molekulargewicht 722
Elementar-Analyse :
Ber. (%): C 71,47; H 8,59 Gef.(%): C 71,30; H 8,55
IR-Spektrum: (cm1)
3400,2920,2840,1735,1600,1590, 1580, 1490, 1430,1373, oh ococ2h5
20 1230, 1150, 1010,960, 890, 820,793,780, 750
Beispiel 9
0,145 g(2,60 x io4 Mol) 1 l-Desoxycorticosteron-21-brom-2s acetat und 0,1 g (2,17 x 10-4 Mol) PGF2tt-Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO im Dunkeln während 3 Tagen umgesetzt, wobei man 1,3 g eines öligen Produkts erhält. Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, dass es sich dabei um PGF-P handelt.
o
-o-ch2-c-o-ch2— c pgfp
Molekulargewicht 724
Elementar-Analyse für C43H64O9:
Ber. (%): C 71,27; H 8,84 Gef.(%): C 71,50; H 8,62
IR-Spektrum: (cm-1)
3420,2950,2920,2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420,
1385,1320,1270, 1230,1190,1145, 1080,1050,965,940,910, 45 860,780,760,720,680
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei 50 man PGF-P als Ausgangsmaterial einsetzt. Dabei findet eine partielle Acetylierung statt. Man erhält ein öliges Produkt. Dabei handelt es sich um PGF-P-3AC, was durch Elementar-Analyse und IR-Spektrum bestätigt wird.
639 668
16
Elementar-Analyse:
Ber. (vo): C 68,77; H 8,77 Gef. (%): C 69,00; H 8,52
IR-Spektrum: (cm1)
3000,2950,2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050,965, 940,910, 860,780,760,720,680
Beispiel 10
0,1 g (2,17 x 10"4 Mol) PGE2 Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO aufgelöst und dann gibt man 0,13 g3-Benzoyl-oxy-l,3,5(10)-trien-17ß-monobromacetatim Dunkeln hinzu 5 und der Ansatz wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Produkt gereinigt und man erhält 0,12 g eines farblosen öligen Produkts. Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, dass es sich dabei um PGE2E-BA handelt.
10
CH,
O I!
c-
oh oh pge2e-ba oco—
Molekulargewicht 768
Elementar-Analyse fürC4?H6iO'):
Ber. ("0): C 73,43; H 7,81 Gef. (°o): C 73,12; H 7,89
I R-Spektrum: (cm"1 )
3420,3000,2950, 2920,2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450,
1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890,780, 720, 700, 680
3»
Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird eine partielle Acetylierung herbeigeführt, wobei man PGE2E-BA als Ausgangsmaterial einsetzt. Es wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Man erhält ein öliges Produkt. Das IR-Spektrum und 35 die Elementar-Analyse bestätigen, dass es sich dabei um PGE2E-2AC-BA handelt.
Molekulargewicht 852
Elementar-Analyse für CsiHmOh:
Ber.(f'o): C 71,83; H 7,51 Gef. <%): C 72,03; H 7,59
IR-Spektrum: (cm1)
2950,2920,2850, 1735, 1705, 1583, 1490. 1448, 1415, 1381,
1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020,970, 890, 780, 720,698, 680
60 Beispiel 1 ]
0,1 g PGEi Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO aufgelöst und dann gibt man 0,13 g 3-Benzoyl-oxy-1,3,5( 10)-trien-17-ß-monobromacetat im Dunkeln hinzu und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen 65 durchgeführt. Nach der Reaktion wird das Produkt gereinigt und man erhält 0,12 g eines farblosen Produkts. Dabei handelt es sich um PGEi E-BA, was durch Elementar-Analyse und IR-Spektrum bestätigt wird.
17
639 668
oh oh
O
il c-o-ch2-c-o
PGEjE-BA
o-co
-o
Molekulargewicht 770
Elementar-Analyse für Ct-HóiO»:
Ber. ("■•): C 73,24; H 8,05 Gef. (%): C 73,12; H 7,89
I R-Spektrum: (cm-1 )
3420,3000,2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450,
1418,1380,1368,1350,1235,1145, 1090,1018,965,890,780, 720,700,680
20 Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei man PGEiE-BA als Ausgangsmaterial einsetzt. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur durchgeführt. Es tritt partielle Acetylierung ein, wobei man ein öliges Produkt erhält. Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, 25 dass es sich dabei um PGEi E-2AC-BA handelt.
O o
Il H
c-o-ch2-c-o ococh3
ococh3
pge1e-2ac-ba
Molekulargewicht 854
Elementar-Analyse für C51 HasOi 1 :
Ber.(S): C 71,66; H 7,73 Gef. (%): C 72,03; H 7,59
IR-Spektrum; (cm1)
2950, 2920,2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143,1090,1020,970, 890,780,720,698, 680
Messung der physiologischen Wirkungen von PGFE: Die Bindungsfunktion von Östradiol und PGFE an den Uterus von Kaninchen wird gemessen und zwar durch ein konkurrierendes Rezeptor-Assay. Östradiol wird mit Tritium CH) markiert. Dieses Östradiol wird mit Kaninchen-Uterus inkubiert, um Bindung herbeizuführen. Sodann gibt man Östradiol oder PGFE zu dem System. Um die Menge des freien !H-Östradiols festzustellen, welches durch Zusatz von Östradiol oder PGFE ersetzt wird. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 zusammengestellt. Man erkennt aus Fig. 1, dass PGFE die gleiche Bindungsfunktion in bezug auf den Östrogen-Rezeptor aufweist, wie das Östradiol selbst.
Das gleiche Verfahren wird auf Oxytocin angewandt. Es o-co-^~~^
wird untersucht, ob die Mittel Hysterotrimus hervorrufen. 5 y PGF2CX oder 5 bis 50 y PGFE ergeben bei der intravenösen 45 Verabreichung an Ratten Hysterotrimus. Im ersteren Fall kommt es zu einem Herzstillstand, während in letzterem Falle die Herztätigkeit normal ist, und zwar selbst bei Verabreichung von 50 y des Konjugats. Es werden keine Nebenwirkungen beobachetet. Im Falle von PGFE beginnt der 50 Hysterotriumus im Vergleich zu PGF;a verzögert. Diese Tatsache zeigt, dass das selektiv im Uterus absorbierte PGFE zu freiem PGF20C hydrolysiert wird.
Ferner wurde die Schwangerschaftsunterbrechung bei trächtigen Mäusen vom Stamm ICR-JCL untersucht, und 55 zwar bei kontinuierlicher Verabreichung des Mittels während 4 Tagen. Die Nebenwirkungen wurden ebenfalls untersucht. Es wird eine 50%-ige Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend PGFE verabreicht, und zwar in einer Dosis von 10 y und 30 y/Maus oder enthaltend PG F^a in einer Dosis von 15 60 y/Maus, und zwar jeweils in einer Menge von 0,2 ml durch intravenöse Injektion, und zwar einmal täglich während 4 Tagen. Einer Vergleichsgruppe wird lediglich Äthanol-Salz-Lösung verabreicht. Die Mäuse werden gehalten bis bei der Vergleichsgruppe die Geburtsvorgänge eintreten. Das Aus-65 bleiben der Geburtsvorgänge bei der mit dem Mittel behandelten Gruppe bestätigt die Wirksamkeit des erfmdungsgemässen Mittels zur Schwangerschaftsunterbrechung. Es wurden im einzelnen die folgenden Ergebnisse beobachtet.
639 668
18
Tabelle 1
Probe Dosis Parturitio Schwanger-
(y/Maus) (5 Mäuse in schaftsunter-jeder Gruppe) brechung (%)
Vergleich 50%
Äthanol-Salzlösung 0 5 0
Vergleich PGF2(X-Lösung 15 5 0
Erfindung PGFE-Lösung 10 0 100
30 0 100
Effizienz der Schwangerschaftsunterbrechung =
Zahl der Mäuse — Zahl der Geburten Zahl der schwangeren Mäuse x 100
Nebenwirkungen von PGFE-3AC und PGFE-4AC
Die akute Toxizität (LDso) wurde ermittelt. Ferner wurde die abnormale Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm mit Hilfe eines Biophysiographen 20 ermittelt. Zur Messung der LDso verwendet man weibliche Mäuse vom Stamm 10ICR-JCL mit einem Alter von 4 Wochen als eine Gruppe. 0,2 ml einer 50% Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend den erfmdungsgemässen Wirkstoff,
werden den Mäusen intravenös verabreicht, und zwar in 2s mehreren Dosen während 7 Tagen. Man ermittelt auf diese Weise den LDso-Wert mit Hilfe der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon. Es wird festgestellt, dass alle Mäuse überleben. Ferner werden keine Abnormalitäten beobachtet, und zwar selbst bei Verabreichung von 400 mg/kg 30
PGFE-3 AC oder PGFE-4AC. Dies ist etwa das 7-fache der LDso von PGF2CC (56 mg/kg). Somit ist der LDso des erfmdungsgemässen Wirkstoffs äusserst hoch und in der Tat zu hoch, um direkt gemessen werden zu können. Diese Tatsache zeigt, dass PGFE-3AC und PGFE-4AC eine äusserst geringe 35 Toxizität haben.
Das Elektrocardiogramm wird mit Hilfe eines Biophysiographen [180-4(4ch) von San-ei Sokuki K.K.] aufgenommen, und zwar bei trächtigen Mäusen vom Stamm ICR-JCL (6. Tag), und zwar 3 min nach Verabreichung der jeweiligen Probe. Bei dem Test werden 0,2 ml einer 50%-igen Äthanol-Salz-Lösung des Wirkstoffs verabreicht, und zwar durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 30 y pro Maus. Zum Vergleich verwendet man PGF2a in einer Dosis von 15 y pro Maus. Die Ergebnisse sind in den Figuren 2 bis 5 dargestellt. Auf der Ordinate ist die Spannung in mV aufgetragen und auf der Abszisse ist die Zeit (s) aufgetragen. Die Papiergeschwindigkeit beträgt 250 mm/s. Fig. 2 zeigt die Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm im Falle der intravenösen Verabreichung von 0,2 ml einer Lösung von so " PGFE-3 AC in 50% Äthanol-Salz-Lösung in einer Dosis von 30 y/Maus. Man erkennt, dass die Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm nach der Verabreichung von PGF2CX (Fig. 3) sich erheblich vom Fall des Vergleichsversuchs (Fig. 2) unterscheiden. Bei Verabreichung ss von PGFE-3 AC oder PGFE-4AC (Fig. 4 und 5) sind jedoch die Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm im wesentlichen dem des Blindversuchs gleich. Dem-gemäss eignen sich PGFE-3 AC und PGFE-4AC hervorragend als Medikamente, da sie nicht zu unnormalen Sym- 60 ptomen führen. Auch die anderen Prostaglandin-Derivate der vorliegenden Erfindung zeigen derartige Wirkungen.
Prüfung der Schwangerschaftsunterbrechung mit Hilfe von PGFE-3AC und PGFE-4AC «s
Zu diesem Versuch werden Mäuse des Stammes ICR-JCL herangezogen, und zwar im 6. Tag der Schwangerschaft (5 Mäuse pro Gruppe). Die Testverbindung wird kontinuierlich verabreicht. Die Effizienz der Schwangerschaftsunterbrechung aufgrund der erfmdungsgemässen Wirkstoffe und des zum Vergleich herangezogenen PGF2Ct wird ermittelt. Es werden jeweils 0,2 ml einer 5% Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend PGFE-3 AC, PGFE-4AC und PGF201 verabreicht, und zwar einmal pro Tag während 4 Tagen durch intravenöse Injektion und durch subkutane Injektion in der gleichen Dosis. Eine Vergleichs-Gruppe wird lediglich mit einer Salzlösung behandelt. Beide Gruppen werden beobachtet, bis bei der Vergleichs-Gruppe Parturitio eintritt. Hierdurch wird festgestellt, dass bei der Gruppe der behandelten Mäuse Schwangerschaftsunterbrechung erfolgte. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt. Man erkennt aus den Testergebnissen, dass PGFE-4AC und PGFE-3AC hervorragend zur Schwangerschaftsunterbrechung geeignet sind, und zwar wesentlich besser als die bekannte Verbindung PGFza.
Tabelle 2
Schwangerschaftsunterbrechung durch subkutane Injektion
Probe
Dosis
Parturitio
Effizienz d.
(y/Maus)
(5 Mäuse/
Schwanger
Gruppe)
schaftsunter
40
brechung (%)
Blindprobe (5%
Äthanol-Salz-Lösung)
0
5
0
Vergleich PGF20C
15
5
0
4S PGF2cc
30
4
20
Erfindung PGFE-4AC
15
0
100
PGFE-4AC
30
0
100
PGFE-3AC
15
0
100
Tabelle 3
Schwangerschaftsunterbrechung durch intravenöse Injektion
Probe
Dosis
Parturitio
Effizienz d.
(y/Maus)
(5 Mäuse/ Gruppe)
Schwangerschaftsunterbrechung (%)
Blindprobe (5%
Äthanol-Salz-Lösung)
0
5
0
Vergleich PGF2C1
2,5
5
0
PGF20C
5,0
5
0
PGFja
15,0
4
20
Erfindung PGFE-4AC
2,5
3
40
PGFE-4ÀC
5,0
0
100
PGFE-3AC
1,0
4
20
PGFE-3AC
2,5
2
60
PGFE-3AC
5,0
0
100
19
639 668
Ferner wird die Wirksamkeit anderer Prostaglandin-Derivate gemäss vorliegender Erfindung zur Schwangerschaftsunterbrechung untersucht. Diese erfmdungsgemässen Wirkstoffe werden mit verschiedenen Konzentrationen in Olivenöl aufgelöst, um die effektive Dosis zur Herbeiführung der Schwangerschaftsunterbrechung (100% Effizienz) zu ermitteln. 0,2 ml der Lösung werden subkutan an trächtige Mäuse (ICR-JCL) verabreicht (5 Mäuse pro Gruppe). Nach einer einzigen subkutanen Injektion von 0,2 ml einer Lösung des Wirkstoffs am 4. Tag der Schwangerschaft werden die Mäuse fortlaufend beobachtet, und zwar im Vergleich zu einer Vergleichs-Gruppe, bei der lediglich das Öl verabreicht i wurde, bis bei der Vergleichs-Gruppe Parturitio eintritt. Hierdurch wird bestätigt, dass die Mittel im Sinne einer Schwangerschaftsunterbrechung wirken.
Beispiel 12
Tabelle 4
Schwangerschaftsunterbrechung durch einmalige subkutane Injektion
Probe
Dosis Mol/Maus
Parturitio
Schw
Blindprobe
Olivenöl
0
5
0
Vergleich
PGE2
8.5 x 10-8mol
5
0
PGFacx
8.5 x 10_8mol
5
0
Erfindung
PGFE-BA
5.6 x 10~8mol
1
80
PGFE-3AC-BA
5.6 x 10_8mol
0
100
PGFE-Pr
5.6 x 10~8mol
1
80
PGFP
8.5 x 10~smol
1
80
PGFP-3AC
8.5 x 10_8mol
0
100
PGE2E-BA
5.6 x 10~8mol
1
80
PGE2E-2AC-BA
5.6 x 10~8mol
0
100
PGEiE-BA
5.6 x 10_8mol
1
80
PGEiE-2AC-BA
5.6 x 10-8mol
0
100
Schwangersch.-Unterbr. (%)
Im folgenden seien die Zusammensetzungen einiger Mittel mit dem erfmdungsgemässen Wirkstoff angegeben:
Mittel 1
PGFE-4AC
0,05 Gew.-Teile nicht-ionisches oberflächenaktives
2,0 Gew.-Teile
Mittel
Äthanol
30 Gew.-Teile physiologische Kochsalzlösung
95 Gew.-Teile
Die Komponenten werden vermischt und durch Erhitzen sterilisiert, wobei eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.
Mittel 2
PGFE-3AC
0,5
Gew.
-Teile
Mannit
35
Gew.
-Teile
Carboxymethylcellulose
5
Gew.
-Teile
Magnesiumstearat
5
Gew.
-Teile
Sorbit
25
Gew.
-Teile
Talkum
30
Gew.
-Teile
Die Komponenten werden vermischt und pulverisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst.
Mittel 3
45 PGFE-3AC 0,02 g
Natriumphosphat 6 g
Benzylalkohol 0,9 ml
Wasser 100 ml.
so
Die Komponenten werden vermischt und sterilisiert, wobei eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.
6 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

  1. 639668
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Derivats in Form eines Konjugats eines Prostaglandins und eines Steroidhormons mit einer Hydroxyl-Gruppe, Acetoxy-Gruppe, Propionyloxy-Gruppe, Benzoyloxy-Gruppe oder Oxo-Gruppe in 3-Position, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin oder ein acetyliertes Prostaglandin mit der Hydroxylgruppe in 17-Position oder in 21-Position eines Steroidhormons mit einer Hydroxyl-, Acetoxy-, Pro-pionyloxy-, Benzoyloxy- oder Oxo-Gruppe in 3-Position unter Ausbildung einer Estergruppe umsetzt, und zwar entweder durch direkte Reaktion oder über eine Brücke, welche durch eine der folgenden Verbindungen gebildet wird:
    X(CH2)nCOOH,
    X(CH2)„COX,
    HOOC(CH2)nCOOH und XOC(CH2)nCOX,
    wobei n 1 oder 2 und X ein Halogenatom bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Steroid-hormon-Konjugats, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Konjugal, welches mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, acetyliert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Brückenverbindung zunächst mit einem Steroidhormon umgesetzt wird, worauf das modifizierte Steroidhormon mit einem Prostaglandin oder einem acetylierten
    Prostaglandin umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Brückenverbindung zunächst mit einem Prostaglandin oder einem acetylierten Prostaglandin umgesetzt s wird, worauf das modifizierte Prostaglandin mit einem Steroidhormon umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin aus der Gruppe der Prostaglandine PGEi, PGEz, PGE3, PGFia, PGF2tx, und PGFîa aus-
    io wählt und dass man ein Steroidhormon aus der Gruppe Östradiol, Östriol, Testosteron, Pregn-4-en-21-ol-3,20-dion, Cortison, Androsteron und Progesteron auswählt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Steroidhormon mit der Brückenverbindung in
    15 einem Lösungsmittel unter Bildung eines modifizierten Steroidhormons umsetzt, worauf man ein Salz des Prostaglandins mit dem modifizierten Steroidhormon in einem Lösungsmittel umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
    20 dass man ein Silbersalz des Prostaglandins mit dem modifizierten Steroidhormon umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Brückenverbindung der Formel X(CH2)nCOX, wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit der Hydroxyl-
    25 Gruppe des Steroidhormons in 17-Position oder 21-Position in einem Lösungsmittel unter Bildung eines modifizierten Steroidhormons umsetzt, worauf man das modifizierte Steroidhormon mit einem Salz des Prostaglandins umsetzt.
  9. 9. Prostaglandin-Derivate der Formel (I) oder (P )
    o o
    CiO-fCH2-)^&l5rSt
    (I)
    (i')
    or or wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe so i oder 2 steht und wobei St für eine Gruppe der folgenden bedeutet; wobei Z eine der kovalent gebundenen Gruppen Formeln (II) bis (IX) steht:
    -OR oder =0 bedeutet und wobei n für 1 oder 2 und m für 0,
    3
    639668
    ho «
    oh oh
    W7oinpRmÏLÎÏnSierSnffatT' eÌn,f ^Cetyl"GruPPe'eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe 10. Prostaglandin-Derivate nach Anspruch 9 der Forme!
    ist.
    oh
    O II
    2*nTC*nT ° hoc
    (x)
    oh wobei n für 1 oder 2 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder der Formel
    639 668
    4
    wobei R' für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe und n für 1 oder 2 steht; oder der Formel wobei n für 1 oder 2 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder der Formel OCOCH3
    wobei n für 1 oder 2 steht; oder der Formel wobei n für 1 oder 2 und m für 0,1 oder 2 steht; oder der Formel
    639 668
    O II
    ocochg
    ócoch3
    "t o-fc
    (xv)
    or'
    wobei R' für ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe und n für 1 oder 2 und m für 0,1 oder 2 steht.
  10. 11. Pharmazeutische Mittel zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Parturitio-Auslösung oder zur Empfängnisverhütung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Prosta-glandin-Derivat nach Anspruch 10.
CH8279A 1978-01-31 1979-01-05 Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten. CH639668A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53009652A JPS5850236B2 (ja) 1978-01-31 1978-01-31 プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体
JP10443478A JPS5845440B2 (ja) 1978-08-29 1978-08-29 プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH639668A5 true CH639668A5 (de) 1983-11-30

Family

ID=26344419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH8279A CH639668A5 (de) 1978-01-31 1979-01-05 Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4198405A (de)
AR (1) AR223473A1 (de)
AU (1) AU519132B2 (de)
CA (1) CA1125742A (de)
CH (1) CH639668A5 (de)
DE (1) DE2900061C2 (de)
DK (1) DK159455C (de)
ES (1) ES477216A1 (de)
FI (1) FI68811C (de)
FR (1) FR2422686A1 (de)
GB (1) GB2015528B (de)
IL (1) IL56430A (de)
IT (1) IT1110751B (de)
NL (1) NL187485C (de)
NO (1) NO151087C (de)
SE (5) SE441006B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4318908A (en) * 1979-12-06 1982-03-09 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Methylated prostaglandin derivatives
US4784960A (en) * 1981-09-24 1988-11-15 Peter S. Brune Process for preparation of control for use in progesterone receptor
US4423151A (en) * 1981-09-24 1983-12-27 Peter S. Brune Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests
NL8105635A (nl) * 1981-12-15 1983-07-01 Univ Erasmus Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking.
DE3337450A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
DE602004030245D1 (de) * 2003-07-03 2011-01-05 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
CN1906206A (zh) * 2004-01-15 2007-01-31 沃纳奇尔科特公司 雌二醇的二－甾族前体药物
MXPA06007851A (es) * 2004-01-15 2007-01-31 Warner Chilcott Co Inc Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol.
WO2007024338A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-01 Warner Chilcott Company, Inc. 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol
US20070015741A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 James Keown Novel prodrugs of estradiol
CA3176134A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839409A (en) * 1958-05-28 1974-10-01 Kemiska Inst Karolinska I Pge3 esters and alkanoates
US3732261A (en) * 1971-12-03 1973-05-08 Nelson Res & Dev Steroid compounds
JPS5829318B2 (ja) * 1974-03-11 1983-06-22 オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ

Also Published As

Publication number Publication date
FI790281A (fi) 1979-08-01
SE8305322D0 (sv) 1983-09-29
SE441006B (sv) 1985-09-02
SE8305324D0 (sv) 1983-09-29
DK6179A (da) 1979-08-01
FI68811B (fi) 1985-07-31
SE448870B (sv) 1987-03-23
SE8305321D0 (sv) 1983-09-29
SE8305322L (sv) 1983-09-29
DK159455C (da) 1991-03-18
NO790297L (no) 1979-08-01
AR223473A1 (es) 1981-08-31
NL7900071A (nl) 1979-08-02
GB2015528B (en) 1982-10-27
SE8305321L (sv) 1983-09-29
GB2015528A (en) 1979-09-12
SE8305323D0 (sv) 1983-09-29
SE448873B (sv) 1987-03-23
CA1125742A (en) 1982-06-15
NO151087C (no) 1985-02-06
US4198405A (en) 1980-04-15
IL56430A0 (en) 1979-03-12
SE8305324L (sv) 1983-09-29
SE7900086L (sv) 1979-08-01
SE8305323L (sv) 1983-09-29
AU4254578A (en) 1979-08-09
NL187485C (nl) 1991-10-16
IT1110751B (it) 1986-01-06
NL187485B (nl) 1991-05-16
NO151087B (no) 1984-10-29
DK159455B (da) 1990-10-15
FR2422686B1 (de) 1982-11-19
ES477216A1 (es) 1980-03-01
IL56430A (en) 1984-03-30
DE2900061C2 (de) 1982-04-01
DE2900061A1 (de) 1979-08-02
IT7919091A0 (it) 1979-01-05
SE448871B (sv) 1987-03-23
FR2422686A1 (fr) 1979-11-09
SE448872B (sv) 1987-03-23
AU519132B2 (en) 1981-11-12
FI68811C (fi) 1985-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0624594B1 (de) Monomere Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel
CH639668A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten.
DE4432708A1 (de) Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2932607C2 (de) Chlorambucilderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Antitumormittel mit einem Gehalt derselben
DE2007417A1 (de) Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen Herstellung
DE2758279A1 (de) 7 xi-(alkoxycarbonyl)-6 xi-alkyl/halogen-17-hydroxy-3-oxo-17 alpha-pregn-4- en-21-carbonsaeure-gamma-lactone und entsprechende 21-carbonsaeuren, deren salze sowie ester und verfahren zu deren herstellung
DE2558076C2 (de) Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0030299B1 (de) Steroidester methylierter Prostaglandin-Derivate und ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE1951790C3 (de) In 17-StelIung veresterte Steroid-21-phosphate der Pregnanreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD141261A5 (de) Prostaglandin-derivate
DE2336431C2 (de) 1.3-oxygenierte 8 alpha-Östratriene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH526526A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons
DE1930982C3 (de) 6alpha-Fluor-2,9alpha,11 betatrichlor-16alpha-methyl-verbindungen der Pregnanreihe
DE3741800A1 (de) 17-halogenmethylen-estratriene
DE2741771A1 (de) Neue 2,2-dimethyl-19-nor-steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2037155A1 (de)
DE2736446A1 (de) Neue prostaglandin-analoge
DE1793677C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxygona-13r5(10)-trienen und 8-Hydroxygona-13,5(10),9(ll)-tetraenen und gewisse neue 8-Hydroxygona-133(10)-triene und 8-Hydroxygona-13Ä10),9(l l)-tetraene
DE1568013B2 (de) 17 alpha - eckige klammer auf 3&#39;-furyl eckige klammer zu -steroide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1593225C3 (de) Reine alpha- und beta-anomere, optisch aktive 3-(2&#39;-Tetrahydropyranyloxy)-Derivate von Steroid-Östrogenen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2006635C (de) löalpha, 17alpha (propen 2 yhden dioxy) 9 fluor 1 lbeta, 21 dihydroxy Delta hoch 1,4 pregnadiene bzw deren 21 Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als alleinigen Wirkstoff ent haltende pharmazeutische Mittel
AT266337B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-östrons oder seines 3-Methyläthers
DE1568013C3 (de) 17 alpha - eckige Klammer auf 3&#39;-Furyl eckige Klammer zu -steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
KR810001203B1 (ko) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
AT263226B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-17α-äthinyl-östradiols oder seines 3-Methyläthers

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased