JPH09183793A - 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品

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JPH09183793A JP8341227A JP34122796A JPH09183793A JP H09183793 A JPH09183793 A JP H09183793A JP 8341227 A JP8341227 A JP 8341227A JP 34122796 A JP34122796 A JP 34122796A JP H09183793 A JPH09183793 A JP H09183793A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】その製出および生体的作用が未だかつて記載さ
れたことがない新規の17α−シアノメチルエストラ−
4,9−ジエン誘導体の提供。 【解決手段】一般式I 【化1】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜10個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、R3 は酸素原子または
R−O−N−基を表わし、この場合Rは、水素原子、1
〜10個の炭素原子を有するアシル基、1〜10個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導
体。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式I
【化13】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜10個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、R3 は酸素原子または
R−O−N−基を表わし、この場合Rは、水素原子、1
〜10個の炭素原子を有するアシル基、1〜10個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
新規の17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン
誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】専門文献および特許公報(ドイツ連邦共
和国特許第2718872号明細書)の記載から、17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン(ジエノゲスト(DIENOGEST
))は、公知である。本発明による化合物は、新規で
あり、その製造および生体的作用は、未だかつて記載さ
れたことがなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規の17
α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体、お
よび、その製造方法を提供しようとする。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式I
【化14】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、1〜10個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、R3 は酸素原子または
R−O−N−基を表わし、この場合Rは、水素原子、1
〜10個の炭素原子を有するアシル基、1〜10個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導
体、および該化合物の製造方法を提供する。
【0005】本発明による好ましい化合物は、例えば次
のものである:17α−シアノメチルエストラ−4,9
−ジエン−3−オン−17β−イル−アセテート、17
α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−オン
−17β−イル−プロピオネート、17α−シアノメチ
ルエストラ−4,9−ジエン−3−オン−17β−イル
−ブチレート、17α−シアノメチルエストラ−4,9
−ジエン−3−オン−17β−イル−イソブチレート、
17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−イル−バレレート、17α−シアノメチ
ルエストラ−4,9−ジエン−3−オン−17β−イル
−イソバレレート、17α−シアノメチルエストラ−
4,9−ジエン−3−オン−17β−イル−デカノエー
ト、17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−
3−オン−17β−イル−シクロヘキサノエート、17
α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−オン
−17β−イル−ベンゾエート、17α−シアノメチル
エストラ−4,9−ジエン−3−オン−17β−イル−
メチルカーボネート、17α−シアノメチルエストラ−
4,9−ジエン−3−オン−17β−イル−エチルカル
バメート、17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジ
エン−3−オン−17β−イル−ジメチルカルバメー
ト、17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−
3−オン−17β−イル−フェニルカルバメート、17
α−シアノメチル−17β−トリメチルシリルオキシエ
ストラ−4,9−ジエン−3−オン、17α−シアノメ
チル−17β−トリエチルシリルオキシエストラ−4,
9−ジエン−3−オン、17α−シアノメチル−17β
−ジメチル−第三ブチルシリルオキシエストラ−4,9
−ジエン−3−オン、17α−シアノメチル−17β−
エトキシエトキシエストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン、17α−シアノメチル−17β−テトラヒドロピラ
ニルオキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン、17
α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−
4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、17α−
シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9
−ジエン−17β−イル−プロピオネート、17α−シ
アノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−
ジエン−17β−イル−ブチレート、17α−シアノメ
チル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエン
−17β−イル−バレレート、17α−シアノメチル−
3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエン−17
β−イル−シクロペンタノエート、17α−シアノメチ
ル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエン−
17β−イル−メチルカーボネート、17α−シアノメ
チル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエン
−17β−イル−エチルカルバメート、17α−シアノ
メチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエ
ン−17β−イル−ジメチルカルバメート、17α−シ
アノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−
ジエン−17β−イル−ベンゾエート、17α−シアノ
メチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−4,9−ジエ
ン−17β−イル−デカノエート、3−アセトキシイミ
ノ−17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−
17β−イル−アセテート、3−アセトキシイミノ−1
7α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−17β
−イル−バレレート、3−アセトキシイミノ−17α−
シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−17β−イル
−ベンゾエート、3−アセトキシイミノ−17α−シア
ノメチルエストラ−4,9−ジエン−17β−イル−フ
ェニルカルバメート、3−アセトキシイミノ−17α−
シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−17β−イル
−メチル−カーボネート、17α−シアノメチル−3−
プロピオニルオキシイミノ−エストラ−4,9−ジエン
−17β−イル−アセテート、3−ベンゾイルオキシイ
ミノ−17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン
−17β−イル−アセテート、3−ベンゾイルオキシイ
ミノ−17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン
−17β−イル−ベンゾエート、17α−シアノメチル
−3−(N−フェニル)−カルバモイルオキシイミノ−
エストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテー
ト、17α−シアノメチル−3−(メトキシカルボニル
オキシ)−イミノ−エストラ−4,9−ジエン−17β
−イル−アセテート、3−第三ブトキシイミノ−17α
−シアノメチル−エストラ−4,9−ジエン−17β−
イル−アセテート、3−第三ブトキシイミノ−17α−
シアノメチル−エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
ル−ベンゾエート、3−第三ブトキシイミノ−17α−
シアノメチル−エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
ル−フェニルカルバメート、3−第三ブトキシイミノ−
17α−シアノメチル−エストラ−4,9−ジエン−1
7β−イル−メチルカーボネート、3−シアノエトキシ
イミノ−17α−シアノメチル−エストラ−4,9−ジ
エン−17β−イル−アセテート、3−シアノエトキシ
イミノ−17α−シアノメチル−エストラ−4,9−ジ
エン−17β−イル−バレレート、3−シアノエトキシ
イミノ−17α−シアノメチル−エストラ−4,9−ジ
エン−17β−イル−デカノエート、3−シアノエトキ
シイミノ−17α−シアノメチル−エストラ−4,9−
ジエン−17β−イル−メチルカーボネート、3−シア
ノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エストラ−
4,9−ジエン−17β−イル−フェニルカルバメー
ト、17α−シアノメチル−3−(N,N−ジエチルス
ルファモイルオキシ)−イミノ−エストラ−4,9−ジ
エン−17β−イル−アセテート、17α−シアノメチ
ル−3−(N−アセチルスルファモイルオキシ)−イミ
ノ−エストラ−4,9−ジエン−17β−イル−バレリ
アネート。
【0006】さらに本発明は、以下のような新規17α
−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造
する各種方法を提供する。; 一般式II
【化15】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を酸無水物または酸ハロゲン化物を用いてアミンの存在
下に触媒を添加しながらエステル化することを特徴とす
る製造方法。
【0007】一般式II
【化16】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、
一般式III
【化17】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 、R3 は1〜10個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、さらに水
性有機溶剤中で触媒を添加しながらエノールエステル分
解を行なうことを特徴とする製造方法。
【0008】一般式II
【化18】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルキル−またはアリールイソシアネートを用いてア
ミンの存在下に高められた反応温度でエステル化するこ
とを特徴とする、請求項1または2に記載の17α−シ
アノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体の製造方
法。
【0009】一般式IV
【化19】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または2,2−ジメチル−1,3−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物を一般
式V
【化20】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子、リチウム原子を表わし、R
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、酸加水分
解によってケタール分解/オキシイミノ分解を行ない、
酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に触媒を添加しながらエステル化するか、または、
アルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、一
般式V[式中、R1 が1〜2個の炭素原子を有するアル
キル基であり、R2 が1〜10個の炭素原子を有するア
シル基であり、かつR3 が1〜10個の炭素原子を有す
るアシルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオ
キシ−、または2,2−ジメチル−1,3−プロピレン
ジオキシ基である]で表される化合物にし、水性有機溶
剤中で触媒を添加しながらケタール分解/アシルオキシ
イミノ分解を行なうことを特徴とする製造方法。
【0010】一般式II
【化21】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を不飽和エーテルを用いて不活性有機溶剤中で触媒を添
加しながらエーテル化することを特徴とする製造方法。
【0011】一般式II
【化22】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をトリアルキルシリルハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に不活性有機溶剤中で触媒を添加しながらエーテル
化することを特徴とする製造方法。
【0012】一般式I
【化23】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、R3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物をヒド
ロキシルアンモニウムクロリドと、アミン中で、または
不活性溶剤中で酸結合剤を添加しながら反応させ、R1
が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基で、R2 が1
〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、ま
たはトリアルキルシリル基で、かつR3 がヒドロキシイ
ミノ基であるようなヒドロキシイミノステロイド誘導体
を分離し、および/または該一般式Iの化合物を酸誘導
体と、アミン中または不活性溶剤中でアミンを添加しな
がら反応させ、R1 が1〜2個の炭素原子を有するアル
キル基で、R2 が1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
3 がアシルオキシイミノ−またはスルファモイルオキ
シイミノ基であるアシルオキシイミノ誘導体またはスル
ファモイルオキシイミノ誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をアルキル−、アリールイソシア
ネートまたはアルキルクロロホルメートと、不活性有機
溶剤中でアミンの存在下に反応させ、R1 が1〜2個の
炭素原子を有するアルキル基で、R2 が1〜10個の炭
素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリアル
キルシリル基で、かつR3 がアルキルカルバモイルオキ
シイミノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、ま
たはアルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミ
ノ生成物を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不
活性の有機溶剤中で触媒を添加しながら、R1 が1〜2
個の炭素原子を有するアルキル基で、R2 が1〜10個
の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリ
アルキルシリル基で、かつR3 がアルコキシイミノ−ま
たはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるアルキル
オキシイミノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイ
ミノ誘導体に変換するか、あるいはトリアルキルシリル
ハロゲン化物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添
加しながら該アルキルオキシイミノ誘導体またはトリア
ルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換することを特徴
とする製造方法。
【0013】一般式VI
【化24】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をリチウムアセトニトリルと反応させるか、
または、トリメチルスルホニウムヨージドと反応させ、
さらに引続きアルカリ金属シアン化物で処理し、一般式
【化25】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わし、R3 は酸素原子の
代わりにヒドロキシイミノ基を表わす〕で示される化合
物に変え、この一般式Iの化合物を酸誘導体と、アミン
中で、または不活性誘導体中でアミンを添加しながら反
応させ、R1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
であり、R2 がアシル基であり、かつR3 がアシルオキ
シイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、ま
たはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−もしくはアリ
ールイソシアネートまたはアルキルクロロホルメート
と、不活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、R
1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基であり、R
2 がアルキルカルバモイル−、アリールカルバモイル
基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、かつR
3 がアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカ
ルバモイルオキシイミノ基、またはアルキルオキシカル
ボニルオキシイミノ基であるアルキルカルバモイル−、
アリールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニ
ル誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミノ生成物
を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不活性の有
機溶剤中で触媒を添加しながら、R1 が1〜2個の炭素
原子を有するアルキル基であり、R2 がアルキル−また
はトリアルキルシリル基であり、かつR3 がアルコキシ
イミノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であ
るようなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導
体に変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化
物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添加しながら
該アルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に変
換することを特徴とする製造方法。
【0014】更に、本発明の対象は、少なくとも一般式
Iの17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘
導体を作用物質として含有する医薬品であり、この場合
この医薬品は、場合によっては適当な助剤および担持剤
を含有する。
【0015】
【発明の実施の形態】本発明による化合物は、常用のゲ
スターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲ
スターゲン作用プロフィールを有している。この化合物
は、アンドロゲン/同化残留作用のない比較的に強いゲ
スターゲン作用を有しているが、しかし、そのために意
外なことに重大な抗アンドロゲン部分的作用を有してい
る。また、常用の17α−エチニル−ヒドロキシステロ
イドと比較した際に高められた投与量の場合でも望まし
くない副作用を殆ど惹起しない本発明による化合物の顕
著な相容性は、特に好ましい。
【0016】薬理試験により、前記の新規17α−シア
ノメチル−19−ノル−ゲスターゲンは、作用プロフィ
ールにおいて従来の17α−エチニル−19−ノル−ゲ
スターゲンと本質的に区別されることが示される。新規
物質は、特異的なホルモン部分作用および抗ホルモン部
分作用に基づいて人体医学および獣医学における内分泌
の疾患の治療のためおよび生殖の統制のために使用する
ことができる。更に、本発明による化合物は、ゲスター
ゲン作用のために単独でかまたはエストロゲンとの組合
せ物で多段階−または組合せ調剤の形でホルモンによる
避妊のために使用することができる。有利にゲスターゲ
ン作用物質成分およびエストロゲン作用物質成分は、避
妊のための調剤で一緒に経口投与される。エストロゲン
としては、特にエチニルエストラジオール、メストラノ
ールの群からの合成エストロゲンおよび特にエストラジ
オール、エストロン、エストリオールの群からの生合成
エストロゲンがこれに該当する。また、本発明による化
合物は、婦人科的障害の治療のためおよび代補療法のた
めの調剤で使用することもできる。新規化合物は、有利
な作用プロフィールによって月経前の苦痛の治療に適し
ている。更に、本発明による化合物を有する医薬品は、
子宮内膜症の治療のためならびにゲスターゲンに依存す
る腫瘍の治療のために使用することができる。
【0017】本発明による医薬品は、常用の固体または
液体の担持剤または希釈剤および通常使用される製薬学
的助剤と一緒に適当な投与量を用いる望ましい投与方法
に相応して自体公知の方法で製造される。好ましい調剤
は、経口投与に適した服用形にある。このような服用形
は、例えば錠剤、被膜錠剤、施糖衣錠、カプセル剤、丸
薬、粉末剤およびデポー剤形である。また、新規化合物
を懸濁液または溶液中に混入することも可能である。経
皮系としての本発明による化合物の使用も同様に記載さ
れる。
【0018】本発明による化合物は、医薬品中のゲスタ
ーゲン成分として女子の保妊能の制御のために使用する
ことができ、この制御は、競合的プロゲステロン拮抗体
の付加的な使用を示す(H.B: Croxatto 他, Female Con
traception and Male Fertility Regulation, By Runne
baum, Rabe & Kiesel 編, 第2巻, Advances in Gyneco
logical and Obstetric Research Series, Parthenon P
ublishing Group, 1991,第245頁参照)。付加的な競
合的プロゲステロン拮抗体は、連続的に投与してもよ
い。更に、本発明による化合物は、他の薬理学的に高い
作用を有するステロイド生成物の合成のための中間生成
物を製出する。
【0019】本発明による化合物の製造は、それ自体公
知の方法で請求項3から10までのいずれか1項に記載
の方法により行なわれる。一般式II
【化26】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
は、アミンの存在下に例えばジメチルアミノピリジンの
ような触媒を添加しながら、例えば酸無水物、酸ハロゲ
ン化物のような酸または酸誘導体と反応され、エステル
誘導体に変わる。好ましくは、反応は、加熱しながら保
護ガス雰囲気下に実施される。反応生成物は、氷水中で
の沈殿および固体生成物の分離によって分離されるかま
たは適当な溶剤を用いての抽出によって分離される。出
発物質の可溶性を本質的に改善する不活性溶剤の使用
は、排除されず、殊にこの場合には、抽出過程にも適当
であるような溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、酢酸エ
ステル、エーテル、例えば第三ブチルメチルエーテル等
が当てはまる。また、新規物質Iの合成のために、R1
およびR2 が請求項3に記載の意味を有するような一般
式IIの化合物は、アルキル−またはアリールイソシア
ネートと、アミンの存在下に不活性の溶剤中で高められ
た反応温度で反応させることができ、一般式Iの化合物
に変えることができる。
【0020】もう1つの合成方法は、例えば17α−シ
アノメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−
ジエン−3−オン(ジエノゲスト(DIENOGEST ))をア
ルケノイルアシラート、例えばイソプロペニルアセテー
トを用いてエステル化し、一般式III
【化27】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 、R3 は1〜10個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、この化合
物を分離し、次いで水性有機溶剤中で酸、例えば塩酸、
硫酸、p−トルエンスルホン酸の存在下に高められた反
応温度で本発明による化合物に変換し、かつ沈殿または
抽出によって分離することにある。
【0021】一般式Iの化合物を製造するためのもう1
つの変法は、一般式IV
【化28】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または2,2−ジメチル−1,3−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物をそれ
自体公知の方法でリチウムアセトニトリルとの反応によ
って一般式Vの化合物に変換するか、または一般式IV
の化合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応さ
せ、17,17´−スピロエポキシドに変え、次いでこ
の17,17´−スピロエポキシドをアルカリ金属シア
ン化物との反応によって一般式V
【化29】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は水素原子、リチウム原子を表わし、R
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオキシ基
を表わす〕で示される化合物に変換し、この化合物をエ
ステル化によって式V
【化30】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアシル
基を表わし、R3 は1〜10個の炭素原子を有するアシ
ルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、次いでケ
タール分解/オキシイミノ分解により、水性有機溶剤
中、例えば酢酸、メタノール、アセトン中で触媒、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン酸、ピルビ
ン酸を添加しながら、場合によっては高められた温度の
使用下に本発明による化合物に変換することにある。
【0022】一般式IIの化合物からの新規物質のエー
テル誘導体の製出は、不飽和エーテル、例えばビニルエ
ーテル、ジヒドロピランとの反応によって不活性有機溶
剤中で触媒、例えばピリジニウム−p−トルエンスルホ
ネートの存在下に行なわれる。一般式IIの化合物から
の新規物質のトリアルキルシリルエーテル誘導体の製出
は、トリアルキルシリルハロゲン化物との反応によって
不活性有機溶剤中で、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのようなアミンの存在下に行なわれる。好ましく
は、反応の実施において例えばジメチルアミノピリジン
のような触媒が添加される。
【0023】更に、一般式I
【化31】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、R3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物は、そ
れ自体公知の方法でヒドロキシルアンモニウムクロリド
と、アミン中または不活性溶剤中で酸結合剤を添加しな
がら反応され、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアル
キル基で、R 2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
3 がヒドロキシイミノ基であるようなヒドロキシイミ
ノステロイド誘導体が分離され、および/または前記一
般式Iの化合物は、それ自体公知の方法で酸誘導体、例
えばカルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物、カル
ボン酸塩化物、スルファモイルハロゲン化物、スルファ
モイル塩化物と、アミン中、またはアミンを添加しなが
ら不活性溶剤中で反応され、R1 は1〜2個の炭素原子
を有するアルキル基で、R2 は1〜10個の炭素原子を
有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシリ
ル基で、かつR3 がアシルオキシイミノ−またはスルフ
ァモイルオキシイミノ基であるようなアシルオキシイミ
ノ誘導体またはスルファモイルオキシイミノ誘導体が分
離されるか、またはヒドロキシイミノ生成物は、それ自
体公知の方法でアルキル−、アリールイソシアネート、
またはアルキルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中
でアミンの存在下に反応され、R1 は1〜2個の炭素原
子を有するアルキル基で、R2 は1〜10個の炭素原子
を有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシ
リル基で、かつR3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、またはア
ルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体が分離されるか、またはヒドロキシイ
ミノ生成物がそれ自体公知の方法でアルケン、例えばイ
ソブチレン、または不飽和エーテル、例えばビニルエー
テル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機溶剤中で触
媒、例えばピリジニウム−p−トルエン−スルホネート
を添加しながら、R1 は1〜2個の炭素原子を有するア
ルキル基で、R2 は1〜10個の炭素原子を有するアル
キル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、か
つR3 がアルコキシイミノ−またはトリアルキルシリル
オキシイミノ基であるようなアルキルオキシイミノ誘導
体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換
されるか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、例
えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機溶
剤中でアミンを添加しながら前記のアルキルオキシイミ
ノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体
に変換される。
【0024】更に、一般式Iの化合物を製造するための
1つの変法は、一般式VI
【化32】 〔式中、R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、R2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をそれ自体公知の方法でリチウムアセトニト
リルと反応させるか、またはトリメチルスルホニウムヨ
ージドと反応させ、引続きアルカリ金属シアン化物で処
理することにより、R1 が1〜2個の炭素原子を有する
アルキル基であり、R2 が水素原子であり、かつR3
酸素原子の代わりにヒドロキシイミノ基である一般式I
の化合物に変換し、この一般式Iの化合物をそれ自体公
知の方法で酸誘導体、例えばカルボン酸無水物またはカ
ルボン酸ハロゲン化物と、アミン中、またはアミンを添
加しながら不活性誘導体中で反応させ、R1 が前記の意
味を有し、R2 がアシル基であり、かつR3 がアシルオ
キシイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、
またはヒドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法で
アルキル−もしくはアリールイソシアネートまたはアル
キルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中でアミンの
存在下に反応させ、R1 が1〜2個の炭素原子を有する
アルキル基であり、R 2 がアルキルカルバモイル−、ア
リールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニル
基であり、かつR3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基またはアル
キルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなアル
キルカルバモイル−、アリールカルバモイル−またはア
ルキルオキシカルボニル誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法でアルケ
ン、例えばイソブチレンまたは不飽和エーテル、例えば
ビニルエーテル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機
溶剤中で触媒、例えばピリジニウム−p−トルエン−ス
ルホネートを添加しながら、R1 が1〜2個の炭素原子
を有するアルキル基であり、R2 がアルキル−またはト
リアルキルシリル基であり、かつR3 がアルコキシイミ
ノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるよ
うなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に
変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、
例えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機
溶剤中でアミンを添加しながら前記のアルキル誘導体ま
たはトリアルキルシリル誘導体に変換することにある。
【0025】請求項1または2に記載の少なくとも1つ
の17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導
体を含有する医薬品は、場合によっては製薬学的に相容
性の助剤および担持剤を包含する。一般式Iの本発明に
よる化合物の製造は、次の実施例によって詳説される
が、、これによって限定されるものではない。
【0026】
【実施例】
実施例1 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート ピリジン25ml中の17α−シアノメチル−エストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート5.0g
にヒドロキシルアンモニウム塩酸塩2.5gを添加し
た。35℃で1時間の反応時間後、この反応混合物を撹
拌しながら氷水1リットル中に入れ、沈殿生成物を吸引
濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。粗製生成物をメ
タノールから再結晶させ、次いでCH2 Cl2 中でシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理し、かつ再びメタノ
ールから結晶させた。 収量:2.3g
【0027】実施例2 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−プロピオネート ピリジン17.5ml中の17α−シアノメチルエスト
ラ−4,9−ジエン−17β−イル−プロピオネート
3.5gにヒドロキシルアンモニウム塩酸塩875mg
を添加した。完全な反応は、35℃で2.5時間の反応
時間後に達成された。反応混合物を撹拌しながら氷水7
50ml中で沈殿させ、吸引濾過し、かつ洗浄した。粗
製生成物を塩化メチレン/メタノール中で結晶させ、結
晶物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥させ
た。 収量:3.08g
【0028】実施例3 3−アセチルオキシイミノ−17α−シアノメチルエス
トラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート ピリジン8ml中の17α−シアノメチル−3−ヒドロ
キシイミノエストラ−4,9−ジエン−17β−イル−
アセテート2gに無水酢酸8mlおよびジメチルアミノ
ピリジン100mgを添加した。完全な反応は、40℃
で1時間後に達成された。生成物は、氷水中での沈殿お
よびメタノールからの結晶化によって分離された。
【0029】実施例4 17α−シアノメチル−3−バレロイルオキシイミノエ
ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート1.5g
をピリジン6mlおよび無水吉草酸6ml中でジメチル
アミノピリジン75mgを添加しながら45℃で1時間
で完全に変換した。引続き、氷水中に入れ、塩化メチレ
ンで抽出し、この溶液を酸がなくなるまで洗浄し、かつ
蒸発濃縮して固体生成物にした。
【0030】実施例5 17α−シアノメチル−3−フェニルカルバモイルオキ
シイミノエストラ−4,9−ジエン−17β−イル−ア
セテート トルエン40mlおよびトリエチルアミン2ml中の1
7α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ−
4,9−ジエン−17β−イル−アセテート1.5gに
撹拌しながら室温でフェニルイソシアネート0.6ml
を添加した。反応の完結後、この混合物にメタノール5
mlを添加し、次いで水50mlを添加し、トルエンで
抽出し、溶液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、残留物を塩化
メチレン/メタノールから結晶させた。 収量:1.6g 融点:170〜188℃
【0031】実施例6 17α−シアノメチル−3−メトキシカルボニルオキシ
イミノエストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセ
テート 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート2gをピ
リジン10mlに溶解し、この溶液を−5℃に冷却し、
次いで撹拌しながらトルエン20ml中のメチルクロロ
ホルミエート0.82mlの溶液を添加した。室温で1
時間の反応後、反応は完結した。この反応混合物にメタ
ノール5mlを添加し、次いで水50mlを添加し、ト
ルエンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、得
られた残留物をメタノールから再結晶させた。 収量:1.42g 融点:126〜132℃
【0032】実施例7 3−ベンゾイルオキシ−17α−シアノメチルエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート2gをピ
リジン10mlに溶解し、かつ室温で撹拌しながら塩化
ベンゾイル1.2mlを添加し、この場合35℃までの
温度上昇が生じた。15分の反応時間後、反応は完結し
た。この反応混合物を氷水中に撹拌混入し、塩化メチレ
ンで抽出し、沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、次
いで塩化メチレン/メタノールから再結晶させた。 収量:2.24g 融点:190〜215℃
【0033】実施例8 17α−シアノメチル−3−N,N−ジメチルカルバモ
イルオキシイミノエストラ−4,9−ジエン−17β−
イル−アセテート 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート2gをピ
リジン10mlに溶解し、この溶液を−6℃に冷却し、
かつ撹拌しながらトルエン20ml中のN,N−ジメチ
ルカルバモイルクロリド0.75mlの溶液を添加し
た。50℃で5時間の反応時間後、反応は完結した。こ
の反応混合物をメタノール5mlおよび水25mlの添
加によって分解し、トルエン溶液を分離し、蒸発濃縮
し、塩化メチレン中に入れ、水で洗浄し、蒸発濃縮し、
残留物をメタノールから結晶させた。 収量:1.35g 融点:97〜110℃
【0034】実施例9 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−イル−アセテート 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−オール10g、無水酢酸50mlおよび
ジメチルアミノピリジン500mgを不活性ガス雰囲気
中で撹拌しながら80℃まで加熱した。反応の完結(D
C制御)後、この反応混合物を冷却し、かつ撹拌しなが
ら氷水中で沈殿させた。沈殿生成物を吸引濾過し、十分
に水で洗浄し、乾燥し、次いで塩化メチレン中に溶解
し、この溶液にメタノールを添加し、かつ真空下に結晶
化が開始されるまで蒸発濃縮した。結晶物を吸引濾過
し、冷たいメタノールで洗浄し、かつ乾燥させた。
【0035】実施例10 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−イル−プロピオネート 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−オール10g、ピリジン50ml、無水
プロピオン酸50mlおよびジメチルアミノピリジン5
00mgを不活性ガス雰囲気中で撹拌しながら80℃ま
で加熱した。反応の完結(DC制御)後、この反応混合
物を冷却し、かつ撹拌しながら氷水中で沈殿させた。沈
殿生成物を吸引濾過し、十分に水で洗浄し、乾燥し、次
いで塩化メチレン中に溶解し、この溶液にメタノールを
添加し、かつ真空下に結晶化が開始されるまで蒸発濃縮
した。結晶物を吸引濾過し、冷たいメタノールで洗浄
し、かつ乾燥させた。
【0036】実施例11 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−イル−バレレート 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−オール5g、ピリジン20ml、無水吉
草酸20mlおよび4−(ジメチルアミノ)−ピリジン
250mgを撹拌しながら96℃まで加熱し、この温度
で5時間維持し、次いで冷却し、かつ撹拌しながら1リ
ットルの氷水中で沈殿させた。固体生成物を吸引濾過
し、洗浄し、かつ乾燥させた。 収量/粗製生成物:6.3g メタノールからの再結晶により、結晶生成物4.8gが
生じ、CH2 Cl2 溶液をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理し、かつメタノールからの結晶化により純粋
な生成物を生じた。 収量:2.0g 融点:152〜155℃
【0037】実施例12 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−イル−(N−フェニル)−カルバメート 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
オン−17β−オール4.66g、トルエン80mlお
よびピリジン20mlを装入し、かつ撹拌しながらフェ
ニルイソシアネート2mlを添加した。この混合物を8
0℃にまで加熱し、次いで再びフェニルイソシアネート
2mlを添加し、かつさらに6時間この条件下で維持し
た。反応が行なわれた後、冷却し、メタノールを添加
し、かつ次いで水中に入れた。生成物をトルエンで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、かつ真空回転蒸発器
で蒸発濃縮した。残留物をメタノールで結晶化した。更
に、メタノールからの再結晶により、純粋な生成物が生
じた。
【0038】
【発明の効果】本発明による新規化合物は、常用のゲス
ターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲス
ターゲン作用プロフィールを有しており、また、常用の
17α−エチニル−ヒドロキシステロイドと比較した場
合にも高められた投与量で望ましくない副作用を殆ど惹
起せず、かつ顕著な相容性を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジークフリト シュバルツ ドイツ国 07743 イエナ オットゲルト −ミュールマン−シュトラーセ 17 (72)発明者 ベルント ウンドイチュ ドイツ国 07745 イエナ シュロディン ガーシュトラーセ 81 (72)発明者 ハリー ヘンケル ドイツ国 99510 アポルダ アールンベ ク 1 (72)発明者 ロナルド ゲビール ドイツ国 07743 イエナ カンバーガー シュトラーセ 18 (72)発明者 ギュンター カウフマン ドイツ国 07743 イエナ シルバッハシ ュトラーセ 41 (72)発明者 ドリス ヒュブラー ドイツ国 07407 シュミーデン エンエ ル. 12 (72)発明者 ミヒャエル オエテル ドイツ国 07743 イエナ ベートーベン シュトラーセ 30

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式I 【化1】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、1〜
    10個の炭素原子を有するアシル基、またはトリアルキ
    ルシリル基を表わし、 R3 は酸素原子またはR−O−N−基を表わし、この場
    合Rは、水素原子、1〜10個の炭素原子を有するアシ
    ル基、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、スル
    ファモイル基、アルキル−またはトリアルキルシリル基
    を表わす〕で示される17α−シアノメチルエストラ−
    4,9−ジエン誘導体。
  2. 【請求項2】17α−シアノメチルエストラ−4,9−
    ジエン−3−オン−17β−イル−アセテート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−プロピオネート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−ブチレート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−イソブチレート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−バレレート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−イソバレレート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−デカノエート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−シクロヘキサノエート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−ベンゾエート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−メチルカーボネート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−エチルカルバメート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−ジメチルカルバメート、 17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン−3−
    オン−17β−イル−フェニルカルバメート、 17α−シアノメチル−17β−トリメチルシリルオキ
    シエストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−17β−トリエチルシリルオキ
    シエストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−17β−ジメチル−第三ブチル
    シリルオキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−17β−エトキシエトキシエス
    トラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−17β−テトラヒドロピラニル
    オキシエストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−プロピオネート、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−ブチレート、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−バレレート、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−シクロペンタノエー
    ト、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−メチルカーボネー
    ト、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−エチルカルバメー
    ト、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−ジメチルカルバメー
    ト、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−ベンゾエート、 17α−シアノメチル−3−ヒドロキシイミノエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−デカノエート、 3−アセトキシイミノ−17α−シアノメチルエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、 3−アセトキシイミノ−17α−シアノメチルエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−バレレート、 3−アセトキシイミノ−17α−シアノメチルエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−ベンゾエート、 3−アセトキシイミノ−17α−シアノメチルエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−フェニルカルバメー
    ト、 3−アセトキシイミノ−17α−シアノメチルエストラ
    −4,9−ジエン−17β−イル−メチルカーボネー
    ト、 17α−シアノメチル−3−プロピオニルオキシイミノ
    −エストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテー
    ト、 3−ベンゾイルオキシイミノ−17α−シアノメチルエ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、 3−ベンゾイルオキシイミノ−17α−シアノメチルエ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−ベンゾエー
    ト、 17α−シアノメチル−3−(N−フェニル)−カルバ
    モイルオキシイミノ−エストラ−4,9−ジエン−17
    β−イル−アセテート、 17α−シアノメチル−3−(メトキシカルボニルオキ
    シ)−イミノ−エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
    ル−アセテート、 3−第三ブトキシイミノ−17α−シアノメチル−エス
    トラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、 3−第三ブトキシイミノ−17α−シアノメチル−エス
    トラ−4,9−ジエン−17β−イル−ベンゾエート、 3−第三ブトキシイミノ−17α−シアノメチル−エス
    トラ−4,9−ジエン−17β−イル−フェニルカルバ
    メート、 3−第三ブトキシイミノ−17α−シアノメチル−エス
    トラ−4,9−ジエン−17β−イル−メチルカーボネ
    ート、 3−シアノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−アセテート、 3−シアノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−バレレート、 3−シアノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−デカノエー
    ト、 3−シアノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−メチルカーボ
    ネート、 3−シアノエトキシイミノ−17α−シアノメチル−エ
    ストラ−4,9−ジエン−17β−イル−フェニルカル
    バメート、 17α−シアノメチル−3−(N,N−ジエチルスルフ
    ァモイルオキシ)−イミノ−エストラ−4,9−ジエン
    −17β−イル−アセテート、 または、 17α−シアノメチル−3−(N−アセチルスルファモ
    イルオキシ)−イミノ−エストラ−4,9−ジエン−1
    7β−イル−バレリアネートである、請求項1記載の1
    7α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体。
  3. 【請求項3】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、一般式II 【化2】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物を酸無水物
    または酸ハロゲン化物を用いてアミンの存在下に触媒を
    添加しながらエステル化することを特徴とする、請求項
    1または2に記載の17α−シアノメチルエストラ−
    4,9−ジエン誘導体の製造方法。
  4. 【請求項4】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、一般式II 【化3】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をアルケノ
    イル−アシル誘導体を用いてエステル化し、一般式II
    I 【化4】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 、R3 は1〜10個の炭素原子を有するアシル基を
    表わす〕で示される化合物に変え、さらに水性有機溶剤
    中で触媒を添加しながらエノールエステル分解を行なう
    ことを特徴とする、請求項1または2に記載の17α−
    シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体の製造方
    法。
  5. 【請求項5】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、一般式II 【化5】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をアルキル
    −またはアリールイソシアネートを用いてアミンの存在
    下に高められた反応温度でエステル化することを特徴と
    する、請求項1または2に記載の17α−シアノメチル
    エストラ−4,9−ジエン誘導体の製造方法。
  6. 【請求項6】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、一般式IV 【化6】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキ
    シ−、または2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジ
    オキシ基を表わす〕で示される化合物を一般式V 【化7】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子、リチウム原子を表わし、 R3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキ
    シ−、または2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジ
    オキシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、酸加水
    分解によってケタール分解/オキシイミノ分解を行な
    い、酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物を用いてアミン
    の存在下に触媒を添加しながらエステル化するか、 または、アルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル
    化し、一般式V[式中、 R1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基であり、 R2 が1〜10個の炭素原子を有するアシル基であり、
    かつR3 が1〜10個の炭素原子を有するアシルオキシ
    イミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオキシ−、または
    2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオキシ基であ
    る]で表される化合物にし、水性有機溶剤中で触媒を添
    加しながらケタール分解/アシルオキシイミノ分解を行
    なうことを特徴とする、 請求項1または2に記載の17α−シアノメチルエスト
    ラ−4,9−ジエン誘導体の製造方法。
  7. 【請求項7】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、 請求項3に記載の一般式II 【化8】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物を不飽和エ
    ーテルを用いて不活性有機溶剤中で触媒を添加しながら
    エーテル化することを特徴とする、請求項1または2に
    記載の17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン
    誘導体の製造方法。
  8. 【請求項8】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、 請求項3に記載の一般式II 【化9】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をトリアル
    キルシリルハロゲン化物を用いてアミンの存在下に不活
    性有機溶剤中で触媒を添加しながらエーテル化すること
    を特徴とする、請求項1または2に記載の17α−シア
    ノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体の製造方法。
  9. 【請求項9】請求項1または2に記載の17α−シアノ
    メチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方法
    において、一般式I 【化10】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アシ
    ル基、またはトリアルキルシリル基を表わし、 R3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物をヒドロキ
    シルアンモニウムクロリドと、アミン中で、または不活
    性溶剤中で酸結合剤を添加しながら反応させ、R1 が1
    〜2個の炭素原子を有するアルキル基で、R2 が1〜1
    0個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、または
    トリアルキルシリル基で、かつR3 がヒドロキシイミノ
    基であるようなヒドロキシイミノステロイド誘導体を分
    離し、 および/または該一般式Iの化合物を酸誘導体と、アミ
    ン中または不活性溶剤中でアミンを添加しながら反応さ
    せ、R1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基で、
    2 が1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、アシ
    ル基、またはトリアルキルシリル基で、かつR3 がアシ
    ルオキシイミノ−またはスルファモイルオキシイミノ基
    であるアシルオキシイミノ誘導体またはスルファモイル
    オキシイミノ誘導体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−、アリール
    イソシアネートまたはアルキルクロロホルメートと、不
    活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、R1 が1
    〜2個の炭素原子を有するアルキル基で、R2 が1〜1
    0個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、または
    トリアルキルシリル基で、かつR3 がアルキルカルバモ
    イルオキシイミノ−、アリールカルバモイルオキシイミ
    ノ基、またはアルキルオキシカルボニルオキシイミノ基
    であるアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリール
    カルバモイルオキシイミノ−またはアルキルオキシカル
    ボニルオキシイミノ誘導体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物を、アルケンまたは不飽
    和エーテルを用いて不活性の有機溶剤中で触媒を添加し
    ながら、R1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基
    で、R2 が1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、
    アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつR3
    アルコキシイミノ−またはトリアルキルシリルオキシイ
    ミノ基であるアルキルオキシイミノ誘導体またはトリア
    ルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換するか、あるい
    はトリアルキルシリルハロゲン化物を用いて不活性の有
    機溶剤中でアミンを添加しながら該アルキルオキシイミ
    ノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体
    に変換することを特徴とする、請求項1または2に記載
    の17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導
    体の製造方法。
  10. 【請求項10】請求項1または2に記載の17α−シア
    ノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体を製造する方
    法において、一般式VI 【化11】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示される化合物
    をリチウムアセトニトリルと反応させるか、または、ト
    リメチルスルホニウムヨージドと反応させ、さらに引続
    きアルカリ金属シアン化物で処理し、一般式I 【化12】 〔式中、 R1 は1〜2個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、 R2 は水素原子を表わし、 R3 は酸素原子の代わりにヒドロキシイミノ基を表わ
    す〕で示される化合物に変え、この一般式Iの化合物を
    酸誘導体と、アミン中で、または不活性誘導体中でアミ
    ンを添加しながら反応させ、R1 が1〜2個の炭素原子
    を有するアルキル基であり、R2 がアシル基であり、か
    つR3 がアシルオキシイミノ基であるようなアシル誘導
    体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−もしくはア
    リールイソシアネートまたはアルキルクロロホルメート
    と、不活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、R
    1 が1〜2個の炭素原子を有するアルキル基であり、R
    2 がアルキルカルバモイル−、アリールカルバモイル
    基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、かつR
    3 がアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカ
    ルバモイルオキシイミノ基、またはアルキルオキシカル
    ボニルオキシイミノ基であるアルキルカルバモイル−、
    アリールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニ
    ル誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミノ生成物
    を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不活性の有
    機溶剤中で触媒を添加しながら、R1 が1〜2個の炭素
    原子を有するアルキル基であり、R2 がアルキル−また
    はトリアルキルシリル基であり、かつR3 がアルコキシ
    イミノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であ
    るようなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導
    体に変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化
    物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添加しながら
    該アルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に変
    換することを特徴とする、請求項1または2に記載の1
    7α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体の
    製造方法。
  11. 【請求項11】少なくとも、請求項1または2に記載の
    17α−シアノメチルエストラ−4,9−ジエン誘導体
    を含有する医薬品。
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