MXPA06007851A

MXPA06007851A - Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol.

Info

Publication number: MXPA06007851A
Application number: MXPA06007851A
Authority: MX
Inventors: John Alexander King; James Keown; James William Mcilroy; William Paul Armstrong; Anthony Mckervey; Austin Mcmordie
Original assignee: Warner Chilcott Co Inc
Priority date: 2004-01-15
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2007-01-31
Also published as: EP1709061A1; WO2005070950A1; US7067504B2; JP2007517878A; US20050159609A1; CN1906207A; CA2553816A1; IL176427A0

Abstract

La presente invencion es un profarmaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la formula (I) (ver formula (I)).

Description

PRQFARMACOS DI-ESTEROIDALES DE ETINIL ESTRADIOL Campo de la Invención Esta invención se dirige a un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también incluye unidades de dosis farmacéuticas del profármaco di-esteroidal y un método para formar el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol. Antecedentes de la Invención El 17ß-estradiol sin enlazar, es el estrógeno humano más activo, que se presenta naturalmente. Sin embargo, debido a la pobre absorción y amplio metabolismo de primer paso en el tracto gastrointestinal y en el hígado después de la absorción oral, generalmente no es oralmente activo. Los métodos para incrementar la actividad han incluido el uso de fármacos micronizados para mejorar la absorción y el uso de profármacos tales como el estradiol 17-valerato y estrógenos equinos los cuales son una combinación de derivados de sulfato y glucurónido (Martindale 32ed. , 1999 , Pharmaceutical Press) . Otro método de incremento de la actividad, es alterar la estructura del 17ß-estradiol . El etinil estradiol es un ejemplo de esto. El grupo etinilo en la posición 17, reduce ampliamente el metabolismo de primer paso del hígado en comparación con el 17ß-estradiol, permitiendo que el Ref. : 173931 compuesto sea más activo que el estrógeno natural, 17ß-estradiol (Martindale 32ed., 1999, Pharmaceutical Press ) . El etinil estradiol es el estrógeno más común usado en preparaciones anticonceptivas. Dada su potencia creciente sobre el 17ß-estradiol se usa en dosis comparativamente menores (esto es, oralmente, 15 a 50 µg por día) (Martindale 32ed., 1999, Pharmaceutical Press) . También es más potente por otras vías de administración, esto es, vaginalmente en donde se puede emplear a una dosis diaria de 15µg (ver patente de E.U.A. No. 5,989,581) . También se ha usado en terapia de reemplazo hormonal aunque en un menor grado que el 17ß-estradiol . La patente de E.U.A. 3,916,002 para Taubert et al., describe diversos esteres de esteroides oligoméricos que tiene la fórmula R-O-CO- (CH2 ) n-C0-0-R en donde n es entre 2 y 8, y cada R es un radical esteroide monovalente. El radical esteroide se deriva de esteroides que tienen un substi tuyente hidroxilo en uno de los átomos de carbono numerados 3, 36 ó 17. Se pueden producir por esterificación de los dos radicales carboxilo de un ácido dicarboxílico con un alcohol esteroide que tiene un substituyente radical hidroxilo de átomos de carbono numerados 3, 36 o 17. Sin embargo, Taubert et al. , no describen un profármaco novedoso diesteroidal que se ligue en la posición 3'C de la porción del etinil estradiol. Aunque se ha preferido al etinil estradiol sobre el 17ß-es tradiol para su uso en anticoncepción, existen algunas desventajas asociadas con el uso de etinil estradiol. Por ejemplo, no todo el etinil estradiol que se administra está biológicamente disponible. El etinil estradiol se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado, lo cual afecta su biodisponibilidad . Más aun, su biodisponibilidad puede variar de alguna manera de individuo a individuo (Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1991;6:733-736) . Además, se ha observado que ya que el etinil estradiol se metaboliza en el hígado, sucede un reciclado enteropático (Methods and Findings in Experimental Clinical Pharmacology, 1982; 4:133-142) . Sería altamente ventajoso un profármaco novedosos de etinil estradiol, que mejore la biodisponibilidad. Breve Descripción de la Invención La presente invención es un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la fórmula I: Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) A- -B- -D en donde A y D son independientemente -C0(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH CH20)p-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, usina, metionina, fenilalanina , prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico. La presente invención también incluye una unidad de dosis farmacéutica que comprende (a) un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la fórmula I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida particularmente, un progestogeno se incluye en la unidad de dosis farmacéutica. La presente invención también incluye un método para formar un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol que tiene la estructura de la fórmula I, caracterizada por que comprende la etapa de hacer reaccionar etinil estradiol y un agente de ligadura ba o condiciones efectivas para formar el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol. Opcionalmente, el proceso puede incluir etapas de purificación adicional tales como cromatografía o recristalización. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para proporcionar anticoncepción. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención, preferiblemente en combinación con un progestogeno para un periodo efectivo de tiempo. Todavía en otro aspecto de la invención, un método para proporcionar terapia de tratamiento de hormonas se proporciona. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención, para un periodo efectivo de tiempo. Descripción Detallada de la Invención Para los propósitos de la presente invención, un profármaco es una entidad la cual ya sea comprende una forma inactiva de un fármaco activo o incluye un grupo químico el cual le confiere características preferidas en' el fármaco . Para los propósitos de la presente invención, a temperatura ambiente se entiende que significa 25°C+/-5°C. En la presente invención, el profármaco "di- esteroidal de etinil estradiol tiene porciones de etinil estradiol que se enlazan por un grupo ligador divalente R a la posición 3'C de la porción de etinil estradiol . El grupo R ligador en una modalidad particularmente preferida puede seleccionarse del grupo que consiste de un grupo carbonato o un grupo dicarboxí lico que tiene una columna alifática de 2 hasta 10 átomos de carbonos los cuales pueden ser saturados o insaturados, rectos o ramificados, y los cuales opcionalmente puede ser substituidos por amino, hidroxilo o alquilo inferior. Como se usa en la presente el alquilo inferior es una cadena lineal o un grupo alifático ramificado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono. En otra modalidad R puede ser un grupo dicarboxílico que tiene una columna de polioxietileno. Todavía en una modalidad adicional el grupo ligador puede ser un péptido con un ácido carboxílico funcionando en cada extremo . En la presente invención, el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol tiene la estructura de la fórmula: Fórmula I En donde R se selecciona del grupo que consiste de En donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ü) A- -B- en donde A y D son independientemente -C0(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)P-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina , prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico. Debe ser aparente que cuando Y y X son un grupo carboxílico o sulfónico que el carbonilo o azufre de aquellos grupos se enlaza a Z. Así, en una modalidad preferida cuando Y y X son carbonilo luego R es Deberán ser aparentes además para una persona de habilidad ordinaria en el arte que la conformación estereoquímica de cada porción de etinil estradiol en el profármaco di-esteroidal será dependiendo de la conformación estructural de R. En una modalidad preferida, R se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, R es Preferiblemente, el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol se selecciona del grupo que consiste de di- (3-etinil estradiol) carbonato, di-(3-etinil estradiol) fumarato, di- (3-etinil estradiol) succinato, di- (3-etinil estradiol) glutarato, di- (3-etinil estradiol) aspartato, di- (3-etinil estradiol) glutamato, di-(3-etinil estradiol) adipato, di-(3-etinil estradiol) malato, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos libres y bases de un compuesto específico y no es biológicamente o de otra manera indeseable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulf tos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fu aratos, maleatos, butina-1, -dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, g-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos (mesilato) , propanosulfatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos . Una sal deseada puede ser preparada por cualquier método conocido en el arte, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico, o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, ácido amino, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico o similares. En la presente invención la sal de clorohidrato es la sal preferida. Una unidad de dosis farmacéutica puede formularse para incluir el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la presente invención en combinación con uno o más excipientes f rmacéuticamente aceptables . Los excipientes útiles en la presente incluyen una variedad amplia de aditivos o ingredientes tales como por ejemplo, rellenos, díluyentes (sólidos y líquidos) , polímeros biocomparables (tales como organopolisiloxanos, poliuretanos y polimetilacrilatos) , penetradores de la piel y aumentadores de penetración, solubilizadores, lubricantes, estabilizadores, agentes de control de flujo, colorantes, ej oradores de flujo, agentes de efervescencia, endulzantes, saborizantes, perfumes y similares. Otros esteroides, por ejemplo, los progestegenos pueden incluirse en la unidad de dosis farmacéutica. Los progestegenos ejemplares incluyen noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3- cetodesogestrel, gestodeno, acetato de medroxiprogesterona y similares . La unidad de dosis farmacéutica puede ser en una forma que se ingiere oralmente, tales como tabletas, cápsulas, tabletas o cápsulas masticables, trocitos, suspensiones líquidas, pildoras o formas de dosis de liberación sostenida. Alternativamente, la unidad de dosis farmacéutica puede ser un sistema de liberación transdermal . O en otra modalidad la unidad de dosis farmacéutica puede ser una composición tópica tal como gel, crema, ungüento, líquido o similares. O en otra modalidad alternativa, la unidad de dosis farmacéutica puede designarse para administración vaginal, por ejemplo, un anillo vaginal. Los profármacos esferoidales de etinil estradiol pueden sintetizarse usando los métodos descritos en la presente. Estos métodos pueden modificarse o se pueden emplear métodos de síntesis alternativa como se desee. Los métodos de síntesis típicamente empiezan con estrona. Se deberá entender sin embargo, que donde se indica etinil estradiol, los derivados de etinil estradiol pueden usarse. En general, el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención se formo por hacer reaccionar el etinil estradiol o un derivado del mismo y un agente de ligadura adecuado bajo condiciones efectivas para formar el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol. Un método para sintetizar un éster di-esteroidal de etinil estradiol de esta invención puede hacerse al reaccionar con etinil estradiol o un derivado del mismo con un agente de ligadura de carbonato y un agente de acoplamiento en la presencia de una base. El compuesto resultante es di- (3-etinil estradiol) carbonato . La reacción se detalla en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 En una modalidad preferida, bis (4-nitrofenil) carbonato (b-NPC) sirve como el agente de ligadura de carbonato y agente de acoplamiento, 4-dimetilamino piridina (DMAP) se selecciona como la base, y tetrahidrofurano (THF) se selecciona como el solvente. Otro método que puede usarse para sintetizar un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de esta invención comprende hacer reaccionar etinil estradiol o un derivado del mismo con un diácido alifático que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono, esto es., n es un entero desde 1 hasta 10, los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino. El diácido alifático es el agente de ligadura y puede ser por ejemplo, ácido succinico, ácido tartárico, ácido málico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glutámico o ácido aspártico. En una modalidad, un agente de acoplamiento puede hacer reaccionar con un diácido en la presencia de un catalizador base como se muestra en el esquema de reacción 2. solvente Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 2A muestra una modalidad preferida donde el agente de acoplamiento es clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (EDCI) y los catalizadores base son 4-dimetilamino piridina (DMAP) y trietilamina. El solvente usado para llevar a cabo la reacción es preferiblemente cloroformo, aunque lo reconocerá alguien de habilidad en el arte, muchos otros solventes orgánicos pueden ser adecuados .

Esquema de reacción 2A El compuesto profármaco de esta invención puede también ser sintetizado por hacer reaccionar etinil estradiol o un derivado del mismo directamente con un agente de ligadura que tiene la fórmula G CO Z X G en donde G es un halógeno y Z y X se definen como se anota previamente. Los halógenos preferidos son cloro y bromo. Por ejemplo, el agente de ligadura puede ser un cloruro de di-acilo, el cual se hace reaccionar con etinil estradiol en la presencia de una base, como se detalla en el esquema de reacción 3 n = 3 di-(3-etiniI estradiol) glutarato n = 4 di-(3-etinil estradioI)adipato Esquema de reacción 3 n es un entero desde 1 hasta 10. Al utilizar el esquema de reacción 3, DMAP y trietilamina pueden emplearse como el catalizador base. Todavía otro método para formar el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención es con un aminoácido diácido, tal como ácido aspártíco o ácido glutámico como el agente de ligadura. El esquema de reacción 4 se ejemplifica tal como un mecanismo de síntesis etinil estradiol Di-(3-etinil estradiol)aspartato Esquema de reacción 4 El profármaco de di-esteroidal de etinil estradiol puede sintetizarse donde el ácido tert-butoxicarbonil cisteico sirve como el agente de ligadura, como se detalla en el esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 5 Alternativamente, el polietilen glicol puede hacerse reaccionar con anhídrido succínico para producir un agente de ligadura diácido que contiene las porciones de etinil estradiol en la posición 3'C, como se detalla en el esquema de reacción 6.

Esquema de reacción 6 En donde n es un entero desde 1 hasta 700. preferiblemente n es 4 hasta 200, y más preferiblemente n es 4 hasta 60.

Sin embargo, el etinil estradiol puede hacerse reaccionar con un dipéptido o cualquier longitud adecuada de péptido, la cual sirve como el agente de ligadura. El agente de ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos, tales como alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina , prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina y combinaciones de los mismos . Los grupos finales del péptido se derivan independientemente de ácido aspártico o ácido glutámico para formar el agente de ligadura divalente. Desde 2 hasta 15 aminoácidos pueden ligarse juntos para formar el ligador de péptido a los largo como los aminoácidos ligados juntos a el final son ácido aspártico, ácido glutámico o una combinación de los mismos . Preferiblemente, 2 hasta 12 aminoácidos se ligan juntos para formar el péptido. Más preferiblemente, 2 hasta 5 aminoácidos aminoácidos forman el péptido divalente. Por ejemplo, el dipéptido Gly-Asp-Boc con la función amina protegida con n- (tert butoxicarbonil) puede hacerse reaccionar con el grupo ligador, como se muestra en el esquema de reacción 7.

OR Esquema de reacción 7 Preferiblemente, los agentes ligadores que se usaron para formar el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención son carbonato, H Y Z- -X' -H -CO- -X- En donde G es halógeno . Z puede ser un grupo de péptido divalente . Los agentes de acoplamiento que pueden usarse en la síntesis del profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la presente invención, pueden ser por ejemplo, b-NPC, EDCI, y mezclas de los mismos. Los compuestos alternativos pueden usarse a lo largo completamente en el propósito comprometido. En las reacciones de síntesis descritas, una base puede usarse como un catalizador. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a DMAP, trietilamina o mezclas de los mismos . Los solventes que pueden usarse en las reaccionaes de síntesis son por e emplo, tetrahidrofurano (THF) , cloroformo, diclorometano, y similares. Para incrementar la pureza del profármaco di-esteroidal de etinil estradiol, el profármaco puede tratarse hasta una o más etapas de lavado y/o etapas de cristalización. La etapa de lavado puede usarse para enjuagar el precipitado que se forma por el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol. Como se describe, una o más etapas de lavado pueden usarse. Agua, hidróxido de sodio, o cualquier otra alternativa puede generalmente usarse para propósitos de lavados. Como se describe previamente, la pureza puede hacerse para incrementar por sujetar a una o más etapas de recristalización. La etapa de recristalización puede llevarse a cabo por diversos métodos y usando solventes adecuados tales como pero no se limitan a acetato de etilo , heptano o THF, o mezclas de los mismos . La etapa de secado en la síntesis puede conducirse por diversos métodos incluyen pero no limitan a, secado al aire, secado al vacío, secado al horno , filtración, y similares . El secado puede elevarse por usar un agente de secado tal como sulf to de magnesio para ayudar a secar el producto . El profármaco di-esteroidal de los compuestos de etinil estradiol de la presente invención se caracteriza usando diversos métodos analíticos . Por ej emplo, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) se usó para estabilizar la pureza del producto sintetizado. 1H y ^C resonancia magnética nuclear (RMN) , espectrometría de masas y espectroscopia infrarroja (IR) se usaron para verificar esa estructura. Sin embargo, el producto se caracteriza además por determinar el punto de fusión. El producto di-esteroidal de etinil estradiol de la presente invención puede usarse para proporcionar la anticoncepción . Una cantidad terapéuticamente efectiva del profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención se administra ,a un paciente que necesite del mismo, por un periodo efectivo de tiempo . Preferiblemente, el profármaco di-esteroidal se administra en combinación con un progestogeno . El profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de la invención puede también usarse en proporcionar terapia para el tratamiento de hormonas . Tal como un método de tratamiento debería comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco di-esteoridal de etinil estradiol de la invención, por un periodo efectivo de tiempo . Los profármacos de etinil estradiol de la presente invención se administran en una "cantidad terapéuticamente efectiva" . Esto se entiende que significa una cantidad eficiente de un compuesto o unidad de dosis que posiblemente modifica los síntomas y/o condiciones a tratarse. La cantidad terapéuticamente efectiva puede fácilmente determinarse por aquellos de habilidad ordinaria en el arte, pero el curso depende durante diversos factores. Por ejemplo, deberá considerarse la condición y severidad de la condición comenzado con el tratamiento, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta y condición física del pacienta a tratarse, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente, el ingrediente activo particular se emplea, los excipientes particulares farmacéuticamente aceptables • utilizados , el tiempo de administración, método de administración, relación de excreción, combinación de fármaco, y cualquiera otros factores relevantes . Típicamente, la cantidad del profármaco de etinil estradiol de esta invención se aóministra en una bases diaria que tiene una potencia equivalente hasta alrededor de 0.025 hasta alrededor de 100 mcg de etinil estradiol . Los profármacos de la invención son preferiblemente administrados oralmente o vaginalmente . Las formas de dosis preferidas son tabletas o anillos vaginales . Los modalidades específicas de la invención serán demostradas por referencia a los siguientes ejemplos. Esto deberá entenderse que estos ejemplos se describen únicamente a modo de mostrar la ilustración de la invención y no deberá tomarse a manera de limitar ' el alcance de la presente invención . EJEMPLO 1 Síntesis de Di- (3-etinil estradiol) carbonato Preparación El etinil estradiol (20 . 0 g, 0 . 068 mol) , b-NPC ( 10 . 3 g, 0 . 034 mol) , 4-DMAP ( 0 . 85 g, 0 . 007 mol) y THF ( 200 mi) se agregaron a un matraz de tres cuellos de fondo redondo con un agitador magnético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 18 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de agua y un precipitado amarillo se formo. El ácido clorhídrico 2M (25 mi) se usó para extraer la mezcla con agitación. El precipitado amarillo se volvió blanco . La mezcla de reacción resultante se filtró y el precipitado se lavó a través con 500 mi de agua y se filtró .

El precipitado luego se lavó a través con 500 mi de hidróxido de sodio 1M y se filtró. El precipitado luego se lavó a través de 500 mi de agua y se filtró. El di-(3-etinil estradiol) carbonato resultante se secó en un horno al vacío durante la noche (a alrededor de 18 hrs) a 40°C. Método de recristalización El di- (3 -etinil estradiol) carbonato (18.1 g) y acetato de etilo (1L) se agregaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos con un condensador y agitador magnético. La mezcla se calentó a reflujo. La mezcla caliente se filtró. El filtrado se permitió enfriar y se recristalizo lentamente. A continuación, el di-(3-etinil estradiol) carbonato se permitió secarse al aire. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró 98.5% puro. El análisis estructural por ^C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. La espectroscopia de masa revela la formación del compuesto. El punto de fusión se encontró que es 235°C. EJEMPLO 2 Síntesis de Di-(3-etinil estradiol )succinato Preparación El ácido succínico (3.17 g; 0.027 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos acoplado con un agitador magnético. El cloroformo (300 mi) se agregó y la mezcla se agitó. El EDCI (1.2 g, 0.094 mol) y trietilamina (12 mi) se agregaron y se agitaron durante alrededor de 15 minutos. El etinil estradiol (15 g; 0.051 mol) luego se agregó, seguido por 4-dimetilamino piridina (0.93 g, 0.007 mol) . La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (500 mi) . Una solución de ácido clorhídrico 2M (2 x 400 mi) y luego salmuera (400 mi) se usaron para extraer la solución. Finalmente la solución de bicarbonato de sodio (2 x 400 mi) se usó para extraer la solución. EL di- (3-etinil estradiol) succinato resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró . Método de Recristalización El di-(3-etinil estradiol) succinato (10 g) y una mezcla de acetato de etilo/heptano (20:50; 200 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos acoplado con un agitador magnético y condensador . La mezcla se calentó hasta reflujo hasta que claramente todo el etinil estradiol éster se disolvió. La mezcla caliente luego se filtró. El filtrado se permitió enfriar y recristalizar lentamente (alrededor de 18 horas). A continuación, el di-(3-etinil estradiol) succinato se filtró y se permitió secar al aire. Esto se siguió por secado en un horno al vacío a temperatura ambiente durante alrededor de 18 horas. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 97.8% puro. El análisis estructural por 13C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se ha formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 198°C. EJEMPLO 3 Sintesis de Di-(3-etinil estradiol) glutarato Preparación El ácido glutárico (3.43 g, 0.027 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos acoplado con un agitador magnético. El cloroformo (300 mi) se agregó y la mezcla se agitó. El EDCI (14.1 g, 0.073 mol) y trietilamina (12 mi) se agregaron y se agitaron durante alrededor de 15 minutos. El etinil estradiol (15 g; 0.051 mol) luego se agregó, seguido por 4-DMAP (1.5 g, 0.012 mol). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con cloroformo (250 mi) y se extrajo con una solución de ácido clorhídrico 1M (2 x 500 mi) y luego una solución de salmuera (400 mi) . Finalmente la solución de bicarbonato de sodio saturado (500 mi luego 250 mi) se usó para extraer la solución. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar di- (3-etinil estradiol) glutarato. Método de Recristalización El di-(3-etinil estraidol) glutarato (10.6 g) y una mezcla de acetato de etilo/heptano (50:50; 200 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos acoplado con un agitador magnético y condensador. La mezcla se calentó a reflujo hasta que claramente todo el etinil estradiol éster se disolvió. La mezcla caliente se filtró. El filtrado se permitió enfriar y se recristalizó lentamente (alrededor de 18 horas). El di- (3-etinil estradiol) glutarato se filtró y se permitió secar al aire. Esto siguió de un secado en un horno al vacío a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 96.0% pura. El análisis estructural por 13C y """H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 194°C. EJEMPLO 4 Síntesis de Di-(3-etinil estradiol)adipato Preparación El ácido adípico (3.8 g; 0.026 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos acoplado con un agitador magnético. El cloroformo (300 mi) se agregó y la mezcla se agitó. El EDCI (14.1 g, 0.073 mol) y trietilamina (12 mi) se agregaron y se agitaron durante alrededor de 15 minutos. El etinil estradiol (15 g; 0.051 mol) luego se agregó, seguido por 4-dimetilamino piridina (1.5 g, 0.012 mol) . La solución resultante se agitó durante alrededor de 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (500 mi) y se extrajo con una solución de ácido clorhídrico 2M (2 x 400 mi) y luego salmuera (400 mi) . Finalmente, la solución de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 400 mi) se usó para extraer la solución. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar di- (3-etinil estradiol) adipato . Método de Recristalización El di- (3-etinil estradiol) adipato (9 g) y una mezcla de acetato de etilo/heptano (50:50; 150 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos con un agitador magnético y condensador. La mezcla se calentó a reflujo hasta que claramente todo el etinil estradiol se disolvió. La mezcla caliente luego se filtró. El filtrado se permitió enfriar y se recristalizó lentamente (alrededor de 18 horas) . El di-(3-etinil estradiol) adipato se filtró y se permitió secar al aire. Esto siguió de un secado en un horno al vacío a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 99.9% pura. El análisis estructural por 13C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 179°C.

EJEMPLO 5 Síntesis de Di-(3-etinil estradiol) fumarato Preparación El etinil estradiol (25 g; 0.085 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos con un agitador magnético.' El diclorometano (375 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura amiente bajo nitrógeno. La trietilamina (15 mi) se agregó. La matraz se colocó en un baño de hielo/agua y se enfrió a 0°C. El 4-DMAP (0.78 g, 0.006 mol) luego se agregó. La solución se agitó durante 15 minutos a 0°C. El cloruro de fumarilo (7.14 g; 0.047 mol) se disolvió en diclorometano (125 mi) . La solución de cloruro de fumarilo se agregó gota a gota en un embudo de adición a la solución de etinil estradiol, mientras se mantiene la temperatura debajo de 5°C. Después de la adición final, la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó (alrededor de 20 horas) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión que resulto se diluyó con diclorometano (1 L) y se filtró para capturar cualquier sólido. Los sólidos se lavaron con diclorometano (500 mi) y una solución de ácido clorhídrico 2M (500 mi) . La fase orgánica se separó y se extrajo con ácido clorhídrico 2M (500 mi) , solución de carbonato ácido de sodio (2 x 500 mi) y salmuera (500 mi). El di- (3-etinil estradiol) fumarato resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Los sólidos se disolvieron en diclorometano fresco (1000 mi) . El carbón vegetal decolorado (35 g) se agregó a la mezcla, el cual luego se calentó a 40°C durante alrededor de 30 minutos. Los sólidos luego se filtraron en una almohadilla de celite y se enjuagaron con diclorometano (500 mi) . El filtrado amarillo luego se concentró. Método de Recristalización El di-(3-etinil estradiol) fumarato (14.6 g) y una mezcla de THF/heptano (2:1; 300 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos con un agitador magnético y condensador. La mezcla se calentó a reflujo. La mezcla caliente luego se filtró para remover los insolubles. El filtrado se permitió enfriar y se recristalizó lentamente (alrededor de 18 horas). El di-(3-etinil estradiol) fumarato resultante se filtró y se permitió secar al aire. Esto siguió de un secado en un horno al vacío a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 98.4% puro. El análisis estructural por 13C y """H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 260°C.

EJEMPLO 6 Síntesis de Di-(3-etinil estradiol) aspartato (Boc protegido) Etapa de Preparación 1 El ácido N- (tert-butoxicarbonil) aspártico (8.65 g; 0.037 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1L con un agitador magnético. El cloroformo (400 mi) se agregó y la mezcla se agitó. El EDC1 (24 g, 0.125 mol) y trietilamina (16 mi) se agregó y se agitó durante 15 minutos. El etinil estradiol (20 g; 0.067 mol) luego se agregó, seguido por 4-DMAP (2.0 g, 0.016 mol). La solución se agitó durante alrededor de 20 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (500 mi) , se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2M (2 x 500 mi) , luego salmuera (500 mi) y finalmente solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 500 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar di- (3-etinil estradiol) spartato, como un sólido blanco, el cual dio una pureza por CLAR de 80.0%. este material crudo se purificó por CLAR. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 94.0% puro. El análisis estructural por 13C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 141°C.

Etapa de Preparación 2 Desprotección de la reacción para producir Di-(3-etinil estradiol) aspartato El aspartato de etinil estradiol éster boc protegido (26 g; 0.033 mol) se colocó en un matraz de fondo redondo de res cuellos acoplado con un agitador magnético. El ácido clorhídrico 4M en dioxano (130 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante alrededor de 18 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. El exceso de ácido clorhídrico y dioxano se removió bajo presión reducida. El DCM (300 mi) se agregó. El sólido se disolvió completamente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se hizo una mezcla espesa en acetato de etilo, se filtró y se lavó en heptano y se secó para proporcionar un sólido blanco. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 97.0% pura. El análisis estructural por 13C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 183-184°C. Aunque la invención se ha descrito arriba con referencia a modalidades específicas de la misma, parece que pueden hacerse muchos cambios, modificaciones y variaciones sin salirse del concepto inventivo descrito en la presente. En consecuencia, se pretende abarcar todos estos cambios, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones adjuntas . Todas las solicitudes de patente, patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la fórmula: caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) -B- -D en donde A y D son independientemente -CO(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)p- , en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico .
2. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es
3. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de:
4. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es
5. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de di-(3-etinil estradiol) carbonato, di- (3-etinil estradiol) malato, di-(3-etinil estradiol) succinato, di-(3-etinil estradiol) glutarato, di- (3-etinil estradiol) adipato, di-(3-etinil estradiol) fumarato, di- (3-etinil estradiol) glutamato, di-(3-etinil estradiol) aspartato y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Una unidad de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende : (a) un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol que tiene la siguiente fórmula: en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii)
•B- -D en donde A y D son independientemente -C0(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)p-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico. (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un método para sintetizar un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol que tiene la fórmula en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) A- -B- -D en donde A y D son independientemente -CO(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0-(CH2CH2?)p-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico, caracterizado porque comprende las etapas de: (A) proporcionar etinil estradiol o un derivado del mismo; (B) mezclar el etinil estradiol y un agente de ligadura, en donde el agente de ligadura se selecciona del grupo que consiste de: (a) un carbonato; (b) un diácido alifático que tiene una columna de 1 hasta 10 átomos de carbono; (C) G CO Z X G en donde G es halógeno; (d) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico; (e) un ácido cisteico protegido con tert-butoxicarbonilo; y (f) un polietilen glicol y anhídrido succínico, (c) opcionalmente, al mezclar un agente de acoplamiento y/o una base, por ello se forma el profármaco di-esteroidal de etinil estradiol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque el agente de ligadura es un carbonato, H- -Y- •z- -X H , o •co -z- -X— G en donde G es un halógeno .
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de bis (4-nitrofenil) carbonato, clorohidrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y mezclas de los mismos.
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque al menos una base se selecciona del grupo que consiste de: 4-ó-imetilamino piridina, 1-xitetilamina, y mezclas de los mismos.
11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el profármaco es di- (3-etinil estradiol) carbonato o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de: di- (3-etinil estradiol) succinato, di- (3-etinil estradiol)malato, di-(3-etinil estradiol) glutarato, ?-i- (3-etinil estradiol) adipato, di- (3-etinil estradiol) fumarato, di-(3-etinil estradiol) glutamato, di- (3-etinil estradiol) aspartato y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Uso de un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para proporcionar la anticoncepción.
14. Uso de un profármaco di-esteroidal de etinil estradiol de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para proporcionar una terapia de tratamiento de hormonas a un paciente que necesita del mismo.