HU182517B - Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues - Google Patents
Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues Download PDFInfo
- Publication number
- HU182517B HU182517B HU79KU540A HUKU000540A HU182517B HU 182517 B HU182517 B HU 182517B HU 79KU540 A HU79KU540 A HU 79KU540A HU KU000540 A HUKU000540 A HU KU000540A HU 182517 B HU182517 B HU 182517B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pgfe
- pgf
- active ingredient
- product
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 abstract description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 21
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 13
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 C 1 -C 4 alkanoyloxy Chemical group 0.000 description 3
- 0 C[N+](C(CCC1C(CC2)C(CC3)C(*)(CC4)C2=CC4=O)C13N)[O-] Chemical compound C[N+](C(CCC1C(CC2)C(CC3)C(*)(CC4)C2=CC4=O)C13N)[O-] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Chemical class 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPWNTOGNWAMRB-GXOGWTJNSA-N (1R,2S)-1-[(4E)-hepta-4,6-dienyl]-2-octylcyclopentane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC\C=C\C=C DNPWNTOGNWAMRB-GXOGWTJNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046764 Uterine atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szerek, gyógyszerkészítmények előállítására, mely hatóanyag kiemelkedő fiziológiai hatékonyságot úgy biztosít, hogy a nem kívánt mellékhatások jelentős mértékben csökkenthetők.The present invention relates to novel prostaglandin derivatives and to pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient, which provide outstanding physiological efficacy in a way that the undesirable side effects can be significantly reduced.
A prosztaglandin kifejezés rövidítésére a továbbiakban a PG szimbólumot használjuk, akár önállóan, akár kiegészítve (pl. PGF).In the following, the PG symbol is used to abbreviate the term prostaglandin, either alone or in combination (e.g., PGF).
Ismeretes, hogy a prosztaglandinok az emberi testben jelen vannak és hogy ezek a vegyületek igen jelentős fiziológiai hatást fejtenek ki, pl. vérnyomáscsökkentő, gyomornedv elválasztást gátló, hörgtágító, trombocita agglutinációt gátló vagy serkentő hatást.It is known that prostaglandins are present in the human body and that they exert a very significant physiological effect, e.g. antihypertensive, gastric fluid secretion inhibitors, bronchodilators, platelet agglutination inhibitors or stimulants.
Az emlős szervezetekben izolált, rövidítve PGE, illetve PGF elnevezésű vegyületek jól ismertek sajátos fiziológiai hatásaikról, ilyen pl. a méh összehúzódását és a sárgatest sorvadását előidéző hatás; felhasználhatók szülés megindítására, abortusz előidézésére a terhesség kezdeti vagy középső szakaszában, korai lepény elválás előidézésére szülés után és szabályozó szerként menstruációs rendellenességek fellépésekor. [Brit. Med. J., 4, 618 (1968); Brit, Med. J., 4, 621 (1968); Amr. N. Y. Acad. Sci., 180, 456 (1970)].PGE and PGF, respectively, isolated in mammalian organisms are well known for their specific physiological effects, e.g. effect on uterine contraction and atrophy of the corpus luteum; they can be used to initiate childbirth, induce abortion in the early or middle stages of pregnancy, to induce early placental separation after childbirth, and as a regulator in menstrual disorders. [Briton. J. Med. 4, 618 (1968); Brit. Med. J., 4, 621 (1968); Amr. N. Y. Acad. Sci., 180, 456 (1970)].
Alkalmazásukkal megkísérelhető nőstény emlősök szexuális ciklusának és az abortusznak a befolyásolása, illetve a fogamzásgátlás.They can be used to influence the sexual cycle and abortion of female mammals and contraception.
A hatékony prosztaglandinok gyógyszerként alkalmazása azonban mellékhatásként hányingert, hányást, hasmenést, a vérnyomás, a pulzusszám és a légzés hirtelen változásait okozhatja. így a prosztaglandinok terápiás alkalmazása - bár azok igen hatékony gyógyszereknek tekinthetők - ez idő szerint csak speciális esetekre korlátozódik.However, the use of effective prostaglandins as medicaments can cause nausea, vomiting, diarrhea, sudden changes in blood pressure, heart rate and respiration. Thus, the therapeutic use of prostaglandins, although highly effective drugs, is limited to specific cases over time.
A feltalálók ezért célul tűzték ki olyan új prosztaglandin származékok kifejlesztését, melyeknél a mellékhatások rendkívüli mértékben csökkenthetők.Therefore, the inventors have aimed to develop novel prostaglandin derivatives in which the side effects can be extremely reduced.
A találmány tárgya eljárás olyan új prosztaglandin származékok előállítására, melyek a mellékhatások jelentős csökkentésénél fogva szélesebb körben alkalmazhatók.The present invention relates to novel prostaglandin derivatives which can be more widely used due to their significant reduction in side effects.
Ezek az új prosztaglandin származékok prosztaglandin-szteroid hormon konjugátumok, melyeknél a szteránváz 3-helyzetében hidroxil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy oxocsoport van.These novel prostaglandin derivatives are prostaglandin-steroid hormone conjugates having a hydroxyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, benzoyloxy or oxo group at the 3-position of the sterane backbone.
A prosztaglandin-szteroid-hormon konjugátum előállítása során valamely prosztánsav származék fémsóját 17- vagy 21-helyzetben halogénezett olyan szteroid-hormonnal reagáltatjuk, melynek 3-helyzetében hidroxil-, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy oxocsoport van, közvetlen reakció útján vagy kötőágens alkalmazásával, mely az alábbi képletű vegyületek valamelyike;In preparing the prostaglandin-steroid hormone conjugate, the metal salt of a prostanoic acid derivative is reacted in the 17- or 21-position with a halogenated steroid hormone having a hydroxyl, C 1-4 alkanoyloxy, benzoyloxy or oxo group in the 3-position, by direct reaction or by the use of a binding agent, which is one of the following compounds;
X(CH2)nCOOH (IV)X (CH 2 ) n COOH (IV)
X(CH2)nCOX (V)X (CH 2 ) n COX (V)
HOOC(CH2)nCOOH (VI)HOOC (CH 2 ) n COOH (VI)
XOC(CH2)nCOX (VII).XOC (CH 2 ) n COX (VII).
A fenti általános (IV), (V), (VI) és (VII) képletekben n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és X jelentése halogénatom.In the above general formulas (IV), (V), (VI) and (VII), n is an integer of 1 or 2 and X is halogen.
A kiindulási anyagtól és a kívánt végterméktől függően kívánt esetben a reakcióterméket acetilezzük.Depending on the starting material and the desired end product, the reaction product is optionally acetylated.
A találmány szerinti új prosztaglandin származékok (I), illetve (I’) általános képletű vegyületek; e képletekben jelentése C=O képletű vagy H .1The novel prostaglandin derivatives of the invention are compounds of formula I or I '; in these formulas, C = O or H
---OR általános képletű csoport;--- a group of the formula OR;
R jelentése hidrogénatom vagy acetücsoport;R is hydrogen or acetyl;
St jelentése (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport, mely utóbbi képletben R’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport; π jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és n jelentése 0, 1 vagy 2 értékű egész szám.St is a group of Formula III or Formula II wherein R 'is hydrogen, C 1-4 alkanoyl, or benzoyl; π is an integer of 1 or 2 and n is an integer of 0, 1, or 2.
A továbbiakban nincs mindig szükség arra, hogy kiemeljük az (I), illetve (I’) általános képletek között — a prosztánváz 5-helyzeténél mutatkozó különbséget; a továbbiakban a származékok együttes megnevezésénél az (I) általános képletet említjük; a mondottak — ha kifejezetten nem állítunk mást — az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására is érvényesek, az utóbbiak előállításánál alkalmazható kiindulási anyagokat megadjuk.In the following, it is not always necessary to highlight the difference between the formulas (I) and (I ') at the 5-position of the prostane skeleton; hereinafter referred to as the compound of the general formula (I); the same applies to the preparation of compounds of formula (Γ) unless otherwise specified, and the starting materials which may be used in the preparation of the latter are given.
A találmány szerint előállítható jellemző (I) általános képletű vegyületeket az áttekinthetőség kedvéért a következőképpen határozzuk meg: a konjugátum prosztánvázat tartalmazó részét — egymástól eltérő kiegészítő jelekkel megkülönböztetett — A egységeknek, a szteránvázat tartalmazó részét hasonló módon B egységeknek nevezve, a találmány szerinti vegyületek különböző szerkezetű változatait úgy soroljuk fel, hogy külön megadjuk a különböző A, illetve B egységek képleteit, mint az (I) általános képlet részképleteit, majd megadjuk, hogy a találmány szerinti egyes vegyületek mely A egységnek mely B egységgel való kötésével valósulnak meg. Ugyancsak a jobb áttekinthetőség kedvéért a felsorolást két csoportra osztva adjuk, mikor is az I. csoportba azokat a találmány szerinti vegyületeket soroltuk, melyeknél a mindenkori A egység közvetlenül kötődik a mindenkori B egységgel, míg a II. csoportba azokat a vegyületeket, melyeknél a kötés nem közvetlenül valósul meg.For the sake of clarity, the representative compounds of formula (I) which may be prepared according to the invention are defined as follows: the unit containing the prostane backbone of the conjugate, distinguished by different additional symbols, the A units; Various embodiments of the invention are enumerated by specifying the formulas of the various units A and B as sub-formulas of formula I and then specifying which compounds of the present invention are accomplished by linking which unit A with which B unit. Also, for the sake of clarity, the list is divided into two groups, whereby the compounds of the present invention are grouped in Group I, in which the respective A units are directly bound to the respective B units and the II units are directly bound. group of compounds for which the bond is not directly bonded.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületet alkothatja Aj, A’,, A2, A’2, A3, vagy A’3 egységek közvetlen vagy közvetett kötése B,, B’i, B”i, B’”! vagy B2 egységgel.Accordingly, the compound of the invention may be formed by the direct or indirect bonding of units A 1 , A ', A 2 , A' 2 , A 3 , or A ' 3 B', B ', B', B ''! or B 2 units.
Az alkotókból létrehozott változatokat az 1. táblázat mutatja (a képletekben n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám).The variants created from the components are shown in Table 1 (where n is an integer of 1 or 2).
Különösen jelentősek a II. csoportba sorolt vegyületek.Particularly noteworthy are II. compounds.
Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok jellemző változatai közé tartozik az ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxikarbonil-metil-9a, 1 Ια, 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát (PGF2 aE) vagy (PGFE),Representative variants of the prostaglandin derivatives of formula I include estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonylmethyl-9a, 1α, 15α-trihydroxy-5 (cis) -. 13 (trans) -prostadienoate (PGF 2 aE) or (PGFE),
-3182517-3182517
1. táblázatTable 1
I. csoport:Group I:
A 3 — 0— (CH2 )n—C—B2 ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol- 17-oxikarbonil-etiI-9α, 1 Ια, 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadienoát; ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxikarbonil-metil-9a, 11 a, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát (PGFE-3 AC); ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxikarbonil-etil-9α, 1 la, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadienoát; ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-acetoxi-17-oxikarbonil-metil-9a,l la, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát (PGFF-4AC); és ösztra-1, -3,5( 10)-trién-3-acetoxi-17-oxikarbonil-etil-9a, 11 a, -15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát.3-O- (CH 2 ) n -C-B 2 estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonyl-ethyl-9α, 1α, 15α-trihydroxy-5 (cis ) -13 (trans) -prosztadienoát; estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonylmethyl-9a, 11a, 15a-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate (PGFE-3 AC); estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonylethyl-9α, 11α, 15α-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate; estra-1,3,5 (10) -triene-3-acetoxy-17-oxycarbonylmethyl-9a, 11a, 15a-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate (PGFF-4AC); and estra-1,3,5 (10) -triene-3-acetoxy-17-oxycarbonylethyl-9a, 11a, -15a-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate.
Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok úgy állíthatók elő, hogy 9α, 1 la,15a-trlhidroxi5(cisz)-13(transz)-prosztadiénsavat (a továbbiakban a PGF2 a elnevezését is használjuk) és ösztradiolt alkalmazunk fő kiindulási anyagokként.The prostaglandin derivatives of formula (I) can be prepared by using 9α, 11α, 15α-trihydroxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoic acid (hereinafter also referred to as PGF 2 a) and estradiol as the main starting materials.
A nyert (I) általános képletű prosztaglandin származékoknak hatóanyagként! beadásakor a PGF2a alkalmazásával járó jellegzetes mellékhatások elA3—O—(CH2)n—C—B2 maradnak, és ugyanakkor nagy mértékben érvényesül a kívánt farmakológiai hatás, mint például a méh összehúzódást serkentő aktivitás, az abortusz, a sárgatest sorvadás, és a beágyazódást gátló hatás. Ennek megfelelően az (I) általános képletű új prosztaglandin származékok rendkívül hatásos szereknek bizonyultak abortusz, illetve szülés megindítására, a fogamzásképesség javítására, a nemi hormonképződés szabályozására, a fogamzásgátlásra és a menstruációs folyamat befolyásolására.The resulting prostaglandin derivatives of formula (I) are used as the active ingredient! the specific side effects associated with the use of PGF 2 a remain elA 3 -O- (CH 2 ) n-C-B 2 , while at the same time exerting the desired pharmacological effects such as uterine contractility, abortion, and corpus luteum , and an embedding inhibitory effect. Accordingly, the novel prostaglandin derivatives of formula (I) have been found to be extremely effective in inducing abortion or childbirth, improving fertility, regulating sex hormone production, contraception and influencing the menstrual process.
A továbbiakban részletesebben ismertetjük a találmány szerinti különböző vegyületeket, azok előállítását, farmakológiai tesztjeit, gyógyszerekként! kikészítését, valamint a gyógyszerként! beadást és adagolást.The various compounds of the invention, their preparation, their pharmacological tests, are described in more detail below as pharmaceuticals. and as a medicine! administration and administration.
Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok a következők szerint állíthatók elő. A találmány szerint kiindulási prosztaglandinként PGEj, PGE2, PGE3, PGF.a és PGF2a (KAGAKU TO SElBUTSU Vol. 15, No,2, page 80 to 88; 1977) alkalmazhatók.The prostaglandin derivatives of formula (I) may be prepared as follows. PGEj, PGE 2 , PGE 3 , PGF 2a and PGF 2 a (KAGAKU TO SEBUTSU Vol. 15, No, 2, page 80 to 88, 1977) can be used as starting prostaglandins according to the invention.
-4182517-4182517
ΊΊ
A prosztaglandin-szteroid hormon konjugátumok előállíthatok valamely prosztaglandin és valamely szteroid hormon vegyület közvetlen reakciója útján, vagy megfelelő kötőágens alkalmazásával. A kötőágens a következő általános képletű vegyületek valamelyike lehet, — ahol mindegyik általános képletben n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és X jelentése halogén atom:Prostaglandin-steroid hormone conjugates may be prepared by direct reaction of a prostaglandin with a steroid hormone compound or by the use of a suitable binding agent. The binding agent may be one of the following compounds of the formula: wherein n is an integer of 1 or 2 and X is a halogen atom in each of the following formulas:
X(CH2)nCOOH (IV) általános képletű vegyület, például α-monoklór-ecetsav, a-monobróm-ecetsav, vagy /3-monobróm-propionsav;X (CH 2 ) n COOH (IV), for example α-monochloroacetic acid, α-monobromoacetic acid, or β-monobromopropionic acid;
X(CH2)nCOX (V) általános képletű vegyület, például a-monoklór-acetil-klorid vagy a-monobróm-acetil-bromid;X (CH 2 ) n COX (V), for example, α-monochloroacetyl chloride or α-monobromoacetyl bromide;
HOOC(CH2)nCOOH vagy XOC(CH2)n’COX (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület, például malonsav, borostyánkősav vagy e savak dikloridjai.HOOC (CH2) n COOH or XOC (CH 2) n 'COX (VI) or (VII) compound, such as malonic acid, succinic acid, these acids chloride.
E kötőágensek a technika állásából ismert módon alkalmazhatók.These binding agents can be used in a manner known in the art.
Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok előállításánál szteroid-hormon reagensként alkalmazhatunk például ösztront, ösztradiolt, vagy progeszteront vagy olyan szteroid hormon származékot, amelynek kötő csoportja van a 9a,l la,15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénsav, vagy ennek egy sója reagáltatásához.For the preparation of the prostaglandin derivatives of formula I, the steroid hormone reagent may be, for example, estrone, estradiol, or progesterone, or a steroid hormone derivative having a 9a, 11a, 15a-trihydroxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoic acid or a salt thereof.
Kötő csoporttal rendelkező szteroid hormon származékot könnyen előállíthatunk valamely szteroid-hormonnak, pl. ösztradiolnak az előzőekben fölsorolt kötőágensek valamelyikével történő reagáltatásával.A steroid hormone derivative having a linking group can be readily prepared from a steroid hormone, e.g. estradiol with one of the binding agents listed above.
A kötőágenst a kiválasztott szteroid-hormon 17vagy 21-helyzetű hidroxilcsoportjával kell reagáltatnunk.The binding agent must be reacted with the 17 or 21 hydroxyl group of the steroid hormone of choice.
A szteroid-hormon, pl. ösztradiol reakcióját a kötőágenssel előnyösen oldószerben, célszerűen aprotikus oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF rövidített jelölését is használjuk) végezzük.The steroid hormone, e.g. The reaction of estradiol with the binding agent is preferably carried out in a solvent, preferably an aprotic solvent such as anhydrous tetrahydrofuran (hereinafter also abbreviated as THF).
A reakcióhőmérséklet rendszerint nem nagyon magas, néha szobahőmérséklet, vagy annál alacsonyabb.The reaction temperature is usually not very high, sometimes room temperature or lower.
A prosztaglandint sója, különösen ezüstsója alakjában alkalmazzuk.Prostaglandin is used in the form of its salt, especially its silver salt.
A prosztaglandint a szteroid hormonnal vagy annak származékaival való reakciója előtt vagy után acetilezhetjük.Prostaglandin may be acetylated before or after its reaction with the steroid hormone or derivatives thereof.
Valamely prosztaglandin fémsójának szteroid hormon származékkal való reakcióját úgy végezhetjük, hogy azokat oldószerben, például dimetil-szulfoxidban (a továbbiakban DMSO rövidített jelölését is használjuk) sötétben keverjük össze.The reaction of a metal salt of a prostaglandin with a steroid hormone derivative may be carried out by mixing them in a solvent such as dimethylsulfoxide (hereinafter also abbreviated as DMSO) in the dark.
Acetilezésnél a prosztaglandinhoz ecetsavanhidridet adunk inért oldószerben, például piridinben.In acetylation, acetic anhydride is added to the prostaglandin in an inert solvent such as pyridine.
A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet körüli, de lehet eltérő is.The reaction temperature may conveniently be about room temperature, but may be different.
A kapott terméket szilikagélen való' oszlopkromatográfiás elúcióval tisztíthatjuk, szerves oldószert alkalmazva.The product obtained can be purified by column chromatography on silica gel using an organic solvent.
Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok előállítására a továbbiakban néhány példát mutatunk be.Some examples of the preparation of prostaglandin derivatives of formula (I) are given below.
1. PGFE olajos közegként előállítható oly módon, hogy kezdődő reakcióban bróm-acetil-bromidot ösztradiol 17-helyzetű hidroxilcsoportjával reagáltatunk, majd a termékként kapott ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetátot befejező reakcióban PGF2a karboxilcsoportjának fémsójával (ezüstsójával) oldószerben, például DMSO-ban sötétben reagáltatunk.1. PGFE can be prepared as an oily medium by reacting bromoacetyl bromide with the 17-hydroxy group of estradiol in an initial reaction followed by the product estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-bromoacetate In the final reaction, PGF 2 is reacted with the metal salt (silver salt) of its carboxyl group in a solvent such as DMSO in the dark.
2. PGFE—4AC olajos közegként előállítható oly módon, hogy első reakcióban bróm-acetil-bromidot ösztradiol 17-helyzetű hidroxilcsoportjával reagáltatunk, ezt követően a termékként nyert ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetátot PGF2a karboxilcsoportjának fémsójával (ezüstsójával) reagáltatjuk oldószerben (pl. DMSO) sötétben és a második reakciónál nyert reakcióterméket elkülönítjük, majd ecetsavanhidriddel oldószerben, pl. piridinben reagáltatjuk.2. PGFE-4AC can be prepared as an oily medium by first reacting bromoacetyl bromide with the 17-hydroxy group of estradiol followed by estr-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-. bromoacetate is reacted with the metal salt (silver salt) of the carboxyl group of PGF 2 in a solvent (e.g., DMSO) in the dark and the reaction product of the second reaction is isolated, followed by acetic anhydride in a solvent, e.g. in pyridine.
3. PGFE—3AC nyerhető olajos közegként oly módon, hogy PGF2a-t inért oldószerben, például piridinben acetilezzük ecetsavanhidriddel, majd az acetilezett PGF2a savrészét fémsóvá (ezüstsóvá) alakítjuk és az így nyert acetilezett PGF2a-fémsót ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetáttal reagáltatjuk.3. PGFE-3AC can be obtained as an oily medium by acetylating PGF 2 at an inert solvent such as pyridine with acetic anhydride, then converting the acid moiety of the acetylated PGF 2 to the metal salt (silver salt) and esterifying the acetylated PGF 2 ? , 5 (10) -triene-3-ol-17-bromoacetate.
4. Ha ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-propionátot alkalmazunk ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetát helyett, ennek megfelelő terméket nyerünk.4. If estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-bromopropionate is used instead of estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-bromoacetate, the corresponding product is obtained.
5. PGF2a és ösztradiol konjugátumát nyerhetjük oly módon, hogy az ösztradiol 17-helyzetű hidroxilcsoportját foszfor-pentabromiddal brómozzuk inért oldószerben, például THF-ben és a kapott terméket prosztaglandin fémsóval (ezüstsójával) reagáltatjuk inért oldószerben, például DMSO-ban. Ilyen módon egyéb származékok is előállíthatok.5. PGF 2 a and estradiol conjugate obtained in such a manner that estradiol 17-hydroxy group of a phosphorus pentabromide is brominated in an inert solvent, such as a metal salt (silver salt) prostaglandin THF and the resulting product in an inert solvent such as DMSO. Other derivatives may be prepared in this way.
A kapott termékek szerkezetét elemzéssel, IRilletve NMR-spektroszkópiával igazoltuk.The structure of the obtained products was confirmed by analysis, IR and NMR spectroscopy.
Az említett termékek alkalmazásánál fellépő mellékhatásokat a következőképpen vizsgáltuk.The side effects of using these products were investigated as follows.
A PGFE, PGFE-4AC és a PGFE—3AC toxikus hatásának (LD50) meghatározására intravénás injekció útján 400mg/kg hatóanyagot adtunk be 10 db - 4 hetes - ICR-JCL nőstény egérnek.To determine the toxic effects (LD 50 ) of PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC, 400 mg / kg of active ingredient were administered intravenously to 10 female ICR-JCL mice, 4 weeks old.
Valamennyi egér - mind a tíz - életben maradt. Tekintve, hogy PGF2a-nál az LD50 érték 56 mg/kg, nyilvánvaló, hogy a PGFE, PGFE—4AC és a PGFE-3AC kiemelkedően biztonságos szerek.All mice - all ten - survived. Given that the PGF 2 than the LD 50 of 56 mg / kg, it is obvious that the PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC highly safe agents.
Vemhes egereknél PGF2a, PGFE, PGFE-4AC és PGFE-3AC hatóanyagokkal való kezelés előtt és után készítettünk respirogrammot és elektrokardiogramot és mértük a tachikardiát biofiziográf 180-4(4ch) műszerrel (gyártó: San-ei Sokuki K.K.). Míg PGF2ö beadása után az ilyen vizsgálatok rendellenes állapot létrejöttét egyértelműen kimutatták, PGFE, PGFE—4AC, és PGFE—3AC esetében semmiféle abnormális jelenség vagy állapot nem volt észrevehető.Pregnant mice were prepared respirogrammot and electrocardiogram and measuring the tachycardia biofiziográf 180-4 (4ch) instrument (manufactured by San-ei many have KK) before and after treatment with PGF 2?, PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC agents. While the occurrence of abnormalities after such administration of PGF 2 O was clearly demonstrated, no abnormal phenomenon or condition was observed with PGFE, PGFE-4AC, and PGFE-3AC.
E mellékhatás tesztek azt mutatták tehát, hogy a találmány szerinti PGFE, PGFE-4AC és PGFE-3AC hatóanyagok toxicitása igen kicsi, a mellékhatások csekély mértékűek.Thus, these side-effect assays showed that the PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC agents of the invention exhibit very low toxicity and low side effects.
A PGFE, PGFE—4AC és a PGFE—3AC abortiv hatásának, mint farmakológiai hatásnak a vizsgálatához a hatóanyagokat megfelelő módon és adagolásban beadtuk vemhes ICR-JCL egereknek és azt találtuk, hogy a PGFE, PGFE—4AC és a PGFE—3AC kiemelkedően magasabb hatást ad ahhoz képest, mint amit a PGF2a beadása után észlel5 tünk. Ha PGF2a hatóanyagot adunk be vemhes egereknek négy napon keresztül, egerenként napi 15γ (4,24 x 108 mól) adagban, nem teljes a vetélési folyamat, míg PGFE, PGFE—4AC vagy PGFE—3AC esetén ugyanekkora vagy ennél kisebb dózist alkalmazva kielégítő az eredmény.To investigate the abortifacient effect of PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC as pharmacological effects, the drugs were administered to pregnant ICR-JCL mice in an appropriate manner and dose and found to have a significantly higher effect of PGFE, PGFE-4AC and PGFE-3AC. compared to that observed after administration of PGF 2 . When PGF 2 is administered to pregnant mice for four days at a dose of 15γ (4.24 x 10 8 moles) per mouse, the miscarriage process is incomplete, while at the same or lower dose of PGFE, PGFE-4AC or PGFE-3AC the result is satisfactory.
A PGF2a 9,11,15 helyzetű hidroxilcsoportjaival kapcsolatosan azt tapasztaltuk, hogy ezek az aktív csoportok - ha acetilezzük - rendszerint inaktívvá váltak. Ezzel szemben a PGFE—4AC és PGFE-3AC-ban a hídroxilcsoportok acetilezés után is meglepően kiemelkedő hatékonyságúak,With respect to the hydroxyl groups of PGF 2 at position 9,11,15, it has been found that these active groups, when acetylated, are usually inactive. In contrast, in PGFE-4AC and PGFE-3AC, hydroxyl groups are surprisingly outstanding after acetylation,
A találmány szerinti (I) általános képletű prosztaglandin származékok, mint hatóanyagok a kívánt alakban kikészíthetők akár injekciós, orális vagy intravaginális beadásra, vagy bevonattal ellátott készítményekként. Előállíthatok szilárd keverék alakjában, például tablettázva, por alakban, granulátumként, kapszulában, vagy folyékony állapotú készítmény formájában, például szirupként szájon át való beadáshoz.The prostaglandin derivatives of formula (I) of the present invention may be formulated as the active ingredient in the form desired for injection, oral or intravaginal administration, or as coated preparations. They may be prepared in the form of a solid mixture, for example in the form of tablets, powders, granules, capsules, or in the form of a liquid preparation such as a syrup for oral administration.
Szilárd keverék esetében hordozó lehet például keményítő, kalciumkarbonát vagy laktóz, ugyanakkor a találmány szerinti hatóanyagok kenőcsös hordozóba is ágyazhatok.In the case of a solid mixture, the carrier may be, for example, starch, calcium carbonate or lactose, but the active compounds of the invention may also be incorporated into an ointment carrier.
Szájon át való beadásra szolgáló folyékony keverékben a találmány szerinti hatóanyagot farmakológiailag elfogadható hordozóval keveijük, például emulziós, illetve szuszpenziós közeggel és adalékokkal, szirupban, vízben, alkoholban, folyékony paraffinban vagy olívaolajban és hasonlókban oldhatjuk és édesítő, illetve ízesítő anyagokat is keverhetünk hozzá.In a liquid mixture for oral administration, the active compound of the invention is admixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as emulsion or suspension medium and additives, in a syrup, water, alcohol, liquid paraffin or olive oil and the like, and may be sweetened or flavored.
A kapszula például zselatinnal készíthető.For example, the capsule may be made with gelatin.
Intravaginálisan beadható szilárd készítmények esetén a találmány szerinti terméket viasszal, nagyobb szénláncú zsírsavval vagy alkohollal keverhetjük, amelyek olvadáspontja megfelelő ahhoz, hogy a szer a hüvelyben elolvadjon; szükség esetén megfelelő viszkozitású felbontó ágenst is keverhetünk bele.In the case of solid compositions for intravaginal administration, the product of the invention may be admixed with wax, a higher fatty acid or an alcohol having a melting point sufficient to melt the agent in the vagina; if necessary, a viscosity resolving agent may be included.
Injekciós beadáshoz a találmány szerinti hatóanyagot vízben oldjuk és ha szükséges megfelelő adalékokat, például etanolt, felületaktív anyagokat, emulgeátorokat, sóstabilizátorokat, pH regulátorokat és tápanyagokat keverhetünk hozzá.For administration by injection, the active ingredient of the invention is dissolved in water and, if necessary, adjuvants such as ethanol, surfactants, emulsifiers, salt stabilizers, pH regulators and nutrients may be added.
A találmány szerinti termék koncentrációja a kikészítés során az injekcióknál előnyösen nagyobb, mint 0,0025 súly%, az orális keverékeknél pedig nagyobb mint 0,1 súly%.The concentration of the product according to the invention in the formulation is preferably greater than 0.0025% by weight for injections and more than 0.1% by weight for oral formulations.
A találmány szerinti hatóanyag adagolása 0,001 mg-tói 50mg(nap) terhes nő adagig, illetve előnyösen 0,1 pg-tól 500pg-ig teqed, naponta egy terhes nőre számítva, de az alkalmas dózis a kezelés során beállítható a terhesség állapotának és a kezelés módjának figyelembevételével.The dosage of the active ingredient according to the invention is from 0.001 mg to 50 mg (daily) per pregnant woman, and preferably from 0.1 pg to 500 pg per day per pregnant woman, but the appropriate dosage may be adjusted during pregnancy and during treatment. way.
A továbbiakban közölt példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak, találmányunk azokra nem korlátozódik.The following examples are provided to illustrate the process of the present invention, but are not limited thereto.
1. példa ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxi-karbonil-metil-9a, 1 Ια, 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadienoát (PGFE) és 9α,11α,15α- trihidroxi-5(cisz)-13( transz)-prosztadién-sav (PGF2a) kálium- és ezüstsójának előállítása.Example 1 Estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonylmethyl-9a, 1α, 15α-trihydroxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate (PGFE) ) and 9α, 11α, 15α- trihydroxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadien acid (PGF 2 a) Preparation of potassium and silver salt.
a) PGF2a-káliumsójának előállítása ml vizet adunk, 0,1053 g (2,97 x 104 mól) PGF2a-hoz és az elegyet+1 és -2°C közötti hőmérsékleten tartva keveijük, majd az elegyhez lassan 0,0205 g kálium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk. A kapott zavaros folyadék pH-játa) Preparation of a potassium salt of PGF 2 A ml of water is added to 0.1053 g (2.97 x 10 4 moles) of PGF 2 a and the mixture is stirred at a temperature of + 1 to -2 ° C and then slowly added to the mixture. An aqueous solution containing 0205 g of potassium hydroxide was added. The pH of the resulting cloudy liquid
7,5-8,5-re állítjuk 1 órás keverés mellett és így tiszta oldatot nyerünk.Adjust to 7.5-8.5 with stirring for 1 hour to obtain a clear solution.
b) PGF2a-ezüstsójának előállításab) Preparation of the α-silver salt of PGF 2
0,05301 g ezüst-nitrátot kis mennyiségű vízben oldunk és ezt az oldatot sötétben PGF2a-káliumsó vizes oldatához adjuk. Az elegyet kb. 15 percig keverjük, melynek során a PGF2a ezüstsója fehéren kicsapódik. A fehér csapadékot szűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten való szárítás után 0,1085 g terméket kapunk. (Kitermelés: 79.14%).0.05301 g of silver nitrate is dissolved in a small amount of water and this solution is added in the dark to an aqueous solution of PGF 2 ? Potassium salt. The mixture was stirred for approx. Stir for 15 minutes during which time the silver salt of PGF 2 precipitated white. The white precipitate is filtered off, washed with water and then with ether. After drying under reduced pressure and room temperature, 0.1085 g of product are obtained. (Yield: 79.14%).
Ösztra-1,3,5( 10)-trién-3j3-ol-17/?-bróm-acetát előállítása;Preparation of estra-1,3,5 (10) -triene-3β-ol-17β-bromoacetate;
g ösztradiolt 400 ml vízmentes THF-ben feloldunk, majd 8,8 g vízmentes piridint adunk hozzá. 74 g tetraklór-metánt és 22,5 g a-bróm-acetil-bromidot tartalmazó oldatot —5 és —7 °C közötti hőmérsékleten cseppekben adunk az ösztradiol oldatához. Az elegyet egy éjjelen át így tartjuk. A reakció lefutása után a kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk.Estradiol (g) is dissolved in 400 ml of anhydrous THF and 8.8 g of anhydrous pyridine are added. A solution of 74 g of tetrachloromethane and 22.5 g of α-bromoacetyl bromide is added dropwise to a solution of estradiol at -5 to -7 ° C. The mixture was maintained overnight. After completion of the reaction, the precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated.
A maradékot éterben oldjuk és átkristályosítjuk, így ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,170-dibróm-acetátot nyerünk.The residue was dissolved in ether and recrystallized to give estra-1,3,5 (10) -triene-3,170-dibromoacetate.
Ebből 2 g terméket 900 ml metanolban feloldunk és -5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppekben hozzáadunk 0,2 g kálium-karbonátot tartalmazó 20 ml vizes oldatot.2 g of the product are dissolved in 900 ml of methanol and cooled to -5 [deg.] C. and 20 ml of an aqueous solution of 0.2 g of potassium carbonate are added dropwise.
perc múlva 1000 ml vizet adunk hozzá, a keletkező csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk. Elemzéssel és IR-spektrummal igazoltuk, hogy a termék ösztra-1,3,5( 10)-trién-3/3-ol-17/J-bróm-acetát.After 1 minute, 1000 ml of water was added and the resulting precipitate was separated and dried. Analysis and IR confirmed the product to be estra-1,3,5 (10) -triene-3/3-ol-17 / J-bromoacetate.
PGF2α-ezüstsó reakciója ösztra-l,3,5(10)-trién-3(3-ol-17/3-b róm- acetáttal:Reaction of the α-silver salt of PGF 2 with estra-1,3,5 (10) -triene-3 (3-ol-17/3-b-bromoacetate):
0,1085 g (2,35 x 10'4 mól) PGF2a-ezüstsót 2 cm3 DMSO-ban sötétben feloldunk, majd 0,1 g ösztra-1,3,5(10)-3/J-ol-17/J-bróm-acetátot adunk hozzá.0.1085 g (2.35 x 10 4 moles) of PGF 2 a-silver salt are dissolved in 2 cm 3 of DMSO in the dark, then 0.1 g of estra-1,3,5 (10) -3 N-ol 17 / J-Bromoacetate was added.
Az elegyet két napon át szobahőmérsékleten keveijük. A kicsapódott ezüst-bromidot eltávolítjuk, a visszamaradó oldat 20 ml víz hozzáadása során hideg állapotban emulzióvá válik. Az emulzióból centrifugális szeparálással halványsárga olajos terméket nyerünk.The mixture was stirred at room temperature for two days. The precipitated silver bromide is removed and the remaining solution becomes a cold emulsion when 20 ml of water is added. The emulsion gave a pale yellow oily product by centrifugal separation.
A reakcióterméket 42 g szilikagélen ciklohexánt, etil-acetátot és etanolt 45 :45 :10 térfogataránybanThe reaction product was obtained on silica gel (42 g) with cyclohexane, ethyl acetate and ethanol (45: 45: 10 by volume).
-611 tartalmazó keverék oldószerrel kromatografáljuk, így tiszta anyagot nyerünk 68,95%-os kitermeléssel. A termék PGF2a és ösztradiol konjugátúrna, melyet azonosítottunk és a (PGF2aE) képletnek megfelelőnek találtunk.Chromatography of the mixture containing -611 with solvent gave pure material in 68.95% yield. The product was PGF 2 a and estradiol conjugate identified and found to be of formula (PGF 2 aE).
Elemzési eredmény a (PGF2aE) képlet alapján:Analysis result using formula (PGF 2 aE):
számított: C =72,07%, H =8,71%;Calculated: C, 72.07; H, 8.71;
talált: C =71,60%, H =8,00%.Found: C, 71.60; H, 8.00.
IR-spektrum (cm*1):IR spectrum (cm * 1 ):
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
2. példaExample 2
PGF2a és ösztradiol konjugátumának előállítása:PGF 2 a and estradiol conjugate preparation:
g ösztradiolt 65 ml 5 g kalcium-karbonátot tartalmazó THF-ban feloldunk, és 30 perc alatt —4 °C hőmérsékleten való keverés közben 5,0 g foszfor-pentabromidot adunk hozzá, majd további 30 percen keresztül -4 °C hőmérsékleten keverjük, a keverést 0°C hőmérsékleten 20 percen át folytatjuk, majd további 3,5 órán át 20 °C hőmérsékleten végzünk keverést.Estradiol (g) was dissolved in THF (65 ml) containing 5 g of calcium carbonate, and 5.0 g of phosphorus pentabromide were added with stirring at -4 ° C for 30 minutes, followed by stirring at -4 ° C for 30 minutes. stirring was continued at 0 ° C for 20 minutes, followed by stirring at 20 ° C for an additional 3.5 hours.
A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatára öntjük és acetonnal tisztítjuk, melynek során 0,7 g tiszta terméket nyerünk.The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate at 0 ° C and purified with acetone to give 0.7 g of pure product.
A tisztított bromid-teiméket az 1. példánál ismertetett módon készített PGF2a-ezüstsóval reagáltatjuk, és így (közvetlen kötésű) PGF2aE) képletű konjugátumot nyerünk.The purified bromide teas are reacted with the PGF 2 a-silver salt prepared as described in Example 1 to give a (direct bond) PGF 2 aE conjugate.
A termék IR-spektruma (cm-1):IR (cm -1 ):
3400, 2920, 2850,1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280. 1215, 1140, 1080, 1040. 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810, 780. 712.3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280. 1215, 1140, 1080, 1040. 1020, 1000, 955, 918, 910, 870, 810, 780. 712.
3. példaExample 3
PGE2 és progeszteron konjugátum előállítása:Preparation of PGE 2 and progesterone conjugates:
3,3 g 11-dezoxikortikoszteront, mint progeszteron származékot oldunk 200 ml vízmentes THF-t és 10 ml vízmentes piridint tartalmazó oldószer keverékben, majd az oldatot -5 és -7 °C hőmérséklet határok között tartjuk.3.3 g of 11-deoxycorticosterone as a progesterone derivative are dissolved in a mixture of 200 ml of anhydrous THF and 10 ml of anhydrous pyridine and kept at -5 to -7 ° C.
0,3 g α-bróm-acetil-bromid és 80 g tetraklór-metán oldatát cseppenként a 11-dezoxikortikoszteron oldathoz adagoljuk. Az elegyet keverjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után a csapadékot kiszűrjük, az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk.A solution of 0.3 g of α-bromoacetyl bromide and 80 g of tetrachloromethane is added dropwise to the solution of 11-deoxycorticosterone. The mixture was stirred and kept at room temperature overnight. After completion of the reaction, the precipitate is filtered off, the solvent is distilled off from the filtrate and the residue is recrystallized from ether.
IR-spektrumban a 21-helyzetben levő hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót nem észleltünk, és az észter-kötés jellegzetes abszorpcióját 1735cm*’-nél találtuk.No absorption based on the hydroxy group at the 21-position was observed in the IR spectrum and the characteristic absorption of the ester bond was found at 1735 cm @ -1.
IR-spektrum és az elemzés eredménye igazolták, hogy az α-bróm-acetilcsoport lépett be a 11-dezoxikortikoszteron 21-helyzetű hidroxilcsoportjának helyébe.The IR spectrum and the result of the analysis confirmed that the α-bromoacetyl group had replaced the 21-hydroxy group of 11-deoxycorticosterone.
5 A kapott vegyületet az 1. példa szerinti módon előállított PGE2-ezüstsóval reagáltatjuk, termékként PGE2 és progeszteron konjugátumot nyerünk, amely (PGE2 P) szerkezeti képletű vegyület. 5. The resulting compound is reacted with PGE2 -ezüstsóval prepared according to Example 1, the product obtained as PGE 2 and progesterone conjugate comprising (PGE 2 P) a compound of the formula.
UV abszorpciós spektrumban a konjugált karbo10 nilcsoport jellemző abszorpcióját 241 nm-nél találtuk.The characteristic absorption of the conjugated carbonyl group at 241 nm was found in the UV absorption spectrum.
4. példa ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-acetoxi-17-oxi-karbonil-metil-9α, 1 Ια, 15a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát előállítása:Example 4 Preparation of estra-1,3,5 (10) -triene-3-acetoxy-17-oxycarbonylmethyl-9α, 1α, 15α-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate:
PGF2a és ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-l7-bróm-acetát kálium- és ezüstsóját az 1. példánál ismertetett módszerrel állítjuk elő, és a PGF2α-ezüstsó ösztra-l,3,5(10)-trién-3-ol-17-bróm-acetáttal való reakcióját, ugyancsak az 1. példa szerint folytatjuk le.PGF 2 a and estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-l7 bromoacetate, potassium and silver salts were prepared as described in Example 1 is carried out, and a silver salt of PGF 2 α-estra-l, The reaction of 3,5 (10) -triene-3-ol-17-bromoacetate was also carried out as in Example 1.
PGF2a és ösztradiol konjugátumának acetilezése: 10 ml-es kúpos lombikba 0,0290 g PGF 2 a-ösztradiol konjugátumot (PGFE) töltünk, és 0,5 ml vízmentes piridint adunk hozzá, majd az oldathoz 0,15 ml ecetsavanhidridet hozzáadva az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, s így 0,0351 g PGF2a és ösztradiol acetilezett konjugátumát nyeljük olajos termék alakjában.PGF 2 a and estradiol conjugate Acetylation: 0.0290 g of PGF 2 a-estradiol conjugate (PGFE) were placed in 10-ml conical flask, and 0.5 ml of anhydrous pyridine was added followed by addition of 0.15 ml of acetic anhydride are added to the mixture stirring at room temperature overnight. After the reaction, the solvent was removed under reduced pressure at 45 ° C, and thus 0.0351 g of PGF 2 a and acetylated estradiol conjugate ingest an oil.
Elemzés és IR spektrum felvétele alapján a terméket (PGFE—4AC) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottuk.By analysis and IR spectra, the product (PGFE-4AC) was identified as having the structural formula.
Elemzési eredmény a (PGFE-4AC) képlet alapján:Analysis result based on formula (PGFE-4AC):
Számított: C =69,06%, H =7,91%,Calculated: C, 69.06; H, 7.91;
Talált: C = 68,8%, H = 8,0%.Found: C, 68.8; H, 8.0.
IR-spektrum: (cm*1):IR spectrum (cm * 1 ):
2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375. 1230, 1150, 1010, 960, 890, 865, 820,2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375. 1230, 1150, 1010, 960, 890, 865, 820,
793, 780, 750, 705, 676.793, 780, 750, 705, 676.
5. példa ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-17-oxi-karbonil-metil-9a, 1 la,l 5a-triacetoxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát előállítása:Example 5 Preparation of estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol-17-oxycarbonylmethyl-9a, 11α, 15α-triacetoxy-5 (cis) -13 (trans) -prostadienoate :
1,0 ml vízmentes piridinben 0,1008 g PGF2a-t oldunk, majd 0,3 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át hagyjuk állni. A reakció lezajlása után a piridint és az ecetsavanhidridet 60 40 C hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Azután 2 ml vizet és 3 ml etanolt adunk hozzá, majd 0,0186 g káliumhidroxidot hozzáadva reagáltatjuk hűtés közben egy órán át. 0,0515 g ezüst-nitrátot 2 ml vízben oldunk és a kapott ezüst65 -nitrát oldatot a reakcióelegyhez adjuk, majd to7Dissolve 0.1008 g of PGF 2 in 1.0 ml of anhydrous pyridine, add 0.3 ml of acetic anhydride and allow to stand overnight. After completion of the reaction, the pyridine and acetic anhydride were removed under reduced pressure at 60-40 ° C. Water (2 ml) and ethanol (3 ml) were added and the reaction was treated with 0.0186 g of potassium hydroxide under cooling for 1 hour. Silver nitrate (0.0515 g) was dissolved in water (2 ml) and the resulting solution of silver nitrate (65 ml) was added to the reaction mixture.
-71825 1 7 vábbi egy órán keresztül sötétben tartva reagáltatjuk, így 0,1140 g acetilezett PGF2a-ezüstsót nyerünk.The reaction was allowed to react for a further 1 hour in the dark to give 0.1140 g of the acetylated PGF 2 a-silver salt.
ml DMSO-ban 0,11 g acetilezett PGF2a-ezüstsót oldunk, m<gd 0,10 g ösztra-l,3,5(10)-3-ol-17-bróm-acetátot adunk hozzá és 48 órán át sötétben reagálni hagyjuk.Dissolve 0.11 g of acetylated PGF 2 α-silver salt in ml of DMSO, add 0.10 g of estra-1,3,5 (10) -3-ol-17-bromoacetate and add 48 hours in the dark let it react.
A reakció lezajlása után az ezüst-bromidot G-4-es szűrőn való szűréssel eltávolítjuk. A szürletet 20 ml hidegvízzel elegyítjük, a kapott olajos terméket centrifugás szeparátorral elkülönítjük. A terméket 42 g szilikagélen ciklohexánt, etil-acetátot és etanolt 45 :45 :10 térfogatarányban tartalmazó kevert oldószerrel kromatografáljuk. A tisztított termék olajos közeg.After the reaction, the silver bromide was removed by filtration through a G-4 filter. The filtrate was mixed with 20 ml of cold water and the resulting oily product was separated by centrifugation. The product was chromatographed on silica gel (42 g) with a mixed solvent of cyclohexane, ethyl acetate and ethanol (45: 45: 10 by volume). The purified product is an oily medium.
Elemzés és IR-spektrum felvétele alapján a terméket (PGFE-3AC) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottuk.By analysis and IR spectra, the product (PGFE-3AC) was identified as having the structural formula.
Elemzési eredmény a (PGFE—3AC) képlet alapján:Analysis result based on formula (PGFE-3AC):
Számított: C =69,70%, H =8,08%,Calculated: C, 69.70; H, 8.08;
Talált: C = 68,90%, H = 8,0%.Found: C, 68.90; H, 8.0%.
IR spektrum (cm*1):IR spectrum (cm * 1 ):
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
6. példaExample 6
0,1 g (2,17 χ ΙΟ’4 mól) PGF2a-ezüstsót oldunk 1 ml vízmentes DMSO-ban és az 1. példánál ismertetett módon előállított 0,13 g (2,6 χ 104 mól)0.1 g (2.17 χ ΙΟ 4 4 moles) of PGF 2 α-silver salt were dissolved in 1 ml of anhydrous DMSO and 0.13 g (2.6 χ 10 4 moles) prepared as described in Example 1.
3-benzoil-oxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17/3-monobróm-acetátot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet sötétben és szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után az ezüst-bromidot elkülönítjük. Az olajos terméket szárítókamrában vákuum alá helyezve megszárítjuk, etil-acetát, ciklohexán és etanol 45:45:10 térfogatarányú oldószerelegyében feloldjuk, az oldatot szilikagél oszlopon átbocsátjuk s így 0,12 g terméket nyerünk 71,8%-os kitermeléssel, melyet elemzéssel és IR spektrum fölvételével (PGFA-BA) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.3-Benzoyloxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17/3-monobromoacetate was added. The resulting reaction mixture was kept in the dark and at room temperature. After the reaction, the silver bromide was isolated. The oily product was dried under vacuum in a drying chamber, dissolved in a 45:45:10 by volume mixture of ethyl acetate, cyclohexane and ethanol and passed through a silica gel column to give 0.12 g of product in 71.8% yield by analysis and IR. spectrum (PGFA-BA) was identified as a compound of formula.
Molekulasúlya: 770.Molecular weight: 770.
Elemzési Eredmény a C47H62O9 képlet alapján:Analysis result based on formula C 47 H 62 O 9 :
számított: C = 73,25%, H = 8,05%, talált: C = 73,01%, H = 7,98%.Found: C, 73.25; H, 8.05; Found: C, 73.01; H, 7.98.
IR spektrum (cm-1):IR spectrum (cm -1 ):
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 796, 780, 698,3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 796, 780, 698,
680, 610.680, 610.
7. példaExample 7
21,0 mg (2,73 x 10“5 mól) PGFE-BA képletnek megfelelő kiindulási anyagot feloldunk 0,5 ml vízmentes piridinben, 0,15 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, az elegyet jéggel lehűtjük, és egy éjjelen keresztül reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után az 8 oldószert vákuumban 40 °C hőmérsékleten kidesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és ciklohexán 50: 30 térfogatarányú oldószerelegyében feloldjuk, az oldatot szilikagél oszlopon átbocsátjuk s ígyThe starting material of PGFE-BA (21.0 mg, 2.73 x 10 5 mol) was dissolved in anhydrous pyridine (0.5 ml), acetic anhydride (0.15 ml) was added, the mixture was cooled in ice and allowed to react overnight. After completion of the reaction, solvent 8 was distilled off under vacuum at 40 ° C and the residue was dissolved in ethyl acetate / cyclohexane (50:30 v / v) and passed through a silica gel column.
23,5 mg terméket nyerünk 96,31%-os kitermeléssel, amelyet elemzés és IR spektrum fölvételével (PGFE—3AC—BA) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.23.5 mg of product were obtained in 96.31% yield, which was identified by analysis and IR (PGFE-3AC-BA) as a compound of formula.
Elemzési eredmény a (PGFE-3AC-BA) képlet alapján:Analysis result based on formula (PGFE-3AC-BA):
Számított: C =71,0%, H =7,59%,Calculated: C = 71.0%, H = 7.59%,
Talált: C =71,2%, H =7,62%.Found: C, 71.2; H, 7.62.
IR spektrum (cm-1):IR spectrum (cm -1 ):
2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450,2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450,
1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060,1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060,
965, 915, 890, 705, 680.965, 915, 890, 705, 680.
8. példaExample 8
0,1 g (2,17 χ 104 mól) PGF2a-ezüstsót oldunk 1 ml vízmentes DMSO-ban, majd 0,114 g (2,6 χ 104 mól) az 1. példánál ismertetett módon előállított 3 -p r o p ion il ox i-ösztra-1,3,5( 10)-trién-170-monoacetátot adunk hozzá és sötétben, 3 napon keresztül szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után az ezüst-bromidot elkülönítjük, a szűrletet vízzel összekeverjük és a terméket olajos anyagként szobahőmérsékleten centrifugás szeparátorral elkülönítjük.0.1 g (2.17 2, 10 4 moles) of PGF 2 α-silver salt are dissolved in 1 ml of anhydrous DMSO and then 0.114 g (2.6 χ 10 4 moles) of the 3-propion oxi-estra-1,3,5 (10) -triene-170-monoacetate was added and reacted in the dark for 3 days at room temperature. After completion of the reaction, the silver bromide was collected, the filtrate was mixed with water and the product was isolated as an oily substance by centrifugation at room temperature.
Az olajos terméket etil-acetát, ciklohexán és etanol 45 :45 :10 térfogat arányú oldószerelegyében feloldjuk, az oldatot szilikagél oszlopon átbocsátjuk s így 0,12 g olajos terméket nyerünk, amelyet elemzés és IR spektrum felvét (PGFE—PR) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek -.zorios'tcttunk. Molekulasúlya: 722.The oily product was dissolved in a mixture of ethyl acetate, cyclohexane and ethanol (45: 45: 10 by volume) and passed through a silica gel column to give 0.12 g of an oily product, which was analyzed by IR (PGFE-PR). -.zorios'tcttunk. Molecular Weight: 722.
Elemzési eredmény a (PGFE—PR) képlet alapján:Analysis result based on formula (PGFE-PR):
Számított: C =71,47%, K =8,59%,Calculated: C, 71.47; K, 8.59;
Talált: C =71,30%, H =8,55%.Found: C, 71.30; H, 8.55.
IR spektrum (cm'1):IR spectrum (cm -1 ):
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 820,3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960, 890, 820,
793, 780, 750.793, 780, 750.
9. példaExample 9
0,145 g (2,6 xlO’4 mól) 11-dezoxikortikoszteron-21-bróm-acetátot és 0,1 g (2,17 χ 10-4 mól) PGF2a-ezüstsót reagáltatunk 1 ml vízmentes DMSO-ban három napon keresztül sötétben, s így 1,3 g olajos terméket kapunk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételével (PGF—P) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.11-deoxycorticosterone 21-bromoacetate, 0.145 g (2.6 xlO "4 mole) and PGF 2 a-silver salt (0.1 g, 2.17 χ 10 -4 mole) were reacted in DMSO at 1 ml dry three days in the dark to give 1.3 g of an oily product which was identified by analysis and IR spectra (PGF-P) as a compound of formula.
Molekulasúlya: 724.Molecular Weight: 724.
Elemzési eredmény a C43H64O9 képlet alapján:Analysis for C 43 H 64 O 9 :
Számított: C =71,27%, H =8,84%,Calculated: C, 71.27; H, 8.84;
Talált: C =71,50%, H =8,62%.Found: C, 71.50; H, 8.62.
-815-815
IR spektrum (cm-1):IR spectrum (cm -1 ):
3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665,3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665,
1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230,1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230,
1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910,1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910,
860, 780, 760, 720, 680.860, 780, 760, 720, 680.
Parciális acetilezést hajtunk végre a 7. példa szerinti módon azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként PGF—P-t használunk, s így olajos termékhez jutunk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételével (PGF-P-3AC) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.Partial acetylation was carried out as in Example 7 except that PGF-P was used as starting material to give an oily product which was identified by analysis and IR spectra (PGF-P-3AC).
Elemzési eredmény a (PGF-P-3AC) képlet alapján:Analysis result using formula (PGF-P-3AC):
Számított: C = 68,77%, Η - 8,77%,Calculated: C, 68.77; Η, 8.77;
Talált: C =69,00%, H=8,52%.Found: C, 69.00; H, 8.52.
IR spektrum (cm1):IR spectrum (cm 1 ):
3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705,3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705,
1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368,1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368,
1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080,1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080,
1050, 965, 940, 910, 860, 780,1050, 965, 940, 910, 860, 780,
760, 720, 680.760, 720, 680.
10. példaExample 10
0,1 g (2,17xl0-4 mól) PGE2-ezüstsót oldunk Imi vízmentes DMSOban, majd 0,13 g 3-benzoil-oxi-ösztra-1,3,5 (lO)-trién-170-monobrómacetátot adunk hozzá, sötétben reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten három napon keresztül. A reakció lezajlása után a terméket megtisztítjuk s így 0,12 g színtelen olajos terméket nyerünk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételével (PGE2E-BA) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.0.1 g (2.17x10 -4 mol) of the PGE 2 salt were dissolved in Imi anhydrous DMSO and 0.13 g of 3-benzoyloxyestra-1,3,5 (10) -triene-170-monobromoacetate was added. , allow to react in the dark at room temperature for three days. After completion of the reaction, the product was purified to give 0.12 g of a colorless oily product which was identified by analysis and IR (PGE 2 E-BA) as a compound of formula.
Molekulasúlya: 768.Molecular weight: 768.
Elemzési eredmény aC47H61O9 képlet alapján:Analysis result for C 47 H 61 O9:
Számított: C =73,43%, H =7,81%,Calculated: C, 73.43; H, 7.81;
Talált: G =73,12%, H =7,89%.Found: G = 73.12%, H = 7.89%.
IR spektrum (cm’1):IR spectrum (cm -1 ):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735,3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735,
1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380,1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380,
1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018,1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018,
965, 890, 780, 720, 700, 680.965, 890, 780, 720, 700, 680.
Parciális acetilezést hajtunk végre szobahőmérsékleten a 7. példa szerinti módon azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként PGE2 E—BA-t használunk, s így olajos termékhez jutunk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételével (PGE2E-2AC-BA) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk. Molekulasúlya: 852.Partial acetylation was carried out at room temperature in the same manner as in Example 7 except that PGE 2 E-BA was used as starting material to give an oily product which was analyzed by analysis and IR (PGE 2 E-2AC-BA). identified. Molecular Weight: 852.
Elemzési eredmény a Cs iH640i i képlet alapján:Analysis result for C s iH 64 0i i:
Számított: C =71,83%, H =7,51%,Calculated: C, 71.83; H, 7.51;
Talált: C = 72,03%, H = 7,59%.Found: C, 72.03; H, 7.59.
IR spektrum (cm'1):IR spectrum (cm -1 ):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583,2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583,
1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350,1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350,
1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890,1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890,
780, 720, 698, 680.780, 720, 698, 680.
11. példaExample 11
0,1 g PGE,-ezüstsót oldunk Imi vízmentes DMSO-ban, majd 0,13 g 3-benzoil-oxi-ösztra-l,3,55 (10)-trién-17(í-monobróm-acetátot adunk hozzá és sötétben három napon keresztül szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakció lezajlása után a terméket megtisztítjuk, így 0,12 g színtelen terméket nyerünk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételé10 vei (ΡΟΕ,Ε-ΒΑ) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.0.1 g PGE -ezüstsót Imi dissolved in dry DMSO, and 0.13 g of 3-benzoyl-oxy-estra-l, 3.5 5 (10) -triene-17 (I-monobromo-acetate is added and After the reaction, the product was purified to give 0.12 g of a colorless product, identified by analysis and IR spectra as 10 (ΡΟΕ, Ε-ΒΑ).
Molekulasúlya: 770.Molecular weight: 770.
Elemzési eredmény a C47H62O9 képlet alapján:Analysis for C 47 H 62 O9:
Számított: C =73,24%, H=8,05%,Calculated: C = 73.24%, H = 8.05%,
Talált: C =73,12%, H=7,89%.Found: C, 73.12; H, 7.89.
ÍR spektrum (cm1):IR spectrum (cm 1 ):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735,3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735,
1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380,1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380,
1368. 1350, 1235, 1145, 1090, 1018,1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018,
965, 890, 780, 720, 700, 680.965, 890, 780, 720, 700, 680.
A 7. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként PGEjE-BA-t használtunk és parciális acetilezést hajtunk végre szobahőmérsékleten, így olajos terméket kapunk, amelyet elemzés és IR spektrum felvételével (PGE]E-2AC—BA) szerkezeti képlet szerinti vegyületnek azonosítottunk.Example 7 except that PGE 1 E-BA was used as starting material and partial acetylation was carried out at room temperature to give an oily product which was analyzed by analysis and IR (PGE) E-2AC-BA. identified.
Molekulasúlya: 854.Molecular Weight: 854.
Elemzési eredmény a C5 jHeéOi ι képlet alapján:Analysis result using the formula C 5 jHeéOi ι:
Számított: C =71,66%, H =7,73%,Calculated: C, 71.66; H, 7.73;
Talált: C = 72,03%, H = 7,59%.Found: C, 72.03; H, 7.59.
IR spektrum (cm1):IR spectrum (cm 1 ):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583,2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583,
1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350,1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350,
1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890,1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890,
7 80, 7 20, 698, 680.7 80, 7 20, 698, 680.
A PGFE fiziológiai hatékonyságának vizsgálata: ösztradiol és PGFE kötődését nyúl méhéhez összehasonlító receptor-vizsgálattal határoztuk meg. Tri45 ciummal (3H) jelzett ösztradiolt nyúl méhével inkubáltunk, hogy kötődjön. Ezután ösztradiolt, illetve PGFE-t adtunk a rendszerhez és megmértük a szabad 3H-ösztradiol mennyiségét, amelynek helyébe a hozzáadott ösztradiol, illetve PGFE kötődött. Az eredményekét az 1. ábra mutatja, ahol az abszciszszára a beépült ösztradiol mennyiségét, az ordinátára a kötődő 3H-ösztradiol százalékos arányát vittük fel.Physiological efficacy of PGFE: Binding of estradiol and PGFE to rabbit uterus was determined by a comparative receptor assay. Bees labeled estradiol were incubated with rabbit Tri45 ciummal (3H) to bind. Then estradiol or PGFE was added to the system and measuring the amount of free 3 H-estradiol, the estradiol is added and bound PGFE replaced. The results are shown in Figure 1, where the abscissa is the amount of estradiol incorporated and the ordinate is the percentage of 3 H-estradiol bound.
Az ábrából kivehető, hogy a PGFE-nek az ösztro55 gén receptorhoz való kötődési hajlama hasonló, mint az ösztradiolé.It can be seen from the figure that PGFE has a tendency to bind to the estro55 gene receptor similar to estradiol.
Vizsgáltuk a szerek méh összehúzódást serkentő hatását oxitocinhoz adva. Intravénás injekcióban 60 PGF2a-ból 5γ-ηγί, PGFE-ből 5—50?-nyi mennyiséget adtunk be patkányoknak. Míg a PGF/α beadása a szív megállását eredményezte, a PGFE konjugátumból még 50>-nyi mennyiség beadása esetén is normális maradt a szívműködés és nem tapasztal65 tünk mellékhatásokat.The uterine contraction stimulating effect of the agents on oxytocin was investigated. Intravenous injection of 5 Pg 2? Of 5 PGF 2 ?, 5 to 50? PGFE into rats. While administration of PGF / α resulted in cardiac arrest, cardiac function was still normal and no side effects were observed even with 50> PGFE conjugate.
-9Yl-9Yl
A PGFE méhösszehúzódást kiváltó hatása valamivel később jelentkezett, mint a PGF2a hasonló hatása. Ez arra mutat, hogy a méhben szelektíven abszorbeálódó PGFE-ből hidrolízissel szabadul fel PGF2«.The uterine contraction effect of PGFE occurred somewhat later than that of PGF 2 . This indicates that PGFE that is selectively absorbed in the uterus releases PGF 2 by hydrolysis.
Az abortív hatást vemhes ICR-JCL egereknél vizsgáltuk, négy napon át folyamatosan' beadva a szert, figyelemmel kísérve a beadást kísérő mellékhatásokat is.The abortion effect was investigated in pregnant ICR-JCL mice by continuous administration for four days, including the side effects accompanying administration.
Négy napon át egyszer naponta intravénásán beadtunk az egereknek 0,2 ml 50%-os etanol-sósoldatot, mely oldat vagy PGFE-t tartalmazott 10 γ/egér, illetve 30 γ/egér mennyiségben, vagy 15 γ/egér PGF2«-t (az utóbbi adag 30 γ PGFE-vel ekvimoláris), tenyésztésüket folytattuk, egy ellenőrző csoport egereinek pedig hatóanyag nélküli etanol-sósoldatot adtunk be, s a kontroll csoport egereinél bekövetkező szülésig figyeltük a kezelt csoport egereinél a vetéléseket. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja:Administered once daily to the mice in 0.2 ml of 50% ethanol sósoldatot intravenously for four days, which is a solution or PGFE containing 10 γ / mouse and 30 γ / mouse or 15 γ / murine PGF 2 «-t (last dose equimolar to 30 γ PGFE), cultures were continued, and mice from a control group were treated with ethanol-free saline, and mice in the treated group were monitored for abortion until delivery. The results are shown in Table 2:
2. táblázatTable 2
Vemhes egerek száma - született egerek számaNumber of pregnant mice - number of mice born
Abortív hatás =--—---x 100 vemhes egerek számaAbortion effect = --—--- x 100 pregnant mice
A 2. példa szerint előállított PGF2aE konjugátum és a 3. példa szerint előállított PGE2P konjugátum kötődési hajlamát hasonló módon ellenőriztük azzal az eltéréssel, hogy megfelelően PGF2aE, illetve PGE2P konjugátumot alkalmaztunk. Azt találtuk, hogy a konjugátum az ösztrogén receptorhoz kapcsolódott és méh összehúzódást váltott ki.The binding tendency of the PGF 2 ? E conjugate produced in Example 2 and the PGE 2 P conjugate produced in Example 3 was similarly controlled except that PGF 2 aE and PGE 2 P conjugates were used appropriately. The conjugate was found to bind to the estrogen receptor and induce uterine contraction.
A PGFE-3AC és a PGFE—4AC mellékhatásainak vizsgálata:Testing for side effects of PGFE-3AC and PGFE-4AC:
Vizsgáltuk a mérgező hatást (LD50), a rendellenes szívműködést (tachikardia), felvettük a respirogramot és az EKG-t biofiziográf segítségével.Toxic effects (LD 50 ), abnormal cardiac function (tachycardia), respirogram and ECG were recorded using a biophysiograph.
db - négy hetes - ICR-JCL nőstény egérből álló csoporton ellenőriztük a mérgező hatást. Hét napon át 0,2 ml 50%-os etanol-sóoldatot adtunk be intravénásán, mely különböző adagolásban tartalmazta a találmány szerinti hatóanyagot és Litchfield-Wilcoxon gráf módszenei meghatároztuk az LD50 értékeket. Valamennyi egér életben maradt és akkor sem tapasztaltunk rendellenességet, amikor 400 mg/kg PGFE—3AC vagy PGFE—4AC hatóanyagot adtunk be, ami mintegy hétszerese a 10In a group of four female ICR-JCL mice at four weeks of age, toxicity was monitored. 0.2 ml of 50% ethanol saline solution was administered intravenously over seven days, containing various doses of the active compound of the invention, and LD50 values were determined by Litchfield-Wilcoxon graph. All mice survived and did not show any abnormality when they were given 400 mg / kg of PGFE-3AC or PGFE-4AC, which is approximately seven times the
PGF2aLDS0 értékének (56 mg/kg). A találmány szerinti hatóanyag LDS o értéke tehát túl magas ahhoz, hogy közvetlenül lehessen meghatározni. Ebből látható, hogy kiemelkedően alacsony toxicitású terméket a PGFE—3AC és PGFE—4AC hatóanyagok.PGF 2 aLD S0 (56 mg / kg). The drug of the present invention LD s o is therefore too high to be determined directly. From this it can be seen that PGFE-3AC and PGFE-4AC are active compounds with extremely low toxicity.
Az EKG-t 180-4 (4ch) típusú biofiziográffal mértük (gyártja: San-ei Sokuki K.K.) olyan ICR-JCL egereknél, melyek hatnapos vemhesek, 3 perccel a szer beadása után. 30 γ/egér adagot adtunk be intravénásán 0,2 ml 50%-os etanol-sóoldatban. Referenciaként PGF2a-t adtunk be 15 γ/egér adagolásban.ECG was measured with a type 180-4 (4ch) biophysiograph (manufactured by San-ei Sokuki KK) in ICR-JCL mice that are six days pregnant, 3 minutes after drug administration. A dose of 30 γ / mouse was administered intravenously in 0.2 ml of 50% ethanol saline. For reference, PGF 2 was administered at a dose of 15 γ / mouse.
A vizsgálat eredményét a 2-5. ábrák mutatják, melyekben az abszcissza az időt mutatja másodpercben, az ordináta a feszültséget millivoltban, a papírsebesség 250 mm/s. Az a) ábrák a tachikardiát, a b) ábrák a respirogramot, a c) ábrák az EKG-t mutatják.The test results are shown in Figures 2-5. The abscissa shows the time in seconds, the ordinate the voltage in millivolts, and the paper speed is 250 mm / s. Figures (a) show the tachycardia, (b) the respirogram, and (c) the ECG.
A 2. ábra az ellenőrző csoporthoz tartozó egereken végzett mérés eredményét mutatja, mely egerek hatóanyag nélküli 50%-os etanol-sóoldatból kaptak 0,2 ml intravénás injekciót.Figure 2 shows the result of a control group of mice receiving 0.2 ml intravenous injection of 50% ethanol in saline.
A 3. ábra a referencia csoporthoz tartozó egereken végzett mérések eredményét mutatja, mely egereknél azonos mennyiségű oldat 15 γ/egér mennyiségű PGF2a hatóanyagot tartalmazott.Figure 3 shows the results of measurements in mice of the reference group, in which mice contained the same amount of PGF 2 a in 15 µg / mouse.
A 4. ábra a 30 γ/egér mennyiségű PGFE-4AC hatóanyaggal kezelt egereken végzett mérések eredményét mutatja, az 5. ábra pedig a 30 γ/egér mennyiségű PGFE-3AC hatóanyaggal kezelt egerekét.Figure 4 shows the results of measurements on mice treated with 30 γ / mouse PGFE-4AC and Figure 5 shows mice treated with 30 γ / mouse PGFE-3AC.
A diagramok azt mutatják, hogy a normális működést mutató ellenőrző csoport állapotához képest (2. ábra) a referencia anyaggal (PGF2a) kezelt egerek állapota rendellenes eltéréseket mutat (3. ábra), míg a találmány szerinti hatóanyagok beadása után az egerek állapota (4., illetve 5. ábra) lényegében nem tér el a 2. ábrán mutatott normális állapottól. A találmány szerinti PGFE—3AC és PGFE—4AC hatóanyagok tehát igen kedvező szerek, mert nem váltanak ki abnormális jelenségeket. Hasonló eredményeket tapasztaltunk más találmány szerinti prosztaglandin származékoknál.The graphs show that the condition of the mice treated with the reference substance (PGF 2a) is abnormal compared to the normal control group (Figure 2 ) (Figure 3), whereas that of the mice ( 4 and 5) are not substantially different from the normal state shown in Figure 2. Thus, the PGFE-3AC and PGFE-4AC agents of the invention are very favorable agents because they do not induce abnormal events. Similar results were found for other prostaglandin derivatives of the invention.
A PGFE-3AC és a PGFE—4AC abortív hatásának vizsgálata:To investigate the abortion effects of PGFE-3AC and PGFE-4AC:
Csoportonként 5 db ICR-JCL egérnek a vemhesség hatodik napjától kezdve négy napon át adtunk be 0,2 ml 5%-os etanol-sósoldatot, mely az ellenőrző csoportnál nem tartalmazott hatóanyagot, a referencia-csoportnál PGF2« hatóanyagot, további két csoportnál a találmány szerinti PGFE-3AC, illetve PGFE-4AC hatóanyagot tartalmazott. A beadás egyező adagolással intravénásán, illetve bőr alá fecskendezve történt. A tenyésztést folytattuk és figyeltük az ellenőrző csoportnál bekövetkező szülésig az elvetéléseket. A bőr alá beadott injekció hatását a 3. táblázat, az intravénás injekcióét a 4. táblázat mutatja. A vizsgálat eredményéből kitűnik, hogy az ismert hatóanyagnál, a PGF2a-nál jóval hatékonyabb a találmány szerinti PGFE—4AC, illetve PGFE—3AC hatóanyag.Five ICR-JCL mice per group were dosed with 0.2 ml of 5% ethanol saline for four days starting on day 6 of pregnancy, containing no active substance in the control group, PGF 2 in the control group, and containing PGFE-3AC and PGFE-4AC, respectively. Administration was by intravenous or subcutaneous injection at the same dose. Breeding was continued and the males were observed until delivery to the control group. The effect of the subcutaneous injection is shown in Table 3 and the intravenous injection in Table 4. It is apparent from the results of this study is that the known active substance, PGF 2 a much higher efficiency than PGFE-4AC and PGFE 3AC-drug of the invention.
-1019-1019
3. táblázat 4. táblázatTable 3 Table 4
5. táblázatTable 5
Egyetlen szubkután injekció abortív hatásaAbortion effect of a single subcutaneous injection
-117 ί-117 ί
Más találmány szerinti prosztaglandin származékok abortív hatásának vizsgálata:Investigation of the abortifacient effect of other prostaglandin derivatives of the invention:
A találmány szerinti hatóanyagokat különböző koncentrációkban olívaolajban oldottuk, hogy a hatékony abortív adagot (100%-os hatékonyság) meghatározzuk. Csoportonkénti öt égért alkalmazva, az oldatokból 0,2 ml mennyiséget fecskendeztünk bőr alá vemhes ICR-JCL egereknél. Miután egyetlen injekciót adtunk be a vemhesség 4. napján, a tenyésztést folytattuk és figyeltük az ellenőrző csoporthoz tartozó egereknél bekövetkeztt szülésig a vetéléseket. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja.The active compounds of the invention were dissolved in various concentrations in olive oil to determine the effective abortion dose (100% efficacy). Applying five burners per group, 0.2 ml of the solutions were injected subcutaneously in pregnant ICR-JCL mice. After a single injection on day 4 of gestation, the culture was continued and abortion was observed in the control mice until delivery. The results are shown in Table 5.
A találmány szerinti vegyületek közül abortív hatású, fogamzásgátló, illetve a szülési folyamatot megkönnyítő gyógyszer készítmények előállítására különösen előnyös a (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű hatóanyagok alkalmazása, mely képletekben R’ jelentése hidrogénatom, acetil-, propionil- vagy benzoilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és m jelentése 0, 1 vagy 2 értékű egész szám, megfelelően.Among the compounds of the present invention, the use of an active ingredient of the formula (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) or (XV), which are abortifacient, contraceptive or assisted in delivery, is particularly preferred. in the formulas R 'is hydrogen, acetyl, propionyl or benzoyl, n is an integer of 1 or 2 and m is an integer of 0, 1 or 2, respectively.
A hatóanyag gyógyszerré kikészítésénél az injekciós, illetve tablettás formázás alábbi példakép.ti receptjei bizonyultak különösen előnyösnek.The following exemplary formulations for injection and tablet formulation have been shown to be particularly advantageous in formulating the active ingredient.
1. receptRecipe 1
PGFE-4ACPGFE-4 Ac
Nemionos felületaktív anyag EtanolNonionic surfactant Ethanol
Fiziológiás nátrium-kloridoldatPhysiological saline solution
0,05 súlyrész 2,0 súlyrész 30,0 súlyrész 95,0 súlyrész0.05 parts by weight 2.0 parts by weight 30.0 parts by weight 95.0 parts by weight
A komponenseket melegítés közben kevertük és sterilizáltuk, injekció oldatot készítettünk.The components were mixed under heating and sterilized to form an injection solution.
2. receptRecipe # 2
PGFE-3ACPGFE-3AC
Mannitolmannitol
Karboxi-metil cellulózCarboxymethyl cellulose
Magnézium-sztearátMagnesium stearate
Szorbitolsorbitol
TalkTalk
0,5 súlyrész0.5 parts by weight
35,0 súlyrész35.0 parts by weight
5,0 súlyrész5.0 parts by weight
5,0 súlyrész5.0 parts by weight
25,0 súlyrész 30,0 súlyrész25.0 parts by weight 30.0 parts by weight
A komponenseket összekevertük, porítottuk és tablettává sajtoltuk, melynek átmérője 10 mm.The components were blended, pulverized and compressed into tablets having a diameter of 10 mm.
3. receptRecipe # 3
PGFE-3AC 0,02 gPGFE-3AC 0.02 g
Nátrium-foszfát 6,0 gSodium phosphate 6.0 g
Benzil-alkohol 0,9 mlBenzyl alcohol 0.9 ml
Víz 100,0 mlWater 100.0 ml
A komponenseket összekevertük és sterilizáltuk, injekciós oldatot készítettünk.The components were mixed and sterilized to form an injection solution.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53009652A JPS5850236B2 (en) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | Prostaglandins↓-steroid hormone conjugates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182517B true HU182517B (en) | 1984-01-30 |
Family
ID=11726136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79KU540A HU182517B (en) | 1978-01-31 | 1979-01-29 | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5850236B2 (en) |
| AT (1) | AT373268B (en) |
| BE (1) | BE873380A (en) |
| BG (1) | BG34611A3 (en) |
| DD (1) | DD141261A5 (en) |
| HU (1) | HU182517B (en) |
| PL (1) | PL127780B1 (en) |
| RO (1) | RO77375A (en) |
| SU (1) | SU944502A3 (en) |
| YU (1) | YU42174B (en) |
| ZA (1) | ZA79305B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
-
1978
- 1978-01-30 SU SU782719054A patent/SU944502A3/en active
- 1978-01-31 JP JP53009652A patent/JPS5850236B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-05 AT AT0007979A patent/AT373268B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-10 BE BE0/192818A patent/BE873380A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 ZA ZA79305A patent/ZA79305B/en unknown
- 1979-01-29 HU HU79KU540A patent/HU182517B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-29 RO RO7996423A patent/RO77375A/en unknown
- 1979-01-30 BG BG7942307A patent/BG34611A3/en unknown
- 1979-01-30 YU YU208/79A patent/YU42174B/en unknown
- 1979-01-30 DD DD79210712A patent/DD141261A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-31 PL PL1979213122A patent/PL127780B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO77375A (en) | 1981-11-04 |
| YU42174B (en) | 1988-06-30 |
| SU944502A3 (en) | 1982-07-15 |
| JPS54103858A (en) | 1979-08-15 |
| ZA79305B (en) | 1980-01-30 |
| BG34611A3 (en) | 1983-10-15 |
| BE873380A (en) | 1979-07-10 |
| PL127780B1 (en) | 1983-11-30 |
| ATA7979A (en) | 1983-05-15 |
| AT373268B (en) | 1984-01-10 |
| DD141261A5 (en) | 1980-04-23 |
| YU20879A (en) | 1983-01-21 |
| JPS5850236B2 (en) | 1983-11-09 |
| PL213122A1 (en) | 1979-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4368945B2 (en) | Novel 19-noroop legnene derivatives | |
| US4265823A (en) | Aurothiosteroids | |
| DE4432708A1 (en) | Modified bile acids, process for their preparation and their use | |
| CZ113794A3 (en) | Monomeric derivatives of bile acids process of their preparation and their use as medicaments | |
| JPH04506066A (en) | Suramin-type compounds and anti-angiogenic steroids to inhibit angiogenesis | |
| US4198405A (en) | Prostaglandine derivatives | |
| EP0215860A1 (en) | 9-halogenprostaglandines, process for their manufacture. | |
| US4332797A (en) | Chlorambucil derivatives | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| EP0030299B1 (en) | Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| US3200114A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of (3, 2-c)-pyrazole and (2, 3-d)-isoxazole derivatives o the androstane and 19-norandrostane series | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| JPS5826899A (en) | Steroid, manufacture and use as drug | |
| RU2257391C2 (en) | Derivative of fusidic acid, stereoisomer, pharmaceutical compositions, compounds | |
| KR810001203B1 (en) | Preparing process for prostaglandine derivatives | |
| US3342682A (en) | Oral compositions containing 3-enol ethers of progesterone or 6-methyl derivatives thereof and method of using the same | |
| KR20010041698A (en) | New contraceptive kit | |
| US3644330A (en) | Derivatives of estradiol-17beta-glucosides | |
| JPH06329697A (en) | Medicine for improvement of bone disease | |
| RU2099347C1 (en) | 17α-ACETOXY-3β-BUTANOYLHYDROXY-6-METHYLPREGNA-4,6-DIENE-20-ONE SHOWING GESTAGENIC ACTIVITY | |
| US3240671A (en) | Therapeutic composition containing the 3-cyclopentyl enol ether of 17alpha-acetoxy progesterone and method of using the same | |
| US3629234A (en) | Estradiol-17beta-rhamnosides | |
| DE3741800A1 (en) | 17-halomethylene-estratrienes | |
| US3200115A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 3-desoxy-and 19-nor-3-desoxy-delta2-androstenes | |
| JP2001505212A (en) | Steroid esters, their production and their pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |