CN115956083A - 异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了可加工的组合物，所述组合物包含在其游离形式可加工的至少一个部分。本文还描述了用于治疗眼部疾病或病症的组合物和方法，所述眼部疾病或病症包括青光眼、睑缘炎、眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD)或干性AMD)、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。所述组合物和方法包含呈现抗炎活性、降低眼内压(IOP)和/或其他期望的活性的类固醇和前列腺素。在眼睛中注射所述组合物为患有眼部病症的患者提供治疗性益处。

Description

异二聚体组合物及用于治疗眼部病症的方法
交叉引用
本申请要求2020年5月1日提交的美国临时申请号63/019,182的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
前列腺素(前列腺素类似物)是治疗青光眼的一线药物，可用于治疗其他眼部病症。在一些情况下，前列腺素有助于降低眼内压(IOP)，这是青光眼的主要风险因素。通常，前列腺素是以滴眼液的形式在眼科上进行配制和递送。然而，为了提供功效，经常需要频繁地眼部施用前列腺素。例如，已报道，每天服用一次拉坦前列素，平均IOP降低约35％。
发明内容
在某些实施方案中，本文提供了包含第一自由基(D1)和第二自由基(D2)的化合物(例如，具有式：D1-L-D2)。在某些情况下，D1是可加工性基团(本文中也称为可加工性自由基)，L是接头，且D2是药物(本文中也称为药物自由基)。在某些实施方案中，L是可水解的接头或键，以至当(例如，眼部)施用式D1-L-D2的化合物时(或当存在于水性环境中或以其他方式暴露于水性环境，例如缓冲溶液、泪液、血清等时)，D1和D2被释放(例如，以它们的游离、非自由基形式)。在某些情况下，基团D1通过接头L而与活性剂D2(例如，不可加工性活性剂)的(例如，共价)连接(例如，D1-L-D2)提供了以可加工性形式包含其他方面不可加工的药物(例如，D2-L-D2(例如，D2-D2))的化合物。在某些情况下，药物(例如前列腺素)与可加工性基团(例如，本文所述的式例如式(I)的类固醇或其他自由基)连接。在某些情况下，可加工性基团D1在游离形式时本身可以是或可以不是可加工的，但当与D2(例如，通过接头L)化合时提供了(例如，在高于生理温度的温度下)可加工的固体(例如，在生理温度下)。
在某些情况下，本文提供了一种用于提供化合物和植入物(例如，具有高药物含量、低赋形剂含量(例如，否则需要被去除的赋形剂)和其他益处，如本文所述)的平台，所述化合物和植入物在生物和治疗性应用中(例如在眼部(例如，植入物)施用中)提供对治疗剂(例如，前列腺素、类固醇、β-阻滞剂和/或诸如此类)的长期释放。
在一些情况下，本文提供的化合物(例如，将不可加工性药物(例如前列腺素)自由基例如通过(例如，可水解性)接头而与可加工性(例如类固醇)自由基连接)可加工成例如能够施用给有需要的个体的(例如，眼睛)的形式(例如，植入物、涂层或其他物体)。在一些情况下，此类化合物是可加工的，而无需附加的赋形剂或材料(例如，受控释放聚合物、基质或其他组分)。在某些情况下，没有或少量的附加赋形剂或材料有助于高水平的药物递送，同时限制药物递送的影响(例如，小的植入物可能含有大量药物)。
在某些情况下，将此类化合物(或包含此类化合物的植入物)施用给(例如，植入到)个体中，从而实现药物的持续和/或以其他方式受控(例如，局部)递送。在某些情况下，化合物(例如，以植入物、涂层等的形式)的递送有助于药物组分或其自由基在延长的时间段，例如数周、数月或更长时间中递送。在某些情况下，本文提供的化合物、制剂和植入物有助于向有需要的个体长期递送药物，例如无需频繁给药。例如，如本文所讨论的，前列腺素通常以滴眼液的形式配制和施用，例如每日施用。在某些情况下，在不需要严格遵守频繁施用的情况下保持(例如，最佳)治疗功效。然而，利用本文提供的化合物，可以在数周、数月或更长时间内实现此类药物的长期递送，并且不频繁施用(例如，一年一次、一年两次等)。
在一些实施方案中，基团D1也是活性剂或药物(例如，其自由基)。在某些实施方案中，D1和D2在治疗单个适应证中均有效，从而施用本文中的化合物提供联合治疗效果。例如，在一些实施方案中，D1是类固醇，并且D2是前列腺素。在某些实施方案中，例如在治疗青光眼的疗法中，类固醇的抗炎效果和前列腺素的降眼压效果均提供治疗效果。在一些实施方案中，例如，其中所述化合物配制为植入物或与植入物配制，D1是抗炎药(例如，类固醇)，并减少或最小化对植入物的炎性应答。
在某些实施方案中，本文提供了如本文所述的化合物、包含本文所述化合物的(例如，药物)组合物，以及制备和使用本文提供的化合物的方法。在一些实施方案中，本文提供的化合物的使用方法包括治疗有需要的个体的病症的方法，例如可由药物D2(例如，以其游离形式)治疗的病症。在一些实施方案中，本文提供的治疗方法包括治疗眼部病症例如青光眼的方法。应当理解，本文所提供的方法的公开内容明确包括用于此类用途的包含(例如，有效量的)本文提供的化合物的药物组合物的公开内容。
在某些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(I)的结构：
Figure BDA0004034904010000031
在某些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000032
是单键或双键。在一些实施方案中，每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代。在某些实施方案中，Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自键和Qy，其中每个Q独立地选自-O-、-NR-、-S(R)x-和-C(R)z-。在一些实施方案中，y为1-3。在某些实施方案中，每个x独立地为0-5。在一些实施方案中，每个z独立地为1或2(例如，取决于饱和度)。在某些实施方案中，m、n和o中的每一个独立地为0-6。在某些实施方案中，每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇(例如，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代)，或每个R与另一个R一起形成氧代。在一些实施方案中，第二自由基是治疗活性剂(或药物)。在某些实施方案中，第一自由基(例如，类固醇)与第二自由基(例如，前列腺素)不同。在一些实施方案中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇。在某些实施方案中，本文还提供了式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，第二自由基是药物。在一些实施方案中，药物是前列腺素。在一些实施方案中，前列腺素选自拉坦前列素、拉坦前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、他氟前列素、他氟前列素酸、比马前列素、比马前列素酸、sepetaprost和sepetaprost酸，或上述任一个的片段或自由基。
在一些实施方案中，X1为Q1。在一些实施方案中，X2为键。在一些实施方案中，X3为Q2。在一些实施方案中，X4为Q1。在一些实施方案中，X1和X4各自为Q1。在一些实施方案中，X2为键且X3为Q2。在一些实施方案中，Q为-C(R)1-或-C(R)2-。在一些实施方案中，X1和X4各自独立地为-C(R)1-或-C(R)2-。在一些实施方案中，X2为键且X3为-C(R)2C(R)2-、-C(R)C(R)2-或-C(R)C(R)-。在一些实施方案中，X1和X4各自为-C(R)2-，且X2为键且X3为-C(R)2C(R)2-或-C(R)C(R)2-。
在一些实施方案中，每个R独立地为氢、卤素、烷基、杂烷基、羟基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)，或与另一个R一起形成氧代。在一些实施方案中，每个R独立地为氢、卤素、烷基、羟基，或与另一个R一起形成氧代。在一些实施方案中，每个R独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，每个R独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，每个R独立地为氢或羟基。在一些实施方案中，每个R独立地为氢或与另一个R一起形成氧代。
在一些实施方案中，R的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇任选地被取代。在一些实施方案中，R与Ra、Rb或Rc之一结合而形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R是氨基并且与Ra、Rb或Rc之一结合而形成任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R是氨基并与Ra或Rc之一结合而形成被任选取代的烷基取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IA)的结构：
Figure BDA0004034904010000051
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000052
是单键或双键)。在一些实施方案中，每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，m、n和o中的每一个独立地为0-6。在一些实施方案中，Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)。在一些实施方案中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇。在某些实施方案中，本文还提供了式(IA)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基都具有式(I)或式(IA)的结构。在一些实施方案中，第一自由基具有式(I)或式(IA)的结构，并且第二自由基不具有式(I)或式(IA)的结构。在一些实施方案中，式(I)或式(IA)的结构在其游离形式时具有至少20℃(例如，至少25℃、至少30℃、至少37℃、至少40℃、至少50℃、至少100℃或更大)的熔解和/或玻璃化转变温度。
在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、卤素、烷基、杂烷基、羟基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)，或与另一个Rb一起形成氧代。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢、卤素、烷基、羟基，或与另一个Rb一起形成氧代。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或羟基。在一些实施方案中，每个Rb独立地为氢或与另一个Rb一起形成氧代。
在一些实施方案中，Rb的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇任选地被取代。在一些实施方案中，Rb与Ra、Rb或Rc之一结合而形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，Rb是氨基并且与Ra或Rc之一结合而形成任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，Rb是氨基并且与Ra或Rc之一结合而形成被任选取代的烷基取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，一个Rc与另一个Rc一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，一个Rc与另一个Rc一起形成任选取代的环烷基。在一些实施方案中，一个Rc与另一个Rc一起形成被一个或多个取代基取代的环烷基，每个取代基选自氧代、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基、氨基、硫醇或杂环烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，(例如，式(I)或式(IA)的)Ra、Rb和Rc各自任选地且独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-OH、氧代、烷基(例如，烯基)、杂烷基、环烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或烷氧基进一步任选地被取代。在某些实施方案中，(例如，式(I)或式(IA)的)每个Ra、Rb或Rc的所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地为取代的或未取代的。在一些实施方案中，每个基团独立地为未取代的或被本文描述的任何一个或多个取代基取代。在具体的实施方案中，每个基团独立地为未取代的或被一个或多个取代基取代，其中每个取代基选自-OH、氧代、烷基、杂烷基、环烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或烷氧基进一步任选地被取代。
在一些实施方案中，(例如，式(I)或式(IA)的)取代的或未取代的环烷基或杂环烷基各自任选地且独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-OH、氧代、烷基(例如，烯基、炔基)、-S-烷基、-NH-烷基、卤素、杂烷基、环烷基或烷氧基，其中所述烷基(例如，-S-烷基、-NH-烷基)、杂烷基、环烷基或烷氧基进一步任选地被取代。在某些实施方案中，取代的或未取代的环烷基或杂环烷基独立地为取代的或未取代的。在一些实施方案中，每个基团独立地为未取代的或被本文描述的任何一个或多个取代基取代。在具体的实施方案中，每个基团独立地为未取代的或被一个或多个取代基取代，其中每个取代基选自-OH、氧代、烷基(例如，烯基、炔基)、-S-烷基、-NH-烷基、卤素、杂烷基、环烷基或烷氧基，其中所述烷基(例如，-S-烷基、-NH-烷基)、杂烷基、环烷基或烷氧基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，(例如，式(I)或式(IA)的)所述环烷基被氧代、-OH、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基取代。在一些实施方案中，所述烷基被一个或多个卤素、氧代、-OH、烷基(例如，烯基)、-S-烷基、-NH-烷基、烷氧基取代，其中所述烷基(例如，-S-烷基、-NH-烷基)或烷氧基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，所述烷基为甲基。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IB)的结构：
Figure BDA0004034904010000071
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000072
是单键或双键)。在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，m、n、o和p中的每一个独立地为0-6。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)。在一些实施方案中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇。在某些实施方案中，本文还提供了式(IB)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B不包含环内的杂原子(例如，环B为任选地取代的环烷基)。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B仅包含单键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B包含至少一个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B与包含至少一个双键的至少一个环(例如，环A和/或环C)附接。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键。在一些实施方案中，环C包含至少一个双键。在一些实施方案中，环A和环C各自独立地包含至少一个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)中任一个的环B与至少一个芳族环(例如，环A和/或环C)附接。在一些实施方案中，式(I)或式(IA)中任一个的环B是芳族的。在一些实施方案中，式(I)或式(IA)中任一个的环A、环B和环C各自是芳族的。
在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为5。在一些实施方案中，o为4。在一些实施方案中，o为3。在一些实施方案中，o为2。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基、硫醇或杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，每个Ra独立地选自-OH、氧代、卤素、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，每个Rb独立地选自-OH、氧代、卤素或任选取代的烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地选自-OH、氧代或任选取代的烷基。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自-OH、氧代、烷基(例如，烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Rd的取代的烷基为-COOH、-(C＝O)烷基、-(C＝O)O烷基、-O(C＝O)O烷基、-(C＝O)S烷基，其中所述烷基任选地被-OH或卤素取代。在一些实施方案中，一个Rd与另一个Rd一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc或Rd中任一个的烷基是C1-C3烷基。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc或Rd中任一个的烷基被氧代取代且进一步任选地被烷基、羟基、卤素、杂烷基、烷氧基、硫醚取代，其中所述烷基、烷氧基、硫醚或杂烷基进一步任选地被取代。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc或Rd中任一个的烷氧基是C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，环A是芳族的。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键。在一些实施方案中，环A包含一个双键。在一些实施方案中，环A包含两个双键。在一些实施方案中，环B包含至少一个双键。在一些实施方案中，环B包含一个双键。在一些实施方案中，环C包含一个双键。在一些实施方案中，环D包含一个双键。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键，且环B、环C和环D中的每一个都由单键组成。在一些实施方案中，环A是芳族的且环B、环C和环D中的每一个都由单键组成。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键且环B、环C或环D中的至少一个包含双键。在一些实施方案中，环A是芳族的且环B、环C或环D中的至少一个包含双键。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键且环B包含双键。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键且环C包含双键。在一些实施方案中，环A包含至少一个双键且环D包含双键。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IC)的结构：
Figure BDA0004034904010000101
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000102
为单键或双键。在一些实施方案中，Ra为氢、-OH或氧代。在一些实施方案中，每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基。在一些实施方案中，Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb”为氢或-OH。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基。在一些实施方案中，一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇。在一些实施方案中，第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)。在某些实施方案中，本文还提供了式(IC)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构由单键组成。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含至少一个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含一个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含两个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含三个双键。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含至少一个芳族环。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中任一个的结构包含一个芳族环。
在一些实施方案中，Ra为-OH。在一些实施方案中，Ra为-OH并且与完全饱和环烷基附接。在一些实施方案中，Ra为-OH并且与芳基附接。在一些实施方案中，Ra为氧代。在一些实施方案中，Ra为氧代并且与至少一个双键相邻。在一些实施方案中，Ra为氧代并且与一个双键相邻。在一些实施方案中，Ra为氧代并且与两个双键相邻。
在一些实施方案中，每个Ra’独立地为氢或卤素(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，每个Ra’与单键附接。在一些实施方案中，每个Ra’为氢。在一些实施方案中，至少一个Ra’与双键附接。在一些实施方案中，一个Ra’与双键附接。在一些实施方案中，每个Ra’与双键附接。在一些实施方案中，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷基并且与单键附接。在一些实施方案中，每个Ra’独立地为氢或卤素，且一个Ra’与双键附接。在一些实施方案中，每个Ra’为氢并且与单键附接。在一些实施方案中，每个Ra’为氢并且与双键附接。在一些实施方案中，每个Ra’与芳基附接且独立地为氢或C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，每个Ra’为氢并且与芳基附接。
在一些实施方案中，Ra”为不存在。在一些实施方案中，Ra”为氢。在一些实施方案中，Ra”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Ra为-OH或氧代，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷基，且Ra”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Ra为-OH或氧代，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷氧基，且Ra”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Ra为氧代，每个Ra’独立地为氢或卤素(例如，氟或氯)，且Ra”为C1-C3烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Ra为氧代，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷基(例如，甲基)，且Ra”为C1-C3烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Ra为氧代，每个Ra’为氢，且Ra”为C1-C3烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Ra为-OH，每个Ra’独立地为氢或C1-C3烷氧基(例如，甲氧基)，且Ra”为不存在。在一些实施方案中，Ra为-OH，每个Ra’为氢，且Ra”为C1-C3烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Ra为-OH，每个Ra’为氢，且Ra”为不存在。
在一些实施方案中，Rb为不存在。在一些实施方案中，Rb为氢。在一些实施方案中，Rb为卤素(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，Rb’为氢。在一些实施方案中，Rb’为卤素(例如，氟或氯)。在一些实施方案中，Rb’为-OH。在一些实施方案中，Rb’为-氧代。在一些实施方案中，Rb’为C1-C3烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，Rb’为氢、卤素(例如，氟或氯)或C1-C3烷基(例如，甲基)并且与单键附接。在一些实施方案中，Rb’为氢或C1-C3烷基(例如，甲基)并且与双键附接。在一些实施方案中，Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb”为-OH。
在一些实施方案中，Rb为氢或卤素(例如，氟或氯)，Rb’为氢、卤素(例如，氟或氯)或C1-C3烷基(例如，甲基)，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为氢或卤素(例如，氟或氯)，Rb’为氢或卤素(例如，氟或氯)，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为卤素(例如，氟或氯)，Rb’为卤素(例如，氟或氯)，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为卤素(例如，氟或氯)，Rb’为氢，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为氢，Rb’为卤素(例如，氟或氯)，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为氢，Rb’为C1-C3烷基(例如，甲基)，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb为氢，Rb’为氢，且Rb”为-OH。在一些实施方案中，Rb为氢，Rb’为氧代，且Rb”为氢。在一些实施方案中，Rb、Rb’和Rb”各自为氢。
在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或-OH。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或氧代。在一些实施方案中，每个Rc为氢。在一些实施方案中，每个Rc’为氢。在一些实施方案中，每个Rc’为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc”为氢。在一些实施方案中，Rc”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc”为-C(＝O)H。
在一些实施方案中，每个Rc为氢，每个Rc’为氢，且Rc”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或-OH，每个Rc’为氢，且Rc”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或氧代，每个Rc’为氢，且Rc”为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或-OH，每个Rc’为氢，且Rc”为-C(＝O)H。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢或-OH，每个Rc’为C1-C3烷基，且Rc”为氢。
在一些实施方案中，一个Rd为不存在，且Rd’和另一个Rd附接至双键。在一些实施方案中，与双键附接的Rd’和另一个Rd各自为氢。
在一些实施方案中，一个Rd为氢且另一个Rd为-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，一个Rd为烷基且另一个Rd为-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，一个Rd为任选取代的烷氧基且另一个Rd为-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，一个Rd为-OH且另一个Rd为-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢或-OH。在一些实施方案中，每个Rd独立地为任选取代的烷基或-OH。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-COOH或-OH。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-COOH或任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，每个Rd一起形成氧代。在一些实施方案中，每个Rd一起形成任选取代的烯基。在一些实施方案中，烯基被-COOH和烷基取代。在一些实施方案中，烷基包含饱和和不饱和的碳键。在一些实施方案中，每个Rd独立地为任选取代的烷基或氢。在一些实施方案中，烷基由饱和碳键组成。在一些实施方案中，烷基被C1-C3烷基和被-COOH进一步取代的烷基取代。在一些实施方案中，烷基被C1-C3烷基和被-OH进一步取代的烷基取代。
在一些实施方案中，Rd’为氢。在一些实施方案中，Rd’为-OH。在一些实施方案中，Rd’为C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)。在一些实施方案中，C1-C3烷基为甲基。在一些实施方案中，C1-C3烷基为CHCH。在一些实施方案中，Rd’为杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为-O(C＝O)C1-C3烷基。
在一些实施方案中，一个Rd与Rd‘一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在一些实施方案中，一个Rd与Rd‘一起形成被一个或多个烷基基团取代的杂环烷基。在一些实施方案中，一个Rd为任选取代的烷基且另一个Rd与Rd‘一起形成被一个或多个烷基基团取代的杂环烷基。在一些实施方案中，烷基被氧代和-OH取代。在一些实施方案中，烷基被氧代和被卤素(例如，氟或氯)进一步取代的烷基取代。在一些实施方案中，杂环烷基为任选取代的二氧戊环。在一些实施方案中，任选取代的二氧戊环为2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。在一些实施方案中，任选取代的二氧戊环为1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷。
在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢或任选取代的烷基且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢或任选取代的烷基且Rd’为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rd独立地为任选取代的烷基且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-OH或任选取代的烷基且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-COOH或任选取代的烷氧基且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-OH或任选取代的烷基且Rd’为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-OH或任选取代的烷基且Rd’为-OH。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-OH或任选取代的烷基且Rd’为烷基(例如，烯基)。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢或-OH且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd独立地为-OH或-COOH且Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd和Rd’为氢。在一些实施方案中，每个Rd为任选取代的烯基且Rd’为任选地取代的烷氧基。在一些实施方案中，每个Rd一起形成氧代且Rd’为氢。在一些实施方案中，一个Rd为任选取代的烷基且另一个Rd与Rd’一起形成任选取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，Rd或Rd’的烷基或杂烷基被下组中的一个或多个取代：-SH、-OH、-COOH、氧代、卤素、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、烷基(例如，烯基、炔基)、杂烷基、酯、酰胺、磺酸和砜。在一些实施方案中，一个Rd与Rd’一起形成取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和被羟基进一步取代的烷基取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和被卤素(例如，氟或氯)进一步取代的烷基取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和被烷氧基进一步取代的烷基取代，所述烷氧基被氧代和C1-C3烷基进一步取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被烷基和被氧代进一步取代的烷基和被由磺酸进一步取代的烷基进一步取代的氨基取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和被C1-C3烷基进一步取代的硫醇(例如，硫醚)取代，所述C1-C3烷基被卤素(例如，氟或氯)进一步取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被-OH取代。在一些实施方案中，Rd的烷基被氧代和被C1-C3烷基进一步取代的羟基(例如，醚)取代，所述C1-C3烷基被卤素(例如，氟或氯)进一步取代。在一些实施方案中，Rd的烷氧基被氧代和被烷基进一步取代的烷氧基取代。
在一些实施方案中，C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，C1-C3烷基为甲基。在一些实施方案中，C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在一些实施方案中，C1-C3烷基为甲氧基。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过接头(例如，键)而连接。在一些实施方案中，第一自由基通过第一自由基的Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与第二自由基连接。在一些实施方案中，第一自由基通过Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与第二自由基连接，且第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成醚)、硫醇自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成硫醚)、或羧酸酯自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成酯或碳酸酯)。在一些实施方案中，硫醇自由基之间的连接形成硫酯、二硫化物或硫代碳酸酯。在一些实施方案中，羧酸酯自由基之间的连接形成酸酐。在一些实施方案中，第一自由基通过Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与第二自由基连接，且第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含氨基自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时形成酰胺、氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯)。
在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基，该羟基自由基与接头或与第二自由基一起形成醚。在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含硫醇自由基，该硫醇自由基与接头或与第二自由基一起形成硫醚。在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羧酸酯自由基，该羧酸酯自由基与接头或与第二自由基一起形成酯或碳酸酯。
在一些实施方案中，第一自由基具有式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的结构且第二自由基不具有式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的结构。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的结构在其游离形式时具有至少20℃(例如，至少25℃、至少30℃、至少37℃、至少40℃、至少50℃、至少100℃、或更大)的熔解和/或玻璃化转变温度。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基两者由式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的三元环体系组成。在一些实施方案中，第一自由基是中枢神经系统(CNS)剂。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的自由基是类固醇、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、肾上腺素能受体拮抗剂(例如，β-阻滞剂、α-1阻滞剂)或5-羟色胺能拮抗剂(例如，5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂)。在一些实施方案中，第一自由基是抗炎剂、抗精神病剂(例如，典型抗精神病剂、非典型抗精神病剂、精神分裂症或诸如此类)或诸如此类。在一些实施方案中，降IOP剂是β-阻滞剂。在一些实施方案中，β-阻滞剂是噻吗洛尔。
在一些实施方案中，第二自由基是降眼内压(IOP)剂。在一些实施方案中，第一自由基是抗炎剂且第二自由基是降眼内压(IOP)剂。在一些实施方案中，第一自由基是降IOP类固醇(例如，阿奈可他(anecortave))或良性类固醇(例如，胆固醇)且第二自由基是降IOP剂。在一些实施方案中，降IOP剂是前列腺素。
在一些实施方案中，第一自由基是处于其游离形式的固体(例如，具有至少30℃的熔点)。在一些实施方案中，第二自由基是处于其游离形式的液体(例如，具有小于30℃的熔点)。在一些实施方案中，第一自由基是类固醇(例如，地塞米松、阿奈可他等)。在一些实施方案中，类固醇是皮质类固醇(例如，糖皮质激素或盐皮质激素)、性类固醇、神经类固醇、氨基类固醇或开环类固醇。在一些实施方案中，第二自由基不是类固醇(或不具有式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构)。在一些实施方案中，第一自由基是类固醇且第二自由基是前列腺素。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(II)的结构：
Figure BDA0004034904010000171
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000172
为单键或双键。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4或R5中的任一个一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，X选自-O-、-NR-、-S(R)a-和-C(R)b-。在一些实施方案中，a独立地为0-2。在一些实施方案中，b独立地为1或2。在某些实施方案中，本文还提供了式(II)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，X为S、-C(R)1-或-C(R)2-。在一些实施方案中，X为与单键附接的S。在一些实施方案中，X为-CH-或-CH2-。
在一些实施方案中，R4为被一个或多个基团取代的烷基，每个基团独立地选自-C(＝O)OC1-C3烷基、-COOH、-CONH2、-CONHC1-C3烷基和/或烷基(例如，亚烷基或烯基)。在一些实施方案中，R4为被-COOH取代的烷基。在一些实施方案中，R4为被-C(＝O)OC1-C3烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R4为被-CONH2取代的烷基。在一些实施方案中，R4为被-CONHC1-C3烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R4的烷基包含至少一个双键。在一些实施方案中，R4的烷基包含一个双键。在一些实施方案中，R4的烷基包含两个双键。在一些实施方案中，所述两个双键形成丙二烯。
在一些实施方案中，R5为被一个或多个基团取代的烷基，每个基团独立地选自卤素、-OH、氧代、烷基(例如，炔基)、烷氧基、芳基和芳氧基，其中烷基(例如，炔基)、芳基或芳氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自卤素、-OH、氧代、烷基(例如，炔基)、芳基或芳氧基，其中所述烷基(例如，炔基)、芳基或芳氧基任选地被取代。在一些实施方案中，芳基或芳氧基被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，芳基或芳氧基为未取代的。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(IIA)的结构：
Figure BDA0004034904010000181
在一些实施方案中，每个
Figure BDA0004034904010000182
独立地为单键或双键。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。
在一些实施方案中，式(IIA)包含三个双键。在一些实施方案中，式(IIA)包含两个双键。在一些实施方案中，式(IIA)包含一个双键。
在一些实施方案中，R1和R3各自独立地为-OH或氧代。在一些实施方案中，R1为氧代，R2为氢，且R3为-OH。在一些实施方案中，R3为氧代，R2为氢，且R1为-OH。在一些实施方案中，R1和R3各自为-OH且R2为氢。
在一些实施方案中，R4为-C(＝O)OC1-C3烷基、-COOH、-CONH2或-CONHC1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为-COOH。在一些实施方案中，R4为-CONH2。
在一些实施方案中，R5为烷基或芳氧基，其中所述烷基和芳氧基为任选取代的。在一些实施方案中，R5为烷基。在一些实施方案中，烷基为丁基或己基。在一些实施方案中，R5为被任选取代的芳基或任选取代的烷基取代的烷基。在一些实施方案中，烷基被未取代的芳基取代。在一些实施方案中，烷基被烷基(例如，丁-2-炔)取代。在一些实施方案中，R5为未取代的芳氧基。在一些实施方案中，R5为被一个或多个烷基(例如，-CF3)或卤代(氟或氯)基团取代的芳氧基。在一些实施方案中，芳氧基被-CF3取代。
在一些实施方案中，R6和R6’各自为氟。在一些实施方案中，R6为H或甲基且R6’为-OH。在一些实施方案中，R6为H且R6’为-OH。在一些实施方案中，R6为甲基且R6’为-OH。在一些实施方案中，R6和R6’一起形成氧代。
在一些实施方案中，式(II)的R3和R4一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，式(II)的R3和R4一起形成被任选取代的烷基(例如，烯基)取代的杂环烷基。在一些实施方案中，式(II)的R3和R4一起形成被由-COOH或-C(＝O)OC1-C3烷基取代的烷基(例如，烯基)取代的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基被由-COOH或-C(＝O)OC1-C3烷基进一步取代的烷基取代。在一些实施方案中，杂环烷基被由烷基进一步取代的烯基取代，所述烷基被-COOH或-C(＝O)OC1-C3烷基进一步取代。在一些实施方案中，烷基或烯基被-COOH取代。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(IIB)的结构：
Figure BDA0004034904010000191
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000192
为单键或双键。在一些实施方案中，R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，R6”为氧代或-OH。在一些实施方案中，Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基。在一些实施方案中，G为O或CH2。在一些实施方案中，g为1或2。在一些实施方案中，R10为烷基或H。在某些实施方案中，本文还提供了式(IIB)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，G为O且Y1为键。在一些实施方案中，Y2为亚甲基。在一些实施方案中，g为1。在一些实施方案中，G为O且Y1为亚烷基。在一些实施方案中，Y2为键。在一些实施方案中，g为2。
在一些实施方案中，R1为氧代或-OH。在一些实施方案中，R1为-OH。在一些实施方案中，R1为-OH且R2为氢。在一些实施方案中，R6”为-OH。在一些实施方案中，R5为烷基。在一些实施方案中，R5为取代的芳基。
在一些实施方案中，G为O，Y1为键，Y2为亚甲基，g为1，R1为-OH，R2为氢，R5为烷基，R6”为-OH，且R10为H。在一些实施方案中，G为O，Y1为亚甲基，Y2为键，g为2，R1为-OH，R2为氢，R5为取代的芳基、R6”为-OH，且R10为H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R5选自以下中的一个或多个：-O-、-OH、卤素、烷基(例如，炔基)、芳基，其中所述烷基(例如，炔基)和芳基任选地被烷基(例如，氟烷基)、卤素和-OH中的一个或多个取代。在一些实施方案中，R5为任选取代的芳基或任选取代的-O-芳基。在一些实施方案中，R5为烷基或芳氧基，其中所述烷基和任选取代的芳氧基。在一些实施方案中，R5为烷基。在一些实施方案中，烷基为丁基或己基。在一些实施方案中，R5为未取代的芳氧基。在一些实施方案中，芳氧基被一个或两个-F取代。在一些实施方案中，R5为芳基或O-芳基，其各自为未取代的。在一些实施方案中，R5为芳基或O-芳基，其各自被卤素或卤代烷基(例如，三氟烷基、例如，三氟甲基)中的一个或多个取代。
在某些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基或第二自由基的化合物，其中第一自由基具有式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构且第二自由基具有式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第一自由基(例如，具有式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构)和第二自由基(例如，式(II)、式(IIA)或式(IIB))通过接头(例如，可水解性接头)而连接。在一些实施方案中，接头是键。
在某些实施方案中，本文提供了一种包含类固醇的化合物。在一些实施方案中，本文提供了一种包含前列腺素的化合物。在一些实施方案中，本文提供了一种包含接头(例如，可水解性接头)的化合物。在一些实施方案中，接头(例如，共价地)连接类固醇和前列腺素。在某些实施方案中，本文还提供了化合物的药物盐或溶剂化物。
在某些方面，本文提供了一种具有式(III)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000211
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000212
为单键或双键。在一些实施方案中，每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，m、n、o和p中的每一个独立地为0-6。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，L是接头。在某些实施方案中，本文还提供了式(III)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(III)的基团中的任一个的任选取代如本文别处提供(例如，如在关于式(IB)或式(II)中)。
在某些方面，本文提供了一种具有式(IV)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000221
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000222
为单键或双键。在一些实施方案中，Ra为氢、-OH或氧代。在一些实施方案中，每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基。在一些实施方案中，Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb”为氢或-OH。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基。在一些实施方案中，一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’一起形成氧代。在某些实施方案中，本文还提供了式(IV)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在某些方面，本文提供了一种具有式(V)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000231
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000232
为单键或双键。在一些实施方案中，Ra为氢、-OH或氧代。在一些实施方案中，每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基。在一些实施方案中，Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rb”为氢或-OH。在一些实施方案中，每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H。在一些实施方案中，每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代。在一些实施方案中，Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基。在一些实施方案中，一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代。在一些实施方案中，R6”为氧代或-OH。在一些实施方案中，Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基。在一些实施方案中，G为O或CH2。在一些实施方案中，g为1或2。在一些实施方案中，R10为烷基或H。在一些实施方案中，L是接头。在某些实施方案中，本文还提供了式(V)的化合物的药物盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羟基自由基或羧酸酯自由基通过接头而与式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的另一个的羟基自由基或羧酸酯自由基附接。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羟基自由基或羧酸酯自由基通过接头而与式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的羟基自由基或羧酸酯自由基附接。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羟基自由基通过接头而与式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的羟基自由基附接。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羟基自由基通过接头而与式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的羧酸酯自由基附接。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羧酸酯自由基通过接头而与式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的羟基自由基附接。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)中的任一个的羧酸酯自由基通过接头而与式(II)、式(IIA)或式(IIB)中的任一个的羧酸酯自由基附接。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头是氧代。
在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个是酯自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个是酰胺自由基、硫醇自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基。在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个是酯自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个是羟基自由基或羧酸酯自由基。在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一自由基通过接头而与R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一自由基连接。在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一自由基通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一自由基连接。在一些实施方案中，Ra、Rb、Rc或Rd中的任一自由基通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一自由基连接。在一些实施方案中，Rd或Rd’中的任一自由基通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一自由基连接。在一些实施方案中，Rd的自由基通过接头而与R4、R6、R6’、R6”或R10中的任一自由基连接。在一些实施方案中，Rd的自由基通过接头而与R4或R10的自由基连接。在一些实施方案中，Rd的自由基通过接头而与R6、R6’或R6”中的任一自由基连接。在一些实施方案中，接头是氧代。在一些实施方案中，接头是键。
在一些实施方案中，接头是键、烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自-O-、-S-、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)、和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)，且所述烷基(亚烷基)被选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头是未取代的烷基(亚烷基)。在一些实施方案中，接头是杂烷基(亚杂烷基)且所述杂烷基(亚杂烷基)被选自卤代或烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头为未取代的杂烷基(亚杂烷基)。在一些实施方案中，接头是键。
在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，接头是键、烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自-O-(例如，-OH)、-S-(例如，-SH)、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自烷基(亚烷基)和环烷基(亚环烷基)。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)或环烷基(亚环烷基)。在一些实施方案中，烷基(亚烷基)或环烷基(亚环烷基)为未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。在一些实施方案中，接头包含未取代的或取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基。
在一些实施方案中，接头包含至少一个氧代。在一些实施方案中，接头是氧代。在一些实施方案中，接头包含至少一个氨基甲酸酯。在一些实施方案中，接头是氨基甲酸酯。在一些实施方案中，接头包含至少一个酯。在一些实施方案中，接头是酯。
在一些实施方案中，接头包含选自以下中的一个或多个接头基团：氧代、-O-、-S-、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、和C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，n为1-10。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、-O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)-O-、-S-、未取代的亚烷基、未取代的亚环烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、和(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键、未取代的亚烷基、未取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，n为1-10。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，接头在缓冲溶液中水解。在一些实施方案中，接头是水解不稳定的。在一些实施方案中，接头被水水解。在一些实施方案中，接头被酶水解。在一些实施方案中，酶是水解酶(例如，蛋白酶或酯酶)。在一些实施方案中，酶是酯酶。
在一些实施方案中，第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000271
Figure BDA0004034904010000281
在一些实施方案中，第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000282
Figure BDA0004034904010000291
在一些实施方案中，第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000301
在一些实施方案中，第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000311
在一些实施方案中，第一自由基是羟基自由基。在一些实施方案中，第二自由基是羟基自由基。在一些实施方案中，第一自由基是羧基自由基。在一些实施方案中，第二自由基是羧基自由基。
在某些实施方案中，本文提供了一种具有式(VI)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000312
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000313
为单键或双键。在一些实施方案中，R7是氢或卤素。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R7是氢且R8是甲基。在一些实施方案中，R9是不存在、氢或羟基。在一些实施方案中，R9是氢。在一些实施方案中，R9是羟基。在一些实施方案中，R9是不存在。在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，L是本文描述的接头。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基和-O-。在一些实施方案中，PG是前列腺素自由基。在某些实施方案中，本文还提供了式(VI)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(VI-A)的结构：
Figure BDA0004034904010000321
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000322
为单键或双键。在一些实施方案中，R7是氢或卤素。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R7是氢且R8是甲基。在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基或-O-。在一些实施方案中，PG是前列腺素自由基。在某些实施方案中，本文还提供了式(VI-A)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(VI-B)的结构：
Figure BDA0004034904010000331
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000332
为单键或双键。在一些实施方案中，R7是氢或卤素。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R7是氢且R8是甲基。在一些实施方案中，R9是不存在、氢或羟基。在一些实施方案中，R9是氢。在一些实施方案中，R9是羟基。在一些实施方案中，R9是不存在。在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基或-O-。在一些实施方案中，PG是前列腺素自由基。在某些实施方案中，本文还提供了式(VI-B)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(VI-C)的结构：
Figure BDA0004034904010000333
在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基或-O-。在一些实施方案中，PG是前列腺素自由基。在某些实施方案中，本文还提供了式(VI-B)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，本文提供了一种具有式(VII)的前列腺素(PG)自由基的化合物。
Figure BDA0004034904010000341
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000342
为单键或双键。在一些实施方案中，G是OH且Y1是氢。在一些实施方案中，G连同Y1一起形成-O-CH2-。在一些实施方案中，Y2是键或-CH2-。在一些实施方案中，g是1或2。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，每个R12是F且u是2。在一些实施方案中，CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，本文提供的前列腺素(PG)自由基具有式(VII-A)：
Figure BDA0004034904010000351
在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，前列腺素(PG)自由基具有式(VII-B)：
Figure BDA0004034904010000352
在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，自由基(例如，PG自由基)与本文提供的接头(例如，L)附接。在一些实施方案中，PG自由基与接头(例如，L)附接且接头进一步与(例如，本文提供的)类固醇自由基附接。在一些实施方案中，R11是与本文提供的接头(例如，接头的自由基)附接的自由基(例如，羟基自由基或氨基自由基)(例如，且接头(例如，接头的另一自由基)进一步与本文提供的类固醇自由基附接)。在一些实施方案中，R6或R6’是与本文提供的接头(例如，接头的自由基)附接的自由基(例如，羟基自由基)(例如，且接头(例如，接头的另一自由基)进一步与本文提供的类固醇自由基附接)。
在某些实施方案中，本文提供了具有式(VIII)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000361
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000362
为单键或双键。在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，A是类固醇自由基。在一些实施方案中，G是OH且Y1为氢。在一些实施方案中，G连同Y1一起形成-O-CH2-。在一些实施方案中，Y2是键或-CH2-。在一些实施方案中，g是1或2。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是CH2。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，R12是CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。在某些实施方案中，本文提供了式(VIII)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，本文提供了一种具有式(VIII-A)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000371
在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，A是类固醇自由基。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH；R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，R12是CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。在某些实施方案中，本文提供了式(VIII-A)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，本文提供了具有式(VIII-B)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000381
在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，A是类固醇自由基。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，R11是-OR13或-NR13’R13”。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，R12是CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在一些实施方案中，R11是OH。在一些实施方案中，R11是-NHCH2CH3。在一些实施方案中，R11是-OCH(CH3)2。在某些实施方案中，本文提供了式(VIII-B)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R11是与L附接的自由基(例如，羟基自由基或氨基自由基)。在一些实施方案中，R6或R6’是与L附接的自由基(例如，羟基自由基)。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基或-O-。
在某些实施方案中，A具有结构：
Figure BDA0004034904010000391
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000392
为单键或双键。在一些实施方案中，R7为氢或卤素。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9为不存在、氢或羟基。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R9是羟基。
在某些实施方案中，A具有结构：
Figure BDA0004034904010000393
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000394
为单键或双键。在一些实施方案中，R7为氢或卤素。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9为不存在、氢或羟基。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。
在某些实施方案中，A具有结构：
Figure BDA0004034904010000401
在一些实施方案中，
Figure BDA0004034904010000402
为单键或双键。在一些实施方案中，R7为氢或卤素。在一些实施方案中，R8是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R9为不存在、氢或羟基。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是氟。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R8是甲基。在一些实施方案中，R9是羟基。
在某些实施方案中，A具有结构：
Figure BDA0004034904010000403
在某些实施方案中，本文提供了一种具有式(IX)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000404
在某些实施方案中，每个
Figure BDA0004034904010000405
独立地为单键或双键。在一些实施方案中，G是OH且Y1是氢。在一些实施方案中，G连同Y1一起形成-O-CH2-。在一些实施方案中，Y2是键或-CH2-。在一些实施方案中，g是1或2。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，R6和R6’各自为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是CH2。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，R12是CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在某些实施方案中，本文还提供了式(IX)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，本文提供了一种具有式(X)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000411
在某些实施方案中，每个
Figure BDA0004034904010000412
独立地为单键或双键。在一些实施方案中，L是接头。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L是–(C＝O)-或-O-(C＝O)-。在一些实施方案中，G是OH且Y1是氢。在一些实施方案中，G连同Y1一起形成-O-CH2-。在一些实施方案中，Y2是键或-CH2-。在一些实施方案中，g是1或2。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，u是0-5。在一些实施方案中，Z是-O-或-CH2-。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH。在一些实施方案中，每个R12独立地为卤素或卤代烷基。在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6是OH且R6’是氢。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，R12是F且u是2。在一些实施方案中，R12是CF3且u是1。在一些实施方案中，u是0。在一些实施方案中，u是1。在一些实施方案中，u是2。在一些实施方案中，u是3。在一些实施方案中，u是4。在一些实施方案中，u是5。在某些实施方案中，本文还提供了式(X)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供的化合物包含通过任选的接头(例如，曲伏前列素-阿奈可他)而与第二剂(例如，前列腺素)附接的类固醇，因此形成杂烷基键(例如，酯、碳酸酯等)，例如由此在杂烷基键的切割(例如，水解)时，类固醇和/或第二剂以其游离形式释放。在一些实施方案中，本文提供的类固醇自由基(例如，第一自由基)(例如，羟基自由基(例如，脱醋酸阿奈可他自由基))与本文提供的任选的接头或第二自由基(例如，前列腺素自由基)(例如，羟基自由基、羧基自由基等)附接以形成本文提供的化合物。
在一些方面，本文提供了一种包含本文提供的任何化合物的药物组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于眼部施用。另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于眼内眼部施用。在一些实施方案中，眼内眼部施用是在眼睛中施用，例如眼内、前房内、玻璃体内、脉络膜上、泪点、眼球后或结膜下。
另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于皮下施用。另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于椎管内施用。
另一实施方案提供了一种包含本文提供的任何化合物的药物植入物或制品，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)或式(V)中的任一个的结构的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，植入物或制品包含至少50wt.％(至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％等)的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含至少50wt.％的本文描述的化合物。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含至少70wt.％的本文描述的化合物。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含至少90wt.％的本文描述的化合物。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含至少95wt.％的本文描述的化合物。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含至少99wt.％的本文描述的化合物。在一些情况下，本文提供的制品或植入物包含附加组分，例如至多20wt.％、15wt.％、10wt.％、5wt.％、1wt.％、0.1wt.％、0.01wt.％或更少的附加组分。在一些实施方案中，本文提供的制品或植入物包含至多5wt.％(例如，至多1wt.％、至多0.1wt.％或更少)的处于其游离形式的第一自由基(例如，(例如本文描述的)类固醇)、处于其游离形式的第二自由基(例如，(例如本文描述的前列腺素)、或其组合(例如，作为杂质，例如来自制备工艺的残留物，例如本文提供的)。在一些实施方案中，本文提供的制品或植入物包含至多5wt.％(例如，至多1wt.％、至多0.1wt.％或更少)的杂质，例如来自例如本文提供的制备工艺的残留物。在一些实施方案中，本文提供的制品或植入物包含至多5wt.％(例如，至多1wt.％、至多0.1wt.％或更少)的类固醇(如本文描述的)。
在某些实施方案中，植入物或制品从其释放(例如，活性)基团，例如当植入或以其他方式施用给个体时(或当置于水性介质(例如，水性缓冲溶液)、血清或其他生理介质中时，例如在生理温度下，例如37℃)。在一些情况下，释放的(例如，活性)基团是第一自由基和/或第二自由基的游离形式。在某些情况下，从所述化合物释放的(例如，活性)基团是第一自由基和/或第二自由基的活性片段或代谢物。在一些实施方案中，植入物或制品经受表面侵蚀以释放所述化合物、第一自由基和/或第二自由基(或其(例如，活性)片段或自由基)。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基在溶液(例如，缓冲溶液、血清、生物环境、体内或诸如此类)中以接近零级从药物植入物或制品释放。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基(或其(例如，活性)片段或代谢物)在100％牛血清中在37℃下或在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下以使得t10大于或等于t50的1/10的速率从药物植入物或制品释放。
在一些实施方案中，化合物或包含本文提供的任何化合物的药物组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)或式(V)中的任一个的结构的化合物、或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组合物还包含一定量的本文提供的任何自由基的游离形式、或其组合，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的(例如，类固醇)结构的自由基的游离形式(例如其中游离形式是所述结构，其中游离形式(例如，其-COO-或-O-)具有负电荷(例如，-O-形式)或H(例如，-OH形式)，而不是连接到接头和/或其他(第一或第二)自由基)。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含约1:99至约100:0(例如，自由基的游离形式的量相比于自由基加缀合物的游离形式的总量为0％(重量或摩尔)至99％)的(例如，重量或摩尔)比例的本文提供的化合物与本文提供的任何自由基的游离形式、或其组合，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的自由基的游离形式、或其药学上可接受的盐(例如，其中游离形式是所述结构，其中游离形式(例如，其-COO-或-O-)具有负电荷(例如，-O-形式)或H(例如，-OH形式))，而不是连接到接头和/或其他(第一或第二)自由基。在一些实施方案中，自由基的游离形式的相对量是0％至约50％,例如0％至约20％、0％至约10％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、小于5％、小于2.5％、小于2％等(百分比为重量/重量或摩尔/摩尔百分比)。进一步地，在一些情况下，本文提供的化合物释放本文提供的任何自由基的游离形式、或其组合，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的化合物结构的游离形式(例如，其中游离形式(例如，其-COO-或-O-)具有负电荷(例如，-O-形式)或H(例如，-OH形式)，而不是连接到接头和/或其他(第一或第二)自由基))，例如当施用给个体时(例如，眼部(例如，眼内)、皮下或椎管内施用)。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的眼部疾病或病症的方法，包括向所述患者施用包含本文提供的任何化合物的组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)或式(V)中的任一个的结构的化合物、或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供了方法，其中所述眼部疾病或病症是青光眼。另一实施方案提供了方法，其中所述眼部疾病或病症选自眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD))、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗医学适应症或异常(例如，眼部或神经系统疾病和/或病症)的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供的组合物(例如，用于本文提供的方法中)包含治疗有效量的本文提供的化合物(例如，以有效治疗有需要的个体中的眼部疾病或病症的浓度，所述方法包括向所述个体施用化合物、药学上可接受的盐、植入物、制品或组合物，其具有式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构。在一些实施方案中，本文提供的组合物(例如，用于本文提供的方法中)包含在眼睛中治疗有效量(例如，以有效治疗青光眼、炎症和/或低眼内压的浓度)的本文提供的化合物。在某些实施方案中，本文提供的(例如，药物和/或眼部)组合物包含约0.1wt.％至约10wt.％的本文提供的化合物。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体地阐述。通过参考以下详细描述和附图(在本文也称为“图”)将获得对本发明的特征和优点的更好理解，所述详细描述阐述了其中利用本发明的原理的说明性实施方案，其中：
图1显示了本文例示的前列腺素(分别地，例如曲伏前列素(图1A)和曲伏前列素酸(图1B))和类固醇(分别地，例如，醋酸阿奈可他(图1C)和脱醋酸阿奈可他(图1D))的前药酯和活性药物成分的化学结构。
图2显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(曲伏前列素-阿奈可他，化合物1)的化学结构(图2A)和热加工的球粒(图2B)。图2C显示了15天内化合物1(球粒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图2D表示化合物1球粒在FBS中的表面侵蚀药物释放谱的15天进展。
图3显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(曲伏前列素-地塞米松，化合物2)的化学结构(图3A)和热加工的球粒(图3B)。图3C显示了30天内化合物2(球粒)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的药物释放谱。图3D表示化合物2球粒在PBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱和溶胀谱的30天进展。
图4显示了本文例示的前列腺素(分别例如拉坦前列素)(图4A)和拉坦前列素酸(图4B))的前药酯和活性药物成分的化学结构。
图5显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(拉坦前列素-地塞米松，化合物3)的化学结构(图5A)和热加工的球粒(图5B)。图5C显示了30天内化合物3(球粒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图5D表示化合物3球粒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱和溶胀谱的30天进展。
图6显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(拉坦前列素-雌酮，化合物4)的化学结构(图6A)。图6B显示了8天内化合物4(聚合物基板上的涂层)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图6C表示化合物4在FBS中的表面包衣药物释放的7天进展。
图7显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(比马前列素-阿奈可他，化合物5)的化学结构(图7A)和热加工的球粒(图7B)。图7C显示了25天内化合物5(球粒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图7D表示化合物5球粒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的28天进展。
图8显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(拉坦前列素-阿奈可他，化合物6)的化学结构(图8A)和热加工的球粒(图8B)。图8C显示了30天内拉坦前列素酸(●)和脱醋酸阿奈可他(○)(球粒)各自在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图8D表示化合物6球粒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的28天进展。
图9显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(他氟前列素-阿奈可他，化合物7)的化学结构(图9A)和热加工的球粒(图9B)。图9C显示了30天内化合物7(球粒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图9D表示化合物7球粒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的28天进展。
图10显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(比马前列素阿奈可他，化合物5)的挤出棒(图10A)。图10B显示了30天内化合物5(挤出棒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图10C表示化合物5挤出棒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的30天进展。
图11显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(曲伏前列素阿奈可他，化合物1)的挤出棒(图11A)。图11B显示了30天内化合物1(挤出棒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。
图12显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(拉坦前列素-阿奈可他，化合物6)的挤出棒(图12A)。图12B显示了70天内化合物6(挤出棒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图12C表示化合物6挤出棒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的70天进展。
图13显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(他氟前列素-阿奈可他，化合物7)的挤出棒(图13A)。图13B显示了100天内化合物7(挤出棒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。图13C表示化合物7挤出棒在FBS中的(例如表面侵蚀)药物释放谱的100天进展。
图14显示了在兔眼中的本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(比马前列素-阿奈可他，化合物5)的挤出棒。
图15显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(曲伏前列素-环己烷二甲醇-阿奈可他，化合物8)的化学结构(图15A)和热加工的球粒(图15B)。图15C显示了8天内化合物8(球粒)在胎牛血清(FBS)中的药物释放谱。
图16显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(曲伏前列素-纳曲酮，化合物9)的化学结构。
图17显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(噻吗洛尔-脱氧胆酸，化合物10)的化学结构。
图18显示了化合物5在环氧乙烷中或通过γ辐射或电子束灭菌之前(灭菌前)或灭菌后化合物5的纯度。
图19显示了本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(比马前列素(C15)-阿奈可他，化合物11)的化学结构(图19A)和热加工的球粒(图19B)。
具体实施方式
某些定义
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种剂”包括多种此类剂，提及“所述细胞”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或提及多个细胞)及其等同物等。当范围在本文中用于物理性质，例如分子量，或化学性质，例如化学式时，旨在包括其中的范围和特定实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所指的数字或数值范围是实验变异性(或统计实验误差)内的近似值，因此数字或数值范围可在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语，例如“包括”或“含有”或“具有”或“包括”)并非旨在排除在其他某些实施方案中，例如，在本文描述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
"氨基"是指–NH2自由基(二氢氨基)。“烷基氨基”是指被一个或多个本文定义的烷基基团取代的氨基基团。“芳基氨基”是指被一个或多个本文定义的芳基基团取代的氨基基团。
“氰基”是指-CN自由基。
“硝基”是指-NO2自由基。
“氧杂”是指-O-自由基。
“氧代”是指＝O自由基。
“硫代”是指＝S自由基。
“亚氨基”是指＝N-H自由基。
“肟基”是指＝N-OH自由基。
“肼基”是指＝N-NH2自由基。
“氢”是指“H”自由基。
“烷基”通常是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，例如具有一至十五个碳原子(例如，C1-C15烷基)。除非另有说明，否则烷基是饱和的或不饱和的(例如，包含至少一个碳-碳双键的烯基，或包含至少一种碳-碳三键的炔基)。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”公开内容旨在包括饱和“烷基”或不饱和烷基(烯基、炔基)的独立引用。本文中描述的烷基基团通常是单价的，但也可以是二价的(其也可以在本文中描述为“亚烷基”或“亚烯基”，或亚炔基基团)。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1--丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异-丙基)、1-丁基(正-丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键而连接至分子的其余部分。通常，烷基基团各自独立地为取代的或未取代的。除非另有说明，否则本文中提供的“烷基”的每次引用均包括不饱和“烷基”基团的具体和明确引用。类似地，除非说明书中另有特别说明，否则烷基任选地由以下取代基中的一个或多个取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、S(O)tORa(其中t为1或2)、S(O)tRa(其中t为1或2)和S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的自由基，其中烷基为上文定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基基团，包含至少一个碳-碳双键，并具有2至12个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含二至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含二至四个碳原子。如针对“烷基”所述的，烯基为任选取代的。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基基团，包含至少一个碳-碳三键，并具有二至十二个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含二至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含二至四个碳原子。如针对“烷基”所述的，烯基为任选取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”通常是指将分子的其余部分与自由基连接的直链或支链二价烷基，例如具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基等。除非说明书中另有特别说明，否则如本文中针对烷基基团所述的，亚烷基链为任选取代的。
如本文所用，术语“制品”通常是指经机械加工、模制、热加工、乳液加工、电纺丝、电喷涂、吹塑或挤出以形成纤维、纤维网、织造织物、非织织物、膜、表面涂层、球粒、圆柱体、棒、微颗粒、纳米颗粒或其他成形制品的药物组合物。
“芳基”是指通过从环碳原子除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的自由基。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和五至十八个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的(即，根据Hückel理论，它包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系)。衍生出芳基的环体系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘的基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基自由基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立为氢，烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个均为未取代的。
“芳烷基”或“芳基-烷基”是指式-Rc-芳基的自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基自由基的亚烷基链部分任选地如上所述被亚烷基链取代。芳烷基自由基的芳基部分任选地如上所述被芳基取代。
“碳环基”或“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非-芳族单环或多环烃自由基，其包括具有三至十五个碳原子的稠环或桥环体系。在某些实施方案中，碳环基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五至七个碳原子。碳环基通过单键而附接至分子的其余部分。碳环基或环烷基是饱和的(即，仅含有C-C单键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。饱和环烷基的实例包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基自由基包括例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意指包括碳环基自由基，其任选地由一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立为氢，烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个均为未取代的。
“碳环烷基”是指式–Rc-碳环基自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如上文所定义，亚烷基链和碳环基自由基是任选取代的。
“碳环烯基”是指式–Rc-碳环基自由基，其中Rc为上文定义的亚烯基链。如上文所定义，亚烯基链和碳环自由基是任选取代的。
“碳环炔基”是指式–Rc-碳环基自由基，其中Rc为上文定义的亚炔基链。如上文所定义，亚炔基链和碳环自由基是任选取代的。
“碳环烷氧基”是指通过式–O-Rc-碳环基的氧原子键合的自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如上文所定义，亚烷基链和碳环基自由基是任选取代的。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“氟烷基”是指如上文所定义由一个或多个氟自由基取代的烷基自由基，如上文所定义，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基自由基的烷基部分任选地被取代，如关于烷基上文定义的。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个骨架碳原子被杂原子取代(具有适当数量的取代基或化合价，例如，-CH2-可以被-NH-或-O-替代)。例如，每个取代的碳原子独立地被杂原子取代，例如其中该碳被氮、氧、硒或其他合适的杂原子取代。在一些情况下，每个取代的碳原子独立地被氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-或具有本文所考虑的另一个取代基)或硫(例如，-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-)取代。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的杂原子处连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C18杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C12杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C1-C4杂烷基。代表性杂烷基基团包括但不限于-OCH2OMe或-CH2CH2OMe。在一些实施方案中，杂烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，如本文所定义。除非本说明书中另有特别说明，否则杂烷基为任选取代的，如上文对烷基定义的。
“亚杂烷基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的上文定义的二价杂烷基基团。除非另有特别说明，否则亚杂烷基为任选取代的，如上文针对烷基定义的。
“杂环基”是指稳定的3-至18-元非芳族环自由基，其包含二至十二个碳原子和选自氮、氧和硫中的一至六个杂原子。除非说明书中另有特别说明，否则杂环基自由基为单环、双环、三环或四环环体系，其任选地包括稠合或桥接的环体系。杂环基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基自由基为部分或完全饱和的。杂环基通过环(多个)的任何原子而连接到分子的其余部分。此类杂环基自由基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意指包括任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立为氢，烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个均为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指如上文定义的含有至少一个氮的杂环基自由基，其中杂环基自由基与分子的其余部分的连接点通过杂环基自由基中的氮原子。N-杂环基自由基为任选取代的，如上针对杂环基自由基所述的。此类N-杂环基自由基的实例包括但不限于，1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指如上文定义的含有至少一个杂原子的杂环基自由基，其中杂环基自由基与分子的其余部分的连接点通过杂环基自由基中的碳原子。C-杂环基自由基为任选取代的，如上针对杂环基自由基所述的。此类C-杂环基自由基的实例包括但不限于，2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式–Rc-杂环基自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基自由基。杂环基烷基自由基的亚烷基链为任选取代的，如上文针对亚烷基链所定义的。杂环基烷基自由基的杂环基部分为任选取代的，如上文针对杂环基所定义的。
“杂环基烷氧基”是指通过式–O-Rc-杂环基的氧原子键合的自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基自由基。杂环基烷氧基自由基的亚烷基链为任选取代的，如上文针对亚烷基链所定义的。杂环基烷氧基自由基的杂环基部分为任选取代的，如上文针对杂环基所定义的。
“杂芳基”是指衍生自3-至18-元芳族环自由基的自由基，其包含二至十七个碳原子和选自氮、氧和硫中的一至六个杂原子。如本文所用，杂芳基自由基是单环、双环、三环或四环环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即，根据Hückel理论，它包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥接的环体系。杂芳基自由基中的杂原子(多个)任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环(多个)的任何原子而连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于，氮杂
Figure BDA0004034904010000561
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0004034904010000562
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂戊环基、苯并二氧杂环己基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0004034904010000571
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基)。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立为氢，烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个均为未取代的。
“N-杂芳基”是指如上文定义的含有至少一个氮的杂芳基，其中杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基自由基中的氮原子。N-杂芳基自由基为任选取代的，如上针对杂芳基自由基所述的。
“C-杂芳基”是指如上文定义的杂芳基自由基，其中杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基自由基中的碳原子。C-杂芳基自由基为任选取代的，如上针对杂芳基自由基所述的。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基自由基。杂芳基烷基自由基的亚烷基链为任选取代的，如上文针对亚烷基链所定义的。杂芳基烷基自由基的杂芳基部分为任选取代的，如上文针对杂芳基所定义的。
“杂芳基烷氧基”是指通过式–O-Rc-杂芳基的氧原子键合的自由基，其中Rc为上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基自由基。杂芳基烷氧基自由基的亚烷基链为任选取代的，如上文针对亚烷基链所定义的。杂芳基烷氧基自由基的杂芳基部分为任选取代的，如上文针对杂芳基所定义的。
在一些实施方案中，本文公开的化合物包含一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。除非另有说明，本公开旨在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物包含烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开旨在包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，所有可能的异构体，以及它们的外消旋和旋光纯形式，以及所有互变异构形式也旨在被包括在内。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位异构体、间位异构体和对位异构体。
通常，任选取代的基团各自独立地为取代的或未取代的。除非另有说明，否则本文提供的任选取代的基团的每次引用包括未取代的基团和取代的基团(例如，在某些实施方案中为取代的，在某些其他实施方案中为未取代的)的独立和明确引用。除非另有说明，否则取代的基团可被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
本文公开的化合物，对任何原子的提及包括对其同位素的提及。例如，对H的提及包括对其任何同位素的提及，例如1H、2H、3H或其混合物。
通常，本文陈述的“阿奈可他”是指图1D的脱醋酸酯形式的“阿奈可他”；然而，在适用的情况下，“阿奈可他”的陈述包括“脱醋酸酯”和“醋酸酯”形式中每一个的披露。
本文中可互换使用的术语“阿片类”或“阿片制剂”通常指与阿片受体结合的配体，例如，delta(δ)-阿片受体(DOR)、kappa(κ)-阿片受体(KOR)、mu(μ)-阿片受体(MOR)、伤害感受肽阿片受体(NOR)、zeta(ζ)-阿片受体(ZOR)、或其任何组合。在一些实施方案中，阿片类药物是阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、阿片类受体的混合阿片类激动剂/拮抗剂。在一些实施方案中，阿片类激动剂是部分阿片类激动剂或反向阿片类激动剂。在一些实施方案中，阿片类药物是阿片类自由基。在一些实施方案中，阿片类自由基是通过接头而与治疗活性剂的自由基连接，如本文描述的，形成阿片类二聚体。在一些实施方案中，阿片类二聚体是本文描述的异二聚体。在一些实施方案中，阿片类自由基通过本文描述的接头而与第二自由基连接，所述第二自由基不是阿片类自由基，例如，治疗活性剂(例如，类固醇)的自由基，从而形成阿片类异二聚体。在一些实施方案中，第一阿片类自由基(例如，部分阿片类激动剂)通过本文所述的接头而与第二阿片类自由基连接，所述第二阿片类自由基是与第一阿片类自由基不同的阿片类自由基，例如，阿片类拮抗剂，从而形成异二聚体。
如本文中所用，术语“球粒”是指本公开的药物组合物的圆形、球形、圆柱形或其组合的形状。在一些实施方案中，球粒具有约0.2至5mm，例如，约0.2至1mm、约0.2至2mm、约0.3至3mm、约1.5至5mm、约2至5mm、约2.5至5mm、约3至5mm、约3.5至5mm、约4至5mm或约4.5至5mm的平均直径。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任何一种药物学剂的药学上可接受的盐旨在包含任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的盐，其在生物学上或其他方面不是不期望的，并且其由无机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。还包括由有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂肪族和芳族磺酸等，并且包括例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人，"Pharmaceutical Salts"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据本领域技术人员熟悉的方法和技术，通过将游离碱形式与足量的期望的酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，这些盐在生物学上或其他方面不是不期望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。衍生自无机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用，术语“治疗”包括在慢性或急性治疗情境中减少、减弱、消除、改善、缓解或减轻与疾病、疾病状态或适应症(例如青光眼)相关的症状。在一个实施方案中，治疗包括降低眼内压。此外，本文所述的疾病或疾病状态的治疗包括此类化合物或组合物用于治疗此类疾病、疾病状态或适应症的用途的披露。
通常，药物开发的最终障碍在于从在室温下为固体或液体的活性药物成分(API)生产最终药物产品是广泛且昂贵的过程。室温下为液体的API的药物制剂通常需要例如，赋形剂(例如，稳定剂、添加剂、佐剂等)或与另一分子(例如，聚合物)缀合以稳定化和/或生产可加工的和/或可储存的产品。相反，室温下为固体的API通常用于药物制剂，避免了从液体API生产药物产品的额外加工和制剂，但仍招致最终药物产品的配制的大量成本。因此，配制固体或液体API的成本以及液体API有限的可加工性限制了潜在有益的治疗方法的疗效和/或采用。
此外，患者依从性在临床上通常是一个未解决的问题。在一些情况下，调释药物可以提高患者依从性。例如延长释放(ER)剂型例如持续释放(SR)或受控释放(CR)剂型在某些情况下可促进对治疗方案的依从性。SR和CR剂型通常被设计为以一定速率释放API，以便在一段时间内保持特定的药物浓度。例如，SR在持续时间段内保持药物释放，但不是以恒定的速率，而CR在持续时间段内以更一致(例如，几乎恒定)的速率(例如，零级)维持药物释放。尽管它们有能力延长活性物的给药，但这种剂型可能难以开发。此外，这种剂型通常包括控释赋形剂(例如，聚合物)和/或控释基质，以促进控释。在液体或其他低熔点活性剂的情况下，控释制剂的开发可能更加困难。此外，即使在最佳的情况下许多受控释放形式具有有限的活性物释放持续时间(例如，24小时释放窗口)，因此患者依从性仍然是一个问题。
在某些实施方案中，本文提供了解决药物产品制剂负担以及患者依从性问题的可加工性化合物。在某些实施方案中，本文描述的化合物在体温下(例如，约37℃或更低)是固体。在某些实施方案中，本文提供的化合物包含与第二基团(例如，共价地)连接(例如，缀合)的第一基团或自由基(例如，在式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IB’)式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)或式(V)中的任一个中提供的结构)。在一些实施方案中，第一基团是式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IB’)或式(IC)的自由基。在一些实施方案中，第二基团是其本身在其游离形式不可加工的基团(例如，熔化温度高于其降解温度，通常不可溶，例如不可溶于水性介质中，或在其他方面不适合于加工)。在某些实施方案中，第二基团是以二聚体形式不可加工的基团(例如，当直接或通过接头而与自身缀合时，如本文描述的)。在一些实施方案中，第二基团是熔点和/或玻璃化转变温度小于50℃、小于40℃、小于37℃等的基团。通常，此类化合物即使在室温下为固体，可能由于在生理环境中熔化或变形的可能性而不适合用作植入物。在一些实施方案中，例如使用本文所述的方法(例如，如实施例中所述)将化合物形成为可植入式制品(例如，球粒)。在一些实施方案中，可植入式制品在水性介质(例如，缓冲溶液、血清、生物环境(例如，在眼睛中)、体内等)中在延长的时间段(例如，1周、2周、3周、4周、6周、12周、52周或更长)内具有(例如，零级)控释速率。在一些实施方案中，本文提供的化合物(或包含此类化合物的植入物)以任何合适的方式(例如，施用途径，例如通过植入和/或给药频率)施用给患有急性或慢性疾病或病症的个体(例如，作为急性或慢性疾病或病况的疗法)，例如单剂量或一系列剂量(例如，每1周、2周、3周、4周、6周、12周、52周或更长时间一次或两次)。
在某些情况下，本文提供的化合物(例如，缀合物)用于改善对急性疾病和/或病症的治疗选择和/或患者依从性。在一些情况下，本文描述的可加工性化合物用于改善对慢性疾病和/或病症的治疗选择和/或患者依从性。在一些实施方案中，本文描述的可加工性化合物用于改善对眼科、神经病学、手术后医学、矫形外科和疼痛管理的治疗选择和/或患者依从性。
本文提供了可加工(例如，成制品)的化合物(例如，缀合物)。可加工性化合物是可以用热或溶剂加工以形成固体的化合物，例如具有少量(例如，小于20wt.％、小于10wt.％或小于5wt.％)或没有添加的其他赋形剂。在某些情况下，在加工之后制备的固体是无定形固体或具有高度无定形形态的固体(例如，如本文更详细地讨论的)。在某些情况下，本文提供的可加工性化合物在室温(例如20℃)和/或生理温度(例如37℃)下为固体。在一些情况下，化合物是可热加工的，例如具有至少37℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少100℃等的熔化或玻璃化转变温度。在一些实施方案中，化合物在室温下为固体是有益的，但在不过度高的温度下是可加工的。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有小于200℃、小于150℃、小于140℃、小于130℃、小于125℃、小于120℃等的熔化和/或玻璃化转变温度。
在一些实施方案中，化合物具有任何合适的形态，以便促进加工和/或药效学效应(例如释放谱)。在某些实施方案中，所述化合物(或包含所述化合物的植入物或药物组合物)是无定形的(或包含高度无定形含量)。在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，形态)例如在生理温度(例如，具有至少37℃的熔点(Tm)和/或玻璃化转变温度(Tg))下是固体。在一些实施方案中，所述化合物(例如，在至少37℃的温度下)是结晶固体、膜、玻璃或无定形固体。在一些实施方案中，所述化合物(或包含所述化合物的组合物、制品或涂层)具有至多15％的结晶度(例如，通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。在一些实施方案中，所述化合物(或包含所述化合物的组合物、制品或涂层)基本上是非结晶的(例如，通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。在一些实施方案中，所述化合物(或包含所述化合物的组合物、制品或涂层)是无定形的(例如，通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。在一些实施方案中，所述化合物(例如，形态)具有大于或等于玻璃化转变温度(Tg)的热熔点(Tm)。在一些实施方案中，所述化合物具有至少37℃的熔点。在一些实施方案中，化合物(例如，形态)具有至少100℃的熔点。在一些实施方案中，化合物(例如，药物缀合物)和(例如，活性)剂的第一和/或第二自由基(或其(例如，活性)片段或代谢物)中的一个或两个被释放(例如，以其游离形式)，所述释放为受控释放和/或延长释放。在一些实施方案中，所述化合物和所述剂的第一和/或第二自由基中的一个或两个在至少15天期间(例如，在溶液、缓冲溶液、血清、生物环境、体内等)(例如，以其游离形式)被释放。
在本文的某些实施方案中描述了可加工性剂(例如，化合物)，其由可加工性基团(例如，使不可加工性自由基在与其相连或连接时变得可加工的自由基)和不可加工性部分(例如，如果处于游离形式原本不可加工的自由基，例如通过热技术，例如由于熔点低于生理温度)形成。在一些实施方案中，本文描述的可加工性剂可加工成固体(例如，在至少20℃、25℃、30℃、37℃或更高的温度下)。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗急性、慢性或两者疾病或病况的化合物。在一些情况下，本文提供的缀合物代表了本领域的重大进步，例如，作为可加工性化合物，其适合于形成或配制成受控和/或延长释放的制品、包衣或其他药物组合物，它们例如在不频繁(例如，单次或每周、每月或更不频繁)施用的情况下有利于治疗急性和/或慢性疾病或病症。
在某些方面，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(I)的结构：
Figure BDA0004034904010000651
其中：
Figure BDA0004034904010000652
为单键或双键；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自键和Qy，其中每个Q独立地选自-O-、-NR-、-S(R)x-和-C(R)z-；
m、n和o中的每一个独立地为0-6；
每个x独立地为0-5；
每个y独立地为1-3；
每个z独立地为1或2；
每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇(例如，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代)，或一个R与另一个R一起形成氧代；且
第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)；
其中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IA)的结构：
Figure BDA0004034904010000661
其中：
Figure BDA0004034904010000662
为单键或双键；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n和o中的每一个独立地为0-6；且
第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)；
其中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基或第二自由基包含式(IB’)的结构：
Figure BDA0004034904010000671
其中：
Figure BDA0004034904010000672
为单键或双键；
每个Ga独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、叠氮化物、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳氧基、酯、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基、腙、肟或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、腙或杂环烷基任选地被取代；
或第一Ga与另一个Ra一起形成任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个G1独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基是任选取代的；
G2为氢、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基是任选取代的；
s是0-8；且
q是1或2，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IB)的结构：
Figure BDA0004034904010000681
其中：
Figure BDA0004034904010000682
为单键或双键；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n、o和p中的每一个独立地为0-6；且
第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)不同于第二自由基(例如，前列腺素)；
其中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)或式(IB)的环A、B、C或D在环中各自任选地且独立地包含一个或多个杂原子(例如，O、S或N)。
在一些实施方案中，本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，第一自由基包含式(IC)的结构：
Figure BDA0004034904010000683
其中：
Figure BDA0004034904010000684
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；且第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且第一自由基(例如，类固醇)
不同于第二自由基(例如，前列腺素)；
其中，第一自由基、第二自由基，或第一自由基和第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Rd的烷基或杂烷基被以下中的一个或多个取代：-SH、-OH、-COOH、氧代、卤素、氨基、烷基(例如，烯基、炔基)、杂烷基、酯、酰胺、磺酸和砜。在一些实施方案中，一个Rd与Rd’一起形成取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过接头(例如，键)而连接。在一些实施方案中，第一自由基通过第一自由基的Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与第二自由基连接。在一些实施方案中，第一自由基通过Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与第二自由基连接，且第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成醚)、硫醇自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成硫醚)、或羧酸酯自由基(例如，当与接头或第二自由基(其中接头为键)一起时，形成酯或碳酸酯)。
在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基，该羟基自由基与接头或与第二自由基一起形成醚。在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含硫醇自由基，该硫醇自由基与接头或与第二自由基一起形成硫醚。在一些实施方案中，第一自由基与第二自由基连接所通过的Ra、Rb、Rc或Rd包含羧酸酯自由基，该羧酸酯自由基与接头或与第二自由基一起形成酯或碳酸酯。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基两者都具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基两者都具有式(I)、式(IA)或式(IB’)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基都具有式(I)或式(IA)的结构。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基都具有式(I)的结构。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基都具有式(IA)的结构。在一些实施方案中，(例如，具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构的)第一自由基和第二自由基通过接头(例如，可水解性接头)而连接。在一些实施方案中，接头(例如，可水解性接头)是键。
在一些实施方案中，第一自由基具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第二自由基具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第二自由基(例如，其在其游离形式时不是可加工的，在二聚体形式时不是可加工的，和/或在生理温度下为液体或有延展性的)不具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构中的任一个的结构。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)的自由基是类固醇、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、肾上腺素能受体拮抗剂(例如，β-阻滞剂、α-1阻滞剂)或5-羟色胺能拮抗剂(例如，5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂)。在一些实施方案中，第一自由基和/或第二自由基是抗炎剂、抗精神病剂(例如，典型抗精神病剂、非典型抗精神病剂、精神分裂症或诸如此类)或诸如此类。
在一些实施方案中，第一自由基和/或第二自由基是β-阻滞剂，其可用于治疗眼睛中的眼内压。在一些实施方案中，β-阻滞剂是噻吗洛尔。在其他实施方案中，β-阻滞剂是左布诺洛尔、美替洛尔或卡替洛尔。在一些实施方案中，β-阻滞剂选自二氯异丙肾上腺素、普萘洛尔、布新洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、艾司洛尔、布他沙明、ICI-118,551、SR 59230A、奈必洛尔、醋丁洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、甲吲洛尔、氧烯洛尔、塞利洛尔和喷布洛尔。在一些实施方案中，β-阻滞剂选自倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、噻吗洛尔、美替洛尔。
在一些实施方案中，第一自由基处于其游离形式时为固体(例如，具有至少30℃的熔点)。在一些实施方案中，第二自由基处于其游离形式时为液体(例如，具有小于30℃的熔点)。
在一些实施方案中，第一自由基或第二自由基是类固醇(例如，地塞米松、阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他)等)。在一些实施方案中，第一自由基是或衍生自阿奈可他(例如，醋酸阿奈可他或脱醋酸阿奈可他)。在一些实施方案中，第一自由基是类固醇(例如，地塞米松、阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他)等)。在一些实施方案中，类固醇是皮质类固醇(例如，糖皮质激素或盐皮质激素)、性类固醇、神经类固醇、氨基类固醇或开环类固醇。在一些实施方案中，第二自由基不是类固醇。在某些实施方案中，第二自由基是不具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)的结构的自由基。
在一些实施方案中，类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素选自甲羟松、阿氯米松、双丙酸阿氯米松、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、丁酸氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇(loprednol)、皮质醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、脱氧皮质酮、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松、双氟拉松、双醋酸双氟拉松、二氟可龙、戊酸双氟可龙、二氟可妥龙、二氟泼尼酯、氟氯洛龙、氟氯奈德、氟氢缩松、氟米松、氟米松、特戊酸氟米松、氟尼缩松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可丁丁酯、氟可龙、氟可的松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟替卡松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋丙氢可的松、丙丁氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲泼尼松、6a-甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、醋丙甲泼尼龙、莫米松、糠酸莫米松、单水糠酸莫米松、对氟米松、泼尼卡酯、波尼松龙、强的松、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、和乌倍他索等。
在一些实施方案中，类固醇是盐皮质激素。在一些实施方案中，盐皮质激素选自醛固酮、氟氢可的松、脱氧皮质酮和皮质脂酮等。在一些实施方案中，盐皮质激素是坎利酮(例如，坎利酸钾)、屈螺酮、依普利酮、螺内酯或其代谢物(例如，7α-硫代甲基螺内酯、坎利酮、6β-羟基-7α-硫代甲基螺内酯和7α-硫代螺内酯)。
在一些实施方案中，类固醇是同化类固醇。在一些实施方案中，同化类固醇选自雄异噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睾酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲酰烯龙、4-羟基-19-去甲睾酮、美雄醇、美替诺龙、甲雌三烯醇酮、诺龙、诺勃酮、羟甲睾酮、司腾勃龙和群勃龙等。
在一些实施方案中，类固醇是雄激素类固醇。在一些实施方案中，雄激素类固醇选自勃地酮、氟甲睾酮、美睾酮、美雄酮、17-甲基睾酮、17-α-甲基睾酮、3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲诺酮、氧雄龙、羟甲睾酮、羟甲烯龙、普拉雄酮、斯坦洛酮、司坦唑醇、睾酮、睾酮17氯醛半缩醛、丙酸睾酮、庚酸睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮、雄烯二醇、雄甾酮、二氢睾酮(DHT)和雄诺龙等。
在一些实施方案中，类固醇是孕激素类固醇。在一些实施方案中，孕激素类固醇选自孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、二甲炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、双醋炔诺醇、依托孕烯、孕二烯酮、乙炔雌二醇、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17-α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、异炔诺酮、孕诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮、MET(7-甲基-19-睾酮)；诺孕曲明和曲美孕酮、屈螺酮、替勃龙和甲地孕酮等。
在一些实施方案中，类固醇是雌激素类固醇。在一些实施方案中，雌激素类固醇选自雌二醇、雌酮、马萘雌酮、马烯雌酮、苯甲酸雌二醇、雌三醇、乙炔雌二醇、美雌醇、莫克雌醇、双甲雌三烯二醇、奎雌醇、和奎雌醇等。
在一些实施方案中，类固醇选自阿比特龙、醋酸环丙孕酮、度他雄胺、恩杂鲁胺、非那雄胺、加来特龙、夫西地酸、胆固醇、11-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质酮、孕烯醇酮、胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、奥贝胆酸、四氢可的松、四氢脱氧皮质醇、四氢皮质酮、5α-二氢皮质酮，5α-二氢孕酮、氟孕酮、氢化泼尼松、醋酸氯地孕酮、美屈孕酮和醋酸塞孕酮等。
在一些实施方案中，类固醇是抗血管生成剂或降眼内压(IOP)类固醇。在一些实施方案中，抗血管生成剂或降眼内压(IOP)类固醇选自醋酸阿奈可他、阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他)、11-表皮质醇，17α-羟孕酮、四氢可的松和四氢皮质醇等。在一些实施方案中，抗血管生成剂或降IOP类固醇是脱醋酸阿奈可他。
在一些实施方案中，类固醇是胆酸相关胆汁酸类固醇。在一些实施方案中，胆酸相关胆汁酸类固醇选自脱氧胆酸、原胆酸、脱氢胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、猪脱氧胆酸、石胆酸、α-鼠胆酸、β-鼠胆酸、γ-鼠胆酸、ω-鼠胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺石胆酸、和牛磺熊脱氧胆酸酸等。
在一些实施方案中，类固醇是神经类固醇。在一些实施方案中，神经类固醇选自阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、四氢脱氧皮质酮、别孕烯醇酮、孕烷醇酮、加奈索酮、3α-雄甾烷二醇、表孕烷醇酮、异孕烷醇酮和24(S)-羟基胆固醇等。
在一些实施方案中，类固醇是类固醇信息素。在一些实施方案中，类固醇信息素选自雄甾二烯醇、雄甾二烯酮、雄甾烯醇、雄甾烯酮、雌甾四烯醇、5-脱氢黄体酮、6-脱氢-逆孕酮、异孕烷醇酮、和己酸羟孕酮等。
在一些实施方案中，类固醇是类固醇代谢物。在一些实施方案中，类固醇代谢物选自四氢曲安西龙、cortienic酸、11-脱氢皮质脂酮、11β-羟基孕烯醇酮、酮孕酮、17-羟基孕烯醇酮、17,21-二羟基孕烯醇酮、18-羟基皮质脂酮、脱氧可的松、21-羟基孕烯醇酮和孕酮等。
在一些实施方案中，类固醇是孕激素。在一些实施方案中，孕激素选自别孕酮-3α,20α-二醇、别孕酮-3β,20β-二醇、别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮、别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮、3,20-别孕烷二酮、3β,11β,17α,20β,21-五醇、别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇、别孕烷-3α,11β,17α,21-四醇-20-酮、别孕烷-3β,11β,17α,21-四醇-20-酮、别孕烷-3β,17α,20β-三醇、别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮、别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮、别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮、别孕烷-3α-醇-20-酮、别孕烷-3β-醇-20-酮、孕烷二醇、3,20-孕烷二酮、4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮、4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮、4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮、4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮、和孕烯醇酮或诸如此类。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过接头(例如，可水解性接头)而连接。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过键而连接。
在一些实施方案中，接头是键、烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自键、-O-、-S-、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)、和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)，且所述烷基(亚烷基)被选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)且所述烷基(亚烷基)是未取代的亚烷基。在一些实施方案中，接头是杂烷基(亚杂烷基)且所述杂烷基(亚杂烷基)被选自卤代或烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头是杂烷基(亚杂烷基)并且所述杂烷基(亚杂烷基)是未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，所述接头基团选自键、-O-、-S-、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键。
在一些实施方案中，接头在缓冲溶液中水解。在一些实施方案中，接头被酶水解。在一些实施方案中，酶是水解酶(例如，蛋白酶或酯酶)。
在一些实施方案中，第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000751
Figure BDA0004034904010000761
在一些实施方案中，第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010000771
Figure BDA0004034904010000781
在某些实施方案中，本公开提供了化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1提供的结构。在一些实施方案中，表1提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃(例如，至少30C、至少37C、至少40C、至少50C、至少70C、至少100C等)的温度下是固体。在一些实施方案中，表1提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃(例如，如实施例中所述的)的温度下是可加工的。在一些实施方案中，表1中提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下可加工成制品(例如，机械加工、模制、乳液加工、电纺丝、电喷涂、吹塑或挤出形成纤维、纤维网、织造织物、非织织物、膜、表面涂层、球粒、圆柱体、棒、微颗粒、纳米颗粒或另一形状的制品)。在一些实施方案中，表1提供的化合物或其药学上可接受的盐包含第一自由基和第二自由基两者。在一些实施方案中，当第一自由基和第二自由基通过接头而连接时表1中的化合物是可加工的。在一些实施方案中，接头是键。
表1
Figure BDA0004034904010000791
Figure BDA0004034904010000801
Figure BDA0004034904010000811
Figure BDA0004034904010000821
Figure BDA0004034904010000831
Figure BDA0004034904010000841
Figure BDA0004034904010000851
Figure BDA0004034904010000861
Figure BDA0004034904010000871
Figure BDA0004034904010000881
Figure BDA0004034904010000891
Figure BDA0004034904010000901
Figure BDA0004034904010000911
在一些实施方案中，本公开提供了一种化合物(例如，缀合物，例如异二聚缀合物)或其药学上可接受的盐，其具有表2提供的结构。在其他实施方案中，不形成可加工的固体的母体缀合物化合物示于表2中。在一些实施方案中，表2提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下不是固体。在一些实施方案中，表2提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下是不可加工的。在一些实施方案中，表2提供的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下不可加工成如本文描述的制品。
在一些实施方案中，表2提供的化合物或其药学上可接受的盐包含第一自由基和第二自由基两者。在一些实施方案中，当第一自由基和第二自由基通过接头而连接时表2中的异二聚缀合物是不可加工的。在一些实施方案中，接头不是键。在一些实施方案中，接头是烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基或烷氧基任选地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自键、-O-、-S-、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)、和任选取代的环烷基。
表2
Figure BDA0004034904010000921
Figure BDA0004034904010000931
Figure BDA0004034904010000941
眼部疾病或病症
眼内疾病是一组疾病，包括但不限于青光眼、眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD)和干性AMD)、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。眼内疾病突出的方面是增加的眼内压和炎症。在一些实施方案中，眼内疾病是黄斑变性。在一些实施方案中，眼内疾病是湿性AMD。在一些实施方案中，眼内疾病是干性AMD。
青光眼
在一些实施方案中，青光眼是一组眼睛疾病，其导致视神经损伤并导致视力丧失。青光眼是全球致盲的主要原因之一，目前还没有治愈青光眼的方法。青光眼管理限于避免青光眼损伤和神经损伤，以及保护视野和整体生活质量。这种管理体系依赖于诊断技术和后续检查以及针对个体患者的明智治疗选择。
青光眼的治疗策略限于药物剂(例如，降眼内压(IOP)剂，例如，前列腺素)、外科手术(例如，植入物)、激光治疗或其任何组合。据报道，青光眼局部用药的不依从率从16％到67％不等，据估计小于三分之一的患者在12个月后仍在接受初始治疗(Robin等人，Exp.Rev.Ophth.(2019)；14:4-5,199-210)。药物依从性差和随访是青光眼患者视力丧失的主要原因。
眼部高血压(增加的眼内压(IOP))是青光眼的主要风险因素之一，并且降低眼部高血压是青光眼治疗的主要目标。眼内压随着眼睫状突产生房水及其引流通过小梁网而变化。在青光眼中，引流机制受阻和/或阻塞，导致IOP增加。此外，炎症阻止房水流出通过小梁网，导致继发性青光眼。这种炎症通常难以治疗，因为抗炎性类固醇(例如，皮质类固醇)限制通向眼睛的血流，通常进一步提高IOP。本文描述了在降低IOP(例如，用降IOP剂，例如前列腺素或降IOP类固醇)与减少炎症(例如，用皮质类固醇)之间找到平衡的化合物。在一些实施方案中，本文描述了通过减少API的施用次数(例如，每月一次)而显著提高患者依从性的化合物。
本文描述了用于青光眼的可加工性剂，所述可加工性剂由可加工性部分和不可加工性部分形成。本文描述的用于青光眼的可加工性剂可加工成固体(例如，在至少20℃、25℃、30℃、37℃或更高的温度下)。本文描述的用于青光眼的可加工性剂在溶液(例如，缓冲溶液、血清、生物环境、体内等)中具有受控释放谱(例如，零级)和/或延长释放谱(例如，至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、15天、30天或更多)。本文描述的用于青光眼的化合物用于治疗急性和慢性疾病或病症两者。在某些实施方案中，使用本文描述的分析和方法(例如，如实施例中所述的)测试用于青光眼的化合物。本文描述的用于青光眼的化合物代表了本领域的重大进步，因为可加工性剂产生了有利于通过单次施用来治疗青光眼的急性和/或慢性形式的受控和延长释放谱。
本文提供了一种包含第一自由基和第二自由基的异聚缀合物。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基两者都具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构。在一些实施方案中，第一自由基是抗炎剂。在一些实施方案中，第二自由基选自非类固醇抗炎药(NSAID)、降眼内压(IOP)剂、β-阻滞剂、Rho激酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、酪氨酸激酶抑制剂、神经保护剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗病毒剂或诸如此类。在一些实施方案中，第二自由基是降IOP剂。在一些实施方案中，第一自由基是抗炎剂且第二自由基是降IOP剂。在一些实施方案中，第一自由基是降IOP类固醇(例如，阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他))或良性类固醇(例如，胆固醇)且第二自由基是降IOP剂。在一些实施方案中，降IOP剂是前列腺素。在一些实施方案中，第一自由基是类固醇且第二自由基是前列腺素。
在某些方面，第一自由基具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)或式(IC)中的任一个的结构。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(II)的结构：
Figure BDA0004034904010000961
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
或R1、R2、R3、R4或R5中的任一个一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基；
X选自-O-、-NR-、-S(R)a-和-C(R)b-；
a独立地为0-2；且
b独立地为1或2，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R4为被-COOH、-CONH2和烷基(例如，亚烷基或烯基)中的一个或多个取代的烷基。在一些实施方案中，X为S、-C(R)1-或-C(R)2-。在一些实施方案中，X为-CH-或-CH2-。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(IIA)的结构：
Figure BDA0004034904010000971
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
R6和R6’各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’一起形成氧代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R6和R6’各自独立地为氟。在一些实施方案中，R6为H或甲基且R6’为-OH。在一些实施方案中，R6和R6’一起形成氧代。在一些实施方案中，R1和R3各自独立地为-OH或氧代。在一些实施方案中，R3和R4一起形成被由-COOH取代的烷基(例如，烯基)取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，第二自由基具有式(IIB)的结构：
Figure BDA0004034904010000972
其中：
R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
R6”是氧代或-OH；
Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；
G是O或CH2；
g是1或2；且
R10是烷基或氢，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为氧代或-OH。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R5选自以下中的一个或多个：-O-、-OH、卤素、烷基(例如，炔基)、芳基，其中所述烷基(例如，炔基)和芳基任选地被烷基(例如，氟烷基)、卤素和-OH中的一个或多个取代。在一些实施方案中，R5任选地被芳基或任选取代的-O-芳基取代。
在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过接头(例如，可水解性接头)而连接。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基通过键而连接。
在某些方面，本文提供了化合物，所述化合物包含：
a)类固醇；
b)前列腺素；和
c)接头(例如，可水解性接头)，其中接头(例如，共价地)连接类固醇和前列腺素，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些方面，本文提供了具有式(III)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000981
其中：
Figure BDA0004034904010000982
为单键或双键；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n、o和p中的每一个独立地为0-6；
每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，或与另一个R一起形成氧代；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
L是接头，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些方面，本文提供了具有式(IV)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010000991
其中：
Figure BDA0004034904010000992
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
R6和R6’各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’一起形成氧代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些方面，本文提供了具有式(V)的结构的化合物：
Figure BDA0004034904010001001
其中：
Figure BDA0004034904010001002
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
R6”是氧代或-OH；
Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；
G是O或CH2；
g是1或2；
R10是烷基或H；且
L是接头，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个是酯自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个是硫醇自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基。在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。在一些实施方案中，Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。在一些实施方案中，Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。在一些实施方案中，接头是键。
在一些实施方案中，接头是键、烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自键、-O-、-S-、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)，且所述烷基(亚烷基)被选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头是烷基(亚烷基)且所述烷基(亚烷基)是未取代的亚烷基。在一些实施方案中，接头是杂烷基(亚杂烷基)且所述杂烷基(亚杂烷基)被选自卤代或烷基中的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，接头是杂烷基(亚杂烷基)并且是所述杂烷基(亚杂烷基)是未取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，所述接头基团选自键、-O-、-S-、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键、未取代的亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。
在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。在一些实施方案中，烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自-O-(例如，-OH)、-S-(例如，-SH)、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自烷基(亚烷基)和环烷基(亚环烷基)，且所述烷基(亚烷基)或环烷基(亚环烷基)为未取代的或取代的(例如，被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基)。在一些实施方案中，接头包含未取代的或取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、-O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)-O-、-S-、未取代的亚烷基、未取代的亚环烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、和(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，接头是键、未取代的亚烷基、未取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n、和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。在一些实施方案中，n为1-10。在一些实施方案中，n为6。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，接头在缓冲溶液中水解。在一些实施方案中，接头被酶水解。在一些实施方案中，酶是水解酶(例如，蛋白酶或酯酶)。
在一些实施方案中，第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010001031
Figure BDA0004034904010001041
Figure BDA0004034904010001051
在一些实施方案中，第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010001052
Figure BDA0004034904010001061
在一些实施方案中，第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010001062
在一些实施方案中，第二自由基是药物的自由基。在一些实施方案中，药物是前列腺素。在一些实施方案中，前列腺素选自拉坦前列素、拉坦前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、他氟前列素、他氟前列素酸、比马前列素、比马前列素酸、sepetaprost和sepetaprost酸，或上述中的任一个的片段或自由基。
在一些实施方案中，第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure BDA0004034904010001071
在一些实施方案中，本公开提供了用于青光眼的化合物或其药学上可接受的盐，其具有表3提供的结构。在一些实施方案中，使用本文实施例中所述的方法形成制品(例如，球粒)的母体缀合物化合物示于表3中。在一些实施方案中，表3提供的用于青光眼的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下是固体。在一些实施方案中，表3提供的用于青光眼的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下是可加工的。在一些实施方案中，表3提供的用于青光眼的化合物或其药学上可接受的盐在至少20℃的温度下可加工成本文描述的制品。在一些实施方案中，表3提供的用于青光眼的化合物或其药学上可接受的盐包含在其游离形式时可加工的第一自由基和在其游离形式时不可加工的第二自由基。在一些实施方案中，表3中的用于青光眼的化合物在其游离形式时可加工的第一自由基和在其游离形式时不可加工的第二自由基通过接头而连接时是可加工的。在一些实施方案中，接头是键。在一些实施方案中，接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基可任选地被取代。在一些实施方案中，接头与第一和/或第二自由基一起形成醚。在一些实施方案中，接头与第一和/或第二自由基一起形成酯。在一些实施方案中，接头与第一和/或第二自由基一起形成碳酸酯。
表3
Figure BDA0004034904010001081
Figure BDA0004034904010001091
Figure BDA0004034904010001101
Figure BDA0004034904010001111
Figure BDA0004034904010001121
Figure BDA0004034904010001131
Figure BDA0004034904010001141
化合物的制备
本文所述的反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术从可商购的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始制备的。“可商购的化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述该制备的文章的参考文献的合适参考书籍和论文包括例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,”第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版，John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版，Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述该制备的文章的参考文献的其他合适参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.andPenzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二，修订和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷中；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷中；和"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷中。
特定和类似反应物任选地通过美国化学学会化学文摘服务处编制的已知化学品索引(可在大多数公共图书馆和大学图书馆获得)以及通过在-线数据库(有关更多详细信息，请联系华盛顿特区美国化学学会)进行查找。已知但在目录中未商用的化学品可任选地由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(如上文所列那些)提供定制合成服务。本文描述的用于制备和选择双重作用睑板腺功能障碍药理学剂的药物盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
药物组合物
在一些实施方案中，本文描述的化合物具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)或式(V)中的任一个提供的结构。在某些实施方案中，本文描述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文描述的化合物与基于选择的施用途径和标准药物实践选择的药学上合适或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适(或可接受)的赋形剂、生理学上合适(或可接受)的赋形剂)或生理学上合适(或可接受)的载体)组合，如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
一个实施方案提供了一种包含本文提供的任何化合物的药物组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于眼部施用。另一实施方案提供了药物组合物，其中所述药物组合物适合于眼内眼部施用。在一些实施方案中，眼内眼部施用是眼内、视网膜下、眼睑上、穹窿到巩膜静脉窦、滤过泡内、前房内、玻璃体内、脉络膜上、泪点、眼球后或结膜下。
在一些实施方案中，本文提供的任何组合物，例如包含式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个所述的化合物、(或其药学上可接受的盐)，所述组合物包含任选的附加组分，因为其包含小于约5％、或小于约1％或小于约0.1％的其他分子，例如，杂质、合成材料(例如，未反应的起始材料(例如本文提供的其游离形式的类固醇)、水解材料(例如，本文中提供的其游离形式的类固醇)、未反应的中间体等)、或副产物(例如，合成副产物或加工副产物，例如通过热加工、溶剂加工和/或灭菌产生的)。
在一些实施方案中，本文提供的任何制品或植入物，例如包含式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个所述的化合物、(或其药学上可接受的盐)，基本上是纯的，因为其包含小于约5％、或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，例如，杂质、合成材料(例如，未反应的起始材料(例如本文提供的其游离形式的类固醇)、水解材料(例如，本文中提供的其游离形式的类固醇)、未反应的中间体等)、或副产物(例如，合成副产物或加工副产物，例如通过热加工、溶剂加工和/或灭菌产生的)。
在某些实施方案中，本文提供的任何化合物，例如由式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个所述的化合物(或其药学上可接受的盐)，基本上是纯的，因为其包含小于约5％、或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，例如，杂质、未反应的中间体或副产物(例如，合成副产物或加工副产物，例如通过热加工、溶剂加工和/或灭菌产生的)。
在某些实施方案中，本文提供的任何化合物，例如由式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个所述的化合物(或其药学上可接受的盐)，是药物植入物或制品。在一些实施方案中，植入物或制品包含至少50wt.％(至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％等)的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，植入物或制品(例如通过表面侵蚀)释放所述化合物、第一自由基,和/或第二自由基(和/或所述化合物的其他(例如，活性)片段或代谢物)。在一些实施方案中，释放处于或接近零级(例如，在水性介质中，例如在缓冲溶液、血清、生物环境中、体内等，例如在生理温度下(例如，37℃下)。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基在100％牛血清中在37℃下或在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下以使得t10大于或等于t50的1/10的速率从药物植入物或制品释放。在一些实施方案中，第一自由基和第二自由基在胎牛血清(FBS)和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的混合物中(例如，1％FBS在PBS中)在37℃下以使得t10大于或等于t50的1/10的速率从药物植入物或制品释放。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物的某些形式(例如，纤维、纤维网、织造织物、非织织物、球粒、圆柱体、棒、空心管、微颗粒(例如，微珠)，纳米颗粒(例如，纳米珠)或其他形状制品)提供可控的表面积。在一些实施方案中，可控的表面积被注射，在药物释放完成后不需要移除，并允许针对给定适应症而调整药物释放速率。在某些实施方案中，本文提供的方法不需要(或不包括)移除制品或植入物、或其残余材料或组分(例如，因为植入物完全或几乎完全(例如，至少80wt.％、至少85wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％、至少99wt.％等)(例如，生物或生理)降解或可降解)。
在一些实施方案中，本文描述的植入物、制品或组合物是无定形的。在一些实施方案中，本文描述的植入物、制品或组合物通过基于热的和基于溶剂的加工方法而形成。热加工方法的非限制性示例包括热成型、注射成型、挤出、3D打印、熔体电纺丝、纤维纺丝、纤维挤出和/或吹塑成型。溶剂加工的非限制性示例包括涂覆、微型打印、点打印、微图案化、纤维纺丝、溶剂吹塑成型、乳液、电喷涂和电纺丝。在一些实施方案中，加工方法形成上述基于热和溶剂的方法以及基于热和溶液的方法中的任一种的中间玻璃态，这些方法导致玻璃态材料没有确定的形状(例如，喷雾干燥、冻干、粉末熔化等)。
如本文所用，术语“玻璃态”通常是指无定形固体，包括大于70％、80％、90％、95％、98％或99％(w/w)的本文描述的组合物、制品或植入物。在一些实施方案中，本文描述的组合物、制品或植入物显示高于38℃的玻璃化转变温度。在玻璃态下，如通过差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRD)或偏振光显微镜法(PLM)测量的，结晶度水平例如为0-15％(例如，小于1％、0-1％、0-3％、0-5％、0-7％、0-9％、0-10％或0-13％)。在一些实施方案中，玻璃制剂使用本文(例如，在实施例中)描述的热加工或溶剂加工方法来形成。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物通过电纺丝制备。在一些实施方案中，本公开的药物组合物以例如，10-30％w/v范围内的浓度溶解在溶剂(例如，丙酮)中，并电喷涂以形成微颗粒和纳米颗粒。在一些实施方案中，将溶液装载到注射器中并以一定速率(例如，0.5mL/h)注射在固定收集板上。在一些实施方案中，电位差(例如，18kV)保持在针和收集表面之间。例如，在某些实施方案中，使用10％w/v的浓度来获得纳米颗粒。在其他实施方案中，使用30％w/v的浓度来获得微颗粒。
本公开的药物组合物溶解在溶剂(例如，THF或1:1比例的DCM/THF)中。在一些实施方案中，将溶液装载到注射器中并以一定速率(例如，0.5mL/h)注射到以特定转速(例如，1150rpm)旋转的圆柱形心轴上，以获得对准的纤维，或注射到固定收集器表面上以获得未对准的纤维。在一些实施方案中，电位差(例如，18kV或17kV)保持在针和收集表面之间，用于对准的和随机纤维。
在其他实施方案中，纤维由升高温度下的熔体、玻璃态中间体或通过将本文描述的药物组合物溶解在溶剂(例如，DCM、THF或氯仿)中的溶液来制备。如本文所用，“熔融纺丝”描述了从熔融状态的热加工，“热纺丝”描述了从玻璃态的热加工，且“湿”、“干”和“凝胶”纺丝描述了溶液加工。
在一些实施方案中，将粘性熔体、中间体或溶液进料通过喷丝头并且在冷却(熔融或热纺丝)时或在化合物离开喷丝头(干纺丝)时在用热空气蒸发溶剂后形成纤维。在一些实施方案中，湿纺丝和凝胶纺丝用于生产本文公开的纤维。如本文所用，“热纺丝”描述了一种与熔融纺丝类似的工艺，但使用玻璃态中间体进行，并加热到高于玻璃化转变温度(Tg)，从而获得粘性流体以挤出/纺丝，而不是熔融。可替代地，镊子可以被浸入熔化的材料或浓缩溶液中并缓慢缩回，以拉动纤维。拉动速率和拉动的距离可以改变，以产生纤维和不同厚度的圆柱状结构。
在一些实施方案中，由药物组合物制成的微颗粒或纳米颗粒使用乳液工艺来形成。在一些实施方案中，药物组合物溶解在有机溶剂(例如，DCM，THF等)中。在一些实施方案中，将表面活性剂(例如，SDS、PVA等)加入(例如，1％)到溶液/混合物中。在一些实施方案中，将所得混合物在室温下搅拌适当时间以形成乳液。在一些实施方案中，随后在搅拌下将乳液加入到Milli-Q水中持续适当的时间(例如，1小时)以去除残留溶剂。产生的微颗粒或纳米颗粒可通过离心收集并干燥。
在一些实施方案中，由本文描述的药物组合物制成的可注射的圆柱体或棒通过热挤出而形成。在一些实施方案中，将药物组合物装载到热熔挤出机中，加热至高于熔点的温度(例如，对于晶体组合物)或玻璃化转变温度(例如，用于预熔化或无定形组合物)，并使用(i)压缩力以推动材料通过喷头以及(ii)拉力(或重力)以将材料拉出挤出机进行挤出。挤出物可被切割成期望长度，以用于医学适应症的适当药物给药。
在一些实施方案中，研磨工艺用于减小描述为形成尺寸为微米(例如，微珠)至纳米尺寸范围(纳米珠)的颗粒如珠的制品的大小。可以使用磨机或其他合适的设备来执行研磨工艺。在一些实施方案中，干法和湿法研磨工艺，诸如例如本文描述的方法中使用了喷射研磨、低温研磨、球磨、介质研磨、超声处理和均质化。在一些实施方案中，进行加热研磨的微颗粒高于Tg以实现球形形状。在一些实施方案中，具有非球形形状的颗粒用作研磨的。
在某些实施方案中，本文描述的组合物具有热稳定性的有限窗口(例如，数秒至数分钟的短时间框架)，由此二聚体的纯度在升高的温度下受到(例如，最低地)影响。在一些实施方案中，制备中间体玻璃态形式(例如，膜、表面涂层、球粒、微颗粒或其他形状制品)以避免分解。在一些实施方案中，加热或溶剂加工用于去除或降低材料的结晶度以形成玻璃态组合物。在一些实施方案中，玻璃态组合物在较低温度下进行热加工(例如，刚好高于玻璃化转变温度(Tg)且低于熔化温度(Tm)的加工)。在一些实施方案中，较低的温度允许较长的时间框架用于将玻璃态材料热加工成最终形状制品，同时减少加工条件对制品中的前药二聚体纯度的影响。
示例性加工细节在实施例中提供。
在某些实施方案中，由式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个所述的可加工性化合物被配制用于通过注射施用。在一些情况下，注射制剂为固体制剂。在一些情况下，注射制剂为非水性制剂。
在某些方面，本文描述的药物组合物提供一种具有受控释放谱(例如，通过表面侵蚀)的(例如，本文描述的)制品。在一些实施方案中，表面侵蚀使制品能够保持其物理形式，同时随着表面侵蚀而逐渐减小尺寸(例如，以恒定速率)，而不是通过例如，某些基于聚合物的药物释放溶媒(例如，聚乳酸/乙醇酸)所特有的体积侵蚀。在一些实施方案中，表面侵蚀抑制了突发释放和/或减少炎性颗粒的形成(例如，当药物如本文描述进行释放时没有或最少的结晶颗粒从制品形成或释放)。在一些实施方案中，本文描述的组合物在一段时间内递送。例如，更慢和更稳定的递送速度(例如，在37℃下，在100％牛血清中在5天期间释放小于10％的游离形式的第一自由基或第二自由基(作为存在于制品中的游离形式的第一自由基或第二自由基占总药物的百分比))导致向对象施用药物组合物的频率降低和/或提高药物的安全特性。在一些实施方案中，通过工程化所述制品来调整药物释放，以避免药物的更慢和更长时间释放的副作用，从而在相对较短的时间段内提供恒定的释放。在一些实施方案中，药物释放被调整为适合于适应症或施用方法的剂量和持续时间。
在一些实施方案中，释放速率与(例如)二聚体的药物配置相关。在一些实施方案中，从本文描述的制品中的药物释放速率由二聚体-接头键通过水解或酶降解而被切割来调节。在一些实施方案中，连接部分(例如，接头)影响药物释放速率。在一些实施方案中，药物释放速率由本文描述的组合物到缀合物直至接头上的官能团，例如，初级与次级羟基基团进行控制。在一些实施方案中，与最终药物二聚体制剂(例如，通过使用药物赋形剂(例如，填充剂/赋形剂)相比，从二聚体的释放速率与加载的二聚体的百分比有关。在一些实施方案中，释放速率由微珠的尺寸控制。在一些实施方案中，药物释放是基于影响从制品中表面侵蚀的速率(例如，溶解/降解)的药物二聚体的溶解度(例如，通过选择合适的药物和/或接头)来调整。在其他实施方案中，药物释放受制剂表面积变化的影响，例如，通过改变微珠的直径。通过调整上述因素，溶解、降解、扩散和受控释放可以在宽泛范围内变化。例如，释放可以被设计为在几分钟到几小时内启动，并且可以延续数天、数周、数月或数年的过程。
在一些情况下，本文提供了本文例示的异二聚体(例如，类固醇-前列腺素异二聚体)(例如，图2A、3A、5A、6A、7A、8A、9A、15A和19A)的经热加工的球粒(例如，图2B、3B、5B、7B、8B、9B、15B和19B)或棒(例如，图10A、11A、12A和13A)。在一些情况下，本文提供了本文提供的球粒(例如，图2C、2D、3C、3D、5C、5D、6B、6C、7C、7D、8C、8D、9C、9D和15C)或棒(图10B、10C、11B、12B、12C、13B和13C)在胎牛血清(FBS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、或其组合中在一段时间内(例如，延长的时间段内)(例如，15天、30天、60天、90天、120天、365天、或更多)的药物释放谱。在一些情况下，本文提供的组合物(例如，类固醇-前列腺素异二聚体衍生的球粒)的释放谱通过在溶液中一种或多种药物(例如，类固醇和/或前列腺素)的浓度在一段时间内的变化(例如，增加)进行测量。在一些情况下，本文提供的组合物(例如，类固醇-前列腺素异二聚体衍生的球粒)的释放谱通过在一段时间内类固醇的浓度的增加来测量。图8C例示了类固醇和前列腺素两者在FBS中的释放。如图所示，类固醇和前列腺素两者具有类似的释放谱。预计是因为类固醇和前列腺素直接连接，应该有相同的释放谱。然而，类固醇和前列腺素在许多时间点看起来具有略微不同的释放谱，例如，随着相对于另一个发色团(例如，类固醇或前列腺素)检测发色团中的一个(例如，前列腺素或类固醇)的更大难度而变化。显示药物释放的其他图例示了前列腺素的释放，这可能由于检测方法而估计过高或估计过低。然而，其他图证实本文提供的和在其中示出的各种化合物证实前列腺素(并且隐含地，类固醇)的释放。因此，该数据证实一个用于提供化合物和植入物的平台(例如，具有高药物含量，低赋形剂含量(例如，需要被去除的)以及其他益处，例如本文描述的)，该化合物和植入物在理想的条件下提供前列腺素(和类固醇)的持久释放。在一些情况下，本文提供的组合物(例如，类固醇-前列腺素异二聚体衍生的球粒)的释放谱通过在一段时间内前列腺素的浓度的增加来测量。在一些情况下，本文提供的组合物(例如，类固醇-前列腺素异二聚体衍生的球粒)的释放谱通过在一段时间内类固醇和前列腺素的浓度的增加来测量(例如，图8B)。在一些情况下，在一段时间内一种药物(例如，类固醇)浓度的增加对应于在一段时间内另一种药物(例如，前列腺素)浓度的增加。在一些情况下，药物(例如，前列腺素的)释放难以通过HPLC和UV技术进行分析(例如，发色团差)，这可能例如导致过高或过低估计的释放量(例如，特别是对于前列腺素类似物的释放量以低量存在时的持续释放应用)。在一些情况下，在一段时间内在溶液中类固醇浓度的增加用于定量药物(例如，前列腺素)释放谱。
在一些实施方案中，包含本文描述的二聚体的药物组合物通过以下非限制性示例性口服、舌下、鼻、皮内、皮下、肌肉内、直肠、阴道、静脉内、动脉内、脑池内、腹膜内、玻璃体内、眼周、局部(如通过粉末、乳膏、软膏或滴液)、颊和吸入给药而施用给对象。在某些情况下，本文描述的制品作为注射剂经肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)施用或作为注射剂局部(眼内注射或注入关节间隙中)施用。在一些实施方案中，本文描述的制剂在无菌条件下与药学上可接受的载体、防腐剂和/或缓冲液混合。
在一些实施方案中，本文描述的植入物、制品或组合物适合于眼部施用、皮下施用或椎管内施用。在一些实施方案中，眼部施用是眼内、视网膜下、眼睑上、穹窿到巩膜静脉窦、滤过泡内、前房内、玻璃体内、脉络膜上、泪点、眼球后或结膜下。
在一些情况下，本文描述的植入物、制品或组合物是装置上的涂层。在一些情况下，装置是隐形眼镜、微分流装置、微创青光眼手术(MIGS)装置、眼内镜片等。
包含本文描述的至少一种化合物的组合物的剂量不同，取决于患者(例如，人类)的状况，即一般健康状况、年龄和其他因素。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和适当的持续时间和施用频率将取决于因素诸如患者的病况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和/或效价以及施用方法。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗性和/或预防性益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻)。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的体重、重量或血容量。
在其他实施方案中，将本文描述的组合物与药学上合适或可接受的载体(例如，药学上合适(或可接受)的赋形剂、生理上合适(或可接受)的赋形剂或生理上合适(或可接受)的载体)组合。示例性赋形剂例如，在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
在某些方面，本文提供了一种治疗有需要的患者的眼科、神经科、骨科、急性或慢性疼痛或术后疾病或病症的方法，包括向所述患者施用本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐的(例如，药物)组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的化合物。在某些方面，本文提供了一种治疗有需要的患者的眼部疾病或病症的方法，包括向所述患者施用本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文提供的任何化合物或其药学上可接受的盐的(例如，药物)组合物，例如具有式(I)、式(IA)、式(IB’)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(IIA)、式(IIB)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-A)、式(VI-B)、式(VI-C)、式(VII)、式(VII-A)、式(VII-B)、式(VIII)、式(VIII-A)、式(VIII-B)、式(IX)或式(X)中的任一个的结构的化合物。另一实施方案提供了方法，其中药物组合物是适合于眼内眼部施用(例如，注射)的固体形式。在一些实施方案中，眼内眼部施用是眼内、视网膜下、眼睑上、穹窿到巩膜静脉窦、滤过泡内、前房内、玻璃体内、脉络膜上、泪点、眼球后或结膜下。
涉及治疗对象的方法可包括预防疾病、病症或病况在对象中发生，所述对象可能易患疾病、病症和/或病况但尚未诊断为患有疾病、病症和/或病况；抑制疾病、病症或病况，例如，阻碍其进展；和缓解疾病、病症或病况，例如，导致疾病、病症和/或病况的消退。治疗疾病或病况包括改善特定疾病或病况的至少一个症状，即使潜在的病理生理学没有受到影响(例如，通过施用药剂来治疗对象的疼痛，即使这种药剂不治疗疼痛的原因)。
另一实施方案提供了方法，其中所述眼部疾病或病症选自青光眼、眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD)或干性AMD)、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。在一些实施方案中，眼部疾病或病症是青光眼。
实施例
实施例1：分析方法
分析实施例1:高效液相色谱(HPLC)：
将样品(20.0mg)溶于乙腈(10.0mL)中以制备2mg/mL溶液。对于体系：溶剂A为水+0.05％三氟乙酸(TFA)；溶剂B为乙腈+0.05％TFA；流速为1.0mL/min；且检测方法为UV@242nm，且UV光谱为190至400nm。使用(i)Phenomenex Gemini-NX C18柱(5μm；
Figure BDA0004034904010001261
250x4.6mm；00G-4454-E0)或(ii)Phenamenex SecurityGuard分析保护柱(KJO-4282)和Gemini C18 4x3.0mm保护筒(AJO-7597)将样品加载到Agilent 1100系列HPLC上。溶剂梯度谱如表4所示：
表4
时间(分钟) ％A溶剂 ％B溶剂
0 80 20
40 16 84
42 0 100
50 0 100
分析实施例2：核磁共振(NMR)：
将化合物(10mg)溶于666uL的CDCl3或DMSO-d6中并装载到8英寸长、5mm直径的NMR管中。该仪器是Varian Mercury 400NMR光谱仪。使用默认方法通过16次扫描获得质子NMR谱。FID用MestRe-C软件处理。
分析实施例3：质谱(MS)：
将化合物以1mg/ml溶于乙腈中并使用ESI MS+作为离子源直接用于Agilent6538QTOF分析。
分析实施例4：熔点：
将化合物粉末在玻璃毛细管中制备为无溶剂的，用标准玻璃毛细管熔点仪手动测量熔化温度。
分析实施例5：差示扫描量热法(DSC)：
将5-10mg的化合物在铝制平底锅中称重。使用Hitachi差示扫描量热仪DSC7020，以10℃/min将样品从室温加热至110-150℃，以10℃/min冷却至-30℃，然后以10℃/min再次加热至110-150℃。
实施例2：化学合成
除非另有说明，否则溶剂、试剂和起始材料均从商业供应商处购买，并如接收的原样使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。起始材料从商业来源购买或根据本文描述的方法或使用文献程序合成。
化学合成实施例1：
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸(曲伏前列素酸)
Figure BDA0004034904010001271
向曲伏前列素(1g,2.00mmol)在MeOH(16mL)中的搅拌溶液中加入1M NaOH(aq)(16mL,16mmol)并将混合物搅拌16小时。将混合物猝灭于0.5M HCl(aq)(32mL,16mmol)中，并用DCM(2x100mL)萃取水溶液。将DCM层合并、干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到无色油状物形式的曲伏前列素酸(916mg,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(1H,t,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝8Hz),7.15(1H,s),7.08(1H,d,J＝8Hz),5.70(2H,m),5.40(2H,m),4.98(1H,七重峰,J＝6.5Hz),4.52(1H,m),3.97(3H,m),3.25(2H,br s),2.60(1H,br s),2.38(1H,m),2.30-1.96(7H,m),1.76(1H,dd,J＝16,4Hz),1.65(2H,五重峰,J＝7),1.55(1H,m)。
化学合成实施例2:
(8S,10S,13S,14S,17R)-17-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮(脱醋酸阿奈可他)
Figure BDA0004034904010001281
向醋酸阿奈可他(3.0g,7.76mmol)在甲醇(80mL)中的搅拌悬浮液中加入氢氧化钾溶液(77.5mL的0.2M溶液,15.52mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物猝灭到冰水(400mL)中，搅拌并过滤以收集溶解于DCM(300mL)中的沉淀，用水(300mL)洗涤并用硫酸钠干燥，从而得到脱醋酸阿奈可他(1.0g,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.66(s,1H)；5.52(d,1H,J＝5Hz),5.28(s,1H,OH),4.60(t,J＝5Hz,1H,OH),4.31(AB,2H,J＝19Hz,Δν＝82.5Hz,被OH进一步分裂(J＝5Hz)),2.60(m,3H),2.50(m,1H),2.25(m,3H),2.05(m,3H),1.80(m,2H),1.55(m,2H),1.22(m,1H),1.20(s,3H),1.02(q,1H,J＝12Hz),0.49(s,3H)。
化学合成实施例3:
2-((8S,10S,13S,14S,17R)-17-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯(化合物1)
Figure BDA0004034904010001291
在氮气下向曲伏前列素酸(180mg,0.393mmol)在在干燥吡啶(20mL)的搅拌溶液中加入脱醋酸阿奈可他(406mg,1.18mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并将残留物溶解在DCM(100mL)中，将该溶液用0.5M盐酸(100mL)、水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩到5g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN梯度)进行纯化。将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，从而得到灰白色固体形式的产物(102mg,33％)。熔点：78-80℃。HPLC保留时间：31.7分钟，ESI MS+测得值，C44H55F3NaO9 +精确质量：807.3684。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(1H,t,J＝8Hz),7.20(3H,m),5.62(1H,s),5.55-5.40(6H,m),5.20(1H,s,OH),5.11(1H,br s),4.95(1H,d,J＝12Hz),4.80(1H,d,J＝12Hz),4.48(1H,br s),4.31(2H,m),3.85(3H,m),3.64(1H,m),2.60(2H,m),2.38(1H,m),2.25(3H,m),2.20(3H,m),2.05(3H,m),1.95(3H,m),1.80(6H,m),1.55(3H,m),1.41(1H,m),1.22(1H,m),1.20(3H,s),1.02(1H,q,J＝12Hz),0.49(3H,s)。
化学合成实施例4:
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯(化合物2)
Figure BDA0004034904010001301
在氮气下向曲伏前列素酸(180mg,0.393mmol)和地塞米松(1.54g,3.93mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到10g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱(水-MeCN梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到固体，将该固体通过正相Biotage自动色谱(己烷-乙酸乙酯梯度)进一步纯化。将含有产物的级分合并并浓缩而得到灰白色固体形式的产物(120mg,37％)。熔点：80℃。HPLC保留时间：30.5分钟，ESI MS+测得值，C45H56F4NaO10 +精确质量：855.3707。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(1H,t,J＝8Hz),7.20(4H,m),6.20(1H,d),5.99(1H,s),5.60-5.35(4H,m),5.20(1H,m),5.11(1H,d),4.95(1H,d,J＝12Hz),4.76(1H,d,J＝12Hz),4.50(1H,d),4.31(2H,m),4.05(1H,m),3.89(3H,m),3.64(1H,m),3.59(1H,m),2.83(1H,m),2.60(1H,m),2.38(1H,m),2.25(3H,m),2.20(3H,m),2.05(3H,m),1.95(3H,m),1.78(2H,m),1.60-1.40(4H,m),1.30(1H,m),1.21(3H,s),1.02(1H,q,J＝12Hz),0.82(3H,s),0.78(3H,d)。
化学合成实施例5:
(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸(拉坦前列素酸)
Figure BDA0004034904010001311
向拉坦前列素(1g,2.31mmol)在MeOH(16mL)中的搅拌溶液中加入1M NaOH(aq)(18.5mL,18.5mmol)并将混合物搅拌16小时。将混合物猝灭于0.5M HCl(aq)(37mL,18.5mmol)中，并用DCM(2x100mL)萃取水溶液。将DCM层合并，干燥(MgSO4)和浓缩而得到无色油状物形式的拉坦前列素酸(902mg,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(1H,brs),7.23(2H,m),7.12(3H,m),5.42(1H,m),5.23(1H,m),4.39(2H,m),4.20(1H,m),3.82(1H,m),3.60(1H,m),3.36(1H,m),2.60(1H,m),2.52(1H,m),2.15(3H,m),1.98(4H,m),1.60 -1.25(10H,m),1.20(1H,m)。
化学合成实施例6:
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯(化合物3)
Figure BDA0004034904010001312
在氮气下向拉坦前列素酸(153mg,0.393mmol)和地塞米松(1.54g,3.93mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到10g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱(水-MeCN梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到固体，将该固体通过正相Biotage自动色谱(己烷-乙酸乙酯梯度)进一步纯化。将含有产物的级分合并并浓缩，从而得到灰白色固体形式的产物(102mg,34％)。熔点：78℃。HPLC保留时间：30.8分钟，ESI MS+测得值，C45H62FO9+精确质量：765.4378 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.05(6H,m),6.20(1H,d),5.99(1H,s),5.50-5.25(3H,m),5.10(1H,s),5.00(1H,d),4.80(1H,d),4.40(2H,d),4.21(2H,m),3.85(1H,m),3.61(1H,m),2.83(2H,m),2.60(4H,m),2.38(4H,m),2.11(6H,m),1.75(1H,m),1.60 -1.20(18H,m),1.02(1H,q,J＝12Hz),0.82(3H,s),0.78(3H,d)。
化学合成实施例7:
(8R,9S,13S,14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯(化合物4)
Figure BDA0004034904010001321
在氮气下向拉坦前列素酸(153mg,0.393mmol)和雌酮(318mg,1.179mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到10g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱(水-MeCN梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到固体，将该固体通过正相Biotage自动色谱(己烷-乙酸乙酯梯度)进一步纯化。将含有产物的级分合并并浓缩，从而得到灰白色固体形式的产物(28mg,11％)。熔点：65℃。HPLC保留时间：35.9分钟，ESI MS+测得值，C41H54NaO6+精确质量：665.3818 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(2H,m),7.12(3H,m),7.04(1H,d),6.51(1H,m),6.45(1H,m),5.42(1H,m),5.23(1H,m),4.39(2H,m),4.20(1H,m),3.82(1H,m),3.60(1H,m),3.36(1H,m),2.75(2H,m),2.60(1H,m),2.52(1H,m),2.42(1H,m),2.30(1H,m),2.15(4H,m),2.05(1H,m),1.98(4H,m),1.92(2H,m),1.74(1H,m),1.60-1.25(16H,m),1.20(1H,m),0.81(3H,s)。
化学合成实施例8：
Figure BDA0004034904010001331
在氮气下将地塞米松(314mg,0.80mmol,1.0当量)溶解于THF(20mL)中，并在搅拌下滴加光气溶液(2.86mL的1.4M的甲苯溶液,4.0mmol,5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。对混合物的浓缩提供了稠油状物形式的氯甲酸地塞米松，将其溶解在DCM(50mL)中。添加三甘醇(1.07mL,1.20g,8mmol,10当量)和吡啶(130μL,126mg,1.60mmol,2.0当量)，并将混合物搅拌2小时。用水(2x50mL)洗涤反应溶液，将DCM层浓缩到正相二氧化硅(2g)上，并通过自动正相色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化。将含有产物的级分合并并真空浓缩，从而得到灰白色玻璃状固体形式的地塞米松-三甘醇酯中间体(296mg,0.52mmol,65％)。将其溶解在DCM(50mL)中，并加入拉坦前列素酸(202mg,0.52mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(127mg,1.04mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg,1.04mmol)，并将混合物搅拌过夜。用水(2x50mL)洗涤反应溶液，将DCM层浓缩到反相二氧化硅(2g)上，并通过自动反相色谱(乙腈-水)纯化。将含有产物的级分真空浓缩而得到无色油状物形式的地塞米松-三甘醇-拉坦前列素(49mg,0.052mmol,10％)。HPLC保留时间：33.9分钟，ESI MS+测得值，C52H74FO14+精确质量：941.5063 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.05(6H,m),6.20(1H,d),5.99(1H,s),5.50-5.25(3H,m),5.10(1H,s),5.00(1H,d),4.80(1H,d),4.40(2H,d),4.21(6H,m),3.85(1H,m),3.65(4H,m),3.61(1H,m),3.57(4H,s),2.83(2H,m),2.60(4H,m),2.38(4H,m),2.11(6H,m),1.75(1H,m),1.60 -1.20(18H,m),1.02(1H,q,J＝12Hz),0.82(3H,s),0.78(3H,d)。
化学合成实施例9：
Figure BDA0004034904010001341
在氮气下向曲伏前列素酸(180mg,0.393mmol)和对乙酰氨基酚(297mg,1.97mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到5g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN-梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，从而得到无色油状物形式的曲伏前列素-对乙酰氨基酚酯(139mg,60％)。HPLC保留时间：22.6分钟，ESI MS+测得值，C31H37F3NO7 +精确质量：592.2522。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(1H,s,NH),7.57(2H,d,J＝8Hz),7.45(1H,t,J＝8Hz),7.22(2H,m),7.15(1H,s),6.98(2H,d),5.70(2H,m),5.40(2H,m),4.98(1H,七重峰,J＝6.5Hz),4.52(1H,m),3.97(3H,m),3.25(2H,br s),2.60(1H,br s),2.38(1H,m),2.30-1.96(10H,m),1.76(1H,dd,J＝16,4Hz),1.65(2H,五重峰,J＝7),1.55(1H,m)。
化学合成实施例10：
Figure BDA0004034904010001351
在氮气下向曲伏前列素酸(180mg,0.393mmol)和1-金刚烷甲醇(327mg,1.97mmol)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(96mg,0.786mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.786mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到5g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN-梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到无色油状物形式的曲伏前列素-对乙酰氨基酚酯(71mg,30％)。HPLC保留时间：40.3分钟，ESI MS+测得值，C34H46F3O6 +精确质量：607.3246。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(1H,t,J＝8Hz),7.22(2H,m),7.15(1H,s),5.60 -5.40(3H,m),5.20(1H,m),5.10(1H,d J＝8.0Hz),4.52(1H,m),4.30(2H,m),3.88(3H,m),3.63(1H,m),3.56(2H,s),2.93(1H,m),2.20–1.80(10H,m),1.70 -1.40(15H,m),1.25(1H,m)。
化学合成实施例11：
Figure BDA0004034904010001361
向拉坦前列素酸(202mg,0.52mmol)和三甘醇(42uL,39mg,0.26mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(127mg,1.04mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg,1.04mmol)，并将混合物搅拌过夜。用水(2x50mL)洗涤反应溶液，将DCM层浓缩到反相二氧化硅(2g)上，并通过自动反相色谱(乙腈-水)纯化。将含有产物的级分真空浓缩而得到无色油状物形式的拉坦前列素-三甘醇-拉坦前列素(37mg,0.042mmol,8％)。HPLC保留时间：30.2分钟，ESI MS+测得值，C52H79O12+精确质量：895.59721H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(4H,m),7.12(6H,m),5.42(2H,m),5.23(2H,m),4.39(4H,m),4.25-4.20(6H,m),3.82(2H,m),3.65(4H,m),3.60 -3.55(6H,m),3.36(2H,m),2.60(2H,m),2.52(2H,m),2.15(6H,m),1.98(8H,m),1.60 -1.25(20H,m),1.20(2H,m)。
化学合成实施例12：
Figure BDA0004034904010001362
Figure BDA0004034904010001371
向拉坦前列素(222.0mg,0.51mmol)在干燥DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加正丁基硼酸(60.1mg,0.59mmol)，并将混合物在氮气气氛下在回流下搅拌1小时。将混合物浓缩，残留物重新溶解在干燥的DCM中，将混合物加热回流3小时，浓缩而得到透明无色油状物形式的拉坦前列素的9,11-硼酸酯(254mg,100％)，将其未经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,CDCI3)δ(ppm):7.28-7.17(m,2H),7.17-7.03(m,3H),5.49-5.27(m,2H),4.93(ddd,J＝15.2,7.6,4.9Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),4.07-3.90(m,1H),3.65-3.46(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.67-2.41(m,1H),2.28-2.1 1(m,4H),2.09-1.98(m,2H),1.91-1.79(m,1H),1.79-1.53(m,7H),1.53-1.38(m,3H),1.38-1.07(m,12H),0.89-0.75(m,3H),0.64-0.52(m,2H)。向拉坦前列素的9,11-硼酸酯(254mg,0.51mmol)在干燥DCM(25mL)中的溶液中添加吡啶(164uL,162mg,2.04mmol)和三甘醇双(氯甲酸酯)(52uL,70mg,0.255mmol,0.5当量)，并将混合物搅拌4小时，添加甲醇(5mL)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到1g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN-梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到无色油状物形式的拉坦前列素-TEG-拉坦前列素碳酸酯二聚体(68mg,25％)。HPLC保留时间：48.2分钟，ESI MS+测得值，C60H91O16+精确质量：1067.63071H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(4H,m),7.12(6H,m),5.42(2H,m),5.23(2H,m),4.39(4H,m),4.25-4.20(6H,m),3.82(2H,m),3.65(4H,m),3.60 -3.55(6H,m),3.36(2H,m),2.60(2H,m),2.52(2H,m),2.15(6H,m),1.98(8H,m),1.60 -1.25(20H,m),1.20(2H,m),1.00(12H,d)。
化学合成实施例13：
Figure BDA0004034904010001381
向拉坦前列素的9,11-硼酸酯(254mg,0.51mmol)在干燥DCM(25mL)中的溶液中添加吡啶(82uL,81mg,1.02mmol)和氯甲酸乙酯(48uL,55mg,0.51mmol)，并将混合物搅拌4小时，添加甲醇(5mL)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到1g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN-梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩而得到无色油状物形式的拉坦前列素-15-乙基碳酸酯(154mg,60％)。HPLC保留时间：34.8分钟，ESI MS+测得值，C29H45O7+精确质量：505.3165 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(2H,m),7.12(3H,m),5.42(1H,m),5.23(1H,m),4.80(1H,m),4.60(1H,m),4.39(2H,m),4.20(1H,m),4.03(2H,m),3.82(1H,m),3.60(1H,m),2.60(1H,m),2.52(1H,m),2.15(2H,m),1.98(4H,m),1.80-1.25(10H,m),1.20(4H,m),1.16(6H,d)。
化学合成实施例14：(比马前列素-阿奈可他酯；化合物5)
Figure BDA0004034904010001382
在氮气下向比马前列素酸(1.0g,2.57mmol)在干燥吡啶(120mL)的搅拌溶液中加入脱醋酸阿奈可他(1.77g,5.14mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.62g,5.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.99g,5.14mmol)，并将混合物在37℃下搅拌4天。将混合物浓缩，残留物溶解在DCM(150mL)中，将溶液用0.5M盐酸(150mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩到5g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱(水-MeCN梯度)进行纯化，然后通过正相Biotage自动色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。将含有产物的级分合并、浓缩、重新溶解在MeCN(50mL)中并浓缩而得到灰白色固体形式的产物(445mg,24％)。熔点：110-115℃。HPLC保留时间：29.7分钟，ESI MS+计算值C44H58NaO8 +；737.4024，测得值：737.4020。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.20–7.10(m,3H),5.66(d,J＝1.5Hz,1H),5.58–5.17(m,6H),4.97(d,J＝17.6Hz,1H),4.84(d,J＝17.6Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,1H),4.34(d,J＝5.0Hz,1H),3.92(td,J＝6.4,3.5Hz,2H),3.67(ddd,J＝13.6,6.9,4.0Hz,1H),2.72–2.42(m,4H),2.37–1.92(m,16H),1.88–1.75(m,3H),1.75–1.62(m,2H),1.62–1.49(m,3H),1.44(ddd,J＝14.1,5.7,2.4Hz,1H),1.40–1.21(m,5H),1.07–0.93(m,1H),0.48(s,3H)。
化学合成实施例15：(拉坦前列素-阿奈可他酯；化合物6)
Figure BDA0004034904010001391
在氮气下向拉坦前列素酸(1.0g,2.56mmol)在干燥吡啶(60mL)的搅拌溶液中加入脱醋酸阿奈可他(1.76g,5.12mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.62g,5.12mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.99g,5.14mmol)，并将混合物在37℃下搅拌4天。将混合物浓缩，残留物溶解在DCM(150mL)中，将溶液用0.5M盐酸(150mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩到4g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱(水-MeCN梯度)进行纯化，然后通过正相Biotage自动色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。将含有产物的级分合并、浓缩、重新溶解在MeCN(50mL)中并浓缩而得到灰白色固体形式的产物(415mg,23％)。熔点：122-124℃。HPLC保留时间：31.4分钟，ESI MS+计算值C44H60NaO8 +；739.4180，测得值：737.4183。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(t,J＝7.5Hz,2H),7.21–7.10(m,3H),5.65(d,J＝1.6Hz,1H),5.55–5.42(m,3H),5.36–5.25(m,1H),4.99(d,J＝17.6Hz,1H),4.85(d,J＝17.6Hz,1H),4.45–4.34(m,2H),4.20(d,J＝5.4Hz,1H),3.94–3.84(m,1H),3.68–3.57(m,1H),3.38(d,J＝9.8Hz,1H),2.75–2.51(m,5H),2.50–2.42(m,4H),2.41–1.91(m,10H),1.83(dt,J＝11.7,7.5Hz,3H),1.69–1.31(m,12H),1.30(s,3H),1.23(tt,J＝9.3,5.5Hz,1H),1.07–0.93(m,1H),0.48(s,3H)。
化学合成实施例16：(他氟前列素-阿奈可他酯；化合物7)
Figure BDA0004034904010001401
在0℃下向他氟前列素酸(800mg,1.95mmol)和脱醋酸阿奈可他(1.34g,3.90mmol)在干燥吡啶(50mL)中的溶液中添加DMAP(476mg,3.90mmol)和EDCI(747mg,3.90mmol)，然后在20℃下搅拌10小时。将反应混合物倒入DCM(50mL)中，用1M HCl水溶液(3x100mL)洗涤，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到残留物。将残留物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,15um)；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-80％，23分钟)，从而得到灰白色固体形式的产物(600mg,42％)。熔点：107-110℃。HPLC保留时间：33.8分钟，ESI MS+计算值C43H54F2NaO8 +；759.3684，测得值：759.3690。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(t,J＝7.8Hz,2H)6.92-7.05(m,3H)6.09(br dd,J＝15.7,8.9Hz,1H)5.77(dt,J＝15.7,11.2Hz,1H)5.65(s,1H)5.49-5.55(m,2H)5.39-5.48(m,1H)5.22-5.31(m,1H)4.93-5.02(m,1H)4.79-4.89(m,1H)4.73(d,J＝5.9Hz,1H)4.47(d,J＝4.8Hz,1H)4.33(br t,J＝12.9Hz,2H)3.92(br d,J＝3.8Hz,1H)3.75(quin,J＝6.9Hz,1H)2.53-2.69(m,3H)1.90-2.37(m,15H)1.74-1.87(m,3H)1.55(quin,J＝7.2Hz,3H)1.39-1.49(m,2H)1.25-1.37(m,4H)0.92-1.07(m,1H)0.48(s,3H)
化学合成实施例18：(曲伏前列素-环己烷二甲醇-阿奈可他；化合物8)
Figure BDA0004034904010001411
在氮气下，将脱醋酸阿奈可他(640mg,1.86mmol)溶解在干燥的THF(40mL)中，并在搅拌下滴加光气溶液(6.64mL的1.4M甲苯溶液，9.29mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。对混合物的浓缩提供了一种淡黄色固体形式的氯甲酸阿奈可他(740mg,98％)，未经进一步纯化或分析即可使用。
向1,4-环己烷二甲醇(2.48g,1.72mmol)在干燥CH2Cl2(30mL)中的搅拌悬浮液中添加氯甲酸阿奈可他(700mg,1.72mmol)和干燥吡啶(1.08mL,13.4mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时，浓缩并将黄色残留物重新溶解在CH2Cl2(50mL)中。将该溶液用0.5M盐酸(2x50mL)、水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发而得到淡黄色固体形式的阿奈可他-CDM(701mg,79％)。HPLC保留时间：27.4分钟。ESI MS+计算值C30H42NaO7 +；537.2823，测得值：537.2830。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.66(1H,s),5.54-5.51(2H,m),5.04(1H,d,J＝17.8,Hz),4.83(1H,d,J＝17.8Hz),4.37-4.29(1H,m),4.02(1H,d,J＝7.2Hz),3.92(1H,d,J＝6.4Hz),3.30-3.25(1H,m),3.22-3.17(1H,m),2.68-2.43(3H,m),2.36-2.18(3H,m),2.12-1.94(4H,m),1.87-1.69(5H,m),1.61-1.48(2H,m),1.45-1.28(5H,m),1.30(3H,s),1.06-0.79(3H,m),0.52-0.46(3H,m)。
在-15℃(冰/盐浴)下在氮气下搅拌曲伏前列素酸(200mg,0.436mmol)在干燥MeCN(10mL)中的搅拌溶液。添加N-甲基吗啉(96.8μL,0.872mmol)和氯甲酸异丁酯(57.8μL,0.436mmol)，并将溶液搅拌10分钟。然后在-15℃(冰/盐浴)下氮气下将溶液滴加到阿奈可他-CDM(453mg,0.872mmol)在干燥MeCN(20mL)中的悬浮液中。在搅拌10分钟后，将混合物加热至室温并搅拌3小时。将混合物浓缩到反相二氧化硅(3g)上，并通过自动反相色谱(水-MeCN)纯化。将含有产物的级分在真空中浓缩，从而得到无色固体形式的产物(53mg,13％)。对于热性能测量，将固体溶解在DCM中，在真空中浓缩而得到无色固体。熔点：未观察到(Tg＝约43℃)。HPLC保留时间：37.8分钟。ESI MS+计算值C53H69F3NaO12 +；977.4633，测得值：977.4640。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(1H,t,J＝8.0Hz),7.26-7.19(2H,m),7.18(1H,s),5.65(1H,s),5.58-5.38(5H,m),5.26-5.18(1H,m),5.10(1H,d,J＝4.8Hz),5.02(1H,dd,J＝17.8,1.79Hz),4.82(1H,d,J＝17.8Hz),4.52(1H,d,J＝5.8Hz),4.35-4.26(2H,m),4.01(1H,d,J＝7.2Hz),3.96-3.86(5H,m),3.78(1H,d,J＝6.5Hz),3.71-3.63(1H,m),2.66-2.42(3H,m),2.35-2.25(2H,m),2.25-2.10(6H,m),2.10-2.03(2H,m),2.00-1.92(5H,m),1.83-1.65(5H,m),1.60-1.26(12H,m),1.29(3H,s),1.05-0.81(3H,m),0.47(3H,s)。
化学合成实施例19：(曲伏前列素-纳曲酮；化合物9)
Figure BDA0004034904010001431
在氮气下向曲伏前列素酸(122mg,0.27mmol)和纳曲酮.HCl(100mg,0.27mmol)在干燥DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(132mg,1.08mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg,0.54mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到2g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并并浓缩，残留物溶解在MTBE(20mL)中并浓缩而得到玻璃状白色固体形式的曲伏前列素-纳曲酮酯(84mg,40％)。熔点：56℃。HPLC保留时间：17.6分钟，ESI MS+计算值C43H51F3NO9 +；782.3516，测得值：782.3512。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.32–7.15(m,3H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),5.64–5.39(m,3H),5.34–5.23(m,1H),5.11(d,J＝4.8Hz,2H),4.90(s,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,1H),4.36(d,J＝4.9Hz,1H),4.31(p,J＝5.3Hz,1H),3.93(dq,J＝8.9,4.8Hz,2H),3.69(p,J＝7.4Hz,1H),3.16(d,J＝5.6Hz,1H),3.09–3.06(m,1H),2.97–2.84(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.43–2.30(m,4H),2.26–1.89(m,8H),1.77(td,J＝9.7,5.8Hz,1H),1.62(p,J＝7.3Hz,2H),1.49–1.20(m,4H),1.10(s,1H),0.87(dtd,J＝14.1,6.9,4.0Hz,1H),0.58–0.42(m,2H),0.19–0.09(m,2H)。
化学合成实施例20：(噻吗洛尔-脱氧胆酸；化合物10)
Figure BDA0004034904010001441
在氮气下向噻吗洛尔游离碱(316mg,1.0mmol)和脱氧胆酸(393mg,1.0mmol)在干燥DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(244mg,2.0mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(384mg,2.0mmol)，并将混合物搅拌2天。将混合物浓缩到1g反相二氧化硅上。通过反相Biotage自动色谱法(水-MeCN梯度)进行纯化，将含有产物的级分合并并浓缩，残留物溶解在MTBE(20mL)中并浓缩，从而得到玻璃状白色固体形式的噻吗洛尔-脱氧胆酸酯(242mg,35％)。熔点：73℃。HPLC保留时间：36.2分钟，ESI MS+计算值C37H63N4O6 +；691.4463，测得值：691.4464 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.11(qd,J＝6.3,2.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.51–4.41(m,2H),4.19(d,J＝4.1Hz,1H),3.77(d,J＝3.8Hz,1H),3.68(t,J＝4.8Hz,4H),3.48–3.34(m,5H),2.70(d,J＝6.3Hz,2H),2.33(ddd,J＝14.4,9.0,4.9Hz,1H),2.16(dq,J＝15.5,8.1Hz,1H),1.86–1.41(m,11H),1.38–1.11(m,11H),1.11(s,1H),1.08–0.93(m,11H),0.90(d,J＝6.2Hz,3H),0.84(s,3H),0.55(s,3H)。
化学合成实施例21：(比马前列素(C15)-碳酸阿奈可他；化合物11)
Figure BDA0004034904010001451
在氮气下，向比马前列腺素酰胺(100mg,0.241mmol)在干燥吡啶(3mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸阿奈可他(196mg,0.482mmol)。将黄色溶液搅拌4天，浓缩并重新溶解在CH2Cl2(5mL)中。将混合物浓缩到反相二氧化硅(2g)上，并通过自动反相色谱(水-MeCN)纯化。将含有产物的级分浓缩而得到固体，将该固体通过正相Biotage自动色谱法(己烷-乙酸乙酯梯度)进一步纯化。将含有产物的级分在真空中浓缩而得到无色固体形式的产物(23mg,12％)。熔点：未观察到(Tg＝约60℃)。HPLC保留时间：30.5分钟。ESI MS+计算值C47H63NNaO9 +；808.4395，测得值：808.4397。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.68(1H,t,J＝5.7Hz,NH),7.30-7.22(2H,m),7.19-7.12(3H,m),5.65(1H,s),5.55-5.38(5H,m),5.33-5.26(1H,m),5.03(1H,d,J＝17.8Hz),4.82-4.76(2H,m),4.70-4.64(2H,m),3.98-3.89(2H,m),3.07-2.99(2H,qd,J＝7.2,5.7Hz),2.67-2.43(6H,m),2.38-2.15(5H,m),2.15-1.89(10H,m),1.86-1.63(3H,m),1.59-1.21(8H,m),1.29(3H,s),0.98(3H,t,J＝7.2Hz),0.47(3H,s)。
实施例3：可加工性缀合物的形成与评价
工艺实施例1：热加工球粒
本公开的化合物通过热成型而形成玻璃态的球粒。将缀合物化合物的结晶粉末在85℃至110℃之间熔化，并压入约1mm高x1mm直径的圆柱形模具中。
工艺实施例2：化合物4的溶剂加工
通过溶剂浇铸，使化合物4在聚合物表面上形成薄膜涂层。将化合物4以50mg/ml溶解于丙酮中。将20μl浇铸到涤纶试片上，并在室温下风干过夜，然后在50℃在真空下2小时。
工艺实施例3：热加工棒
本公开的化合物通过热挤出而形成为玻璃态的棒。缀合物化合物最初在至多140℃的温度下熔化。然后将所得材料装载到带有30G模头的热挤出机中，在70℃至125℃之间加热，并向活塞施加压力，以从挤压机中形成挤出物。将挤出物切割成不同的长度。
实施例4：球粒或挤出棒的药物释放评价
在胎牛血清(FBS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或1％FBS的PBS(v/v)中评估本公开的化合物的热成型球粒或挤出棒的药物释放。将热成型球粒或挤出棒放入20ml的玻璃小瓶中，向其中添加2ml的释放缓冲液。将样品在37℃下孵育，并在115rpm下持续搅拌。在长达14天的时间间隔下，对释放缓冲液评估释放的药物，然后用2ml的新鲜缓冲液完全替换。对于FBS释放条件，添加乙腈以沉淀蛋白质并萃取药物释放产物。样品通过高效液相色谱(HPLC)进行分析，以量化药物产品。
实施例5.化合物5的热加工棒的灭菌
化合物5通过熔融挤出而形成为棒并切割成一定长度。所得植入物被装载到针管内腔中，并通过环氧乙烷、γ辐射和电子束进行最终灭菌。灭菌后，将样品溶解在合适的溶剂中，并通过HPLC评估因灭菌而引起的纯度变化。
例如，图18显示了化合物5在环氧乙烷中或通过γ辐射或电子束灭菌之前(灭菌前)或灭菌后化合物5的纯度。
实施例6：体内评估
生物实施例1：化合物5的挤出棒在兔眼中的植入
化合物5通过熔融挤出而形成为棒并切割成1、1.5或2mm长度。所得植入物被装载到针管内腔中，最终灭菌，并注射到兔的前房中。植入物植入下虹膜角膜角中，并通过前房光学相干断层成像进行可视化。
生物实施例2：化合物6的挤出棒在兔眼中的植入
化合物6通过熔融挤出而形成为棒并切割成1.5mm长度。所得植入物被装载到针管内腔中，最终灭菌，并注射到兔的前房中。植入物植入下虹膜角膜角中，并通过前房光学相干断层成像进行可视化。
例如，图14显示了在兔眼中的本文例示的类固醇-前列腺素异二聚体(比马前列素-阿奈可他，化合物5)的挤出棒。

Claims (165)

1.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(I)的结构：
Figure FDA0004034903000000011
其中：
Figure FDA0004034903000000012
为单键或双键；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自键和Qy，其中每个Q独立地选自-O-、-NR-、-S(R)x-和-C(R)z-；
m、n和o中的每一个独立地为0-6；
每个x独立地为0-5；
每个y独立地为1-3；
每个z独立地为1或2；
每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇(例如，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代)；或一个R与另一个R一起形成氧代；且
所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；
其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IA)的结构：
Figure FDA0004034903000000021
其中：
Figure FDA0004034903000000022
为单键或双键；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb或Rc中的任一个与Ra、Rb或Rc中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n和o中的每一个独立地为0-6；且
所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；
其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IB)的结构：
Figure FDA0004034903000000023
           
Figure FDA0004034903000000031
其中：
Figure FDA0004034903000000032
为单键或双键；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n、o和p中的每一个独立地为0-6；且
所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；
其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.一种包含第一自由基和第二自由基的化合物，所述第一自由基包含式(IC)的结构：
Figure FDA0004034903000000033
其中：
Figure FDA0004034903000000034
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；且
所述第二自由基是治疗活性剂(或药物)，且所述第一自由基(例如，类固醇)不同于所述第二自由基；
其中，所述第一自由基、所述第二自由基，或所述第一自由基和所述第二自由基两者不是类固醇；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中一个Rd与Rd’一起形成取代的杂环烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd的所述烷基或杂烷基被以下中的一个或多个取代：-SH、-OH、-COOH、氧代、卤素、氨基、烷基(例如，烯基、炔基)、杂烷基、酯、酰胺、磺酸和砜。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过接头(例如，键)而连接。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基通过所述第一自由基的Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与所述第二自由基连接。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基通过Ra、Rb、Rc或Rd中的任一个而与所述第二自由基连接，且其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接头为键)一起时，形成醚)、硫醇自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接头为键)一起时，形成硫醚)、或羧酸酯自由基(例如，当与所述接头或所述第二自由基(其中所述接头为键)一起时，形成酯或碳酸酯)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述Ra、Rb、Rc或Rd包含羟基自由基，所述羟基自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成醚。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述Ra、Rb、Rc或Rd包含硫醇自由基，所述硫醇自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成硫醚。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中所述第一自由基与所述第二自由基连接所通过的所述Ra、Rb、Rc或Rd包含羧酸酯自由基，所述羧酸酯自由基与所述接头或与所述第二自由基一起形成酯或碳酸酯。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基均由式(I)、式(IA)或式(IB)的三元环体系组成。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中式(I)、式(IA)或式(IB)的所述自由基是类固醇、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、肾上腺素能受体拮抗剂(例如，β-阻滞剂、α-1阻滞剂)或5-羟色胺能拮抗剂(例如，5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是抗炎剂、抗精神病剂(例如，典型抗精神病剂、非典型抗精神疾病剂、精神分裂症或诸如此类)或诸如此类。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是降眼内压(IOP)剂。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是抗炎剂，且所述第二自由基是降眼内压(IOP)剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是降IOP类固醇(例如，阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他))或良性类固醇(例如，胆固醇)且所述第二自由基是降IOP剂。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述降IOP剂是β-阻滞剂。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述β-阻滞剂是噻吗洛尔。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是处于其游离形式的固体(例如，具有至少30℃的熔点)。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是处于其游离形式的液体(例如，具有小于30℃的熔点)。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是类固醇(例如，地塞米松、阿奈可他(例如，脱醋酸阿奈可他)等)。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述类固醇是皮质类固醇(例如，糖皮质激素或盐皮质激素)、性类固醇、神经类固醇、氨基类固醇或开环类固醇。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是或衍生自阿奈可他(例如，醋酸阿奈可他或脱醋酸阿奈可他)。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基不是类固醇，或其中所述第二自由基不具有式(I)或(IA)或(IB)中的任一个的结构。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是药物。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述药物是前列腺素。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述前列腺素选自拉坦前列素、拉坦前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、他氟前列素、他氟前列素酸、比马前列素、比马前列素酸、sepetaprost和sepetaprost酸，或上述任一个的片段或自由基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是类固醇，且所述第二自由基是前列腺素。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(II)的结构：
Figure FDA0004034903000000071
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
或R1、R2、R3、R4或R5中的任两个一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基；
X选自-O-、-NR-、-S(R)a-和-C(R)b-；
a独立地为0-2；且
b独立地为1或2，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R4为被-COOH、-CONH2和烷基(例如，亚烷基或烯基)中的一个或多个取代的烷基。
33.根据权利要求31或32所述的化合物，其中X为S、-C(R)1-或-C(R)2-。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中X为-CH-或-CH2-。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(IIA)的结构：
Figure FDA0004034903000000072
     
Figure FDA0004034903000000081
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
R6和R6’各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’一起形成氧代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R6和R6’各自独立地为氟。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中R6为H或甲基且R6’为-OH。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中R6和R6’一起形成氧代。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R3各自独立地为-OH或氧代。
40.根据权利要求30所述的化合物，其中R3和R4一起形成被烷基(例如，烯基)取代的杂环烷基，所述烷基被-COOH取代。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基具有式(IIB)的结构：
Figure FDA0004034903000000082
其中：
R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
R6”是氧代或-OH；
Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；
G是O或CH2；
g是1或2；且
R10是烷基或氢，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.根据权利要求31-41所述的化合物，其中R1是氧代或-OH。
43.根据权利要求31-42所述的化合物，其中R2是氢。
44.根据权利要求31-43中任一项所述的化合物，其中R5选自以下中的一个或多个：-O-、-OH、卤素、烷基(例如，炔基)、芳基，其中所述烷基(例如，炔基)和芳基任选地被烷基(例如，氟烷基)、卤素和-OH中的一个或多个取代。
45.根据权利要求31-44中任一项所述的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的-O-芳基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述芳基或O-芳基各自独立地为未取代的或被卤素或卤代烷基中的一个或多个取代。
47.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过接头(例如，可水解性接头)而连接。
48.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和所述第二自由基通过键而连接。
49.一种式(III)的化合物：
Figure FDA0004034903000000091
                
Figure FDA0004034903000000101
其中：
Figure FDA0004034903000000102
为单键或双键；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基、芳基氨基)、羟基或硫醇，其中所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；
或Ra、Rb、Rc和Rd中的任一个与Ra、Rb、Rc和Rd中的另一个一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
m、n、o和p中的每一个独立地为0-6；
每个R独立地选自氢、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，或与另一个R一起形成氧代；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
L是接头，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.一种式(IV)的化合物：
Figure FDA0004034903000000103
其中：
Figure FDA0004034903000000104
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；且
R6和R6’各自独立地为氢、卤素、烷基，或R6和R6’一起形成氧代，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.一种式(V)的化合物：
Figure FDA0004034903000000111
其中：
Figure FDA0004034903000000112
为单键或双键；
Ra为氢、-OH或氧代；
每个Ra’独立地选自氢、-OH、卤素、C1-C3烷基和烷氧基；
Ra”为不存在、氢或C1-C3烷基；
Rb为不存在、氢、卤素或C1-C3烷基；
Rb’为氢、卤素、-OH、氧代或C1-C3烷基；
Rb”为氢或-OH；
每个Rc独立地为氢、-OH、氧代或C1-C3烷基；
每个Rc’独立地为氢或C1-C3烷基；
Rc”为氢、-OH、C1-C3烷基或-C(＝O)H；
每个Rd独立地为氢、-OH、-COOH、烷基(例如，亚烷基、烯基或炔基)、杂烷基，或每个Rd一起形成氧代，其中所述烷基或杂烷基任选地被取代；
Rd’为氢、-OH、C1-C3烷基(例如，亚烷基或烯基)或杂烷基；
或一个Rd与Rd’一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环烷基；
R1、R2和R5各自独立地选自以下中的一个或多个：氢、氧代、卤代、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基(例如，二氢氨基、烷基氨基或芳基氨基)、羟基和硫醇，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被取代；
R6”是氧代或-OH；
Y1和Y2各自独立地为键或亚烷基；
G是O或CH2；
g是1或2；
R10是烷基或H；且
L是接头，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个是酯自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个是硫醇自由基、羟基自由基或羧酸酯自由基。
53.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。
54.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rb”、Rc、Rc”、Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。
55.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rd或Rd’中的任一个通过接头而与R4、R5、R6、R6’、R6”或R10中的任一个连接。
56.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头为或包含键、烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基中的一种或多种，其中所述烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基任选地被取代。
57.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述烷基、环烷基、杂烷基或烷氧基各自独立地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自键、-O-、-S-、硅酮、氨基、任选取代的烷基(例如，烯基、炔基、支化(例如，聚丙烯)、卤代烷基)、任选取代的杂烷基(例如，聚THF)和任选取代的环烷基。
58.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头为键。
59.根据权利要求56所述的化合物，其中所述接头是或包含烷基(亚烷基)或环烷基(亚环烷基)中的一种或多种，且所述烷基(亚烷基)或环烷基(亚环烷基)为未取代的或被一个或多个取代基取代，每个取代基选自-OH、卤代、氧代、烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中所述接头是烷基(亚烷基)且所述烷基(亚烷基)是未取代的亚烷基。
61.根据权利要求56所述的化合物，其中所述接头包含未取代的或取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基。
62.根据权利要求56所述的化合物，其中所述接头是杂烷基(亚杂烷基)且所述杂烷基(亚杂烷基)被选自卤代或烷基中的一个或多个基团取代。
63.根据权利要求56所述的化合物，其中所述接头为杂烷基(亚杂烷基)，且所述杂烷基(亚杂烷基)为未取代的亚杂烷基。
64.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自键、-O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)-O-、-S-、未取代的亚烷基、未取代的亚环烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n和C＝O(CH2CH2O)n和(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。
65.根据前述权利要求中任一项的任一项所述的化合物，其中所述接头是键、未取代的亚烷基、未取代的亚烷基-亚环烷基-亚烷基、C＝O(CH2CH2)nC＝O、C＝O(CHCH)nC＝O、C＝O(OCH2CH2O)nC＝O、O(CH2CH2O)n和C＝O(CH2CH2O)n、(CH(CH3)C(＝O)O)n、C＝O(CH2CH2)nC＝O(CH(CH3)C(＝O)O)n，其中n是1-20。
66.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头在缓冲溶液中水解。
67.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头被酶水解。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中所述酶是水解酶(例如，蛋白酶或酯酶)。
69.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure FDA0004034903000000141
Figure FDA0004034903000000151
70.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure FDA0004034903000000161
Figure FDA0004034903000000171
71.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure FDA0004034903000000172
Figure FDA0004034903000000181
72.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure FDA0004034903000000182
Figure FDA0004034903000000191
73.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第二自由基是选自以下中的化合物的(例如，羟基或羧基)自由基：
Figure FDA0004034903000000192
74.根据权利要求69-73中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基或所述第二自由基是羟基自由基或羧基自由基。
75.一种具有式(VI)的结构的化合物：
Figure FDA0004034903000000193
其中
Figure FDA0004034903000000201
为单键或双键；
R7是氢或卤素；
R8是氢或C1-C4烷基；
R9是不存在、氢或羟基；
L是接头；且
PG是前列腺素自由基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中R7是氢。
77.根据权利要求75所述的化合物，其中R7是氟。
78.根据权利要求75-76中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
79.根据权利要求75-77中一项所述的化合物，其中R8是甲基、乙基、丙基或丁基。
80.根据权利要求75-79中任一项所述的化合物，其中R9是羟基。
81.根据权利要求75-79中任一项所述的化合物，其中R9是不存在且所述化合物具有式(VI-A)的结构：
Figure FDA0004034903000000202
82.根据权利要求75-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-B)的结构：
Figure FDA0004034903000000203
83.根据权利要求75-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI-C)的结构：
Figure FDA0004034903000000211
84.根据权利要求75-83中任一项所述的化合物，其中L是键。
85.根据权利要求75-83中任一项所述的化合物，其中L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基和-O-。
86.根据权利要求75-85中任一项所述的化合物，其中PG是式(VII)的自由基：
Figure FDA0004034903000000212
其中
Figure FDA0004034903000000213
为单键或双键；
G是OH且Y1为氢；或G与Y1一起形成-O-CH2-；
Y2是键或-CH2-；
g是1或2；
Z是-O-或-CH2-；
R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH；
R11是-OR13或-NR13’R13”；
R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基；
每个R12独立地为卤素或卤代烷基；且
u是0-5。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R6和R6’各自独立地为氟。
88.根据权利要求86所述的化合物，其中R6是OH且R6’为氢。
89.根据权利要求86所述的化合物，其中Z是-O-。
90.根据权利要求86所述的化合物，其中Z是-CH2-。
91.根据权利要求86所述的化合物，其中R12是F且u是2。
92.根据权利要求86所述的化合物，其中R12是CF3且u是1。
93.根据权利要求86所述的化合物，其中u是0。
94.根据权利要求86所述的化合物，其中R11是OH。
95.根据权利要求86所述的化合物，其中R11是-NHCH2CH3。
96.根据权利要求86所述的化合物，其中R11是-OCH(CH3)2。
97.根据权利要求86所述的化合物，其中PG是式(VII-A)的自由基：
Figure FDA0004034903000000221
98.根据权利要求86所述的化合物，其中PG是式(VII-B)的自由基：
Figure FDA0004034903000000222
99.根据权利要求86-98中任一项所述的化合物，其中R11是与所述接头(例如，所述接头的自由基)L附接的自由基(例如，羟基自由基或氨基自由基)。
100.根据权利要求86-98中任一项所述的化合物，其中R6或R6’是与所述接头(例如，所述接头的自由基)L附接的自由基(例如，羟基自由基)。
101.一种具有式(VIII)的化合物：
Figure FDA0004034903000000231
其中
Figure FDA0004034903000000232
为单键或双键；
L是接头；
A是类固醇自由基；
G是OH且Y1为氢；或G与Y1一起形成-O-CH2-；
Y2是键或-CH2-；
g是1或2；
Z是-O-或-CH2-；
R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH；
R11是-OR13或-NR13’R13”；
每个R12独立地为卤素或卤代烷基；
R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
u是0-5；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
102.根据权利要求101所述的化合物，其中R6和R6’各自独立地为氟。
103.根据权利要求101所述的化合物，其中R6是OH且R6’为氢。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的化合物，其中Z是-O-。
105.根据权利要求101-103中任一项所述的化合物，其中Z是-CH2-。
106.根据权利要求101-105中任一项所述的化合物，其中R12是F且u是2。
107.根据权利要求101-105中任一项所述的化合物，其中R12是CF3且u是1。
108.根据权利要求101-107中任一项所述的化合物，其中u是0。
109.根据权利要求101-108中任一项所述的化合物，其中R11是OH。
110.根据权利要求101-108中任一项所述的化合物，其中R11是-NHCH2CH3。
111.根据权利要求101-108中任一项所述的化合物，其中R11是-OCH(CH3)2。
112.根据权利要求101所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII-A)的结构：
Figure FDA0004034903000000241
113.根据权利要求101所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIII-B)的结构：
Figure FDA0004034903000000251
114.根据权利要求101-112中任一项所述的化合物，其中R11是与L附接的自由基(例如，羟基自由基或氨基自由基)。
115.根据权利要求101-112中任一项所述的化合物，其中R6或R6’是与L附接的自由基(例如，羟基自由基)。
116.根据权利要求101-115中任一项所述的化合物，其中A具有式：
Figure FDA0004034903000000252
其中
Figure FDA0004034903000000253
为单键或双键；
R7是氢或卤素；
R8是氢或C1-C4烷基；且
R9为不存在、氢或羟基。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中R7是氢。
118.根据权利要求116所述的化合物，其中R7是氟。
119.根据权利要求116所述的化合物，其中R8是氢。
120.根据权利要求116所述的化合物，其中R8是甲基、乙基、丙基或丁基。
121.根据权利要求116-120中任一项所述的化合物，其中R9是羟基。
122.根据权利要求116-120中任一项所述的化合物，其中A是：
Figure FDA0004034903000000261
123.根据权利要求116-120中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0004034903000000262
124.根据权利要求116-120中任一项所述的化合物，其中A是
Figure FDA0004034903000000263
125.根据权利要求101-124中任一项所述的化合物，其中L是键。
126.根据权利要求101-124中任一项所述的化合物，其中L包含一个或多个接头基团，每个接头基团独立地选自亚烷基、亚环烷基或-O-。
127.一种具有式(IX)的化合物：
Figure FDA0004034903000000264
其中
每个
Figure FDA0004034903000000271
独立地为单键或双键；
G是OH且Y1为氢；或G与Y1一起形成-O-CH2-；
Y2是键或-CH2-；
g是1或2；
Z是-O-或-CH2-；
R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH；
每个R12独立地为卤素或卤代烷基；
R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
u是0-5；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
128.一种具有式(X)的化合物：
Figure FDA0004034903000000272
其中
每个
Figure FDA0004034903000000273
独立地为单键或双键；
L是接头；
G是OH且Y1为氢；或G与Y1一起形成-O-CH2-；
Y2是键或-CH2-；
g是1或2；
Z是-O-或-CH2-；
R6和R6’各自独立地为氢、卤素或OH；
每个R12独立地为卤素或卤代烷基；
R13、R13’和R13”各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
u是0-5；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中L是键。
130.根据权利要求128所述的化合物，其中L是–(C＝O)-或-O-(C＝O)-。
131.一种化合物，选自：
Figure FDA0004034903000000281
132.一种化合物，选自：
Figure FDA0004034903000000291
Figure FDA0004034903000000301
Figure FDA0004034903000000311
Figure FDA0004034903000000321
133.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是可加工的(例如，可加工成制品或无定形态)。
134.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为固体(例如，具有至少37℃的熔点(例如，Tm或Tg))。
135.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是结晶固体、膜、玻璃或无定形固体(例如，在至少37℃的温度下)。
136.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至多15％的结晶度(例如，通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。
137.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物基本上不是结晶的(例如，通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。
138.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为无定形的(或基本无定形的)(例如，如通过PXRD、DSC或偏振光显微镜测定的)。
139.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中热熔点(Tm)大于或等于所述化合物的玻璃化转变温度(Tg)。
140.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少37℃的熔点。
141.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少100℃的熔点。
142.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物(例如，药物缀合物)和(例如，活性)药剂的所述第一自由基和/或所述第二自由基(或其(例如，活性)片段或代谢物)中的任一个或两个被释放(例如，以其游离形式)，所述释放是受控释放和/或延长释放。
143.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述第一自由基和/或所述第二自由基中的任一个或两个被释放(例如，以其游离形式)至少15天(例如，在溶液、缓冲溶液、血清、生物环境、体内或诸如此类中)。
144.一种化合物，包含：
a)类固醇；
b)前列腺素；和
c)接头(例如，可水解性接头)，其中所述接头(例如，共价地)连接所述类固醇和所述前列腺素，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
145.根据权利要求144所述的化合物，其中所述接头是可水解性接头。
146.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头是键。
147.一种药物植入物或制品，包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
148.根据权利要求147所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品包含至少50wt.％(至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％等)的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。
149.根据权利要求147或148所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品包含至少70wt.％的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。
150.根据权利要求147-149中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品包含至少90wt.％的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。
151.根据权利要求147-150中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品包含至少95wt.％的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。
152.根据权利要求147-151中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品包含至少99wt.％的所述化合物和/或其药学上可接受的盐。
153.根据权利要求147-152中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述植入物或制品经受表面侵蚀以释放所述化合物、所述第一自由基和/或所述第二自由基。
154.根据权利要求147-153中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述第一自由基和所述第二自由基在缓冲溶液中或在体内以接近零级从所述药物植入物或者制品释放。
155.根据权利要求147-154中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述第一自由基和所述第二自由基在100％牛血清中在37℃下或在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下以使得t10大于或等于t50的1/10的速率从所述药物植入物或制品释放。
156.根据权利要求147-154中任一项所述的药物植入物或制品，其中所述第一自由基和所述第二自由基在1％胎牛血清(FBS)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下以使得t10大于或等于t50的1/10的速率从所述药物植入物或制品释放。
157.一种药物组合物，包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
158.根据前述权利要求中任一项所述的植入物、制品或组合物，其中所述药物组合物适合于眼部施用、皮下施用或椎管内施用。
159.根据前述权利要求中任一项所述的植入物、制品或组合物，其中所述药物组合物适合于眼部施用。
160.根据权利要求159所述的植入物、制品或组合物，其中所述眼部施用是眼内、前房内、玻璃体内、脉络膜上、泪点、眼球后或结膜下。
161.一种治疗有需要的个体的眼部疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用根据前述权利要求中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐、植入物、制品或组合物。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述眼部疾病或病症是青光眼。
163.根据权利要求161或162所述的方法，其中所述眼部疾病或病症选自眼部炎症、糖尿病性黄斑水肿、后部炎症、前部炎症、黄斑变性(例如，湿性黄斑变性(AMD)或干性AMD)、白内障手术后和视网膜静脉阻塞。
164.根据权利要求161-163中任一项所述的方法，其中不需要去除所述制品或植入物(例如，因为所述植入物完全或几乎完全(例如，至少80wt.％、至少85wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％、至少99wt.％等)(例如，生物或生理)降解或可降解)。
165.根据权利要求161-164中任一项所述的方法，其中所述制品或植入物未被去除(例如，因为所述植入物完全或几乎完全(例如，至少80wt.％、至少85wt.％、至少90wt.％、至少95wt.％、至少98wt.％、至少99wt.％等)(例如，生物或生理)降解或可降解)。
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