SE441006B - Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon - Google Patents
Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormonInfo
- Publication number
- SE441006B SE441006B SE7900086A SE7900086A SE441006B SE 441006 B SE441006 B SE 441006B SE 7900086 A SE7900086 A SE 7900086A SE 7900086 A SE7900086 A SE 7900086A SE 441006 B SE441006 B SE 441006B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pgfe
- prostaglandin
- reaction
- product
- group
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 32
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 21
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 21
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 21
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 20
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 hydroxy, acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101100461919 Homo sapiens OR51E1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100025127 Olfactory receptor 51E1 Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Description
7900086-5
effekter.
Sammanfattning av uppfinningen
Ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma nya prostaglan-
dinderivat som är användbara för användning såsom prostaglan-
diner i större grad på grund av avsevärd minskning av deras bi*
effekter.
De nya prostaglandinderivaten utgör konjugat av prostaglandin/
steroidhormon med hydroxi, acetoxi, propionyloxi, bensoyloxi
eller oxo i 3-ställning.
7Konjugatet av prostaglandin/steroid-hormon kan framställas på
så sätt att man bringar en prostaglandin eller en acetylerad
prostaglandin med en hydroxigrupp i 17- eller 21-ställning med
ett steroidhormon med hydroxi, acetoxi, propionyloxi, bensoyl-
oxi eller oxo i 3-ställning, varvid reaktionen sker direkt eller
genom bindning med ett bindningsmedel utvalt från gruppen be-
stående av föreningar med formlerna
X(CH2) COOH,
Il
X(CH2)nCOX,
HOOC(CH2)nCOOH och
XOC(CH2)nCOX
vari n är l eller 2 och X betecknar halogen med eller utan
en acetylering.
Detaljerad-beskrivning av föredragna utföringsformer
De nya prostaglandinderivaten har formlerna (I) eller (I')
Q O
_ _... ._ in-.- __,,, - _ _.___..._...
7900086-5
3
O O
n r _ H
vo+cnzmcåïmst (m
Ön OR
I formlerna (I) eller (I') betecknar R väte eller acetyl; Z
betecknar -OR eller =0; n är l eller 2 och m är O, l eller 2.
I formeln (I) utväljes St från gruppen bestående av grupper
med formlerna (II) till (IX)
f-“š II f
_ O._< ' OCHZ' C 'xx
HSC /x ' H3C<
H3C
(11) (III)
on' b
/_
* s: .i
s
\
HOC
“ \
\\
o
o 9
ll
-ocHg - c-< -OCHZ-QOT
o=c1~:--\ 'H/ó '7
(V1) nå w (V11)
7900086-5
4
CIDH
O \
.l “.
_ OCHZ _ C - OCHZ-
HsC
E ,
i OH Hßc \ e
¿ - OVIII) (IX)
O
vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl,
propionyl och bensoyl .
Typiska prostaglandinderivat (I) kan klassificeras på följande
sätt:
(PH Ö
. i _ n
C- enhet A1
óH OH
ococH 0
'- 3 'n
C-
enhet A'1
enhet A2
enhet Ng
7900086-5
5
0
O J
. \/\/\/ C'
enhet A3
Ön On
” f
O n)
AA/V C-
f enhet :V3
-/ \/\\/
ococïig, ÖCOCHB
-o
HSC I enhet 31
' oh
-o
Hsc
enhet Bi
\ /
OCOCH3
7900686-5
6
-o
ï HOC I I '
U enhet B"1
' / \
ococrxzcï-Is
_ O _ _
Ill
enhet 51
/ \
_ oco (j-
¶ 9
l
- o -CHZ-c-(T -
H30
. B
H30 enhet 2
\\
O
-__-.-.__..___._..,..- ...__ _ ._
17900086-5
7
Grupp I u A1 - Bl AH - Bl A2 - 131 A5 - H1 2.344 Qag-xal
A1 “ .Bll " Bil A2 " Bil Ai! ' B11 .-f~.3-B'1 .Ä'3-"ÉÉ'1
'U | Il 11 | x! _ H ' __'__
A1".E>l A1"B1 Å2"B1 .Å2”B1 .13'B1Å3'D1
n l m | IH _ h... n'
A1' I .Ål-Bl A2- 'll Å2"B1 .mg-ul Å'3-b'1
A1 - B2 Aä - BZ A2 - Bg Ai? - H3 3-33 :313-33
C-ruEu II
o o 0 0
I H Ü || j
Al-ovcnpzfiñc-Bl »Jl-oecflzfiñc-Bl AZ-oecflmc-Bl .Aë-oæflz-gïc-Bl
O O O o
Il H H z
Al-oecHzaïlc-Bä Aä-oecnzaïlc-Bä Az-oecfigmc-B; » .ag-cfcf-xzfilic-Bí
o o o o
_ ll , n u , -- ,
Al-ofcHzfiçlc-Bä A'1-o
o 0 o o o
Il 1i 1, ¿
Al-oecnzañc-BT Aí-oæcrxzañc-Bï' Az-oecxflz-mc-Bq' ¶_A_'2-@.'C1;3.,»àc-s'1"
o o o o
I Ü IÉ II :_
Al-mcl-Izfiïco-BZ Aï-ofcflgäc-BZ AZ-ofcnzäñc-Bz .-x§-c~oc:a2-fi;c-ß2
o
Afoæcnza-ñå-Bl A-3-o-çcnfiñé-ß1
o
A"3"O-ÉCH2%1Ö(~JB'1
_)
A3-O-
o
A3-O-(cH¿9-n-ë-B"'1 puz-o-fcflz-“fí c-Bwl
- Q f?
Ag-o-(crizañc-Bz Ag-o-(cnza-íc-BZ (n = 1 eller z)
ny___________________________y_>_ F; N I" Y
i _ .
790008645
8
Enheten Bl kan vara substituerad med en av de följande grupperna:
Ho
_ Q ___
(V) xoRl
n H
-ocflg - c -ocflg-c --
o=cH HO/-C
H 1
o
(V1) (v11)
\\ \\
O
vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propio-
nyl och bensoyl.
7900086-5
Föreningarna i grupp II är särskilt betydelsefulla.
Typiska prostaglandinderivat med formeln (I) innefattar östra-
l,3,5(10)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbonylmetyl-9a,lld,l5d-tri-
hydroxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat (PGFZQE) eller (PGFE),
östra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbonyletyl-9a,lld,l5u-
trihydroxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat, Östra-l,3,5(lO)-
-trien-3-hydroxi-17-oxikarbonylmetyl-9d,lld,l5d-triacetoxi-5(cis)-
l3(trans)-prostadienoat (PGFE-3AC); östra-l,3,5(l0)-trien-3-hyd-
roxi-17-oxikarbonyletyl-9a,lld,l5d-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-
-prostadienoat; östra-l,3,5(lO)-trien-3-acetoxi-17-oxikarbonyl~
metyl-9d,llu,l5d-triacetoxi-5(cis)-13(trans)-prostadienoat
(PGFE-4AC); och östra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxi-l7-oxikarbonyl-
etyl-9c,lla,l5d-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas med användning av
9a,lld,l5d-trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prostadiensyra (nedan
betecknad PGFZQ) och östradiol såsom väsentliga utgângsmaterial.
När dessa prostaglandinderivat (I) tillföres återfinnes emeller-
tid inte de karaktäristiska bieffekterna för PGF2d och farma-
kologiska effekter såsom aktivitet med avseende på stimulering
av hysterotrimus, abort, degeneration av gulkropp och nidations-
inhiberande effekt påverkas i hög grad. Följaktligen är de nya
prostaglandinderivaten (I) utomordentligt effektiva för abort,
bortstötning, förbättring av fruktsamhet och estrusregulering,
kontraception och underlättnad av menstruation.
Föreningarna enligt uppfinningen, preparaten framställda därav,
de farmakologiska testerna, formulering av läkemedel, tillförsel
och dosering därav belyses nedan.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas på följande sätt.
Enligt uppfinningen kan PGEI, PGE2, PGE3, PGFla, PGF2a och
PGF3
vol. 15, nr. 2, sid. 80-88; 1977).
d användas såsom prostaglandniner (Kagaku To Seibutsu
Konjugat av prostaglandnin/steroid-hormon kan framställas med
- '- 'W ' ' _ 'Fwwwfluavrmnw~~.._, V
Zålwïï Qfïä IW
7900086-5
10
prostaglandinen och steroidhormonföreningen genom direkt
reaktion dem emellan eller med användning av ett lämpligt bindan-
de medel.}
Det bindande medlet kan vara en förening med formeln
X(CH2)nCOOH
(vari n är 1 eller 2; och X betecknar halogen)
såsom a-monokloroättiksyra, Q-monobromoättiksyra och ß-mono-
bromopropionsyra; en förening med formeln
X(CH2)nCOX
såsom u-monokloroacetylklorid och a-monobromoacetylbromid;
en förening med formeln
HOOC(CH2)nCOOH
eller
XOC(CH2)nCOX
såsom malonsyra och bärnstenssyra och syradikloriden därav.
Dessa bindande medel kan användas på konventionellt kemiskt
sätt.
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas genom att man bringar
ett steroidhormon såsom östron, östradiol, östriol eller proge-
steron eller ett steroidhormonderivat med en konjugerande grupp
att reagera med 9g,lla,l5d-trihydroxi-5(cis)-l3(trans)-prosta-
diensyra eller ett salt därav.
Steroidhormonderivatet med en bindande grupp kan lätt erhållas
på så sätt att man bringar ett steroidhormon, såsom östradiol
att reagera med det ovannämnda bindande medlet.
Det bindande medlet skall reageras med OH-gruppen i l7- eller 21-
ställning i det utvalda steroidhormonet.
Reaktionen av steroidhormonet såsom östradiol med det bindande
ll
medlet utföre
fri tetrahydrofuran,
Reaktionstemperaturen ä
rumstemperatur eller därunder.
Prostaglandinet användes vanligen i form
särskilt ett silversalt.
Det är möjligt att acetylera prostaglandi
med steroidhormonet eller dess derivat.
Rea
derivatet kan utföras på så sätt att man
ningsmedel såsom DMSO i mörker.
Vid acetyleringen
lösningsmedel såsom pyridin.
Reaktionstemperaturen kan vara un
om den kan varieras.
Den resulterande produkten kan renas geno
kromatografi på kiselgel med vissa organi
..._.._.__._._..._.._........__._......_. _ __r. _.._.... -_ ___....-__ ._ _
ktionen av ett metallsalt av prostaglandin med stero
7900086-5
s företrädesvis i ett lösningsmedel såsom vatten-
företrädesvis ett aprotiskt lösningsmedel.
r vanligen inte så hög och ibland vid
av ett salt därav,
nen före dess reaktion
idhormon-
blandar dem i ett lös-
sättes ättiksyraanhydrid till ett inert
gefär rumstemperatur även
m eluerande kolonn-
ska lösningsmedel.
7999086-5
pGFlaf
PGFQQ
7900086-5
13
Vissa exempel för framställning av prostaglandinderivaten (I)
belyses nedan.
(l) PGFE kan framställas såsom en oljeartad substans genom
reaktion av BrCH2COBr med OH-gruppen i l?-ställning i östra-
diol för erhållning av östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-l7-bromo-
acetat vid den första reaktionen och därefter reaktion av den
så erhållna produkten med ett metallsalt (Ag~salt) med karboxi-
gruppen i PGFZQ i ett lösningsmedel såsom DMSO i mörker vid den
slutliga reaktionen.
(2) PGFE-4AC kan framställas såsom en oljeartad substans genom
reaktion av BrCH2COBr med OH-gruppen i l7~ställning i östradiol
för erhållning av östra-l,3,5(10)-trien-3-ol-l7-bromoacetat vid
den första reaktionen och genom reaktion av den så erhållna pro-
dukten med ett metallsalt (Ag-salt) med karboxigruppen i PGF2d
i ett lösningsmedel såsom DMSO i mörker vid den andra reaktionen
och därefter reaktion av den separerade andra reaktionsprodukten
med ättiksyraanhydrid i ett lösningsmedel såsom pyridin.
(3) PGFE-3AC kan framställas såsom en oljeartad substans genom _
acetylering av PGFZQ med ättiksyraanhydrid i ett inert lösnings-
medel såsom pyridin och omvandling av syradelen av acetylerad
PGF2a till ett metallsalt (silversalt) av acetylerad PGF2a och
därefter genom reaktion av det erhållna metallsaltet av acetyle-
rad PGFZQ med östra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-bromoacetat.
(4) När östra-l,3,5(lO)-trien-3-ol-17-bromopropionat användes
istället för östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-l7-bromoacetat erhålles
motsvarande produkter.
(5) Konjugatet av PGFZQ och östradiol kan framställas genom
bromering av OH-gruppen i 17-ställning av östradiol med PBr5
i ett inert lösningsmedel såsom tetrahydrofuran och reaktion
av produkten med ett metallsalt (silversalt) av prostaglandin
i ett inert lösningsmedel såsom DMSO. Andra derivat kan fram-
ställas på samma sätt.
79ÛÛ086-5-g
14
Strukturerna av dessa produkter bekräftas-av IR-spektrum, elemen-
taranalys och NMR.
Bieffekterna av dessa produkter belyses nedan.
Akut toxiciteter (LDSO) för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3A bestämmes
genom intravenösa injektioner vid en dos av 400 mg/kg på 10
ICR-JCL-möss av honkön (4 veckor gamla). Samtliga möss (10) över-
levde. Med ledning av det förhållandet att LDSO för PGFZQ är
56 mg/kg är det klart att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3A är signi-
fikant säkra.
Tachykardi, respirogram och elektrokardiogram för pregnanta
möss före och efter tillförsel av PGF2d, PGFE, PGFE-4AC och
PGFE-3AC testades i en biofysiograf av typ "l80-4(4chV (till-
verkad av San-ei Sokuku K.K., Japan).
Av resultaten framgår att, i motsats till det faktum att aborma
tillstånd klart observeras vid tillförsel av PGF2a, förekommer
inte några abnorma tillstånd vid tillförsel av PGFE, PGFE-4AC
eller PGFE-BAC.
Enligt dessa tester med avseende på bieffekter har det visat
sig att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC har tillräckligt låg toxi-
citet och minskade bieffekter.
Aborteffekten för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades farmako-
logiskt vid lämpliga tillförselsätt och doseringar med använd-
ning av "ICR-JCL"-pregnanta möss.
Resultaten visade att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC ger väsent-
ligt överlägsen effekt i jämförelse med effekten av PGF2d.
Aborten var ofullständig vid kontinuerlig tillförsel av PGFÛQ
vid en dosering av l5Y (4,24 x 10-8 nxoU/lnus unclr-r 4 :Lngarf
men tillfredsställande resultat erhölls med användning av
PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC vid samma eller lägre dosering.
Hydroxylgrupperna vid positionerna 9, ll och lä i PGFZQ är
*POGR
7900086-5
15
aktiva positioner och när hydroxylgrupperna acetyleras betraktas
de vanligen såsom inaktiva.
När hydroxylgrupperna i PGFE-4AC och PGFE-3AC acetyleras har
de emellertid en överraskande signifikant överlägsen effekt.
Prostaglandinderivaten (I) enligt uppfinningen kan formuleras i
önskvärda former för injektion, oral tillförsel, intravaginal
tillförsel eller beläggning. Exempelvis kan do formuleras såsom
fasta kompositioner, t.ex. piller, pulver, granuler och kapslar
och flytande kompositioner, såsom sirap för oral tillförsel.
När det gäller fasta kompositioner kan exempelvis stärkelse,
kalciumkarbonat och laktos användas såsom vehikel och ett smörj-
medel kan även tillsättas för framställning av produkten enligt
uppfinningen. När det gäller flytande kompositioner för oral till-
försel blandas produkten enligt uppfinningen med en farmakologiskt
godtagbar vehikel, såsom emulgatorer, suspenderingsmedel och
tillsatsmedel för en sirap, såsom vatten, alkohol, flytande paraf~
fin och olivolja samt även sötningsmedel och aromämnen.
Det är även möjligt att framställa en kapsel genom användning av
gelatin.
När det gäller fasta kompositioner för intravaginal tillförsel
kan produkten enligt uppfinningen blandas med vax, högre fett-
syror eller högre alkoholer, som har en lämplig smältpunkt för
smältning i vagina och om så erfordras en disintegrator med
lämplig viskositet.
När det gäller injektionspreparat löses produkten enligt upp-
finningen i vatten och, om så erfordras, med användning av ett
lämpligt tillsatsmedel såsom metanol, ytaktiva medel, emulga-
torer, saltstabilisatorer, pH-regulatorer och näringsämnen.
Koncentrationen av produkten enligt uppfinningen i kompositionorna
är företrädesvis högre än 0,0025 viktprocunt för injeki|on:x;
samt högre än 0,1 viktprocent för orala kompositioner.
Dosen av produkten enligt uppfinningen är 0,1 ng till 500 ug/dag/
a
7900086-5
16
pregnant kvinna, företrädesvis 0,001 till 50 mg/dag/pregnant
kvinna och en lämplig dos kan även bestämmas med hänsyn till
tillförselsätt och pregnanstillstånd.
Uppfinningen belyses närmare medelst följande exempel:
Exempel l.
Framställning av östra-l,3,5(l0)-trien-3-hydroxi-17-oxikarbo-
nylmetyl-9d,lld,15a-trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prostadicnoat
(PGFE) och kalium- eller silversalt av 9d,lld,l5m-trihydrcxi-
-5(cis)-13(trans)-prostadiensyra (PGF2§L
(a) Framställning av kaliumsalt av PGFZQ
1 m1 vatten sattes till o,1o53 g (2,97 x 1o'4
blandningen omrördes vid +l till -2°C och l ml vattenlösning
innehållande 0,0205 g KOH sattes långsamt till blandningen.
Uppslamningen blev en klar lösning vid omröring i ungefär en
mol) PGF2a och
timme ochdess pH var inom intervallet 7,5-8.5.
(b) Framställning av silversalt av PGFZQ
0,0530l g AQNO3 löstes i en ringa mängd vatten och lösningen
sattes till vattenlösningen av kaliumsaltet av PGF2d i mörker.
Lösningen omrördes i ungefär lö minuter för fällning av ett
vitt silversalt av PGF2d. Efter filtrering av den vita fäll-
ningen tvättades den med vatten och därefter med eter. Där-
efter erhölls 0,lO85 g vitt silversalt genom torkning vid rums-
temperatur under förminskat tryck. Utbyte 79,14 %.
Framställning av östra-l,3,5(10)~trien-3ß-ol-l7B-bromoacetat
10 g östradiol löstes i 400 ml vattenfri tetrahydrofuran
(THF) och därefter tillsattes 8,8 g vattenfri pyridin. En
lösning innehållande 74 g koltetraklorid i 22,5 g d-bromo-
acetylbromid sattes droppvis till en lösning av östradiol vid
-5 till -7°C. Blandningen hölls under natten vid denna tempera-
tur för fortsatt reaktion. Därefter filtrerades fällningen och
lösningsmedlet avdestillerades från filtratet.
Återstoden löstes i eter och omkristalliserades för erhàllning
av östra-l,3,5(10)-tríen-3,l7F-dibromoacetat. Därefter löstes
2 g av produkten i 900 ml metanol och kyldes till -500 ocn 20 ml
79ÜÜG86-~3
17
av en vattenlösning innehållande 0,2 g KZCQ3 tillsattes c;:;¿~
vis.
Efter 30 minuter sattes lO00 ml vatten till lösningen c:L :on
erhållna fällningen separerades och torkades. Det Lek:
genom elementaranalys och IR-spektrum att produkten var ë;tr;~
~l,3,5(10)-trien-35-01-175-bromoacetat.
Reaktion av silversalt av PGFQQ med östra-l,s,5:l0)-trienj
-3F-ol~l7ß-bromoacetat
- -4 1 . , _.l
0,l085 g (2,35 X i0 ' moi) silversalt av farao
dimetylsulfoxid (DMSO) i mörker och därefter zi-»r\
östra-l,3,5(10)-36-ol~l7$-bromoacetat och blandningen :.:°e
vid rumstemperatur i 2 dagar. Den fällda silverbromiden av
lägsnades och den kvarvarande lösningen blev en emulslaa l T"
tillstånd genom tillsats av 20 ml vatten. En blekgul oi*
produkt erhölls av emulsionen genom centrifugerande sepa-ar_:n_
Reaktionsprodukten kromatograferades på 42 g kiselgel med ett
blandat lösningsmedel (cyklohexan, etylacetat och etanol i
förhållandet 45:45:10, beräknat på volymen) för erhållning az
ett renat material med ett utbyte av 68,95 %. Det bekräi
att produkten var ett konjugat av PGFÛQ och östradiol med
följande formel:
oH
: 0 H 0
' \__=/\/\ ïo- o - o - å. Ho --»',\ i Pfïïflaf
" fi HSC TT
on OH I
Konjugat av PGFZQ och östradiol.
Elementaranalys:
Beräknat (%) C 72,07 H 8,71
Funnet: (%) C 71,60 H 8,00
" 1,. åxw,___m,__,wm,_..........- _.
\ v-m: _ ' *
,.
tf
*JaÅJL-a »-
7900086-5
18
IR-spektrum: (cm_l) .
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350,
1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865
810, 780, 720. '
Exemgel 2.
Framställning av konjugat av_PGF2d och östradiol
l g östradiol löstes i 65 ml tetrahydrofuran innehållande 5 g
CaCO3 :ch 5,0 g PBr5 tillsattes under 30 minuter under omröring
vid -4 C och blandningen omrördes ytterligare 30 minuter vid
-400 och därefter fortsattes omröringen i 20 minuter vid OOC
och 3,5 timmar vid 2000 för reaktion. Reaktionsblandningen ut-
hälldes i en vattenlösning av NaHC03 (vid OOC). Produkten extra-
herades med eter och renades med aceton (0,7 g renad produkt).
Den renade produkten (bromid) reagerades med PGFZQ-Ag framställd
enligt exempel l för erhållning av följande konjugat:
' l| I
'\=/\/\<2-0 . .
_ Hac z PGFZQE (direkt bind-
,/ - ning)
OH OH
IR-spektrum: (cm_l)
3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378,
,1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955,
918, 910,_870, 810, 780, 712.
Den fysiologiska aktiviteten bestämdes enligt exempel l bort-
sett från användning¶@¿@v det resulterande konjugatet. Det
mv"
bekräftades att konjugatet var bundet till östrogcnreceptorn
för åstadkommande av hysterotrimus.
7900086-5
19
šåäfllëålí;
Konjugat av PGEZ och progesteron
3,3 g ll-desoxikortikosteron såsom ett progesteronderivat löstes
i ett blandat lösningsmedel bestående av 200 ml vattenfri THF
och lO ml vattenfri pyridin och lösningen hölls vid -"O till
-7°c.
En lösning av 0,3 g d-bromoacetylbromid i 80 g CCI4 sattes dropp-
vis till lösningen av ll-desoxikortikosteron. Blandningen om-
rördes och hölls vid rumstemperatur under en natt.
Efter reaktion filtrerades fällningen och lösningsmedlet av-
destillerades från filtratet och en återstod kristalliserades
ur eter.
I IR-spektrum återfanns inte absorption härrörande från en
OH-grupp i 21-ställning och den karaktäristiska absorptionen
för en esterbindning återfanns vid 1735 cm_l.
Resultaten av IR-spektrum och en elementaranalys bekräftade
att Q-bromoacetylgruppen infördes i OH~gruppen i 21-ställning
i ll-desoxikortikosteron.
Den erhållna föreningen bringades att reagera med PGE2-Ag fram-
ställd enligt exempel l för erhållning av konjugatet av PGE2
och progesteron (PGEZP).
I UV-absorptionsspektrum återfanns den karaktäristiska absorp-
tionen för konjugerad karbonyl vid 241 nm.
Den fysiologiska aktiviteten bestämdes enligt exempel l. Därvid
bekräftades att konjugatet var bundet till östrogenreceptorn
till bildning av hysterotrimus.
PGEZP
0 O O O
H _ || !l
"^\\==f/\\/^\C-O-CN¿-C-O-cn¿-C--<
TMC
ön ön I
I 13 I '-7
Û
Ü
__. ._ .__ -....___..__... _ __._.-_..:__._.. ....__. _ _ .
F»
79nouse-5 á
Exempel 4.
Framställning av östra-1,3,5(10)-trien-3-acetoxi-l7-oxikarbo-
nylmetyl-9u,lla,lšd-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-Drostadienoat
Kaliumsaltet och silversaltet av PGF2a och östra~l,3,5(lO)-
-trien-3-ol-l7-bromoacetat framställdes enligt exempel l och
reaktionen av silversalt av PGFZQ med östra-l,3,5(lO)-trien-
-3-ol-17-bromoacetat utfördes enligt exempel l.
Acetylering av konjugatet av PGFZQ och östradiol
I en lO ml-konisk kolv infördes 0,029O g av konjugatet av
PGFZQ och östradiol (PGFE) och 0,5 ml vattenfritt pyridin
tillsattes för upplösning därav och därefter tillsattes 0,15 ml
ättiksyraanhydrid och blandningen omrördes vid rumstemperatur
under en natt. Efter reaktionen avlägsnades lösningsmedlet vid
45°C under förminskat tryck för erhâllning av 0,035l g acetyle-
rat konjugat av PGF2a och östradiol (PGFE-4AC) som utgjorde en
oljeartad produkt. 1
Det bekräftades att produkten hade den nedan angivna strukturen
medelst elementaranalys och IR-spektrum:
OCOCH3 (PGFE-ÅAC)
: çg _ <3
/^\==,/NV/\\C-O~CHí-C-Q '
_ Hsc
ococH3ïO OCH
C 3 / \
OCOCH3
Elementaranalysz
Beräknat (%): C 69,06 H 7,91
Funnet (%): C 68,8 H 8,0
IR-spektrum: (cm-1)
2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375, 1230,
ll50, 1010, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
7900086-5
Exempel 5.
Framställning av östra~l,3,5(10)-trian-3-hydroxi-17-0xikar¿::_
nylmetyl-9d,lla,l5d-triacetoxi-5(cis)~l3(trans)~Drostadienz3š
I 1,0 ml vattenfri pyridin, löstes O,lOO8 g PGF¶d och därezter
tillsattes 0,3 ml ättiksyraanhydrid och blandningen fërvarades
över natten. Efter reaktionen avlägsnades pyridin och ättiksyra-
anhydrid vid 40°C under förminskat tryck och återstoden tvazta-
des med vatten och den oljeartade produkten separerades. Där-
efter tillsattes 2 ml vatten och 3 ml etanol och därefter O,Cl86
. Q
kaliumhydroxid för reaktion under kylning med vatten i en timme.
En silvernitratlösning (AgNO3; 0,05l5 g) framställdes gener lös-
ning i 2 ml vatten och denna sattes till reaktionsblandningen
för att reagera densamma ytterligare under en timme i mörker
för erhållning av O,ll4O g silversalt av acetylerad PGFZQ.
1 2 ml DMSO upplöstes O,ll g av silversaltet av acetylerad PGF2d
och därefter tillsattes 0,10 g östra-l,3,5(lO)-3~ol-l7-brorc-
acetat för reaktion i 48 timmar i mörker. Efter reaktionen av-
lägsnades AgBr genom filtrering genom ett "G-4"-filtrer. Filtra-
W
(1
n:
åh
(D
tet blandades med 20 ml kallt vatten och den erhållna oljea
produkten separerades genom centrifugerinq. Produkten kronatagra-
ferades på 42 g kiselgel med ett blandat lösningsmedel (cykle-
hexan, etylacetat och etanol i volymförhållandet 4=:45:lO . se
renade produkten var oljeartad.
Med elementaranalys och IR-spektrum bekräftades att produkzen
hade följande struktur:
ggoçng O (PGFt- mc)
Fl
. _ Q
x^\==/”\/^\C-O-CET-à-Q._¿ §
>
I \.._._;
ococnr . \
~ (vczoczig *q
7900086-5
22
Elementaranalysz
Beräknat (%): C 69,70 H 8,08
Funnet (%): C 68,90 H 8,0
1
IR-spektrum: (cm- )
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230,
1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
Exemgel 6.
0,1 g (2,17 x 164 mal) Psråangfsau löstes i 1 m1 vattenfri
DMSO och 0,13 g (2,6O x lO_ mol) 3-bensoyloxi-l,3,5(l0)-trien-
-175-monobromoacetat tillsattes i mörker för reaktion vid rums-
temperatur.
Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet kyldes och blanda-
des med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat
material vid bottnen genom centrifugering.
Den oljeartade produkten torkades i vakuum i en exsickator och
löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etylacetat, cyklo-
hexan och etanol i volymförhållandet 45:45:10 och lösningen
passerades genom en kiselgelkolonn för erhållning av 0,12 g
PGFE-BA (utbyte 71,8 %).
PGFE-BA
QH o o
' II H
»^\===,/\\/”\~C-O~CH2-C-O
H30
. // ,
ÖH OH
/ \
oco-if/ j)
G4 7H6z°9
molekylvikt 770
7900086-5
23
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 73,25 H 8,05
Funnet (%): C 73,01 H 7,98
IR-spektrum (cm_l):
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380,
1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960,
910, 890, 874, 812, 796, 780, 598, 680, 610.
Exemgel 7.
2i,ø mg (2,73 x 1o'5 moi) PGFE-BA löstes i 0,5 m1 vattenfri
pyridin och 0,15 ml ättiksyraanhydrid tillsattes och blandningen
kyldes med is för reaktion och reaktionsblandningen förvarades
under en natt. Efter reaktionen avdestillerades lösningsmedlet
i vakuum vid 40°C och återstoden löstes i ett blandat lösnings-
medel av etylacetat och cyklohexan (volymförhàllande 30:30) och
lösningen fick passera genom en silikagelkolonn för bildning av
23,5 mg PGFE-3AC-BA (utbyte 96,31 %).
PGFE-3AC-BA
1 u 1 '
' -\___=/\/\ c-o-CHZ-“cz-o --§
H C
3
¿r\Y/\\,/\\// I
ococns ¿OCCH3
/ \
__ 7_\
Q-CO
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,0 H 7,59
Funnet (%): C 71,2 H 7,62
IR-spektrum: (cm_l)
2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240,
1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
Qïšßzg?
._\\
7900086-5
24
Exemgel 8.
O,l g (2,l7 x 10-4 mol) PGF2a.AgFsalt löstes i 1 ml vattenfri
Dnso och därefter tillsattes 0,114 g (2,6 x 1o'4 mal) a-pmpio-
nyl-oxi-l,3,5(10)-trien-l7FS-monoacetat i mörker för reaktion
vid rumstemperatur i 3 dagar. Efter reaktionen separerades AgBr
och filtratet blandades med vatten och produkten separerades i
form av ett oljeartat material vid rumstemperatur genom centri-
fugeringl
Den oljeartade produkten löstes i ett blandat lösningsmedel be-
stående av etylacetat, cyklohexan ooh etanol (volymförhållande
45:45:10) och lösningen fördes genom en kiselgelkolonn för er-
hållning av 0,12 g av en oljeartad produkt som genom elementar-
analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande
föreningen PGFE-PR.
PGFE-PR
OH O O
I n n
-'\<._____=/\/\- C-O-CHZ-C-O
H3C
1 i
on OH' ' _ "
-1
0
ÖCÛCJÜ-s
molekylvikt 722
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,47 H 8,59
Funnet (%): C 71,30 H 8,55
IR-spektrum (cmfl
3400, 2920, 284Û, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373,
1230, 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750.
7900086-5
25
Exemgel 9.
0,145 g (2,so x m” m1) ll-deoxikortikøsteron-zl-bromoacetat
och 0,1 g (2,l7 x 10-4 mol) PGF2d.Ag~salt reaqerades i l ml
vattenfri DMSO i mörker i 3 dagar iör urhüllninq av 1,3 q av vn
oljeartad produkt som genom elementaranalys och LR-spektrum
konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGF-P.
~PGFP
on 0 o O
I 1 H 11 ”“fi
“^\===/”\V/\\Ö-O-CHïCO~C1Q-%;:;< 5
_ 4f\\,^\V/\\,/ ° < ~>__\
on ~ f)
fl3Cj_?I
\__/
h
C
43Hs4°9
molekylvikt 724
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,27 H 3,34
Funnet (%): C 71,50 H 8,62
IR-spektrum (cm'l):
3420, 3920, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420,
1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940,
910, 860, 780, 760, 720, 680.
I enlighet med exempel 7 men med användning av PGF-P såsom
utgångsmaterial utfördes en partiell acetylering för erhållning
av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum
konstaterades vara den avsedda föreningen av PGF-P-3AC.
7900086-5
26
PGFP-3AC
'OCOCHIPS Û O Q
' I! || f!
=^\e===/^\/”\\C-o-CH2-C-0-cng-c-~
l mc
“
ococnsi >
OCOCH3 H C
3 U
“o
Elementaranalysz
Beräknat (%): C 68,77 H 8,77
Funnet (%): C 69,00 H 8,52
IRfspektrum (cmfl): _
3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405,
1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965,
940, 910, 860, 780, 0760, 720, 680.
Exemgel 10.
0,1 g (2,17 x 1o'4 mal) PGEZAg-salt löstes i 1
ml vattenfri
DMSO och därefter tillsattes 0,13 g 3-bensoy1-oxi-1,3,5(l0)-
-trien-17-F-monobromoacetat i mörker för reaktion vid rums-
temperatur under 3 dagar. Efter reaktionen renades produkten
för erhållning av 0,12 g av en färglö
genom elementaranalys o
ifrågavarande föreningen PGEZE-BA.
s oljeartad produkt som
ch IR-spektrum konstaterades vara den
PGEZE-BA
fi) _ o o
ll ||
'¥=/\^ C'O"CHZ"C"O
H3Cf
4%\\/^\v/\\,/
OH ÖH
/ \
°47He1°9 _
molekylvikt 768
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 73,43 H 7,81
Funnet (%): C 73,12 H 7,89
gwšéófå
7900086-5
IR-spektrum (cm_l):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450,
1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890,
780, 720, 700, 680.
I enlighet med exempel 7 men med användning av PGEZE-MA såsom
utgångsmaterial utfördes partiell acetylering vid rumstempera-
tur för erhållning av en oljeartad produkt, som genom elementar-
analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifragavarande
föreningen PGEZE-2AC-BA.
Forza-znc-BA
O 0 O
n u .1 F?
/\_.__:__/\/\C-O-Cíä.¿-C-O~--\ 1
I-I3C
7æ\v/^\v/\\,/ _\
ÖCOCHSQCOCH3 ,
/ \
<7/ à
ocæ/\
:r/
Cs1He4°11
molekylvikt 852
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,83 H 7,51
Funnet (%): C 72,03 H 7,59
IR-spektrum (cm5l):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381,
1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698,
-680.
Exemgel 11.
0,1 g PGElAg~salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och därefter
tillsattes 0,13 g 3-bensoyl-oxi-l,3,5(10)-trien-l7-f-monobromo-
acetat i mörker för reaktion vid rumstemperatur i 3 dagar.
Efter reaktionen renades produkten för erhållning av O,l2 g
av en färglös produkt som genom elementaranalys och 1R-spektrum
konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGEIE-BA.
f..
___._____..__.___.__-i_-r;1L§r..V._.._:;__i__;____ifl.____________ri.-.-i QÉ57'
I fin V _ _ ~\\š?Éæ?
.,;} Uf'= \\~_ tïlß
7900086-5
2,8
O O
J ,\\/,\/,\~/fC-O-CH¿- -
H3C ¿
E .
OH OH
O-CO-<::>
C47H62°9
molekylvikt 770
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 73,24 H 8,05
Funnet (%): C 73,12 H 7,89
IRfspektrum.(cmÜ1):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1585, 1490,
1450, 1418, 1380, l368, 1350, 1235, 1145, 1090,
lOl8, 965, 890, 780, 720, 700, 680.
Enligt exempel 7 men med användning av PGElE-BA såsom utgångs-
material utfördes en partiell acetylering vid rumstemperatur
för erhållning av en oljeartad produkt, som genom elementar-
analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande
föreningen av PGElE-ZAC-BA.
PGEIE-zAC-BA
O O
. H H
-^\v/^\,/\~/'C-O-CHZ-C-O
H3C
l .I
7 :ococn
OCOCH3 3
C51Hs6°11 ,
nwlekylvikt 854 0_C0 / \
Elementaranalys: "_
Beräknat (%): C 71,66 H 7,73
Funnet (%): C 72,03 H 7,59
r*~«_,~ _
ß
L
,. _ §..~~,_'f
. - ; »t . vqafl--fl -7 f
ky \/~--- v..
7900086-5
IR-spektrum (cm-1):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1533, 1490, 1448, 1415, l38l,
1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, G90, 730, 720, 698,
580.
Mätning av fysiologiska verkningar av PGFE:
Den bindande funktionen av östradiol och PGFE till kaninuterus
mättes genom jämförande receptorbedömning. Tritiummärkt östra-
diol (BH) inkuberades med kaninuterus för bindning därav och
därefter sattes östradiol eller PGFE till systemet för mätning
av mängden fri 3H-östradiol som ersattes av tillsatt östradiol
eller PGFE. Resultaten anges i fig. l. Det framgår klart av
fig. l att det visade sig att PGFE har den bindande funktionen
till östrogenreceptor i samma grad som östradiol i sig.
Hystergtrimusför läkemedlen observerades på samma arbetssätt
med användning av oxitocin. 5 Y PGF2d eller 5-50 Y PGFE gav
hysterotrimusgenom intravenös injektion på råttor. I det förra
fallet förorsakades hjärtstillestånd under det att i det senare
fallet hjärtaktiviteten var normal även om 50 Y av konjugatet
tillfördes och inga bieffekter konstaterades.
PGFE visade en viss fördröjning i början av hystrotrimus i
jämförelse med PGFZQ i sig. Detta faktum anger att PGFE ab»
sorberas selektivt i uterus och hydrolysas för frigöring av
PGFZG.
Abort studerades med hjälp av “ICR-JCL“-pregnanta möss genom
kontinuerlig tillförsel av läkemedlet under 4 dagar och lika-
ledes undersöktes bieffekter vid tillförseln.
Efter det att 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lösning innehållande
PGFE vid en dos av 10 Y och 30 Y/mus eller PGFZQ vid en dos
av 15 Y/mus (ekvimol av PGFE 30 Y) injicerats intravenöst
på möss en gång under 4 dagar fortsattes uppfödningen för att
bekräfta abort hos den grupp som tillförts läkemedel Lills
födsel skedde i den kontrollgrupp som endast tillförts Gtwkflffidlt
lösning. Resultaten var de följande:
7900086-5
3og
Tabell l:
Prov I Dos (Y/mus) Resultat av Aborteffekt
' ~ parturition (Q)
(5 möss i °
, grupp)
Kontroll 50 % etanol/ O 5 0
saltlösning
Referens PGF2a-lös- 15 5 0
ning
Enligt uppfinningen 10 O 100
PGFE-lösning 30 O 100
Aborteffektivitet = antal pregnanta möss - antal födda möss X 100
antal pregnanta möss
Bieffekt-test för PGFE-3AC och PGFE-4AC:
Akut toxicitet (LDSO) och abnorm tachykardi, respirogram och
elektrokardiogram erhållna medelst en biofysiograf testades.
Vid mätningarna av LDSO användes l0 “ICR-JCL“-möss av honkön
(4 veckor gamla) såsom en grupp. 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-
lösning innehållande läkemedlet enligt uppfinningen injicerades
intravenöst på möss vid flera doser under 7 dagar för erhållning
av värdena för LDSO enligt Litchfield-Wilcoxons grafiska metod;
Resultaten visade att samtliga möss överlevde och någon abormi-
tet iakttogs inte ens vid tillförseln av 400 mg/kg PGFE-3AC
eller PGFE-4AC, som är ungefär 7 gånger värdet för LDSO för
PGFZQ (56 mg/kg). Följaktligen var värdena för LDSO alltför
höga för att kunna bestämmas direkt. Detta faktum visar att
produkterna av PGFE-3AC och PGFE-4AC hade anmärkningsvärt låg
toxicitet.
Elektrokardiogram upptogs med en biofysiograf “l80-4" (4 oh)
(framställd av San-ei Sokuki K.K.) för pregnanta "ICR-JCL"~
möss (6:e dagen) vid 3 minuter efter tillförseln av varje prov.
Vid testet injicerades 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lösning intra-
venöst på möss vid en dos av 30 Y/mus. Såsom referens användes
7900086-5
31
även PGFZQ (en dos av 15 Y/mus).
Resultaten av mätningarna visas i fig. 2-5 vari mV anges såsom
ordinata och tiden (sekunder) anges såsom abskissa och kort-
hastigheten var 250 mm/sekund.
Fig. 2 visar tachykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etano]/salt-lös-
ning.
Fig. 3 visar tachykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injekton av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lös-
ning innehållande PGFZQ vid en dos av l5Y/mus.
Fig. 4 visar tachykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lös-
ning innehållande PGFE-4AC vid en dos av 30 Y/mus.
Fig. 5 visar tachykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lös-
ning innehållande PGFE-3AC vid en dos av 30 Y/mus.
Det framgår klart av mätningsresultaten att tachykardi, respiro-
gram och elektrokardiogram efter tillförsel av PGFZQ (fiq. 3)
är abnormt olika de för kontrollen (fig. 2). Emellertid var
tachykardi, respirogram och elektrokardiogram efter tillförsel
av PGFE-3AC eller PGFE-4AC (fig. 4 och 5) väsentligen desamma
som kontrollen. Följaktligen utgör PGFE-3AC och PGFE=4AC lämp-
liga läkemedel emedan de inte förorsakar nâgra abnorma symtom.
De övriga prostaglandinderivaten enligt uppfinningen visade
även samma effekter.
Aborttest för PGFE-3AC och PGFE-4AC
Kontinuerlig tillförsel utfördes på "ICR-JCL"-möss på 6:e
havandeskapsdagen (5 möss i en grupp) för att undersöka den
aborteffekt som erhölls av läkemedlen enligt uppfinningen i
jämförelse med effekten av PGF2a. Efter det att 0,2 ml 52-ig
etanol/salt-lösning innehållande PGFE-3AC, PGFE~4AC eller
.. __.._--..> _ _» _--..-_..__>~_-__.._.....-- .
U ÅTER GU
:ÉEETY
r
7900086-5
32 f
PGF2a getts till mössen en gång per dag under 4 dagar genom
intravenös injektion och subkutan injektion vid samma dosering _
fortsattes deras uppfödning för att bekräfta aborten hos gruppen
som tillförts läkemedlen tills födsel skett i kontrollgruppen
som endast tillförts @tün0l/Salt“lÖSflifl9-
Resultaten anges i tabellerna nedan. Det framgår klart av
försöksresultaten att effektiviteten med avseende på abort
för PGFE-4AC och PGFE-3AC är anmärkningsvärt överlägsna effekten
för den kända föreningen PGFZQ.
Tabell 2:
Aborttest genom subkutan injektion
Prov Dos (Y/mus) Resultat av Aborteffekt
parturition (_)
(5 möss i °
QÉUPP)
Kontroll 5 % etanol/ O 5 O
saltlösning
Referens PGFZQ 15 5 O
30 4 20
Enligt uppfinningen
PGFE-lmc 15 i o :Loo
PGFE-LLAC i 30 of 1oo
PGFE- 3AC 15 O lOO
l ..-......_...._._._........-._. ._
7900086-5
33
Tabell 3:
Aborttest genom intravenös injektion
?rov Dos (Y/mus) Resultat av Aborteffckt
parturition (z)
(5 möss i Z
grupp)
Kontroll 5 2 etanol/ 'O 5 O
saltlösning
Referens PGF2a 2,5 5 O
5,0 5 O
15,0 4 20
Enligt uppfinningen
Peta-mic 2, s 3 40
PGFE~4AC 5,0 O 100
PGFE~3AC l,O 4 20
PGFE-3AC 2,5 2 60
PGFE-3AC 5,0 O 100
Abort-test med användning av andra nrostaglandinderivat enligt
uggfinningen '
Läkemedlen enligt uppfinningen löstes i olivolja vid olika kon-
centrationer för bestämning av de effektiva doserna för abort
(lOO % effekt). 0,2 ml av lösningen injicerades subkutant på
pregnanta "ICR-JCL"~möss (5 möss i en grupp).
Efter en enda subkutan injektion av 0,2 ml lösning på pregnanta
"ICR-JCL“-möss på 4:e dagen fortsattes deras uppfödning för att
bekräfta gruppens abort tills dess att födsel skett hcs en
kontrollgrupp som endast tillförts oljan.
7900086-5
34
Exemgel 12.
Tabell 4: Abórt-test efter en enda eubkuten injektion
Prov Dos Parturitions- Aborteffekt
(mol/mus) resultat (%)
Kontroll Olivolja O 5 O
Referens PGE2 8,5xlO_3 mol 5 0
Penze s,5x1o"8 mol 5 o
'Enligt uppfinningen
PGFE-BA s,ex1o'8 mel 1 so
PGFE-3Ac-BA 5,6x1o"8 mol o loo
ePGFE-Pr s,6x1o"8 mel 1 so
PGFP ' s,sx1o'8 mol 1 so
PGFP-3Ac s,5x1o"8 mol o 1oo
PGBZE-BA 5,sx1o'8 mol 1 so
PGE2E-2AC-BA 5,6xlO'É møl O 100
PGEIE-BA 5,6xlO“8 mol l 80
PGEIE-2Ac-BA 5,6x1o mol o loo
Komgositioner:
Komgosition l:
PGFE-4Ac “ o,o5 viktaeler
Nonjonisk surfaktant 2,0 “
Etanol¶ 30 “
Fysiologisk NaCl-lösning 95 "
Komponenterna värmdes och blandades och steriliserades för
framställning av en injektionslåsning.
Komgosition 2:
PGFE-3AC 0,5 viktdelar
Mannitol 35 "
Karboximetylcellulosa
Magnesiumstearat
Sorbitol 25 “
Talk _ 30 “
7900086-5
35
Komponenterna blandades och pulvriseradus och komprimcrades
till en tablett med en diameter av lO mm.
Komgosition 3:
PGFE- 3Ac O ,02 q
Natriumfosfat 6 g
Bensylalkohol 0,9 ml
Vatten lOO ml
Komponenterna blandades och steriliserades för framställning
av en injektionslösning.
Claims (7)
1. Prostaglandinderivat, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har formeln (I) eller (I') - O O Z ' ll 1' ön 'on I - i Z <2 2 ï ~E O-(CHfiï 64% St (b) en ÖP. ' vari R betecknar väte eller acetyl; Z betecknar -~-OR eller ?07 n betecknar l eller 2 och m betecknar O, 1 eller 2, och St utväljes från gruppen bestående av grupper med forml j H3c , or : H3C I! (n) / \ (III) I __ \O OR* š - HQ _ 0 ' O '“í_ H30 Hsc H3C (IV) \\ ,/"('íí'>) t .c \_ --'»/ OR' C) ,røfi”'# erna (II)-(IX): ir* 7900086-5 3? 0 a? ll - OCHg -C - OCHZ-š T Om H/Ö H39 _ H30 \ (VI) \ (VH) Q ___ 0 ° OH OH o '- 0 '- H 'I 1| I - ocflz - c - ocnz- H3c H30 ofiíqsc ~ HSC \ (vm) (IX) <-( Q O vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propionyl och bensoyl.
2. Prostaglandinderivat enligt patentkravet l, k ä n n e ~ t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln “fm q <3 \ r 3 ÖH OH __ \ / OH fdmmfl» 2 79oons¿-5 ' 22 vari n betecknar l eller 2 och m betecknar 0, l eller 2.
3. Prostaglandinderivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln ococn; E? s? l _,«\:/\/\ C-O-çCI-Izfiñ- C-O C I I u ococn - 3 ococH3 O OR' vari R' betecknar väte, acetyl, propionyl eller bensoyl och n betecknar l eller 2.
4. Prøstaglandinderivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln “m s? a: fi: l . {Q.(CHí)ñC-]I-nO-C}Iâ-C (XII) H3C 'OH OH _. ' Hßc vari n betecknar l eller 2 och m betecknar O, l eller 2.
5. Prostaglandinderivat,enligt patentkravet lf k ä H H G _ t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln 7900086-5 3? QCÛCH3 ¶ o O w l \ _,-\==Z\/\C-O%CH2 n -O-CI-Ig-ljj \ 7 HSC \. ' (XIII) l ócocfgï nsc ococH3 vari n betecknar l eller 2.
6. Prostaglandinderivat enligt Patefltkravet 1, k ä I! Il <2 ~ t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln O ll ll ,'\/\/'\/C"_+O+CIIZ')IC_}_E(?I c \ (Tïu) I 3 u '^ O l \/\/ ön ÖH '- Xi OH vari n betecknar l eller 2 och m betecknar 0, l eller 2.
7. Prostaglandinderivat enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln O O 0 ll _ "_ _ \/\/\/C__+ Glcufifi CÜLÉO *'\" x H3C l-= J y\(\/\/ 2 ococH3 - ococH3 Q / RI 7900086-5 24 vari R' betecknar väte, acetyl, propionyl eller bensoyl och n betecknar l eller 2 och m betecknar 0, 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53009652A JPS5850236B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 |
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7900086L SE7900086L (sv) | 1979-08-01 |
| SE441006B true SE441006B (sv) | 1985-09-02 |
Family
ID=26344419
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7900086A SE441006B (sv) | 1978-01-31 | 1979-01-04 | Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305321A SE448870B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305322A SE448871B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305323A SE448872B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305324A SE448873B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8305321A SE448870B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305322A SE448871B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305323A SE448872B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305324A SE448873B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198405A (sv) |
| AR (1) | AR223473A1 (sv) |
| AU (1) | AU519132B2 (sv) |
| CA (1) | CA1125742A (sv) |
| CH (1) | CH639668A5 (sv) |
| DE (1) | DE2900061C2 (sv) |
| DK (1) | DK159455C (sv) |
| ES (1) | ES477216A1 (sv) |
| FI (1) | FI68811C (sv) |
| FR (1) | FR2422686A1 (sv) |
| GB (1) | GB2015528B (sv) |
| IL (1) | IL56430A (sv) |
| IT (1) | IT1110751B (sv) |
| NL (1) | NL187485C (sv) |
| NO (1) | NO151087C (sv) |
| SE (5) | SE441006B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| US4784960A (en) * | 1981-09-24 | 1988-11-15 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in progesterone receptor |
| US4423151A (en) * | 1981-09-24 | 1983-12-27 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests |
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
| CN1906206A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的二－甾族前体药物 |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| US20070015741A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Novel prodrugs of estradiol |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839409A (en) * | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3732261A (en) * | 1971-12-03 | 1973-05-08 | Nelson Res & Dev | Steroid compounds |
| JPS5829318B2 (ja) * | 1974-03-11 | 1983-06-22 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
-
1978
- 1978-12-14 AU AU42545/78A patent/AU519132B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 DE DE2900061A patent/DE2900061C2/de not_active Expired
- 1979-01-04 SE SE7900086A patent/SE441006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 FR FR7900156A patent/FR2422686A1/fr active Granted
- 1979-01-05 GB GB7900428A patent/GB2015528B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CH CH8279A patent/CH639668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 NL NLAANVRAGE7900071,A patent/NL187485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 IT IT19091/79A patent/IT1110751B/it active
- 1979-01-05 CA CA319,190A patent/CA1125742A/en not_active Expired
- 1979-01-05 US US06/001,269 patent/US4198405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-05 DK DK006179A patent/DK159455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 IL IL56430A patent/IL56430A/xx unknown
- 1979-01-25 AR AR275286A patent/AR223473A1/es active
- 1979-01-26 ES ES477216A patent/ES477216A1/es not_active Expired
- 1979-01-29 FI FI790281A patent/FI68811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 NO NO790297A patent/NO151087C/no unknown
-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305321A patent/SE448870B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305322A patent/SE448871B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305323A patent/SE448872B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305324A patent/SE448873B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE441006B (sv) | Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon | |
| JP2642089B2 (ja) | 胆汁酸誘導体 | |
| US20030216465A1 (en) | Anti-constipation composition | |
| JP2813610B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DE4432708A1 (de) | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0059158A2 (de) | Azaprostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| KR100190775B1 (ko) | 11베타-벤즈알독심-에스트라-4,9-디엔유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4859370A (en) | 9 alpha, 11 beta-substituted and 11 beta-substituted estranes | |
| JP3139709B2 (ja) | 調剤上適切なキャリアと構造（７α、１７α）‐１７‐ヒドロキシ‐７‐メチル‐１９‐ノル‐１７‐プレグン‐５（１０）‐エン‐２０‐イン‐３‐オンを有する化合物とを含む薬用組成物 | |
| GB2210556A (en) | Cathartic compositions containing prostaglandins | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| JPS60501813A (ja) | １１―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| US3946052A (en) | 19-Norpregna- 1,3,5(10)-trien-3-ol and loweralkyl homologs thereof having postcoital antifertility activity | |
| US4318908A (en) | Methylated prostaglandin derivatives | |
| JP3573482B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| US5116830A (en) | Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses | |
| EP2125769A2 (en) | Steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators | |
| US6096732A (en) | Steroid esters, process for their production and their pharmaceutical use | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH06329697A (ja) | 骨疾患治療剤 | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| US3629234A (en) | Estradiol-17beta-rhamnosides | |
| JP2001518896A (ja) | エストロゲン活性を有するエストラ−５（１０），７−ジエン | |
| JPS61503032A (ja) | 立体異性的に純粋な１７α−エチニル−エストラ−２−エン−１７β−オ−ルおよびその１７β−エステル、製造方法および用途 | |
| EP0163672A1 (de) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7900086-5 Effective date: 19920806 Format of ref document f/p: F |