DK159455B - Prostaglandin-steroidhormon-konjugater og abortfremkaldende middel indeholdende samme - Google Patents
Prostaglandin-steroidhormon-konjugater og abortfremkaldende middel indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK159455B DK159455B DK006179A DK6179A DK159455B DK 159455 B DK159455 B DK 159455B DK 006179 A DK006179 A DK 006179A DK 6179 A DK6179 A DK 6179A DK 159455 B DK159455 B DK 159455B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prostaglandin
- steroid hormone
- pgfe
- formula
- hormone conjugate
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 50
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 23
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 23
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 22
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- -1 prostaglandin radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC1C*CC1 Chemical compound CC1C*CC1 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-trien-3-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HJKVPZJVBHWFCQ-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Description
i
DK 159455 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte prostaglandin-ste-roidhormon-konjugater med bemærkelsesværdigt formindskede bivirkninger og dog med en højere fysiologisk aktivitet til anvendelse som ikke-lægemidler.
5
Som velkendt forekommer der prostaglandiner i det menneskelige legeme, og de er vigtige, fysiologisk aktive forbindelser, som har hypotonivirkning, mavesaft-sekretionsinhiberende virkning, bronchie-ektatisk virkning, blodplade-agglutinationsinhiberende eller -frem-10 mende virkning.
I det følgende forkortes prostaglandiner til PG.
De forskellige prostaglandinsyrer betegnes almindeligvis med forkor-15 teiser. Nogle eksempler herpå er følgende:
OH
20 i COOH
/Ν'-'PGFltx ! · OH 6h
25 OH
«
/X'^===^S^XC00H PGF20C
I I
30 OH OH
35
DK 159455 B
2
O
pGEi t i
OH OH
O
10 <^'^=—'^'-'^COOH PGE2 νΛν"'Ν^*'^^^
OH OH
15 PGE og PGF er kendt for at have nogle specielle fysiologiske virkninger, såsom hysterotrismus og degenerering af det gule legeme, og de er anvendelige til fødselsfremkaldelse, abort på det indledende stadium eller midterstadiet af en graviditet, placentaløsnelse og styring af menstruationsforstyrrelser (Brit. Med. J., 4, 618 (1968), 20 Brit. Med. J., 4, 621 (1968), Amr. N.Y. Acad. Sci., 180, 456 (1970)).
Det antages også, at de kan styre hun-pattedyrs seksuelle cycler, og at abort og kontraception er mulig.
25 Når de indtages, forårsager de brugbare prostaglandiner imidlertid kvalme, opkastning, diarré og pludselige ændringer af blodtryk, puls og åndedræt. Selv om prostaglandiner er blevet nyttige bestanddele i forskellige midler, har de været begrænset til special terapi på 30 grund af deres alvorlige bivirkninger.
Det ville derfor være ønskeligt at råde over prostaglandinderivater med formindskede bivirkninger.
35 Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte prostaglandin-steroidhormon-konjugater, som i højere grad er brugbare til anvendelser end de hidtil kendte prostaglandiner på grund af bemærkelsesværdigt nedsatte bivirkninger.
DK 159455 B
3
Dette opnås med prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne ifølge den foreliggende opfindelse, som er ejendommelige ved, at de har formlen (I) eller (Γ):
OfCIl^J (Hm St (I) i i
I I
10 Oli OR
s o
11 II
z GtOfCHifeGtmSt ! X i
011 OR
on \ \ 20 hvor Z betegner C=0 eller CHOR, / / R betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, n er 1 eller 2, m er 0 eller 1, og St er udvalgt blandt forbindelser med formlen (II) 25 og (III): -o/~ -O-CHjl -/ 30 »3C A-1 (Π) h3cA_ • OR’ 0
DK 159455B
4 hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe.
Typiske prostaglandinradikal er i steroidhormonkonjugater med form-5 lerne (I) eller (Γ) er følgende:
°H O O
A,^ OH OH Ai ococh3 ; OCOCH3 15 OCOCHo 0 <X^c'; A>
20 : 0COCH, OH OH
OCOCH3 * - <fcoo\, ' 0H °H 0COCH30COCH3 30 35
DK 159455 B
5 og typiske steroidhormonradikaler i konjugater med formlerne (I) eller (I'} er følgende: 5 ~h3^J °‘3y \ 6 7 \ b )—v B'j 10 OCOCPI3
15 _ VTA
fy ococh2C% 20 25 H3c\-1 \ /—\ B"'i \7
feco-O
30
O
35 -O —C Hr>— C /
HnC Λ-1 (_/\ 32
H3cW
o
DK 159455 B
6
Disse typiske prostaglandin- henholdsvis steroidhormonradikaler giver mulighed for følgende typiske konjugater:
Gruppe 1.
5
For m lig med 0 i formlerne (I) og (I'): Αχ - Βχ Αχ Βχ Α2 Βχ Α^ - Βχ Α3-Βχ Α^-Βχ Αχ - Βχ Αχ - Βχ Α2 - Βχ Α2 “ Βχ Αβ'Β'χ Α'3-Β'χ 10 Αχ - β'χ Αχ - Β χ Α2 - β'χ Α2 - β"χ Α3-Β''χ Α'3-Β"χ Αχ-Β'" Αχ - β'χ Α2 - Β'χ Α^ - Β1;' A3-B"i A'3-Β-χ Αχ - Β2 Αχ - Β2 Α2 - Β2 - Β2 Α3-Βζ Α'3-Β2
Gruppe 2.
15
For m lig med 1 i formlerne (I) og (I'): ° ° 0 0 20 'Al-°fCH2i5C-B1 Aj-OfCH^C-Bj A2-0(CH2)i5C-B1 A^-OfCHj^C-Bj ? , ° 0 0
Aj-OfCHjijjC-B, A1-OfCH2-)fiC-Bj Aj-OfCHg^C-B'j A^-OfCHg^C-Bi ° O ° °
ArO{CH2^C-B'; Aj-CXCH2}nC-B'; Α2-Ο(ΟΗ2-^0:-βΪ Aj-OfCH^C-B'i ? -- ? - 9 o
ArOfCH2V>B';' A^O(CH2^C-b';' A^CH^é-B",' A'-OiCH^-B™ ? , ° ° ?
Aj-CXCH^C-Bj Aj-0(CH2)^C-b2 A2-OfCH2-)sC-B2 Aj-CXCH^C-B, 30 9 o A3-0{CH2}riC-B1 A^-O-fCH^å-Bx
A3-0“(CH^(!>B' X A' 3 -O -{CH^C - B' X
A3-0-(GH2)EC-B"1 A13-0-(0¾½ 8-B"x
O Q
35 A3-°-{CH2-^C-B",1 A^-O^CH^C-B-'i 9 o 1 Α3-Ο-{0Η2^0-Β2 A^-O^CHzVC-Bz (n = 1 eller 2)
Forbindelserne i gruppe 2 er særligt vigtige forbindelser.
7
DK 159455 B
Typiske prostaglandin-steroidhormon-konjugater med formlen (I) omfatter: estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylmethyl-9o:,- lla,15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat (PGF2aE) eller (PGFE), estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylethyl-9a,ll<*,-5 15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat, estra-l,3,5(10)-tri-en-S-hydroxy-U-oxycarbonylmethyl-gor.lltt^Sa-triacetoxy-SfcisJ-lS-(trans)-prostadienat (PGFE-3AC), estra-l,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylethyl~9a,lla,15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prosta-dienat, estra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxy-17-oxycarbonylmethyl-9a,-10 lla,15a-triacetoxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat (PGFE-4AC) og estra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxy-17-oxycarbonylethyl-9a,lla,15a-tri-acetoxy-5(cis)-13(trans)-prostadienat.
Når prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne ifølge opfindelsen 15 indgives i et pattedyr, forekommer de for PGFgQf karakteristiske bivirkninger ikke, men de farmakologiske virkninger, såsom evne til at stimulere hysterotrismus, abort, degeneration af det gule legeme og nidationsinhiberende virkning, er mere udprægede. Følgelig er de hidtil ukendte prostaglandin-steroidhormon-konjugater særdeles 20 egnede til abort, fødselsfremkaldelse, forbedring af fertiliteten og estrusregulerende antikonception samt menstruationslettelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstillingen heraf, farmakologiske afprøvninger, formulation til medikamenter, indgivelsesmåde og 25 -dosis vil blive nærmere belyst i det følgende.
Prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved omsætning af en prostaglandin eller en acetyleret prostaglandin med formlen: 30 35
DK 159455 B
8
O
C-OH
5 an
OR OR
O
II
7 ^ /C- OH
>Ζγ%^Ν/Ν/ (II') 10 4 «
OR OR
\ \ hvor Z betegner C=0 eller CHOR, 15 / / og R betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe; eller et salt af prostaglandinen eller den acetylerede prostaglandin 20 med et steroidhormon med formlen: o
H -O —( I H-OCHj—c-/ I
h3ch—l h3c y—l ρς ΗΑ"Λ
Zb (II) (/ <II() OR* ° hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe, 30 ved direkte omsætning eller ved omsætning med et bindingsmiddel, som er udvalgt fra gruppen bestående af forbindelser med formlen: X(CH2)nC00H og *
35 X(CH2)nC0X
hvor n er 1 eller 2, og X betegner et halogenatom; og eventuel acetylering af de frie hydroxygrupper i det dannede
DK 159455B
9 konjugat.
Konjugater af prostaglandin/steroidhormon kan således fremstilles ud fra prostaglandinen og steroidhormonforbindel sen ved deres direkte 5 omsætning eller ved anvendelse af et egnet bindingsmiddel.
Bindingsmidlet med formlen:
X(CH2)nC00H
10 (n er 1 eller 2, og X er et halogenatom) kan være α-monochloreddikesyre, Q!-monobromeddikesyre og Ø-njonobrom-propionsyre.
15
Bindingsmidlet med formlen:
X(CH2)nC0X
20 kan være α-monochloracetylchlorid og a-monobromacetylbromid.
Disse bindingsmidler kan anvendes på sædvanlig kemisk måde.
Nogle af prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne (I) kan fremstil -25 les ud fra 9a,lla,15ft-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadiensyre (i det følgende betegnet PGF2a) og estradiol som hovedudgangsmaterialer.
Prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne (I) kan eksempelvis frem-30 stilles som angivet i det følgende. Ifølge den foreliggende opfindelse kan PGEp PGEg, PGFjtt og PGF2a benyttes som prostaglandinerne (KAGAKU TO SEIBUTSU, bind 15, nr. 2, side 80-88, 1977).
Nogle af prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne (I) kan fremstil -35 les ved omsætning af et steroidhormon, såsom estradiol, eller et steroidhormonderivat, der har en konjugeret gruppe, med 9α, 11a:, 15a-trihydroxy-5(cis)-13(trans)-prostadiensyre eller et salt heraf.
DK 159455 B
10
Det med en bindingsgruppe forsynede steroidhormonderivat kan let opnås ved at omsætte et steroidhormon, såsom estradiol, med et af ovennævnte bindingsmidler.
5 Bindingsmidlet omsættes med OH-gruppen i 17- eller 21-stillingen af det valgte steroidhormon.
Reaktionen mellem steroidhormonet, såsom estradiol, og bindingsmidlet udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom vandfrit 10 tetrahydrofuran, fortrinsvis et aprot opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er almindeligvis ikke særlig høj, undertiden stuetemperatur eller lavere.
Prostaglandinen benyttes sædvanligvis i form af et salt heraf, 15 navnlig et sølvsalt.
Det er muligt at acetylere prostaglandinen før omsætningen med steroidhormonet eller dets derivat.
20 Reaktionen mellem et metalsalt af prostaglandinen og steroidhormon-derivatet kan udføres ved at blande dem i et opløsningsmiddel, såsom DMSO, i mørke.
Ved acetyleringen tilsættes eddikesyreanhydrid i et inert opløs-25 ningsmiddel, såsom pyridin.
Reaktionstemperaturen kan ligge på omkring stuetemperatur, omend den kan varieres.
30 Det resulterende produkt kan renses ved søjle-elueringschromatografi på silicagel med visse organiske opløsningsmidler.
Nogle eksempler på fremstilling af prostaglandin-steroidhormon-kon-jugater med formlen (I) vil blive beskrevet.
35 (1) PGFE kan fremstilles som en olieagtig substans ved i en første reaktion at omsætte BrC^COBr med OH-gruppen i 17-stillingen af estradiol til opnåelse af estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromoacetat og derpå i en afsluttende reaktion at omsætte det ovenfor opnåede 11
DK 1594b5 B
produkt med et metalsalt (Ag-salt) af carboxyl gruppen i PGF2a i et opløsningsmiddel, såsom DMSO, i mørke.
(2) PGFE-4AC kan fremstilles som en olieagtig substans ved i en 5 første reaktion at omsætte BrCH2C0Br med OH-gruppen i 17-sti11 ingen af estradiol til opnåelse af estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromo-acetat og derpå i en anden reaktion at omsætte det ovenfor opnåede produkt med et metalsalt (Ag-salt) af carboxyl gruppen i PGF2<* i et opløsningsmiddel, såsom DMSO, i mørke og derefter omsætte det 10 adskilte andet reaktionsprodukt med eddikesyre i et opløsningsmiddel, såsom pyridin.
(3) PGFE-3AC kan fremstilles som en olieagtig substans ved acetyle-ring af PGF2a med eddikesyreanhydrid i et inert opløsningsmiddel, 15 såsom pyridin, og omdannelse af syredelen i det acetylerede PGFgQf til et metalsalt (sølvsalt) af det acetylerede PGF2a og derefter omsætte det opnåede metalsalt af det acetylerede PGF2a med estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromoacetat.
20 (4) Når der anvendes estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromopropionat i stedet for estra-l,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromoacetat, kan de korresponderende produkter opnås.
(5) Konjugatet af PGFgOt og estradiol kan fremstilles ved bromering 25 af OH-gruppen i 17-sti 11 ingen af estradiol med PBr^ i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og omsætning af produktet med et metalsalt (sølvsalt) af prostaglandin i et inert opløsningsmiddel, såsom DMSO. Andre derivater kan fremstilles ved samme fremgangsmåde.
30
Strukturen af disse konjugater bekræftes af IR-spektret, grundstofanalyse og NMR.
Bivirkninger af disse konjugater er blevet undersøgt.
35
Den akutte toxicitet (LD^q) af PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC måles ved intravenøs injektion af en dosis på 400 mg/kg i 10 ICR-JCL hunmus (fire uger gamle). Alle mus (10) overlevede. Ud fra den kendsgerning, at LDjjg for PGF2a er 56 mg/kg, er det klart, åt PGFE, PGFE-4AC
12
DK 159455 B
og PGFE-3AC er signifikant sikre.
Tachycardia, respirogram og electrocardiogram af drægtige mus blev undersøgt før og efter indgivelsen af PGF2a, PGFE,. PGFE-4AC og 5 PGFE-3AC med en biofysiograf 180-4(4ch) (fremstillet af San-ei Sokuki K.K.).
Ifølge resultaterne observeres der ingen abnorme tilstande ved PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC i modsætning til den kendsgerning, at der 10 observeres tydeligt abnorme tilstande ved indgivelse af PGF2a.
Ifølge disse bivirkningsundersøgelser fandt man, at PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC har tilstrækkeligt lav toxicitet og reducerede bivirkninger.
15
Den abortfremkaldende virkning af PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC afprøves som farmakologisk virkning ved passende indgivelse og dosis under anvendelse af drægtige ICR-JCL mus.
20 Ifølge resultaterne har PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC betydeligt større virkning end PGF2a.
Aborteringen er ufuldstændig ved kontinuerlig indgivelse i fire dage -8 af PGF2a i doser på 15γ (4,24 x 10 mol)/mus, men tilfredsstillende 25 resultater opnås med PGFE, PGFE-4AC og PGFE-3AC i samme dosis eller mindre.
Hydroxylgruppen i 9-, 11- og 15-stillingerne af PGF2a er "active sites", og når hydroxyl grupperne acetyleres, anses det almindeligvis 30 for at være inaktivt.
I PGFE-4AC og PGFE-3AC er hydroxyl grupperne imidlertid acetyleret, men overraskende har de betydeligt større virkning.
35 Prostaglandin-steroidhormon-konjugaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan . formuleres til en for injektion, oral indgift, intravaginal indgift eller påføring ønskelig form. F.eks. kan de formuleres til sammensætninger med fast form, såsom tabletter, piller, pulver, granula og kapsler, og til flydende sammensætninger, 13
DK 15 9 4 b 5 B
såsom sirup, til oral indgift. I tilfælde af fastformige sammensætninger kan f.eks. stivelse, calciumcarbonat og lactose inkorporeres som bærestof, og et smøremiddel kan også inkorporeres sammen med produktet ifølge den foreliggende opfindelse. I tilfælde af flydende 5 sammensætninger til oral indgift blandes produktet ifølge den foreliggende opfindelse med et farmakologisk acceptabelt overføringsmiddel, såsom et emulgeringsmiddel, et suspenderingsmiddel og sirupsadditiver, vand, alkohol, flydende paraffin og olivenolie samt søde- og smagsmidler. - Det er muligt at danne en kapsel ved anven-10 del se af gelatine.
I tilfælde af fastformige sammensætninger til intravaginal indgift kan prostaglandin-steroidhormon-konjugatet ifølge den foreliggende opfindelse blandes med voks, højere fedtsyrer eller højere alkohols ler, som har et til smeltning i vagina passende smeltepunkt, samt om nødvendigt en desintegrator, der har en passende viskositet.
Til injektion opløses prostaglandin-steroidhormon-konjugatet ifølge den foreliggende opfindelse i vand og om nødvendigt et hensigtsmæs-20 sigt additiv, såsom ethanol, overfladeaktive midler, emulgeringsmidler, saltstabilisatorer, pH-regulatorer og næringsstoffer.
Koncentrationen af prostaglandin-steroidhormon-konjugatet ifølge den foreliggende opfindelse er i sammensætninger til injektion fortrins-25 vis højere end 0,0025 vægtprocent og til orale sammensætninger højere end 0,1 vægtprocent.
Dosis af prostaglandin-steroidhormon-konjugatet ifølge den foreliggende opfindelse er 0,1 jag - 500 jag/dag/gravid kvinde, fortrinsvis 30 0,001 - 50 /zg/dag/gravid kvinde; passende dosis kan også bestemmes ved administrativ metode og graviditetstilstand.
Til belysning af opfindelsen vil nogle eksempler blive beskrevet i det følgende: 35 14
DK 1 59455 B
Eksempel 1
Fremstilling af estra-1.3.5(10)-trien-3-hvdroxv-17-oxvcarbonvlme-thvl-9ft.lltt.15o;-trihvdroxv-5(cisi-13(transi-prostadienat (PGFE1 oa 5 kalium- eller sølvsaltet af 9ft.llft.l5tt-trihvdroxv-5(cisM3(transl-prostadiensvre iPGF^ft) (a) Fremstilling af kaliumsaltet af PGF^ft 10 Til 0,1053 g (2,97 x 10’^mol) P6F2ft sattes 1 ml vand, blandingen blev omrørt ved fra +1 til -2°C, og til blandingen sattes langsomt 1 ml vandig opløsning indeholdende 0,0205 g KOH. Ved omrøring i ca. 1 time blev opslæmningen til en klar opløsning, og pH lå i området 7,5-8,5.
15 (b) Fremstilling af sølvsaltet af PGF»ft 0,05301 g AgNOg blev opløst i en lille mængde vand, og opløsningen blev i mørke sat til en vandig opløsning af kaliumsaltet af PGF2a.
20
Opløsningen blev omrørt i ca. 15 minutter til udfældning af et hvidt sølvsalt af PGF2a. Efter frafiltrering af det hvide præcipitat blev det opsamlede præcipitat vasket med vand og derpå med ether. 0,1085 g hvidt sølvsalt blev derpå opnået ved tørring ved stuetemperatur 25 under reduceret tryk (udbytte: 79,14%).
Fremstilling af estra-1.3.5(10)-trien-3g-ol-17fl-bromoacetat: 10 g estradiol blev opløst i 400 ml vandfrit tetrahydrofuran (THF), 30 og derpå tilsattes 8,8 g vandfrit pyridin.
En opløsning indeholdende 74 g carbontetrachlorid i 22,5 g a-bromo-acetylbromid blev dråbevis sat til en opløsning af estradiol ved fra -5 til -7°C. Blandingen blev opbevaret én nat til fortsættelse af 35 reaktionen. Efter endt reaktion blev præcipitatet frafiltreret og opløsningsmidlet afdestilieret fra filtratet.
Remanensen blev opløst i ether og rekrystalli seret til opnåelse af estra-l,3,5(10)-trien-3,17jS-dibromoacetat. 2 g af produktet blev
DK 159455B
15 derpå opløst i 900 ml methanol og afkølet til -5°C, og der tilsattes dråbevis 20 ml af en vandig opløsning indeholdende 0,2 g K2C03.
Efter 30 minutter sattes 1,000 ml vand til opløsningen, og det 5 resulterende præcipitat blev frasepareret og tørret. Det blev ved en grundstofanalyse og IR-spektrum bekræftet, at produktet var estra- 1,3,5 (10) - tri en -3/}-ol - 17/J-bromoacetat.
Omsætning af sølvsaltet af PGF^o; med estra-1.3.5n01-trien-3fl-ol-10 17fl-bromoacetat: 0,1085 g (2,35 x 10”4mol) af sølvsaltet af PGF,a blev i mørke opløst i 2 cm dimethyl sul foxid (DMS0), og derpå tilsattes 0,1000 g estra-l,3,5(10)-3jff-ol-17)0-bromoacetat, og blandingen blev omrørt ved 15 stuetemperatur i to dage. Det præcipiterede sølvbromid blev fjernet, og den tilbageværende opløsning blev i afkølet tilstand omdannet til en emulsion ved tilsætning af 20 ml vand. Af emulsionen blev der ved centrifugal adskillelse opnået et bleggult, olieagtigt produkt.
20 Reaktionsproduktet blev chromatograferet på 42 g silicagel med et blandet opløsningsmiddel (cyclohexan, ethyl acetat og ethanol i volumenforholdet 45:45:10) til opnåelse af en renset substans i et udbytte på 68,95%. Det blev bekræftet, at produktet var et konjugat af PGFga og estradiol med følgende formel: 25
OH
Lo-U-o_n
k PGF*aE
30 ! i \ / \
OH OH
M
OH
Konjugatet af PGF2a og estradiol: 35
DK 159455 B
16
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%): 72,07 8,71
Fundet (%): 71,60 8,00 5 IR-Spektrum (cm-1): 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920, 915, 865, 810, 780, 720.
10 Eksempel 2
Fremstilling af kon.iuaatet af PGF^ce og estradiol 1 g estradiol blev opløst i 65 ml tetrahydrofuran indeholdende 5 g 15 CaC03, og der blev tilsat 5,0 g PBr^ over en 30 minutters periode under omrøring ved -4°C, hvorpå blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter ved -4°C og derpå fortsat omrørt i 30 minutter ved 0°C og 3,5 timer ved 20°C til omsætning heraf. Reaktionsblandingen blev udhældt i en vandig opløsning af NaHCOg (ved 0°C). Produktet blev 20 ekstraheret med ether og renset med acetone (0,7 g renset produkt).
Det rensede produkt (bromidet) blev omsat med det i eksempel 1 fremstillede PGFgft-Ag til opnåelse af følgende konjugat
25 OH
• ' 9
PGF2aE
! ' \ / \ (direkte binding) 30 OH 0H )=/
O
OH
35 IR-Spektrum (cm-*): 3400, 2920, 2850, 1735, 1600, 1570, 1500, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955, 918, 910,~870, 810, 807, 712.
DK 1 h 94 5 S B
17
Den fysiologiske aktivitet blev målt ifølge metoden beskrevet på side 29, linie 26 - side 31, linie 2 i eksempel 1 bortset fra, at det resulterende konjugat blev benyttet. Ifølge resultatet blev det bekræftet, at konjugatet var bundet til estrogen-receptoren til 5 fremkaldelse af hysterotrismus.
Eksempel 3
Kon.iuaatet af PGEn og 11-desoxvcorticosteron 10 3,3 g 11-desoxycorticosteron blev opløst i et blandet opløsningsmiddel bestående af 200 ml vandfrit THF og 10 ml vandfrit pyridin, og opløsningen blev opbevaret ved fra -5 til -7eC.
15 En opløsning af 0,3 g a-bromoacetylbromid i 80 g CCl^ blev dråbevis sat til opløsningen af 11-desoxycorticosteron. Blandingen blev omrørt og opbevaret ved stuetemperatur i én nat.
Efter reaktionen blev præcipitatet frafiltreret, opløsningsmidlet 20 blev afdesti lieret fra filtratet, og en remanens blev rekrystalli seret fra ether.
I et IR-spektrum blev absorptionen baseret på OH-gruppen i 21-stillingen ikke fundet, medens den karakteristiske absorption for 25 esterbinding blev fundet ved 1735 cm’^.
Ud fra resultaterne af IR-spektret og en grundstof analyse blev det bekræftet, at a-bromoacetylgruppen var blevet indført i OH-gruppen i 21-stillingen af 11-desoxycorticosteron.
30
Den resulterende forbindelse blev omsat med det i eksempel 1 fremstillede PGE2-Ag til opnåelse af konjugatet af PGE2 og 11-desoxycorticosteron (PGE2P).
35 I et UV-absorptionsspektrum blev den karakteristiske absorption af konjugeret carbonyl gruppe fundet ved 241 nm.
Den fysiologiske aktivitet blev målt iflg. metoden beskrevet på side 29, linie 26 - side 31, linie 2 bortset fra, at det resulterende 5 18
DK 159455 B
konjugat blev anvendt. Ifølge resultatet blev det bekræftet, at konjugatet var bundet til estrogen-receptoren til frembringelse af hysterotrismus.
O ° o O
c—O—CH^C—0-CH2—Pge2 p v_/\ 10 OH H3^/\
O
15 Eksempel 4
Fremstilling af estra-1.3.5fl01-trien-3-acetoxv-17-oxvcarbonvlme-thvl-9o;.lltt.l5Q:-triacetoxv-5fcisi-13(transl-Drostadienat 20 Kaliumsaltet og sølvsaltet af PGF2a og estra-l,3,5(10)-trien-3-ol- 17-bromoacetat blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, og omsætningen af sølvsaltet af PGF2a med estra-l,3,5(10)-trien- 3-ol-17-bromoacetat blev udført ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1.
25
Acetvlerina af kon.iuaatet af PGFoO: oa estradiol I en 10 ml konisk flaske blev der anbragt 0,0290 g konjugat af PGF2a og estradiol (PGFE), og der blev tilsat 0,5 ml vandfrit pyridin til 30 opløsning heraf, hvorpå 0,15 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i én nat. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet fjernet ved 45°C under reduceret tryk til opnåelse af 0,0351 g acetyleret konjugat af PGF2<* og estradiol (PGFE-4AC), som var et olieagtigt produkt.
Ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev det bekræftet, at produktet havde følgende struktur: 35
DK 159455B
19 OCOCH> . o o 5 1 - /v II II /
Sy' \ C-O-CH9-C—O—(
VWw ^ΤΛ-λ pgfe'4AC
! OCOCHo W \ OCOCFL \_/ 10 \==/ OCOCHg
Grundstofanalyse: C H
15 Beregnet (%) 69,06 7,91
Fundet (%) 68,8 8,0 IR-Spektrum (cnf*): 2920, 2850, 1735, 1610, 1593, 1580, 1490, 1430, 1375, 1230, 1150, 20 1010, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
Eksempel 5
Fremstilling af estra-1.3,5no)-trien-3-hvdroxv-17-oxvcarbonvlme-25 thv1-9a.llo!.15Q;-triacetoxv-5(cis)-13(transl-prostadienat I 1,0 ml vandfrit pyridin opløstes 0,1008 g PGF2a, derpå tilsattes 0,3 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen blev opbevaret i én nat.
Efter reaktionen blev pyridin og eddikesyreanhydrid fjernet ved 40eC 30 under reduceret tryk, og remanensen blev vasket med vand, og det olieagtige produkt blev frasepareret. Derpå blev der tilsat 2 ml vand og 3 ml ethanol, hvorpå der blev tilsat 0,0186 g kaliumhydroxid til omsætning heraf under afkøling med vand i én time. En sølvnitratopløsning (0,0515 g AgNOg) fremstillet ved opløsning i 2 35 ml vand blev sat til reaktionsblandingen til omsætning af denne i yderligere én time i mørke til opnåelse af 0,1140 g sølvsalt af acetyl eret PGF2O!.
I 2 ml DMSO blev der opløst 0,11 g sølvsalt af acetyleret PGF2O!, og
DK 159455B
20 derpå blev der tilsat 0,10 g estra-l,3,5(10)-3-ol-17-bromoacetat til reaktion hermed i 48 timer i mørke. Efter reaktionen blev AgBr fjernet ved filtrering gennem et G-4 filter. Filtratet blev tilblandet 20 ml koldt vand, og det resulterende olieagtige produkt blev 5 frasepareret med en centrifugeseparator. Produktet blev chromatogra-feret på 42 g silicagel med et blandet opløsningsmiddel (cyclohexan, ethylacetat og ethanol i volumenforholdet 45:45:10). Det rensede produkt var olieagtigt.
10 Ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev det bekræftet, at produktet havde følgende struktur: OCOCHo
; d O O
15 c-o-ch — c—o—Γ~
\Vfv-v Hs VV. PGFE~3AC
i ococHq uA
OCOCHg J \ ) fx 20 w/
OH
25 Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 69,70 8,08
Fundet (%) 68,90 8,0 IR-Spektrum (cm-1): 30 3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370, 1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915, 865, 812, 790, 780, 725.
Eksempel 6 35 0,1 g (2,17 x 10 4mol) PGFga-Ag-salt blev opløst i 1 ml vandfrit DMSO, og 0,13 g (2,60 x 10-4mol) 3-benzoyloxy-l,3,5(10)-trien-17-/3-monobromoacetat blev i mørke tilsat til omsætning heraf ved stuetemperatur.
DK 159455 B
21
Efter reaktionen blev AgBr frasepareret, og filtratet blev afkølet og ti Iblandet vand, hvorpå produktet blev udskilt med en centrifugalseparator som en olieagtig substans på bunden.
5 Det olieagtige produkt blev tørret i vakuum i en desiccator og opløst i et blandet opløsningsmiddel af ethyl acetat, cyclohexan og ethanol (45:45:10 på volumenbasis), og opløsningen blev ledt gennem en silicagel-søjle til opnåelse af 0,12 g PGFE-BA (udbytte 71,8%).
10
OH
: o o
- CH2- c — H PGFE- BA
15 ; 1 U\
oh OH
O
oco-|~) 20 ~ C47H62°9
Molekylvægt: 770 25
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 73,25 8,05
Fundet (%) 73,01 7,98 30 IR-Spektrum (cm’*): 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610.
35
DK 159455 B
22
Eksempel 7 21,0 mg (2,73 x 10'^mol) PGFE-BA blev opløst i 0,5 ml vandfrit pyridin, og der blev tilsat 0,15 ml eddikesyreanhydrid, medens 5 blandingen blev afkølet med is under omsætningen af dem, og reaktionsblandingen blev opbevaret én nat. Efter reaktionen blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum ved 40°C, og remanensen blev opløst i et blandet opløsningsmiddel af ethyl acetat og cyclohexan (50:30 på volumenbasis), hvorpå opløsningen blev ført gennem en 10 silicage!-søjle til opnåelse af 23,5 mg PGFE-3AC-BA (udbytte 96,31%).
OCOCEL
• ^ O O
15 C - O-CH2- C -o —PGFE-3AC-BA
7 \ ; OOCCHg '—ί > OCOCH3 ' 20 Ico^}
25 Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 71,0 7,59=
Fundet (%) 71,2 7,62 IR-Spektrum (cm-*): 30 2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
Eksempel 8 35 0,1 g (2,17 x 10"4mol) PGF9a-Ag-salt blev opløst i 1 ml vandfrit L -4 DMS0, og derpå blev der i mørke tilsat 0,114 g (2,6 x 10 mol) 3-propionyloxy-l,3,5(10)-trien-17-j8-monoacetat til omsætning af dette ved stuetemperatur i tre dage. Efter reaktionen blev AgBr frasepareret, og filtratet blev ti Iblandet vand, hvorpå produktet 23
DK 1 99455 B
blev udskilt med en centri fuga!separator som en olieagtig substans ved stuetemperatur.
Det olieagtige produkt blev opløst i et blandet opløsningsmiddel af 5 ethylacetat, cyclohexan og ethanol (45:45:10 på volumenbasis), og opløsningen blev ført gennem en silicagel-søjle til opnåelse af 0,12 g af et olieagtigt produkt, der ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGFE-PR.
10 OH ~ • o 9 /—
k. ^^.r-O-CH;-C-0-< PGFE-PR
< I ^ ^ ^ . £%c7“\ i. Ολ
OH OH W
ococ2h5 20
Molekylvægt: 722
Grundstofanalyse: C H
25 Beregnet (%) 71,47 8,59
Fundet (%) 71,30 8,55 IR-Spektrum (cm-*): 3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373, 1230, 30 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750.
35
Eksempel 9 -4 24
DK 159455 B
0,145 g (2,60 x 10 mol) ll-desoxycorticosteron-21-bromoacetat og -4 0,1 g (2,17 x 10 mol) PGFga-Ag-salt blev i mørke omsat i én ml 5 vandfrit DMSO i tre dage til opnåelse af 1,3 g af et olieagtigt produkt, som ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGF-P.
10 ?H -O O o _ : ^ _ π ii il /
15 0H OH Kci-J
3U/ \
O
20 C43H64°9
Molekylvægt: 724
25 Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 71,27- 8,84
Fundet (%) 71,50 8,62 IR-Spektrum (cm-*): 30 3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.
En partiel acetylering ^blev udført i overensstemmelse med 35 fremgangsmåden i eksempel 7 bortset fra, at der som udgangsmateriale blev benyttet PGF-P, hvorved der opnåedes et olieagtigt produkt, som ved grundstof analyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGF-P-3AC.
DK 159455 B
25 OCOCHq
, 0 O O O
5 C-0-CH2-C-0-CH2-C-( PGFP-3AC
Η3°7^\ i 0coCt% _W / 0000¾ 10 V_/
O
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 68,77 8,77 15 Fundet (%) 69,00 8,52 _i IR-Spektrum (cm }: 3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 20 780, 760, 720, 680.
Eksempel 10 0,1 g (2,17 x 10‘4mol) PGE2-Ag-salt blev opløst i 1 ml vandfrit 25 DMS0, og derpå blev der i mørke tilsat 0,13 g 3-benzoyloxy-l,3,5- (10)-trien-17-/?-monobromoacetat til omsætning af dette ved stuetemperatur i tre dage. Efter reaktionen blev produktet renset til opnåelse af 0,12 g af et farveløst, olieagtigt produkt, som ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsig-30 tede forbindelse, PGE2E-BA.
35 26
DK 1594 55 B
Λν-Χ A^C- Q-CHg— C— o-pge2e-ba
OH OH ' W
10 OCO— C47H61°9
Molekylvægt: 768 15
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 73,43 7,81
Fundet (%) 73,12 7,89 20 IR-Spektrum (cm-1): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680.
25 En partiel acetylering blev udført i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 7 med undtagelse af, at der som udgangsmateriale blev benyttet PGEgE-BA, til opnåelse af et olieagtigt produkt, som ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGE2E-2AC-BA.
30 35
DK 159455 B
27 5 ° ° O r-x c —O —cn2— c — o—pge2e-2AC"ba 1 OCOCHq -( / OCOCHo V—/ / 7 10 \=f OCO-^~~/> C51H64°11 15
Molekylvægt: 852
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 71,83 7,51 20 Fundet (%) 72,03 7,59 IR-Spektrum (cm-^): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.
25
Eksempel 11 0,1 g PGEj-Ag-salt blev opløst i 1 ml vandfrit DMS0, og derpå blev der i mørke tilsat 0,13 g 3-benzoyloxy-l,3,5(10)-trien-17-/J-monobro-30 moacetat til omsætning af dette ved stuetemperatur i tre dage. Efter reaktionen blev produktet renset til opnåelse af 0,12 g af et farveløst produkt, som ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGEjE-BA.
35
DK 159455 B
28 c o o o _ 5 il il /
\ T . H3c7—I PGEjE-BA
i 1 V / \ OH OH \ / 10 w o-co^3 C47H62°9 15
Molekylvægt: 770
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 73,24 8,05 20 Fundet (%) 73,12 7,89 IR-Spektrum (cm-*): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 25 680.
En partiel acetylering blev udført ved stuetemperatur i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 7 med undtagelse af, at der som udgangsmateriale blev benyttet PGEjE-BA, til opnåelse af et olieag-30 tigt produkt, som ved grundstofanalyse og IR-spektrum blev bekræftet at være den tilsigtede forbindelse, PGEjE-2AC-BA.
35
DK 159455 B
29
~ O O
° ii η r~j
5 Av--X^>s^s^'C~0“CH2~C_0_\ PGEjE-2AC-BA
“*cth
; ococho W
ococh3 <fS
% C51H66°11 15
Molekylvægt: 854
Grundstofanalyse: C H
Beregnet (%) 71,66 7,73 20 Fundet (%) 72,03 7,59 IR-Spektrum (cm-1): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680.
25
Måling af fysiologiske aktiviteter af PGFE
Bindingsfunktionen af estradiol og PGFE til uterus fra kaniner blev bestemt ved den kompetitive receptormetode.
30 3
Estradiol mærket med tritium ( H) blev inkuberet sammen med uterus fra kanin til binding af dette, og derpå blev der til systemet sat estradiol eller PGFE til bestemmelse af mængden af fri H-estradiol, som var blevet udbyttet med den tilsatte estradiol eller det tilsat-35 te PGFE. Resultaterne er vist i fig. 1. Som det fremgår af fig. 1, blev det vist, at PGFE har en bindende funktion til østrogenreceptorer, som det også er tilfældet med estradiol selv.
Hysterotrismus forårsaget af forbindelserne blev observeret ved
DK 159455 B
30 samme operation som den, der anvendes til oxytocin. 5γ PGFgOr eller 5-50γ PGFE blev intravenøst injiceret i rotter til frembringelse af hysterotrismus. I det første tilfælde fremkom der hjertestop, medens der i det sidste var normal hjerteaktivitet, endog selv om der blev 5 indgivet 50γ af konjugatet, og der blev således ikke konstateret nogen bivirkning.
PGFE udviste nogen forsinkelse af hysterotrismuspåbegyndelsen i sammenligning med PGFgO: selv. Dette forhold indicerer, at det i 10 uterus selektivt absorberede PGFE hydrolyseres til frit PGF2<*.
Abortfremkaldelse blev undersøgt på drægtige ICR-JCL mus ved fortsat indgivelse af midlet i fire dage, og bivirkningerne ved indgivelsen blev også undersøgt.
15
Efter at 0,2 ml 50% ethanol i sk saltvandsopløsning indeholdende PGFE i en dosis på 10γ og 30y/mus eller PGFgC* i en dosis på 15y/mus (ækvimolært til 30y PGFE) var blevet injiceret intravenøst i mus én gang dagligt i fire dage, blev deres drægtighedstilstand fortsat til 20 bekræftelse af aborteringen for den gruppe, der var blevet indgivet forbindelserne, indtil partus for kontrolgruppen, der kun var blevet indgivet ethanol i sk saltvandsopløsning.
Resultaterne var følgende: 25
Tabel 1
Indgift Dosis Fødselsresultat Aborterings- (γ/mus) (5 mus pr. gruppe) effekt (%) 30 -
Kontrol: 50% ethanol i sk saltvand 05 0
Reference: PGF2a- 35 opløsning 15 5 0
Opfindelsen: PGFE- 10 0 100 opløsning 30 0 100
DK 159455 B
31
Aborterings- = Antal drægtige mus - Antal forløste mus χ 100 effekt Antal drægtige mus
Bivirkninasafprøvninq af PGFE-3AC og PGFE-4AC 5
Akut toxicitet (LD^) blev undersøgt. Abnorm tachycardia, respirogram og electrocardiogram blev undersøgt med en biofysiograf.
Ved bestemmelsen af LD5Q blev der benyttet 10 ICR-OCL hunmus (fire 10 uger gamle) som én gruppe. 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning indeholdende forbindelsen ifølge opfindelsen blev intravenøst injiceret i musene i forskellig dosis i 7 dage til opnåelse af deres LDgQ-værdi efter Litchfield-Wilcoxon's grafmetode.
15 Som resultat overlevede alle mus, og der blev ikke iagttaget nogen abnormitet, selv ved indgivelse af 400 mg/kg af PGFE-3AC eller PGFE-4AC, hvilket er ca. 7 gange LDgg for PGF^a (56 mg/kg). Følgelig var konjugaternes LDgQ for høj til at kunne bestemmes direkte. Denne kendsgerning viser, at konjugaterne PGFE-3AC og PGFE-4AC har bemær-20 kelsesværdigt lav toxicitet.
Electrocardiogram blev optaget med en biofysiograf 180-4 (4 ch) (fremstillet af San-ei Sokuki K.K.) på drægtige ICR-JCL mus (sjette dag) 3 minutter efter indgivelsen af hver prøve.
25
Ved undersøgelsen blev 0,2 ml 50% ethanol i sk saltvandsopløsning injiceret intravenøst i musene i en dosis på 30γ pr. mus. Som reference blev PGFgf* også benyttet i prøven (i en dosis på 15γ pr. mus).
30
Resultatet af undersøgelserne er vist i fig. 2-5, hvor mV er afsat som ordinat, og tiden (sek.) er afsat som abscisse; papirfremføringshastigheden var 250 mm/sek.
35 Fig. 2 viser tachycardia, respirogram og electrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning.
Fig. 3 viser tachycardia, respirogram og electrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning
DK 159455 B
32 indeholdende PGF2a i en dosis på Ιδγ/mus.
Fig. 4 viser tachycardia, respirogram og electrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning 5 indeholdende PGFE-4AC i en dosis på 30y/mus.
Fig. 5 viser tachycardia, respirogram og electrocardiogram ved intravenøs injektion af 0,2 ml 50% ethanolisk saltvandsopløsning indeholdende PGFE-3AC i en dosis på 30y/mus.
10
Det fremgår af resultaterne af undersøgelsen, at tachycardia, respirogram og electrocardiogram efter indgivelsen af PGFgft (fig. 3) er abnormt afvigende fra dem for kontrollen (fig. 2). Tachycardia, respirogram og electrocardiogram efter indgivelse af PGFE-3AC eller 15 PGFE-4AC (fig. 4 og 5) er imidlertid stort set de samme som dem for kontrollen. PGFE-3AC og PGFE-4AC er følgelig fysiologisk fordelagtige stoffer, eftersom de ikke forårsager nogen abnorme symptomer.
De andre prostaglandinderivater ifølge den foreliggende opfindelse havde samme virkninger.
20
Undersøgelse af abortfremkaldelse med PGFE-3AC og PGFE-4AC
Til undersøgelse af den abortfremkaldel seseffektivitet, der opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med den af 25 PGFgdr, blev der foretaget fortsat indgivelse på ICR-JCL mus på sjette-dagen af drægtigheden (5 mus som én gruppe). Efter at 0,2 ml 5% ethanolisk saltvandsopløsning indeholdende PGFE-3AC, PGFE-4AC eller PGF2a var blevet givet musene én gang dagligt i fire dage ved intravenøs injektion og subkutan injektion i visse doser, blev deres 30 drægtighedstilstand fortsat til bekræftelse af aborteringen for den gruppe, der var blevet indgivet medikamenterne, indtil partus for kontrolgruppen, som kun var blevet indgivet saltvandsopløsning.
Resultaterne er vist i følgende tabeller. Som det fremgår af under-35 søgel sens resultater, er abortfremkaldelseseffekten af PGFE-4AC og PGFE-3AC bemærkelsesværdigt højere end den af den kendte forbindelse PGF2a.
Tabel 2 33
DK 159455B
Afprøvning af abortfremkaldelse ved subkutan injektion 5 Indgift Dosis Fødselsresultat Aborterings- (γ/mus) (5 mus pr. gruppe) effekt (%)
Kontrol: 50% ethanol i sk saltvand 05 0 10 -—
Reference: PGF2a 15 5 0 30 4 20
Opfindelsen: 15 PGFE-4AC 15 0 100 30 0 100 PGFE-3AC 15 0 100 20
Tabel 3
Afprøvning af abortfremkaldelse ved intravenøs injektion 25 Indgift Dosis Fødselsresultat Aborten ngs- (γ/mus) (5 mus pr. gruppe) effekt (%)
Kontrol: 50% ethanol i sk saltvand 05 0 30 -:-
Reference: PGF2a 2,5 5 0 5.0 5 0 15,0 4 20 35 Opfindelsen: PGFE-4AC 2,5 3 40 5.0 0 100 5 34
DK 1 59455 B
PGFE-3AC 1,0 4 20 2,5 2 60 5,0 0 100
Eksempel 12
Afprøvning af abortfremkaldelse med andre prostaglandinderivater ifølge denne opfindelse: 10
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev opløst i olivenolie i forskellige koncentrationer til bestemmelse af deres effektive abortfremkaldelsesdosis (100% effektivitet). 0,2 ml af opløsningen blev injiceret subkutant i drægtige ICR-JCL mus (5 mus som én gruppe).
15
Efter at der var blevet foretaget en enkelt subkutan injektion af 0,2 ml opløsning i drægtige ICR-JCL mus på fjerde-dagen, blev deres drægtighedstilstand fortsat til bekræftelse af aborteringen for de grupper, der var blevet indgivet medikamenterne, indtil partus for 20 kontrolgruppen, som kun var blevet indgivet olien.
Tabel 4
Afprøvning af abortfremkaldelse ved 1 subkutan in.iektion 25
Indgift Dosis Fødselsresultat Aborterings- (mol/mus) effekt (%)
Kontrol: 30 Olivenolie 05 0
Reference: PGE2 8,5xl0"8mol 5 0 PGFgft 8,5xl0~8mol 5 0 35 -
Opfindelsen: PGFE-BA 5,6xl0"8mol 1 80 PGFE-3AC-BA 5,6xl0"8mol 0 100 PGFE-Pr 5,6xl0"8mol 1 80
DK 159455 B
35 PGFP 8,5xl0~8mol 1 80 PGFP-3AC 8,5xl0'8mol 0 100 PGE2E-BA 5,6xl0~8mol 1 80 PGE2E-2AC-BA 5,6xl0~8mol 0 100 5 PGEjE-BA 5,6xl0'8mol 1 80 PGEjE^AC-BA 5,6xl0~8mol 0 100
Eksempler på sammensætninger: 10
Formulation 1 PGFE-4AC 0,05 vægtdele
Ikke-ionisk surfactant 2,0 15 Ethanol 30
Fysiologisk NaCl-opløsning 95
Bestanddelene blev opvarmet, blandet og steriliseret til fremstilling af en injektion.
20
Formulation 2 PGFE-3AC 0,5 vægtdele
Mannitol 35 25 Carboxymethylcellulose 5
Magnesiumstearat 5
Sorbitol 25
Talkum 30 30 Bestanddelene blev blandet, pulveriseret og sammenpresset til dannelse af en tablet med en diameter på 10 mm.
Formulation 3 35 PGFE-3AC 0,02 g
Natriumphosphat 6 g
Benzyl al kohol 0,9 ml
Vand 100 ml
DK 159455B
5 36
Bestanddelene blev blandet og steriliseret til fremstilling af en injektion.
10 15 20 25 30 35
Claims (20)
1. V/Λ OCOCH3 OCOCH3 \ / c o \ / 30 0H
1 H -'v I i \__/ \ OH oh '-( > 10 iw\-/ II o
1. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat, kendetegnet ved, at det har formlen (I) eller (Γ): /Z \/\ /V n il / I ^ O£0fCH^n0}mSt (I) 10 \ ^ \ OR OR O O '1 II ^ z G+OfCH^i, Gtm St I I I I 0R OR 2° \ \ hvor Z betegner C=0 eller CHOR, / / R betegner et hydrogenatom eller en acetyl gruppe, n er 1 eller 2, m 25 er 0 eller 1, og St er udvalgt blandt forbindelser med formlen (II) og (III): j~\ syn -o-( -0-CH2-C -(
30 Il3c -1 (Π) H3C-^-—i (ΠΙ) W~\ ν>Λ \=/ H3C /—/ Q O * O OR’ DK 159455B 33 hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoyl gruppe.
2. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende-5 tegnet ved, at m er 1.
3. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at m og n begge er 1.
4. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: OH 15 Λ.π Γ~ / N ^GtOfCH^C-t.uO —i OH ' \ / \ 20 0H \ /
25 OR’ hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe, n er 1 eller 2, og m er 0 eller 1.
5 H3cA— °« OH O“o“
5. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455 B OCOCII3 — GfOfCHff Ot - O-/ 0COCH3 1 \ / \ ococHa \—/ \ Q OR’ 15 hvor R' betegner et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl- eller benzoyl gruppe.
5 DK 159455 B
6. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 20 OH C-0-CH2-C-0-{ \ 1 ^ H3c A-\ “ VV-ΝΛ^ Ολ OH OH \ / 30 \S_JZ OH
7. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at det har formlen: DK 159465 B OH i 5 ^3° /—\ 1 ' \ / \ 10 / \ OH
8. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: OCOCH3 zo ° / y ^ C-0-CH2-C-0 V-
25 OCOCH3 OCOCH3
30 H3COCO
9. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455 B |L o HO HO / /\,/ \ /\|| III III / 5 / \ C-0-(p-C-0-C-0-(
10 H3C^-t/ Ti o
10. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: OCOCH3
20 Av /y\ /VS ° __/ / γ —X ^ C-0-CH2-C-0—\ \ JL / h3° /—\
011 OH \—· 25 )=\ 0“
011 OH Q O-0"0 30 ^—U
11. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455 B OH 42 i o o /— / I ^ \ C-0-CH2-C-0—(
12. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: OCOCH3 OCOCH3 OCOCH3 '-^ \ q ch
13. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 1b9455 B on ί /^N/^ \ /V /V u π / / T ^ N C-0-CH2-C-0—\ 5 >< .. . h3c Λ—l 1 - \ )“λ OH OH \ / \ Q H5C2OC0
14. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: OH JL A. O HO HO / 2o a/\=^vani,^ _/ H 11 «»4—l i i, V_/"\ -5 II o 30
15. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455B OCOCH3 / \ II l Η I 11 / / ^ C-O-ip-C-O-GtC-< 5 ^H H H c \ OCOCH3 OCOCII3 \ / \
16. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: O ///SSXs-c-O-CHg-C-O—^
17. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455 B O O o /— j/Avv/^Nn C-O-CH2-C-O-/ • VWw "·τΛ OCOCHa OCOCH3 >-( \ " Q CH
18. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det har formlen: O O O / —/
19. Prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen: 35 DK 159455B O O O / π II II / C-0-CH2-C-0—^ / H3C-4«—l S ! \ / OCOCH3 OCOCII3 >—( 10 \_γ O-"
20. Abort fremkaldende middel, kendetegnet ved, at det omfatter et prostaglandin-steroidhormon-konjugat ifølge krav 1. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP965278 | 1978-01-31 | ||
| JP53009652A JPS5850236B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 |
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
| JP10443478 | 1978-08-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK6179A DK6179A (da) | 1979-08-01 |
| DK159455B true DK159455B (da) | 1990-10-15 |
| DK159455C DK159455C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=26344419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK006179A DK159455C (da) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Prostaglandin-steroidhormon-konjugater og abortfremkaldende middel indeholdende samme |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198405A (da) |
| AR (1) | AR223473A1 (da) |
| AU (1) | AU519132B2 (da) |
| CA (1) | CA1125742A (da) |
| CH (1) | CH639668A5 (da) |
| DE (1) | DE2900061C2 (da) |
| DK (1) | DK159455C (da) |
| ES (1) | ES477216A1 (da) |
| FI (1) | FI68811C (da) |
| FR (1) | FR2422686A1 (da) |
| GB (1) | GB2015528B (da) |
| IL (1) | IL56430A (da) |
| IT (1) | IT1110751B (da) |
| NL (1) | NL187485C (da) |
| NO (1) | NO151087C (da) |
| SE (5) | SE441006B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| US4784960A (en) * | 1981-09-24 | 1988-11-15 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in progesterone receptor |
| US4423151A (en) * | 1981-09-24 | 1983-12-27 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests |
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
| CN1906206A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的二－甾族前体药物 |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| US20070015741A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Novel prodrugs of estradiol |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839409A (en) * | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3732261A (en) * | 1971-12-03 | 1973-05-08 | Nelson Res & Dev | Steroid compounds |
| JPS5829318B2 (ja) * | 1974-03-11 | 1983-06-22 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
-
1978
- 1978-12-14 AU AU42545/78A patent/AU519132B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 DE DE2900061A patent/DE2900061C2/de not_active Expired
- 1979-01-04 SE SE7900086A patent/SE441006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 FR FR7900156A patent/FR2422686A1/fr active Granted
- 1979-01-05 GB GB7900428A patent/GB2015528B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CH CH8279A patent/CH639668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 NL NLAANVRAGE7900071,A patent/NL187485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 IT IT19091/79A patent/IT1110751B/it active
- 1979-01-05 CA CA319,190A patent/CA1125742A/en not_active Expired
- 1979-01-05 US US06/001,269 patent/US4198405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-05 DK DK006179A patent/DK159455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 IL IL56430A patent/IL56430A/xx unknown
- 1979-01-25 AR AR275286A patent/AR223473A1/es active
- 1979-01-26 ES ES477216A patent/ES477216A1/es not_active Expired
- 1979-01-29 FI FI790281A patent/FI68811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 NO NO790297A patent/NO151087C/no unknown
-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305321A patent/SE448870B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305322A patent/SE448871B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305323A patent/SE448872B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305324A patent/SE448873B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159455B (da) | Prostaglandin-steroidhormon-konjugater og abortfremkaldende middel indeholdende samme | |
| RU2166509C2 (ru) | Производные 19-норпрегнена, фармацевтическая композиция, соединения | |
| EP0310305B1 (en) | Cathartics | |
| US5317032A (en) | Prostaglandin cathartic | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| EP0030299B1 (en) | Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| NZ191899A (en) | 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 and 24,24-difluoro-25-hydroxy-previtamin d3;pharmaceutical compositions | |
| DK153759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater | |
| DD266801A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer oestrogen wirksamen verbindung | |
| EP0066475B1 (en) | Pharmaceutical composition for use in inducing cytoprotection | |
| JPH02109A (ja) | 下剤 | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| US3629234A (en) | Estradiol-17beta-rhamnosides | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| JPS5852992B2 (ja) | ２ａ，２ｂ−ジホモ−１５メチルＰＧＦｚｘ誘導体の製法 | |
| IE44350B1 (en) | 6 ,17-dihydroxy-7a-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carboxylic acid -lactones and congeners | |
| US3965274A (en) | Method of preventing pregnancy with lactone derivatives | |
| US3388139A (en) | 3-enol ethers of progesterone and 6-methyl derivatives thereof | |
| US3644330A (en) | Derivatives of estradiol-17beta-glucosides | |
| NZ207413A (en) | Steroid intermediates in the preparation of 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 | |
| CA1039708A (en) | (6S)-17'-HYDROXY-3'-OXOSPIRO (OXIRANE-2,6'- (17.alpha.) PREGN (4) ENE)-21'-CARBOXYLIC ACID .gamma.-LACTONE, THE .DELTA.1,4 ANALOG | |
| US3717663A (en) | 9-alpha-methyl steroids | |
| JPS5845440B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 | |
| KR840000515B1 (ko) | deA-스테로이드의 제조방법 | |
| JPS6124369B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |