JPS6361314B2 - - Google Patents
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Description
(産業上の利用分野)
本発明は特願昭53―158133号明細書に記載され
ている、4α,5α―エポキシ基を有し、かつ4及
び/又は6位がアルキル化されている新規2α―
シアノ―3―オキソステロイドの中間体に関す
る。 (従来技術) アメリカ特許3296255号明細書には次の如き特
定の2α―シアノ―3―オキソステロイドとその
中間体が開示されている。 (1) 2α―シアノ―3―オキソステロイド: 実施例16(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
アンドロスタン―17β―オール―3―オン 実施例17(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
―17α―エチニルアンドロスタン―17β―オー
ル―3―オン 実施例18(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
―17α―メチルアンドロスタン―17β―オール
―3―オン 実施例34 2α―シアノ―6α,17α―ジメチル―
4―アンドロステン―17β―オール―3―オン 実施例55 2α―シアノ―4―メチル―4―アン
ドロステン―17β―オール―3―オン 実施例56 2α―シアノ―4,17α―ジメチル―
4―アンドロステン―17β―オール―3―オン (2) 中間体イソキサゾール: 実施例16(a) 17β―アセトキシ―4α,5α―エポ
キシアンドロスタノ〔2,3―d〕イソキサゾ
ール 実施例17(a) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロ
キシ―17α―エチニルアンドロスタノ〔2,3
―d〕イソキサゾール 実施例18(a) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロ
キシ―17α―メチルアンドロスタノ〔2,3―
d〕イソキサゾール 実施例34 6α,17α―ジメチル―17β―ヒドロキ
シ―4―アンドロスタノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール 実施例55 4―メチル―17β―ヒドロキシ―4
―アンドロステノ〔2,3―d〕イソキサゾー
ル 実施例56 4,17α―ジメチル―17β―ヒドロキ
シ―4―アンドロステノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール アメリカ特許3296255号発明の2α―シアノ―3
―オキソステロイド類は、内分泌学的、薬理学的
活性、例えば副腎阻止、脳下垂体阻止、電解質変
性、拡張降圧、冠拡張特性を有すると述べられて
いる。 1976年8月のゴードン(Gordon)研究会議の
医化学会議でGordon O.Potts、H.Philip
Schane、Jr及びRobert G.Christiansenにより2α
―シアノ―4α,5α―エポキシアンドロスタン―
17β―オール―3―オンが受精後10日間投与され
る時500mg/Kgの経口量でラツトの、又、5日間
500mg/匹の投薬量でモンキーの妊娠を妨害する
のに有効であること、又、2α―シアノ―4α,5α
―エポキシ―17α―メチルアンドロスタン―17β
―オール―3―オンが500mg/Kgの経口量でラツ
トにおいて同様に有効であることが開示された。 (発明が解決しようとする問題点) 前記特願昭53―158133号明細書には一般式: (式中、Rは水素原子かメチル基であり; R′はヒドロキシ基か低級アルカノイルオキシ
基であり; R″は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基又は低級アルキニル基であり; 或は、R′とR″とは一体となりオキソ基かエチ
レンジオキシ基を表わし; Rは水素原子かメチル基であり; 但し、Rが水素原子の時はRはα―メチル基
であり、 又、Rがメチル基の時はRは水素原子かβ―
メチル基である) で示される化合物とその3―エノール低級アルカ
ン酸エステルが記載されている。 この化合物は妊娠中断剤として役立ち、即ち、
それらは妊娠した雌の哺乳動物に投与された時に
妊娠を中断し、胎児(一人ないし複数)を除去す
る。 一般式の化合物は、本発明の一般式: (式中、R、R′、R″およびRは前記定義通り
である) である化合物から、そのイソキサゾール環を塩基
で開裂させてシアノケトンに変換することにより
得られる。 (発明の構成) 本発明の式の化合物の製造は、式: (式中、R、R′、R″およびRは前記定義通り
である) で示される化合物から、過酸化水素又は過酸によ
る4,5―二重結合のエポキシ化により製造でき
る。 一般式でR、R″、Rが一般式で定義さ
れた通りであり、R′がヒドロキシ基である化合
物及び、4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエ
ノ〔2,3―d〕―イソキサゾール―17―オン、
4―メチル―3,17―ジオキソアンドロスタ―4
―エン―2α―カ―ボニトリル、6α―メチルアン
ドロスタ―4―エノ〔2,3―d〕イソキサゾー
ル―17β―オール、4―メチル―17α―プレグナ
―2,4―ジエン―20―イソ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オールは新規である。 妊娠を中断する組成物中には、経口投与に適当
な薬学的担体中に配合された一般式で示される
化合物の妊娠中断有効量が使用される。 雌哺乳動物の妊娠を中断するためには該動物に
受精卵を着床後に妊娠中断有効量の一般式で示
される化合物を経口投与する。 一般式で示される化合物は25〜500mg/Kg
(体重)の日用量で1〜5日間、好ましくは受精
後少なくとも約8日間一度に投与するのが好まし
い。 本発明の化合物は一般式: の既知ステロイド化合物から製造される。 一般式の化合物を塩基の存在下で低級アルキ
ルギ酸エステルと反応させ、これによりヒドロキ
シメチレン基(OHCH=)をステロイド核の2
位に導入する。ついで、生成ヒドロキシメチレン
誘導体をヒドロキシルアミンと、好ましくは酸性
水性媒体中で相互作用させて一般式の化合物を
得る。 一般式の化合物を一般式の化合物に転化す
るには4,5―位にエポキシドを導入して本発明
の一般式の化合物を得、続いてイソキサゾール
環を開裂する必要がある。イソキサゾール環を開
裂してシアノケトンを生成することは周囲温度の
塩基性媒体中で、好ましくは不活性溶媒中で、ナ
トリウムメトキシドその他のアルカリ金属アルコ
キシド、水酸化カリウムの様なアルカリ金属水酸
化物の様な強塩基を用いて達成される。エポキシ
ドの導入は、4,5―不飽和化合物を過酸化物化
合物、例えば過酸化水素;ヒドロ過酸化t―ブチ
ルの様なヒドロ過酸化アルキル;及び、m―クロ
ロ過安息香酸、p―ニトロ過安息香酸、過酢酸、
過安息香酸、過マレイン酸、過フタル酸等の過
酸;で処理して達成される。 一般式、又はの化合物のR″が低級アル
キル基、低級アルキニル基又は低級アルケニル基
の時は、これら基は1〜3個の炭素原子を有すこ
とができ、従つて、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、エチニル、1―プロピニル、2―
プロピニル、ビニル、アリル、1―プロペニルの
様な基が該当する。 一般式で示される化合物と一般式、で示
される中間体のうちの特定のものとは、受胎後の
経口投与で雌の哺乳動物の妊娠を中断させるのに
役立つことが示された。中活性はSprague―
Dawley雌ラツトで次の如くして評価した。膣の
汚れを採取し、一夜性交後の精子の存在を読み取
つた。精子が発見された日を妊娠第1日とした。
妊娠10日目にテスト化合物を様々な群のラツトに
様々な用量レベルで1度に経口投与した。受精後
15日目にペントバルビタールナトリウムの過剰投
薬によりラツトを殺し、子宮移植部位を計数し
た。各移植部位を発育胎児、死亡胎児又は再吸収
部位として評価した。ついで、テスト動物の100
%における最小有効量(MED100)を定めた。 本発明の組成物は、不活性の薬学的担体に配合
された一般式で示される化合物の中断有効量か
らなる。該組成物は、該量の該化合物を薬学的に
許容される液体ビヒクル、例えばアルコール、グ
リコール、綿実油の水溶液又は油―水エマルジヨ
ン、トラガカントガムサスペンシヨン等に溶解又
は懸濁させ、又は、単独或は常用アジユバント、
例えば炭酸カルシウム、スターチ、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、アカシアガ
ム等と組み合せて錠剤又はカプセルとして単位投
薬体中に配合することにより製造される。カプセ
ルミツクス処方の例は次の通りである。
ている、4α,5α―エポキシ基を有し、かつ4及
び/又は6位がアルキル化されている新規2α―
シアノ―3―オキソステロイドの中間体に関す
る。 (従来技術) アメリカ特許3296255号明細書には次の如き特
定の2α―シアノ―3―オキソステロイドとその
中間体が開示されている。 (1) 2α―シアノ―3―オキソステロイド: 実施例16(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
アンドロスタン―17β―オール―3―オン 実施例17(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
―17α―エチニルアンドロスタン―17β―オー
ル―3―オン 実施例18(b) 2α―シアノ―4α,5α―エポキシ
―17α―メチルアンドロスタン―17β―オール
―3―オン 実施例34 2α―シアノ―6α,17α―ジメチル―
4―アンドロステン―17β―オール―3―オン 実施例55 2α―シアノ―4―メチル―4―アン
ドロステン―17β―オール―3―オン 実施例56 2α―シアノ―4,17α―ジメチル―
4―アンドロステン―17β―オール―3―オン (2) 中間体イソキサゾール: 実施例16(a) 17β―アセトキシ―4α,5α―エポ
キシアンドロスタノ〔2,3―d〕イソキサゾ
ール 実施例17(a) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロ
キシ―17α―エチニルアンドロスタノ〔2,3
―d〕イソキサゾール 実施例18(a) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロ
キシ―17α―メチルアンドロスタノ〔2,3―
d〕イソキサゾール 実施例34 6α,17α―ジメチル―17β―ヒドロキ
シ―4―アンドロスタノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール 実施例55 4―メチル―17β―ヒドロキシ―4
―アンドロステノ〔2,3―d〕イソキサゾー
ル 実施例56 4,17α―ジメチル―17β―ヒドロキ
シ―4―アンドロステノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール アメリカ特許3296255号発明の2α―シアノ―3
―オキソステロイド類は、内分泌学的、薬理学的
活性、例えば副腎阻止、脳下垂体阻止、電解質変
性、拡張降圧、冠拡張特性を有すると述べられて
いる。 1976年8月のゴードン(Gordon)研究会議の
医化学会議でGordon O.Potts、H.Philip
Schane、Jr及びRobert G.Christiansenにより2α
―シアノ―4α,5α―エポキシアンドロスタン―
17β―オール―3―オンが受精後10日間投与され
る時500mg/Kgの経口量でラツトの、又、5日間
500mg/匹の投薬量でモンキーの妊娠を妨害する
のに有効であること、又、2α―シアノ―4α,5α
―エポキシ―17α―メチルアンドロスタン―17β
―オール―3―オンが500mg/Kgの経口量でラツ
トにおいて同様に有効であることが開示された。 (発明が解決しようとする問題点) 前記特願昭53―158133号明細書には一般式: (式中、Rは水素原子かメチル基であり; R′はヒドロキシ基か低級アルカノイルオキシ
基であり; R″は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基又は低級アルキニル基であり; 或は、R′とR″とは一体となりオキソ基かエチ
レンジオキシ基を表わし; Rは水素原子かメチル基であり; 但し、Rが水素原子の時はRはα―メチル基
であり、 又、Rがメチル基の時はRは水素原子かβ―
メチル基である) で示される化合物とその3―エノール低級アルカ
ン酸エステルが記載されている。 この化合物は妊娠中断剤として役立ち、即ち、
それらは妊娠した雌の哺乳動物に投与された時に
妊娠を中断し、胎児(一人ないし複数)を除去す
る。 一般式の化合物は、本発明の一般式: (式中、R、R′、R″およびRは前記定義通り
である) である化合物から、そのイソキサゾール環を塩基
で開裂させてシアノケトンに変換することにより
得られる。 (発明の構成) 本発明の式の化合物の製造は、式: (式中、R、R′、R″およびRは前記定義通り
である) で示される化合物から、過酸化水素又は過酸によ
る4,5―二重結合のエポキシ化により製造でき
る。 一般式でR、R″、Rが一般式で定義さ
れた通りであり、R′がヒドロキシ基である化合
物及び、4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエ
ノ〔2,3―d〕―イソキサゾール―17―オン、
4―メチル―3,17―ジオキソアンドロスタ―4
―エン―2α―カ―ボニトリル、6α―メチルアン
ドロスタ―4―エノ〔2,3―d〕イソキサゾー
ル―17β―オール、4―メチル―17α―プレグナ
―2,4―ジエン―20―イソ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オールは新規である。 妊娠を中断する組成物中には、経口投与に適当
な薬学的担体中に配合された一般式で示される
化合物の妊娠中断有効量が使用される。 雌哺乳動物の妊娠を中断するためには該動物に
受精卵を着床後に妊娠中断有効量の一般式で示
される化合物を経口投与する。 一般式で示される化合物は25〜500mg/Kg
(体重)の日用量で1〜5日間、好ましくは受精
後少なくとも約8日間一度に投与するのが好まし
い。 本発明の化合物は一般式: の既知ステロイド化合物から製造される。 一般式の化合物を塩基の存在下で低級アルキ
ルギ酸エステルと反応させ、これによりヒドロキ
シメチレン基(OHCH=)をステロイド核の2
位に導入する。ついで、生成ヒドロキシメチレン
誘導体をヒドロキシルアミンと、好ましくは酸性
水性媒体中で相互作用させて一般式の化合物を
得る。 一般式の化合物を一般式の化合物に転化す
るには4,5―位にエポキシドを導入して本発明
の一般式の化合物を得、続いてイソキサゾール
環を開裂する必要がある。イソキサゾール環を開
裂してシアノケトンを生成することは周囲温度の
塩基性媒体中で、好ましくは不活性溶媒中で、ナ
トリウムメトキシドその他のアルカリ金属アルコ
キシド、水酸化カリウムの様なアルカリ金属水酸
化物の様な強塩基を用いて達成される。エポキシ
ドの導入は、4,5―不飽和化合物を過酸化物化
合物、例えば過酸化水素;ヒドロ過酸化t―ブチ
ルの様なヒドロ過酸化アルキル;及び、m―クロ
ロ過安息香酸、p―ニトロ過安息香酸、過酢酸、
過安息香酸、過マレイン酸、過フタル酸等の過
酸;で処理して達成される。 一般式、又はの化合物のR″が低級アル
キル基、低級アルキニル基又は低級アルケニル基
の時は、これら基は1〜3個の炭素原子を有すこ
とができ、従つて、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、エチニル、1―プロピニル、2―
プロピニル、ビニル、アリル、1―プロペニルの
様な基が該当する。 一般式で示される化合物と一般式、で示
される中間体のうちの特定のものとは、受胎後の
経口投与で雌の哺乳動物の妊娠を中断させるのに
役立つことが示された。中活性はSprague―
Dawley雌ラツトで次の如くして評価した。膣の
汚れを採取し、一夜性交後の精子の存在を読み取
つた。精子が発見された日を妊娠第1日とした。
妊娠10日目にテスト化合物を様々な群のラツトに
様々な用量レベルで1度に経口投与した。受精後
15日目にペントバルビタールナトリウムの過剰投
薬によりラツトを殺し、子宮移植部位を計数し
た。各移植部位を発育胎児、死亡胎児又は再吸収
部位として評価した。ついで、テスト動物の100
%における最小有効量(MED100)を定めた。 本発明の組成物は、不活性の薬学的担体に配合
された一般式で示される化合物の中断有効量か
らなる。該組成物は、該量の該化合物を薬学的に
許容される液体ビヒクル、例えばアルコール、グ
リコール、綿実油の水溶液又は油―水エマルジヨ
ン、トラガカントガムサスペンシヨン等に溶解又
は懸濁させ、又は、単独或は常用アジユバント、
例えば炭酸カルシウム、スターチ、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、アカシアガ
ム等と組み合せて錠剤又はカプセルとして単位投
薬体中に配合することにより製造される。カプセ
ルミツクス処方の例は次の通りである。
【表】
以下の実施例により本発明を例示する。
実施例 1
(a) 17β―ヒドロキシ―17―メチル―4―(フエ
ニルチオメチル)アンドロスタ―4―エン―3
―オン 904g(3モル)の17α―ヒドロキシ―17―メ
チルアンドロスタ―4―エン―3―オン、650ml
(6.3モル)のチオフエノール、560mlの38%ホル
ムアルデヒド、680mlのトリエチルアミン及び1.7
の無水アルコールの混合物を55時間還流加熱
し、ついで室温まで冷却した。淡褐色溶液を16
の0.5N KOH水溶液に入れて、均一分散サスペ
ンシヨンが形成されるまで20分間撹拌した。粗
紙を使つて生成物を取し、塊を5×1.5の
水で洗つた。固体を4の水に入れてスラリーと
し、斗で分離し、液が中性になるまで水で完
全に洗つた。チオフエノール臭を少くするために
塊を100mlのn―ヘキサンで5度洗い、ついで
40℃で真空乾燥した。この粗物質を6.5の無水
アルコールから再結晶させ、アルコールで洗い、
30〜50℃で真空乾燥して生成物を3度にわけて生
成した〔762g(mp133〜138℃)、141g(mp121
〜128℃)、41g(mp123〜130℃)〕。TLC分析に
よれば第2と第3の収穫物の純度は第一の収穫物
の純度と同一だつた。それゆえ全生成物をあわせ
て全収量で979g(75%)の17β―ヒドロキシ―
17―メチル―4―(フエニルチオメチル)アンド
ロスタ―4―エン―3―オンを得た。 (b) 17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンド
ロスタ―4―エン―3―オン 有効スターラー、窒素導入管、滴下斗、凝縮
管の備わつた22の3頚フラスコに1.8のラネ
―Ni―水スラツジ(W.Grace Co.、No.42000)を
入れた。窒素のゆつくりした流れを加え、3×4
の水ついで4×4のアセトンで完全に触媒を
洗つた。ついで触媒を9の新鮮アセトンに懸濁
し、良く撹拌しながら10分間かけて滴下斗から
17β―ヒドロキシ―17―メチル―4―(フエニル
チオメチル)アンドロスタ―4―エン―3―オン
(520g)のアセトン(3)温溶液(約40℃)を
加えた。温度を注意深く上げて還流させ、静かな
還流を5時間続けた。加熱なく撹拌を一夜維持
し、ついで約2時間放置してラネ―Niを沈澱さ
せた。上澄み液を吸引除去し、触媒を4のアセ
トンで4度洗つた。主要部と洗液とをあわせ、
過助剤で過し、濃縮して全容量を約1とし
た。生成濃稠スラリーを冷却し、過し、塊を
2×50mlの冷アセトンついで3×200mlのn―ヘ
キサンで洗つた。60℃で真空乾燥後、生成物は
316gあり、mpは141〜144℃であり、82%の収率
で17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンドロ
スタ―4―エン―3―オンが得られた。 (c) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―4,17―ジメチルアンドロスタ―4―エン―
3―オン 17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンドロ
スタ―4―エン―3―オン(620g、1.95モル)
の乾燥テトラヒドロフラン(5.5)/メタノー
ル(12ml)中澄明溶液を窒素下で室温で撹拌し、
280g(5モル)のナトリウムメトキシドを一度
に加えた。均一サスペンシヨンが形成されたらす
ぐに610ml(10モル)のギ酸メチルを1.5時間かけ
て滴下斗から導入した。断続的冷却により温度
を20〜25℃に維持した。更に20時間撹拌を続け
た。生じた赤味がかつた褐色の混合物を720mlの
蒸留水で希釈し、真空濃縮して約2.5とした。
残渣を4.5の水で溶解し、炭処理し、過助剤
層で過し、氷浴で囲まれた12バツテリージヤ
ーに入れた。8℃にまで冷却し、PHが約3に下が
るまで有効撹拌しながら800mlの6N HClを滴下
した。この酸性化を2.5時間後に完了させ、生成
濃稠スラリーを更に1.5時間5℃で撹拌し、つい
で過した。水(4×100ml)で完全に洗い、60
℃で真空乾燥して641g(98%)の17β―ヒドロ
キシ―2―ヒドロキシメチレン―4,17―ジメチ
ルアンドロスタ―4―エン―3―オンを淡黄色生
成物として得た。mp182〜188℃。 (d) 4,17―ジメチルアンドロスタ―2,4―ジ
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オ
ール(;R、R″=CH3、R′=OH、R=
H) 746g(2.17モル)の17β―ヒドロキシ―2―ヒ
ドロキシメチレン―4,17―ジメチルアンドロス
タ―4―エン―3―オンと6.5の氷酢酸との混
合物を激しく撹拌し、165g(2.4モル)の塩酸ヒ
ドロキシルアミンと335g(2.46モル)の酢酸ナ
トリウム三水和物とを1の水に含めて得た溶液
を一度に加えた。室温での撹拌を6時間続けた。
生成サスペンシヨンに約15分間かけて全量4.5
の水を加え、更に15分間撹拌し、固体物質を取
した。この固体を水(4×250ml)とn―ヘキサ
ン(1×250ml)で洗い、50℃で一夜真空乾燥し
てmpが170〜178℃の695gの粗生成物を生成し
た。全バツチを、無水アルコール(7)/メタ
ノール(250ml)に溶解し、ついで5℃にまで冷
却することにより再結晶させた。第2の収穫物を
約3.5容量から得た。塊を冷アルコールつい
でn―ヘキサンで洗い、50℃で真空乾燥して430
gの第1収穫物(mp189〜192℃)と107gの第2
収穫物(mp189〜192℃)を得た。母液を真空濃
縮し、更に2つの収穫物を単離した。66g
(mp183〜185℃)、41g(mp167〜177℃)。それ
らを700mlのアルコールから再結晶させ、白色生
成物を150mlの酢酸イソプロピルに入れてスラリ
ーとし、過し、50℃で真空乾燥して更に64gの
良好物質を得、これを初めの2つの収穫物とあわ
せて全量で607g(82%)の4,17―ジメチルア
ンドロスタ―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17β―オールを得た。 (e) 4α,5α―エポキシ―4,17―ジメチルアン
ドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕―イソキサ
ゾール―17β―オール(:R、R″=CH3、
R′=OH、R=H) 537g(1.57モル)の4,17―ジメチルアンド
ロスタ―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサ
ゾール―17β―オールを4の二塩化メチレンに
溶解し、生成溶液を炭で脱色した。液を22の
3頚フラスコに入れ、更に3の二塩化メチレン
で希釈し、3℃に冷却した。40分間かけて、有効
撹拌しながら、又、温度を5℃以下に維持しなが
ら375g(1.75モル)の80%m―クロロ過安息香
酸を滴下した。生成混合物を水浴中で6時間、つ
いで室温で一夜撹拌した。5℃まで冷却し、亜硫
酸ナトリウム溶液(2の水に50gのNa2SO3を
溶解)を加えることにより過剰のm―クロロ過安
息香酸を分解した。生成2相混合物を5分間撹拌
し、固体m―クロロ安息香酸を除くために過
し、塊を500mlの二塩化メチレンで洗つた。
液をあわせ、中性になるまで重炭酸ナトリウム溶
液で処理した。有機層を2の水ついで2の塩
水で洗つた。水層をあわせ、1の二塩化メチレ
ンで1度再抽出し、抽出液を主有機部分とあわせ
た。無水硫酸ナトリウムを乾操させ、炭で脱色
し、濃縮して全容量を3とし、冷却して10℃と
した。生成物を取し、冷イソプロピルアルコー
ル(2×50ml)、n―ヘキサン(3×100ml)で洗
い、ついで60℃で真空乾燥して331g(収穫物
A)、mp221〜224℃、を得た。 濃縮、冷却により液から更に3つの収穫物を
単離した。 B 98g、mp215〜217℃ C 16g、mp187〜192℃ D 15g、mp185〜192℃ 収穫物Bを330mlのジメチルホルムアミドから
結晶させて94gの良好な物質、mp235〜239℃
(収穫物E)を得た。収穫物C、Dを液に加え、
澄明溶液が生ずるまで加熱した。この溶液を加熱
することにより更に23gの生成物(mp225〜233
℃)を回収し、収穫物A、Eとあわせて全収量で
448g(80%)の4α,5α―エポキシ―4,17―ジ
メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イ
ソキサゾール―17β―オールを得た。テトラヒド
ロフラン―エタノール混液から再結晶した時にこ
の化合物のサンプルが無色の艶のない針晶の形で
得られた。mp244〜252℃;〔α〕25 D=+67.7゜(クロ
ロホルム中1%)。 (f) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,
17―ジメチル―3―オキソアンドロスタン―
2α―カーボニトリル(;R、R″=CH3、
R′=OH、R=H) 12の3頚フラスコに7の乾燥テトラヒドロ
フランと425g(1.2モル)の4α,5α―エポキシ―
4,17―ジメチルアンドロスタ―2―エノ〔2,
3―d〕イソキサゾール―17β―オールを入れ
た。生成混合物を激しく撹拌し、窒素の連続流下
で128g(2.4モル)のナトリウムメトキシドを分
割して加えた。生成混合物の室温での撹拌を更に
2時間続け、生成サスペンシヨンを26の冷水と
210mlの濃塩酸とに入れて急冷した。固体を取
し、3×200mlの水で洗い、6の水に入れてス
ラリーとし、過し、3×100mlの水で洗い、35
℃で3日間真空乾燥した。いまだ若干の水を含
み、166〜167℃で溶融する生成物を粉末化し、55
℃で24時間再乾燥した。合計で409g(96%)の
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17―
ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリルを得た。mp172〜174℃。この化合
物のサンプルを水の添加により熱ジメチルホルム
アミドから再結晶させ、80℃で乾燥したらmpは
178〜180℃;〔α〕25 D=+67.4゜(ピリジン中1%)
だつた。 妊娠10日目にトラガカントガム1%水溶液中の
サスペンシヨンとしてラツトに経口投与した時に
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17―
ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリルは48mg/Kgの1回量で妊娠中断剤と
して完全に有効だつた;MED100=48mg/Kg。そ
れは、MED100が300mg/Kgの低級同族体である
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―メチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリルの6倍活性だつた。 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17
―ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―
カーボニトリルも赤毛猿の妊娠中断剤として活性
であることが発見された。8匹の猿の一群に妊娠
約50日目(最初の三ケ月期の最終日)から開始し
て5日間、50mg/匹の日用量で経口投与した時、
8匹の猿は全て流産した。この化合物は又、妊娠
約26日目に開始して5日間投与した時、100mg/
匹/日の用量で7匹の猿の一群の全ての妊娠を停
止させた。 実施例 2 4α,5α―エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―
4,17―ジメチルアンドロスタ―2―エン―2
―カーボニトリル及び4α,5α―エポキシ―3,
17β―ジヒドロキシ―4,17―ジメチルアンド
ロスタ―2―エン―2―カーボニトリル―3,
17―ジアセテート 6.02g(0.0168モル)の4α,5α―エポキシ―
17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチル―3―オキ
ソアンドロスタン―2α―カーボニトリル(実施
例1、f)、20mlの無水酢酸及び25mlのピリジン
の混合物を室温に2日間保持した。反応混合物を
真空濃縮して揮発物を除き、残渣を、ペンタン中
に入れられた300gのシリカゲルのカラムでクロ
マトグラフイーした。残渣をベンゼンと共にカラ
ムに入れ、次の溶媒系列で順次溶出した。 100%ペンタン;2.5%エーテル/ペンタン;10
%エーテル/ペンタン;10%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;15%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;20%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;25%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;100%エーテル;100%ア
セトン。 100%エーテルでの溶出により得られた物質を
アセトニトリルから再結晶させて3.98gの4α,5α
―エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―4,17―
ジメチルアンドロスタ―2―エン―2―カーボニ
トリル3―アセテートを無色微細針晶として得
た。mp207〜209℃;〔α〕25 D=+57.7゜(クロロホル
ム中1%)。 クロマトグラムから溶離された残留物をピリジ
ン中無水酢酸で再アセチル化し、混合物を蒸気浴
で加熱した。それから単離された生成物をエーテ
ル、二塩化メチレン―アセトニトリル、イソプロ
ピルアルコール及びジメチルホルムアミドから結
晶させ、及び/又はそれらでスラリー化し、最後
にジオキサンから再結晶させて2.04gの4α,5α―
エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―4,17―ジ
メチルアンドロスタ―2―エン―2―カーボニト
リル3,17―ジアセテートを無色針晶として得
た。mp261〜264℃;〔α〕25 D=+58.6゜(クロロホル
ム中1%) 緩和なアルカリ条件下(例えば周囲温度でアル
カリ金属炭酸塩を用いる)で該3,17―ジアセテ
ートを選択的に加水分解して4α,5α―エポキシ
―17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチル―3―オ
キソアンドロスタン―2α―カーボニトリル17―
アセテートを得ることができると思われる。 実施例 3 (a) 2―ヒドロキシメチレン―17β―ヒドロキシ
―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―オ
ン 実施例1―(c)の方法と同様な方法により、但し
水素化ナトリウム(15g、50%)をナトリウムメ
トキシドの代わりに使つて32.28gの17β―ヒドロ
キシ―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―
オンと32mlのギ酸メチルから製造した。得られた
20gの生成物はそのまま次反応で使用した。 (b) 4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール
(;R=CH3、R′=OH、R″、R=H) 実施例1―(d)の方法により、エタノール中の20
gの2―ヒドロキシメチレン―17β―ヒドロキシ
―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―オ
ン、4.3gの塩酸ヒドロキシルアミン及び5gの
酢酸ナトリウムから製造し、73%の収率で得た。
酢酸エチルから再結晶後、mp176〜179℃。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17β―オール(;R=CH3、R′=OH、R″、
R=H) 実施例1―(e)の方法により500mlの二塩化メチ
レン中の32.75gの4―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β
―オールと21gの85%m―クロロ過安息香酸から
製造し、13.91gの生成物を得た。酢酸エチル―
エタノール混液から再結晶後、mp220〜226℃;
〔α〕25 D=+92.5゜(クロロホルム中1%)。 ラツトで妊娠10日目の経口投与による妊娠中断
活性をテストした時、4α,5α―エポキシ―4―
メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イ
ソオキサゾール―17β―オールはMED100=500
mg/Kgを示すことが発見された。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―
メチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、R″、
R=H) 実施例1―(f)の方法により11.0gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―エノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール及
び2.26gのナトリウムメトキシドから製造し、
10.62gの生成物を得た。まず酢酸エチル―アセ
トン混液から、ついでエタノール―酢酸エチル混
液から再結晶後、mp192〜193;〔α〕25 D=−13.4゜
(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ルは125mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠中
断剤として完全に有効だつた。それは、MED100
が500mg/Kgであるその低級同族体である4α,5α
―エポキシ―17β―ヒドロキシ―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリルの5倍活性だ
つた。 実施例 4 (a) 4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オン
(;R=CH3、R′とR″は一体となりO、R
=H) クロロクロム酸ピリジニウム(52.0g)の二塩
化メチレン(1000ml)中撹拌サスペンシヨンに4
―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ〔2,3
―d〕イソキサゾール―17β―オール〔実施例3
―(b)〕(61.2g)の二塩化メチレン(1000ml)溶
液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、
ついで25.0gのクロロクロム酸ピリジニウムを加
え、混合物を約16時間以上撹拌した。生成サスペ
ンシヨンをアルミナパツドを通過させて過し、
液を2N塩酸、水、重炭酸ナトリウム希水溶液
で洗つた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、結晶物質が分離するまで液を濃縮
した。生成物を合計で51.2gの4個の収穫物とし
て得た。薄層クロマトグラフイーにより測定して
最小量の極性不純物を含むフラクシヨンを酢酸か
ら再結晶させて11.9gの4―メチルアンドロスタ
―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール
―17―オン、薄黄色粉末、mp236〜238℃、を得
た。 (b) 4α,5α―エポキシ―4―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17―オン(;R=CH3、R′とR″とは一体に
なりO、R=H) 実施例1―(e)の方法により500mlの二塩化メチ
レン中の17.35gの4―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―
オン及び12.5gのm―クロロ過安息香酸から製造
し、7gの生成物を得た。mp249〜251℃;〔α〕
25 D=+135゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オンは
500mg/Kgの一回用量で妊娠中断剤として一部有
効だつた。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―3,17―
ジオキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ル(;R=CH3、R′とR″とは一体になりO、
R=H) 実施例1―(f)の方法により15.3gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―エノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オン及び4.4
gのナトリウムメトキシドから製造し、8.5gの
生成物を得た。アセトニトリルから再結晶後、
mp235〜237℃;〔α〕25 D=+41.0゜(クロロホルム中
1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチル―3,17―ジオキソ
アンドロスタン―2α―カーボニトリルは500mg/
Kgの一回用量で妊娠中断剤として一部有効だつ
た。 実施例 5 4―メチル―3,17―ジオキソアンドロスタ―
4ーエン―2α―カーボニトリル 実施例1―(f)の方法により25.5gの4―メチル
アンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イ
ソキサゾール―17―オン〔実施例4―(a)〕及び
7.55gのナトリウムメトキシドから製造し、11.5
gの生成物を得た。アセトニトリルから再結晶
後、mp202〜205℃;〔α〕25 D=+210゜(クロロホル
ム中1%)。 実施例1―(e)の方法により4―メチル―3,17
―ジオキソアンドロスタ―4ーエン―2α―カー
ボニトリルをn―クロロ過安息香酸が処理するこ
とにより実施例4―(c)の化合物である4α,5α―
エポキシ―4―メチル―3,17―ジオキソアンド
ロスタン―2α―カーボニトリルが得られた。 実施例 6 (a) 4―メチル―17,17―(1,2―エチレンジ
オキシ)アンドロスタ―2,4ージエノ〔2,
3―d〕イソキサゾール(;R=CH3、R′と
R″とは一体となり―OCH2CH2O―、R=
H) 800mlのベンゼン中の39.2gの4―メチル―ア
ンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オン〔実施例4―(a)〕、150mlの
エチレングリコール及び1.5gのp―トルエンス
ルホン酸の混合物を約24時間、水分離器を使いな
がら還流加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を
除去し、残渣をエーテルと二塩化メチレンとの混
液に入れ、希水酸化ナトリウム溶液で洗つた。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
濃縮乾固した。残渣を、2〜3滴のピリジンを含
むエタノールから結晶させて30.16gの4―メチ
ル―17,17―(1,2―エチレンジオキシ)アン
ドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール、mp173〜175℃、を得た。 (b) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17,17―
(1,2―エチレンジオキシ)アンドロスタ―
2ーエノ〔2,3―d〕イソキサゾール(;
R=CH3、R′とR″とは一体になり―
OCH2CH2O―、R=H) 実施例1―(e)の方法により、1mlのピリジンを
含む500mlの二塩化メチレン中の28.82gの4―メ
チル―17,17―(1,2―エチレンジオキシ)ア
ンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール及び16.3gのm―クロロ過安息香酸か
ら製造し、25.90gの生成物を得た。mp205〜211
℃。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17,17―
(1,2―エチレンジオキシ)―3―オキソ
―2αーカーボニトリル(;R=CH3、
R′とR″とは一体となり―OCH2CH2O―、R
=H) 実施例1―(f)の方法により25.9gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチル―17,17―(1,2―エチレ
ンジオキシ)アンドロスタ―2ーエノ〔2,3―
d〕イソキサゾール及び7.1gのナトリウムメト
キシドから製造し、24.47gの生成物を得た。ア
セトニトリルから再結晶後、mp205〜207℃;
〔α〕25 D=−46.4゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチル―17,17―(1,2
―エチレンジオキシ)―3―オキソ―2α―カー
ボニトリルは250mg/Kg(MED100)の一回用量
で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 7 (a) 2―ヒドロキシメチレン―17―ヒドロキシ―
4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―20―
イン―3―オン 実施例1―(c)の方法と同様な方法により、但し
水素化ナトリウム(19.6g)をナトリウムメトキ
シドの代わりに使用して65.9gの17―ヒドロキシ
―4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―20―
イン―3―オン〔mp198〜202℃;〔α〕25 D=+
60.2゜(クロロホルム中1%)〕と64mlのギ酸メチ
ルから製造した。90%を越える粗収率を得た。 (b) 4―メチル―17α―プレグナ―2,4―ジエ
ン―20―イノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17―オール(;R=CH3、R′=OH、R″=C
≡CH、R=H) 3.5gの2―ヒドロキシメチレン―17―ヒドロ
キシ―4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―
20―イン―3―オン、0.75gの塩酸ヒドロキシル
アミン、1.3gの酢酸ナトリウム及び50mlの80%
酢酸から、100℃で1時間加熱することにより製
造した。1.5gの生成物を薄黄色結晶として得た。
エタノール―二塩化メチレン混液から再結晶後、
mp238〜243℃;〔α〕25 D=+0.19゜(クロロホルム中
1%)。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17α―プレ
グナ―2―エン―20―イノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オール(;R=CH3、R′=
OH、R″=C≡CH、R=H) 実施例1―(e)の方法により1000mlの二塩化メチ
レン中の41.7gの4―メチル―17α―プレグナ―
2,4―ジエン―20―イノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール―17―オール及び21.6gのm―クロロ過
安息香酸から製造し、35gの生成物を得、二塩化
メチレン―酢酸エチル混液から結晶化させた。酢
酸エチル―メタノール混液から結晶させたサンプ
ルのmpは245〜247℃だつた。 (d) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―
メチル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イ
ン―2α―カーボニトリル(;R=CH3、
R′=OH、R″=C≡CH、R=H) 実施例1―(f)の方法により25gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチル―17α―プレグナ―2―エン
―20―イノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―
オール及び8.1gのナトリウムメトキシドから製
造し、11.93gの生成物を得た。薄黄色粉末、ア
セトン―酢酸エチル混液から再結晶後、mp199〜
203℃;〔α〕25 D=−83.0゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―2α―カ
ーボニトリルは200mg/Kg(MED100)の一回用
量で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 8 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン
―2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=
OH、R″=CH=CH2、R=H) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―
2α―カーボニトリル(実施例7―(d))(14.8g)
の酢酸エチル(200ml)溶液に1gの10%Pd/C
触媒を加え、混合物を、エチニル基をビニル基に
一部還元する計算量の水素が吸収されるまで水素
化した。反応混合物を過し、液を濃縮乾固
し、残渣をアセトン―テトラヒドロフラン混液か
ら結晶化させた。12gの生成物を水の添加により
ジメチルホルムアミドから再結晶させて10.8gの
4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチ
ル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α
―カーボニトリルを得た。mp206〜208℃;〔α〕
25 D=+82.1゜(ピリジン中1%)。 別法として、実施例1の合成法の追行により
4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチ
ル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α
―カーボニトリルを17α―ビニルアンドロスタ―
4―エン―17―オール―3―オン(17―ビニルテ
ストステロン)から製造できた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α―カ
ーボニトリルは250mg/Kg(MED100)の一回用
量で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 9 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カ
ーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、R″=
CH2CH3、R=H) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―
2α―カーボニトリル〔実施例7―(d)〕(5.5g)の
テトラヒドロフラン(250ml)溶液に0.5gの10%
Pd/C触媒を加え、混合物を、エチニル基をエ
チル基に完全に還元する計算量の水素が吸収され
るまで(約16時間)水素化した。反応混合物を
過し、液を濃縮乾固し、残渣をジメチルホルム
アミド水溶液から結晶化させて4.15gの4α,5α―
エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―3―オ
キソ―17α―プレグナン―2α―カーボニトリル、
mp210〜213℃を得た。テトラヒドロフラン水溶
液から再結晶させた後、サンプルはmp216〜
217.5℃;〔α〕25 D=+77.8゜(ピリジン中1%)を示
した。 別法として、実施例1の合成法を追行して4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カーボニト
リルを17α―エチルアンドロスタ―4―エン―17
―オール―3―オン(17―エチルテストステロ
ン)から製造できた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カーボニト
リルは500mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠
中断剤として完全に有効だつた。 実施例 10 実施例7―(a)で17―ヒドロキシ―4―メチル―
17α―プレグナ―4―エン―20―イン―3―オン
(4―メチル―17―エチニルテストステロン)出
発物質を等モル量の4―メチル―17―(1―プロ
ピニル)テストステロンにかえ、実施例7―(a)〜
(d)、8及び9の連続変換を実施することにより 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(1―プロピニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=C≡CCH3、R=H); 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(1―プロペニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=CH=CHCH3、R=
H);及び 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―プ
ロピル―4―メチル―3―オキソアンドロスタン
―2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=
OH、R″=CH2CH2CH3、R=H); を製造できた。 実施例 11 実施例7―(a)で17―ヒドロキシ―4―メチル―
17α―プレグナ―4―エン―20―イン―3―オン
(4―メチル―17―エチニルテストステロン)出
発物質を等モル量の4―メチル―17―(2―プロ
ピニル)テストステロンにかえ、実施例7―(a)〜
(d)及び8の連続変換を実施することにより 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(2―プロピニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=CH2C≡CH、R=H);
及び 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―ア
リル―4―メチル―3―オキソアンドロスタン―
2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、
R″=CH2CH=CH2、R=H); を製造できた。 後者の化合物はまた、実施例1の合成法を追行
することにより17α―アリルアンドロスタ―4―
エン―17―オール―3―オン(17―アリルテスト
ステロン)からも製造できた。 実施例 12 (a) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―6α―メチルアンドロスタ―4―エン―3―
オン 実施例1―(c)の方法により286gの17β―ヒド
ロキシ―6α―メチルアンドロスタ―4―エン―
3―オン(6α―メチルテストステロン)、410ml
のギ酸メチル、140gのナトリウムメトキシド、
40mlのメタノール及び3のテトラヒドロフラン
から製造した。琥珀色ガラス晶としてほぼ定量収
率で得られた全生成物は次反応でそのまま使用し
た。 (b) 6α―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール
(;R、R′=H、R″=OH、R=α−CH3) 実施例1―(d)の方法により312gの17β―ヒド
ロキシ―2―ヒドロキシメチレン―6α―メチル
アンドロスタ―4―エン―3―オン、75gの塩酸
ヒドロキシルアミン、135gの酢酸ナトリウム・
三水和物及び3の氷酢酸から製造し、181gの
生成物を得た。イソプロピルアルコールから結晶
後、mp180〜183℃、酢酸イソプロピルから再結
晶後のサンプルはmpが188〜190℃だつた。 (c) 4α,5α―エポキシ―6α―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17β―オール(;R、R′=H、R″=OH、R
=α―CH3) 実施例1―(e)の方法により2.5の二塩化メチ
レン中の181gの6α―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β
―オール及び128gのm―クロロ過安息香酸から
製造し、酢酸イソプロピルでスラリー化して127
gの生成物、mp212〜214℃、を得た。酢酸エチ
ルから再結晶させたサンプルのmpは220〜222℃
だつた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―6α―メチルアンドロスタ―2―
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オー
ルは500mg/Kgの一回用量で妊娠中断剤としての
活性を示した。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α―
メチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリル(;R、R′=H、R″=OH、R
=α―CH3) 85%水酸化カリウム(44g)の水(950ml)溶
液を室温にまで冷却し、4α,5α―エポキシ―6α
―メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕
イソキサゾール―17β―オール(127g)のテト
ラヒドロフラン(1)中サスペンシヨンを加
え、300mlのテトラヒドロフラン中でリンスした。
反応混合物を約16時間撹拌し、室温で3日放置し
た。反応混合物を過し、250mlの濃塩酸と3
の水との氷浴冷却混合物にゆつくり注ぎ入れた。
撹拌により分離、結晶した生成物を集め、水で洗
い、熱ジメチルホルムアミドに溶解した。生成溶
液を過し、温水で希釈してほぼ混濁させ、氷浴
中で冷却した。分離した固体生成物を集め、55℃
で真空乾燥して88gの4α,5α―エポキシ―17β―
ヒドロキシ―6α―メチル―3―オキソアンドロ
スタン―2α―カーボニトリル、mp246〜249℃、
を得た。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α―メチル―
3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ルは10mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠中断
剤として完全に有効であり、その低級同族体であ
る4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―3―オ
キソアンドロスタン―2α―カーボニトリル
(MED100=500mg/Kg)の5倍活性である。 実施例12―(a)で17β―ヒドロキシ―6α―メチル
アンドロスタ―4―エン―3―オン出発物質を等
モル量の17β―ヒドロキシ―6α,17―ジメチルア
ンドロスタ―4―エン―3―オンにかえ、実施例
12―(a)〜(d)の変換を実施することにより4α,5α
―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α,17―ジメチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリル(;R=H、R′=CH3、R″=OH、R
=CH3)、mp247〜255℃、を製造した。 実施例 13 (a) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―4,6β―ジメチルアンドロスタ―4―エン
―3―オン 実施例1―(c)の方法により28.1gの17β―ヒド
ロキシ―4,6β―ジメチルアンドロスタ―4―
エン―3―オン〔Burn等、テトラヘドロン19、
1762(1963)〕、24.9gのギ酸メチル及び11.4gの
ナトリウムメトキシドから製造し、24.8gの固体
生成物を得、これをそのまま次反応で使用した。 (b) 4,6β―ジメチルアンドロスタ―2,4―
ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―
オール(;R=CH3、R′=OH、R″=H、R
=β―CH3) 実施例1―(d)の方法により20.8gの17β―ヒド
ロキシ―2―ヒドロキシメチレン―4,6β―ジ
メチルアンドロスタ―4―エン―3―オン、4.4
gの塩酸ヒドロキシルアミン、8.2gの酢酸ナト
リウム・三水和物及び250mlの酢酸から製造し、
19.9gの生成物を無色固体として得た。 (c) 4α,5α―エポキシ―4,6β―ジメチルアン
ドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾ
ール―17β―オール(;R=CH3、R′=OH、
R″=H、R=β―CH3) 実施例1―(e)の方法により320mlの二塩化メチ
レン中の23.2gの4,6β―ジメチルアンドロスタ
―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール
―17β―オール及び15.8gのm―クロロ過安息香
酸から製造した。粗生成物をWaterのLC#500高
圧液体クロマトグラフイー法によりクロマトグラ
フイーし、n―ヘキサン(酢酸エチルの含有量を
高めていく)で溶出して17.4gのエポキシ化生成
物を得、そのまま次反応で使用した。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,
6β―ジメチル―3―オキソアンドロスタ―2α
―カーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、
R″=H、R=β―CH3) 実施例1―(f)の方法により400mlのテトラヒド
ロフラン中の17.4gの4α,5α―エポキシ―4,
6β―ジメチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3
―d〕イソキサゾール―17β―オール及び7.88g
のナトリウムメトキシドから製造し、15.4gの生
成物を得た。ジメチルホルムアミド水溶液から再
結晶後、mp231〜232℃;〔α〕25 D=−70.5゜(クロロ
ホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,6β―ジメ
チル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボ
ニトリルは500mg/Kg(MED100)の一回用量で
妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例13―(a)で17β―ヒドロキシ―4,6β―ジ
メチルアンドロスタ―4―エン―3―オン出発物
質を等モル量の17β―ヒドロキシ―4,6β,17―
トリメチルアンドロスタ―4―エン―3―オン
(Burn等、上記引用文中)にかえ、実施例13―(a)
〜(d)の変換を実施することにより4α,5α―エポ
キシ―17β―ヒドロキシ―4,6β,17―トリメチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリル(;R、R″=CH3、R′=OH、R=β
―CH3)を製造できた。
ニルチオメチル)アンドロスタ―4―エン―3
―オン 904g(3モル)の17α―ヒドロキシ―17―メ
チルアンドロスタ―4―エン―3―オン、650ml
(6.3モル)のチオフエノール、560mlの38%ホル
ムアルデヒド、680mlのトリエチルアミン及び1.7
の無水アルコールの混合物を55時間還流加熱
し、ついで室温まで冷却した。淡褐色溶液を16
の0.5N KOH水溶液に入れて、均一分散サスペ
ンシヨンが形成されるまで20分間撹拌した。粗
紙を使つて生成物を取し、塊を5×1.5の
水で洗つた。固体を4の水に入れてスラリーと
し、斗で分離し、液が中性になるまで水で完
全に洗つた。チオフエノール臭を少くするために
塊を100mlのn―ヘキサンで5度洗い、ついで
40℃で真空乾燥した。この粗物質を6.5の無水
アルコールから再結晶させ、アルコールで洗い、
30〜50℃で真空乾燥して生成物を3度にわけて生
成した〔762g(mp133〜138℃)、141g(mp121
〜128℃)、41g(mp123〜130℃)〕。TLC分析に
よれば第2と第3の収穫物の純度は第一の収穫物
の純度と同一だつた。それゆえ全生成物をあわせ
て全収量で979g(75%)の17β―ヒドロキシ―
17―メチル―4―(フエニルチオメチル)アンド
ロスタ―4―エン―3―オンを得た。 (b) 17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンド
ロスタ―4―エン―3―オン 有効スターラー、窒素導入管、滴下斗、凝縮
管の備わつた22の3頚フラスコに1.8のラネ
―Ni―水スラツジ(W.Grace Co.、No.42000)を
入れた。窒素のゆつくりした流れを加え、3×4
の水ついで4×4のアセトンで完全に触媒を
洗つた。ついで触媒を9の新鮮アセトンに懸濁
し、良く撹拌しながら10分間かけて滴下斗から
17β―ヒドロキシ―17―メチル―4―(フエニル
チオメチル)アンドロスタ―4―エン―3―オン
(520g)のアセトン(3)温溶液(約40℃)を
加えた。温度を注意深く上げて還流させ、静かな
還流を5時間続けた。加熱なく撹拌を一夜維持
し、ついで約2時間放置してラネ―Niを沈澱さ
せた。上澄み液を吸引除去し、触媒を4のアセ
トンで4度洗つた。主要部と洗液とをあわせ、
過助剤で過し、濃縮して全容量を約1とし
た。生成濃稠スラリーを冷却し、過し、塊を
2×50mlの冷アセトンついで3×200mlのn―ヘ
キサンで洗つた。60℃で真空乾燥後、生成物は
316gあり、mpは141〜144℃であり、82%の収率
で17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンドロ
スタ―4―エン―3―オンが得られた。 (c) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―4,17―ジメチルアンドロスタ―4―エン―
3―オン 17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチルアンドロ
スタ―4―エン―3―オン(620g、1.95モル)
の乾燥テトラヒドロフラン(5.5)/メタノー
ル(12ml)中澄明溶液を窒素下で室温で撹拌し、
280g(5モル)のナトリウムメトキシドを一度
に加えた。均一サスペンシヨンが形成されたらす
ぐに610ml(10モル)のギ酸メチルを1.5時間かけ
て滴下斗から導入した。断続的冷却により温度
を20〜25℃に維持した。更に20時間撹拌を続け
た。生じた赤味がかつた褐色の混合物を720mlの
蒸留水で希釈し、真空濃縮して約2.5とした。
残渣を4.5の水で溶解し、炭処理し、過助剤
層で過し、氷浴で囲まれた12バツテリージヤ
ーに入れた。8℃にまで冷却し、PHが約3に下が
るまで有効撹拌しながら800mlの6N HClを滴下
した。この酸性化を2.5時間後に完了させ、生成
濃稠スラリーを更に1.5時間5℃で撹拌し、つい
で過した。水(4×100ml)で完全に洗い、60
℃で真空乾燥して641g(98%)の17β―ヒドロ
キシ―2―ヒドロキシメチレン―4,17―ジメチ
ルアンドロスタ―4―エン―3―オンを淡黄色生
成物として得た。mp182〜188℃。 (d) 4,17―ジメチルアンドロスタ―2,4―ジ
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オ
ール(;R、R″=CH3、R′=OH、R=
H) 746g(2.17モル)の17β―ヒドロキシ―2―ヒ
ドロキシメチレン―4,17―ジメチルアンドロス
タ―4―エン―3―オンと6.5の氷酢酸との混
合物を激しく撹拌し、165g(2.4モル)の塩酸ヒ
ドロキシルアミンと335g(2.46モル)の酢酸ナ
トリウム三水和物とを1の水に含めて得た溶液
を一度に加えた。室温での撹拌を6時間続けた。
生成サスペンシヨンに約15分間かけて全量4.5
の水を加え、更に15分間撹拌し、固体物質を取
した。この固体を水(4×250ml)とn―ヘキサ
ン(1×250ml)で洗い、50℃で一夜真空乾燥し
てmpが170〜178℃の695gの粗生成物を生成し
た。全バツチを、無水アルコール(7)/メタ
ノール(250ml)に溶解し、ついで5℃にまで冷
却することにより再結晶させた。第2の収穫物を
約3.5容量から得た。塊を冷アルコールつい
でn―ヘキサンで洗い、50℃で真空乾燥して430
gの第1収穫物(mp189〜192℃)と107gの第2
収穫物(mp189〜192℃)を得た。母液を真空濃
縮し、更に2つの収穫物を単離した。66g
(mp183〜185℃)、41g(mp167〜177℃)。それ
らを700mlのアルコールから再結晶させ、白色生
成物を150mlの酢酸イソプロピルに入れてスラリ
ーとし、過し、50℃で真空乾燥して更に64gの
良好物質を得、これを初めの2つの収穫物とあわ
せて全量で607g(82%)の4,17―ジメチルア
ンドロスタ―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17β―オールを得た。 (e) 4α,5α―エポキシ―4,17―ジメチルアン
ドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕―イソキサ
ゾール―17β―オール(:R、R″=CH3、
R′=OH、R=H) 537g(1.57モル)の4,17―ジメチルアンド
ロスタ―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサ
ゾール―17β―オールを4の二塩化メチレンに
溶解し、生成溶液を炭で脱色した。液を22の
3頚フラスコに入れ、更に3の二塩化メチレン
で希釈し、3℃に冷却した。40分間かけて、有効
撹拌しながら、又、温度を5℃以下に維持しなが
ら375g(1.75モル)の80%m―クロロ過安息香
酸を滴下した。生成混合物を水浴中で6時間、つ
いで室温で一夜撹拌した。5℃まで冷却し、亜硫
酸ナトリウム溶液(2の水に50gのNa2SO3を
溶解)を加えることにより過剰のm―クロロ過安
息香酸を分解した。生成2相混合物を5分間撹拌
し、固体m―クロロ安息香酸を除くために過
し、塊を500mlの二塩化メチレンで洗つた。
液をあわせ、中性になるまで重炭酸ナトリウム溶
液で処理した。有機層を2の水ついで2の塩
水で洗つた。水層をあわせ、1の二塩化メチレ
ンで1度再抽出し、抽出液を主有機部分とあわせ
た。無水硫酸ナトリウムを乾操させ、炭で脱色
し、濃縮して全容量を3とし、冷却して10℃と
した。生成物を取し、冷イソプロピルアルコー
ル(2×50ml)、n―ヘキサン(3×100ml)で洗
い、ついで60℃で真空乾燥して331g(収穫物
A)、mp221〜224℃、を得た。 濃縮、冷却により液から更に3つの収穫物を
単離した。 B 98g、mp215〜217℃ C 16g、mp187〜192℃ D 15g、mp185〜192℃ 収穫物Bを330mlのジメチルホルムアミドから
結晶させて94gの良好な物質、mp235〜239℃
(収穫物E)を得た。収穫物C、Dを液に加え、
澄明溶液が生ずるまで加熱した。この溶液を加熱
することにより更に23gの生成物(mp225〜233
℃)を回収し、収穫物A、Eとあわせて全収量で
448g(80%)の4α,5α―エポキシ―4,17―ジ
メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イ
ソキサゾール―17β―オールを得た。テトラヒド
ロフラン―エタノール混液から再結晶した時にこ
の化合物のサンプルが無色の艶のない針晶の形で
得られた。mp244〜252℃;〔α〕25 D=+67.7゜(クロ
ロホルム中1%)。 (f) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,
17―ジメチル―3―オキソアンドロスタン―
2α―カーボニトリル(;R、R″=CH3、
R′=OH、R=H) 12の3頚フラスコに7の乾燥テトラヒドロ
フランと425g(1.2モル)の4α,5α―エポキシ―
4,17―ジメチルアンドロスタ―2―エノ〔2,
3―d〕イソキサゾール―17β―オールを入れ
た。生成混合物を激しく撹拌し、窒素の連続流下
で128g(2.4モル)のナトリウムメトキシドを分
割して加えた。生成混合物の室温での撹拌を更に
2時間続け、生成サスペンシヨンを26の冷水と
210mlの濃塩酸とに入れて急冷した。固体を取
し、3×200mlの水で洗い、6の水に入れてス
ラリーとし、過し、3×100mlの水で洗い、35
℃で3日間真空乾燥した。いまだ若干の水を含
み、166〜167℃で溶融する生成物を粉末化し、55
℃で24時間再乾燥した。合計で409g(96%)の
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17―
ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリルを得た。mp172〜174℃。この化合
物のサンプルを水の添加により熱ジメチルホルム
アミドから再結晶させ、80℃で乾燥したらmpは
178〜180℃;〔α〕25 D=+67.4゜(ピリジン中1%)
だつた。 妊娠10日目にトラガカントガム1%水溶液中の
サスペンシヨンとしてラツトに経口投与した時に
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17―
ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリルは48mg/Kgの1回量で妊娠中断剤と
して完全に有効だつた;MED100=48mg/Kg。そ
れは、MED100が300mg/Kgの低級同族体である
4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―メチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリルの6倍活性だつた。 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,17
―ジメチル―3―オキソアンドロスタン―2α―
カーボニトリルも赤毛猿の妊娠中断剤として活性
であることが発見された。8匹の猿の一群に妊娠
約50日目(最初の三ケ月期の最終日)から開始し
て5日間、50mg/匹の日用量で経口投与した時、
8匹の猿は全て流産した。この化合物は又、妊娠
約26日目に開始して5日間投与した時、100mg/
匹/日の用量で7匹の猿の一群の全ての妊娠を停
止させた。 実施例 2 4α,5α―エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―
4,17―ジメチルアンドロスタ―2―エン―2
―カーボニトリル及び4α,5α―エポキシ―3,
17β―ジヒドロキシ―4,17―ジメチルアンド
ロスタ―2―エン―2―カーボニトリル―3,
17―ジアセテート 6.02g(0.0168モル)の4α,5α―エポキシ―
17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチル―3―オキ
ソアンドロスタン―2α―カーボニトリル(実施
例1、f)、20mlの無水酢酸及び25mlのピリジン
の混合物を室温に2日間保持した。反応混合物を
真空濃縮して揮発物を除き、残渣を、ペンタン中
に入れられた300gのシリカゲルのカラムでクロ
マトグラフイーした。残渣をベンゼンと共にカラ
ムに入れ、次の溶媒系列で順次溶出した。 100%ペンタン;2.5%エーテル/ペンタン;10
%エーテル/ペンタン;10%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;15%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;20%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;25%エーテル+10%二塩
化メチレン/ペンタン;100%エーテル;100%ア
セトン。 100%エーテルでの溶出により得られた物質を
アセトニトリルから再結晶させて3.98gの4α,5α
―エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―4,17―
ジメチルアンドロスタ―2―エン―2―カーボニ
トリル3―アセテートを無色微細針晶として得
た。mp207〜209℃;〔α〕25 D=+57.7゜(クロロホル
ム中1%)。 クロマトグラムから溶離された残留物をピリジ
ン中無水酢酸で再アセチル化し、混合物を蒸気浴
で加熱した。それから単離された生成物をエーテ
ル、二塩化メチレン―アセトニトリル、イソプロ
ピルアルコール及びジメチルホルムアミドから結
晶させ、及び/又はそれらでスラリー化し、最後
にジオキサンから再結晶させて2.04gの4α,5α―
エポキシ―3,17β―ジヒドロキシ―4,17―ジ
メチルアンドロスタ―2―エン―2―カーボニト
リル3,17―ジアセテートを無色針晶として得
た。mp261〜264℃;〔α〕25 D=+58.6゜(クロロホル
ム中1%) 緩和なアルカリ条件下(例えば周囲温度でアル
カリ金属炭酸塩を用いる)で該3,17―ジアセテ
ートを選択的に加水分解して4α,5α―エポキシ
―17β―ヒドロキシ―4,17―ジメチル―3―オ
キソアンドロスタン―2α―カーボニトリル17―
アセテートを得ることができると思われる。 実施例 3 (a) 2―ヒドロキシメチレン―17β―ヒドロキシ
―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―オ
ン 実施例1―(c)の方法と同様な方法により、但し
水素化ナトリウム(15g、50%)をナトリウムメ
トキシドの代わりに使つて32.28gの17β―ヒドロ
キシ―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―
オンと32mlのギ酸メチルから製造した。得られた
20gの生成物はそのまま次反応で使用した。 (b) 4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール
(;R=CH3、R′=OH、R″、R=H) 実施例1―(d)の方法により、エタノール中の20
gの2―ヒドロキシメチレン―17β―ヒドロキシ
―4―メチルアンドロスタ―4―エン―3―オ
ン、4.3gの塩酸ヒドロキシルアミン及び5gの
酢酸ナトリウムから製造し、73%の収率で得た。
酢酸エチルから再結晶後、mp176〜179℃。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17β―オール(;R=CH3、R′=OH、R″、
R=H) 実施例1―(e)の方法により500mlの二塩化メチ
レン中の32.75gの4―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β
―オールと21gの85%m―クロロ過安息香酸から
製造し、13.91gの生成物を得た。酢酸エチル―
エタノール混液から再結晶後、mp220〜226℃;
〔α〕25 D=+92.5゜(クロロホルム中1%)。 ラツトで妊娠10日目の経口投与による妊娠中断
活性をテストした時、4α,5α―エポキシ―4―
メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イ
ソオキサゾール―17β―オールはMED100=500
mg/Kgを示すことが発見された。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―
メチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、R″、
R=H) 実施例1―(f)の方法により11.0gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―エノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール及
び2.26gのナトリウムメトキシドから製造し、
10.62gの生成物を得た。まず酢酸エチル―アセ
トン混液から、ついでエタノール―酢酸エチル混
液から再結晶後、mp192〜193;〔α〕25 D=−13.4゜
(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ルは125mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠中
断剤として完全に有効だつた。それは、MED100
が500mg/Kgであるその低級同族体である4α,5α
―エポキシ―17β―ヒドロキシ―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリルの5倍活性だ
つた。 実施例 4 (a) 4―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オン
(;R=CH3、R′とR″は一体となりO、R
=H) クロロクロム酸ピリジニウム(52.0g)の二塩
化メチレン(1000ml)中撹拌サスペンシヨンに4
―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ〔2,3
―d〕イソキサゾール―17β―オール〔実施例3
―(b)〕(61.2g)の二塩化メチレン(1000ml)溶
液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、
ついで25.0gのクロロクロム酸ピリジニウムを加
え、混合物を約16時間以上撹拌した。生成サスペ
ンシヨンをアルミナパツドを通過させて過し、
液を2N塩酸、水、重炭酸ナトリウム希水溶液
で洗つた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、結晶物質が分離するまで液を濃縮
した。生成物を合計で51.2gの4個の収穫物とし
て得た。薄層クロマトグラフイーにより測定して
最小量の極性不純物を含むフラクシヨンを酢酸か
ら再結晶させて11.9gの4―メチルアンドロスタ
―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール
―17―オン、薄黄色粉末、mp236〜238℃、を得
た。 (b) 4α,5α―エポキシ―4―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17―オン(;R=CH3、R′とR″とは一体に
なりO、R=H) 実施例1―(e)の方法により500mlの二塩化メチ
レン中の17.35gの4―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―
オン及び12.5gのm―クロロ過安息香酸から製造
し、7gの生成物を得た。mp249〜251℃;〔α〕
25 D=+135゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オンは
500mg/Kgの一回用量で妊娠中断剤として一部有
効だつた。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―3,17―
ジオキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ル(;R=CH3、R′とR″とは一体になりO、
R=H) 実施例1―(f)の方法により15.3gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチルアンドロスタ―2―エノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17―オン及び4.4
gのナトリウムメトキシドから製造し、8.5gの
生成物を得た。アセトニトリルから再結晶後、
mp235〜237℃;〔α〕25 D=+41.0゜(クロロホルム中
1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチル―3,17―ジオキソ
アンドロスタン―2α―カーボニトリルは500mg/
Kgの一回用量で妊娠中断剤として一部有効だつ
た。 実施例 5 4―メチル―3,17―ジオキソアンドロスタ―
4ーエン―2α―カーボニトリル 実施例1―(f)の方法により25.5gの4―メチル
アンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イ
ソキサゾール―17―オン〔実施例4―(a)〕及び
7.55gのナトリウムメトキシドから製造し、11.5
gの生成物を得た。アセトニトリルから再結晶
後、mp202〜205℃;〔α〕25 D=+210゜(クロロホル
ム中1%)。 実施例1―(e)の方法により4―メチル―3,17
―ジオキソアンドロスタ―4ーエン―2α―カー
ボニトリルをn―クロロ過安息香酸が処理するこ
とにより実施例4―(c)の化合物である4α,5α―
エポキシ―4―メチル―3,17―ジオキソアンド
ロスタン―2α―カーボニトリルが得られた。 実施例 6 (a) 4―メチル―17,17―(1,2―エチレンジ
オキシ)アンドロスタ―2,4ージエノ〔2,
3―d〕イソキサゾール(;R=CH3、R′と
R″とは一体となり―OCH2CH2O―、R=
H) 800mlのベンゼン中の39.2gの4―メチル―ア
ンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オン〔実施例4―(a)〕、150mlの
エチレングリコール及び1.5gのp―トルエンス
ルホン酸の混合物を約24時間、水分離器を使いな
がら還流加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を
除去し、残渣をエーテルと二塩化メチレンとの混
液に入れ、希水酸化ナトリウム溶液で洗つた。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
濃縮乾固した。残渣を、2〜3滴のピリジンを含
むエタノールから結晶させて30.16gの4―メチ
ル―17,17―(1,2―エチレンジオキシ)アン
ドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール、mp173〜175℃、を得た。 (b) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17,17―
(1,2―エチレンジオキシ)アンドロスタ―
2ーエノ〔2,3―d〕イソキサゾール(;
R=CH3、R′とR″とは一体になり―
OCH2CH2O―、R=H) 実施例1―(e)の方法により、1mlのピリジンを
含む500mlの二塩化メチレン中の28.82gの4―メ
チル―17,17―(1,2―エチレンジオキシ)ア
ンドロスタ―2,4ージエノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール及び16.3gのm―クロロ過安息香酸か
ら製造し、25.90gの生成物を得た。mp205〜211
℃。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17,17―
(1,2―エチレンジオキシ)―3―オキソ
―2αーカーボニトリル(;R=CH3、
R′とR″とは一体となり―OCH2CH2O―、R
=H) 実施例1―(f)の方法により25.9gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチル―17,17―(1,2―エチレ
ンジオキシ)アンドロスタ―2ーエノ〔2,3―
d〕イソキサゾール及び7.1gのナトリウムメト
キシドから製造し、24.47gの生成物を得た。ア
セトニトリルから再結晶後、mp205〜207℃;
〔α〕25 D=−46.4゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―4―メチル―17,17―(1,2
―エチレンジオキシ)―3―オキソ―2α―カー
ボニトリルは250mg/Kg(MED100)の一回用量
で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 7 (a) 2―ヒドロキシメチレン―17―ヒドロキシ―
4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―20―
イン―3―オン 実施例1―(c)の方法と同様な方法により、但し
水素化ナトリウム(19.6g)をナトリウムメトキ
シドの代わりに使用して65.9gの17―ヒドロキシ
―4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―20―
イン―3―オン〔mp198〜202℃;〔α〕25 D=+
60.2゜(クロロホルム中1%)〕と64mlのギ酸メチ
ルから製造した。90%を越える粗収率を得た。 (b) 4―メチル―17α―プレグナ―2,4―ジエ
ン―20―イノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17―オール(;R=CH3、R′=OH、R″=C
≡CH、R=H) 3.5gの2―ヒドロキシメチレン―17―ヒドロ
キシ―4―メチル―17α―プレグナ―4―エン―
20―イン―3―オン、0.75gの塩酸ヒドロキシル
アミン、1.3gの酢酸ナトリウム及び50mlの80%
酢酸から、100℃で1時間加熱することにより製
造した。1.5gの生成物を薄黄色結晶として得た。
エタノール―二塩化メチレン混液から再結晶後、
mp238〜243℃;〔α〕25 D=+0.19゜(クロロホルム中
1%)。 (c) 4α,5α―エポキシ―4―メチル―17α―プレ
グナ―2―エン―20―イノ〔2,3―d〕イソ
キサゾール―17―オール(;R=CH3、R′=
OH、R″=C≡CH、R=H) 実施例1―(e)の方法により1000mlの二塩化メチ
レン中の41.7gの4―メチル―17α―プレグナ―
2,4―ジエン―20―イノ〔2,3―d〕イソキ
サゾール―17―オール及び21.6gのm―クロロ過
安息香酸から製造し、35gの生成物を得、二塩化
メチレン―酢酸エチル混液から結晶化させた。酢
酸エチル―メタノール混液から結晶させたサンプ
ルのmpは245〜247℃だつた。 (d) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―
メチル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イ
ン―2α―カーボニトリル(;R=CH3、
R′=OH、R″=C≡CH、R=H) 実施例1―(f)の方法により25gの4α,5α―エ
ポキシ―4―メチル―17α―プレグナ―2―エン
―20―イノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17―
オール及び8.1gのナトリウムメトキシドから製
造し、11.93gの生成物を得た。薄黄色粉末、ア
セトン―酢酸エチル混液から再結晶後、mp199〜
203℃;〔α〕25 D=−83.0゜(クロロホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―2α―カ
ーボニトリルは200mg/Kg(MED100)の一回用
量で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 8 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン
―2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=
OH、R″=CH=CH2、R=H) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―
2α―カーボニトリル(実施例7―(d))(14.8g)
の酢酸エチル(200ml)溶液に1gの10%Pd/C
触媒を加え、混合物を、エチニル基をビニル基に
一部還元する計算量の水素が吸収されるまで水素
化した。反応混合物を過し、液を濃縮乾固
し、残渣をアセトン―テトラヒドロフラン混液か
ら結晶化させた。12gの生成物を水の添加により
ジメチルホルムアミドから再結晶させて10.8gの
4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチ
ル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α
―カーボニトリルを得た。mp206〜208℃;〔α〕
25 D=+82.1゜(ピリジン中1%)。 別法として、実施例1の合成法の追行により
4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチ
ル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α
―カーボニトリルを17α―ビニルアンドロスタ―
4―エン―17―オール―3―オン(17―ビニルテ
ストステロン)から製造できた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナ―20―エン―2α―カ
ーボニトリルは250mg/Kg(MED100)の一回用
量で妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例 9 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カ
ーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、R″=
CH2CH3、R=H) 4α,5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メ
チル―3―オキソ―17α―プレグナ―20―イン―
2α―カーボニトリル〔実施例7―(d)〕(5.5g)の
テトラヒドロフラン(250ml)溶液に0.5gの10%
Pd/C触媒を加え、混合物を、エチニル基をエ
チル基に完全に還元する計算量の水素が吸収され
るまで(約16時間)水素化した。反応混合物を
過し、液を濃縮乾固し、残渣をジメチルホルム
アミド水溶液から結晶化させて4.15gの4α,5α―
エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―3―オ
キソ―17α―プレグナン―2α―カーボニトリル、
mp210〜213℃を得た。テトラヒドロフラン水溶
液から再結晶させた後、サンプルはmp216〜
217.5℃;〔α〕25 D=+77.8゜(ピリジン中1%)を示
した。 別法として、実施例1の合成法を追行して4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カーボニト
リルを17α―エチルアンドロスタ―4―エン―17
―オール―3―オン(17―エチルテストステロ
ン)から製造できた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17―ヒドロキシ―4―メチル―
3―オキソ―17α―プレグナン―2α―カーボニト
リルは500mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠
中断剤として完全に有効だつた。 実施例 10 実施例7―(a)で17―ヒドロキシ―4―メチル―
17α―プレグナ―4―エン―20―イン―3―オン
(4―メチル―17―エチニルテストステロン)出
発物質を等モル量の4―メチル―17―(1―プロ
ピニル)テストステロンにかえ、実施例7―(a)〜
(d)、8及び9の連続変換を実施することにより 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(1―プロピニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=C≡CCH3、R=H); 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(1―プロペニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=CH=CHCH3、R=
H);及び 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―プ
ロピル―4―メチル―3―オキソアンドロスタン
―2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=
OH、R″=CH2CH2CH3、R=H); を製造できた。 実施例 11 実施例7―(a)で17―ヒドロキシ―4―メチル―
17α―プレグナ―4―エン―20―イン―3―オン
(4―メチル―17―エチニルテストステロン)出
発物質を等モル量の4―メチル―17―(2―プロ
ピニル)テストステロンにかえ、実施例7―(a)〜
(d)及び8の連続変換を実施することにより 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4―メ
チル―17―(2―プロピニル)―3―オキソアン
ドロスタン―2α―カーボニトリル(;R=
CH3、R′=OH、R″=CH2C≡CH、R=H);
及び 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―17―ア
リル―4―メチル―3―オキソアンドロスタン―
2α―カーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、
R″=CH2CH=CH2、R=H); を製造できた。 後者の化合物はまた、実施例1の合成法を追行
することにより17α―アリルアンドロスタ―4―
エン―17―オール―3―オン(17―アリルテスト
ステロン)からも製造できた。 実施例 12 (a) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―6α―メチルアンドロスタ―4―エン―3―
オン 実施例1―(c)の方法により286gの17β―ヒド
ロキシ―6α―メチルアンドロスタ―4―エン―
3―オン(6α―メチルテストステロン)、410ml
のギ酸メチル、140gのナトリウムメトキシド、
40mlのメタノール及び3のテトラヒドロフラン
から製造した。琥珀色ガラス晶としてほぼ定量収
率で得られた全生成物は次反応でそのまま使用し
た。 (b) 6α―メチルアンドロスタ―2,4―ジエノ
〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オール
(;R、R′=H、R″=OH、R=α−CH3) 実施例1―(d)の方法により312gの17β―ヒド
ロキシ―2―ヒドロキシメチレン―6α―メチル
アンドロスタ―4―エン―3―オン、75gの塩酸
ヒドロキシルアミン、135gの酢酸ナトリウム・
三水和物及び3の氷酢酸から製造し、181gの
生成物を得た。イソプロピルアルコールから結晶
後、mp180〜183℃、酢酸イソプロピルから再結
晶後のサンプルはmpが188〜190℃だつた。 (c) 4α,5α―エポキシ―6α―メチルアンドロス
タ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―
17β―オール(;R、R′=H、R″=OH、R
=α―CH3) 実施例1―(e)の方法により2.5の二塩化メチ
レン中の181gの6α―メチルアンドロスタ―2,
4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β
―オール及び128gのm―クロロ過安息香酸から
製造し、酢酸イソプロピルでスラリー化して127
gの生成物、mp212〜214℃、を得た。酢酸エチ
ルから再結晶させたサンプルのmpは220〜222℃
だつた。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―6α―メチルアンドロスタ―2―
エノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―オー
ルは500mg/Kgの一回用量で妊娠中断剤としての
活性を示した。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α―
メチル―3―オキソアンドロスタン―2α―カ
ーボニトリル(;R、R′=H、R″=OH、R
=α―CH3) 85%水酸化カリウム(44g)の水(950ml)溶
液を室温にまで冷却し、4α,5α―エポキシ―6α
―メチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕
イソキサゾール―17β―オール(127g)のテト
ラヒドロフラン(1)中サスペンシヨンを加
え、300mlのテトラヒドロフラン中でリンスした。
反応混合物を約16時間撹拌し、室温で3日放置し
た。反応混合物を過し、250mlの濃塩酸と3
の水との氷浴冷却混合物にゆつくり注ぎ入れた。
撹拌により分離、結晶した生成物を集め、水で洗
い、熱ジメチルホルムアミドに溶解した。生成溶
液を過し、温水で希釈してほぼ混濁させ、氷浴
中で冷却した。分離した固体生成物を集め、55℃
で真空乾燥して88gの4α,5α―エポキシ―17β―
ヒドロキシ―6α―メチル―3―オキソアンドロ
スタン―2α―カーボニトリル、mp246〜249℃、
を得た。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α―メチル―
3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニトリ
ルは10mg/Kg(MED100)の一回用量で妊娠中断
剤として完全に有効であり、その低級同族体であ
る4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―3―オ
キソアンドロスタン―2α―カーボニトリル
(MED100=500mg/Kg)の5倍活性である。 実施例12―(a)で17β―ヒドロキシ―6α―メチル
アンドロスタ―4―エン―3―オン出発物質を等
モル量の17β―ヒドロキシ―6α,17―ジメチルア
ンドロスタ―4―エン―3―オンにかえ、実施例
12―(a)〜(d)の変換を実施することにより4α,5α
―エポキシ―17β―ヒドロキシ―6α,17―ジメチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリル(;R=H、R′=CH3、R″=OH、R
=CH3)、mp247〜255℃、を製造した。 実施例 13 (a) 17β―ヒドロキシ―2―ヒドロキシメチレン
―4,6β―ジメチルアンドロスタ―4―エン
―3―オン 実施例1―(c)の方法により28.1gの17β―ヒド
ロキシ―4,6β―ジメチルアンドロスタ―4―
エン―3―オン〔Burn等、テトラヘドロン19、
1762(1963)〕、24.9gのギ酸メチル及び11.4gの
ナトリウムメトキシドから製造し、24.8gの固体
生成物を得、これをそのまま次反応で使用した。 (b) 4,6β―ジメチルアンドロスタ―2,4―
ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール―17β―
オール(;R=CH3、R′=OH、R″=H、R
=β―CH3) 実施例1―(d)の方法により20.8gの17β―ヒド
ロキシ―2―ヒドロキシメチレン―4,6β―ジ
メチルアンドロスタ―4―エン―3―オン、4.4
gの塩酸ヒドロキシルアミン、8.2gの酢酸ナト
リウム・三水和物及び250mlの酢酸から製造し、
19.9gの生成物を無色固体として得た。 (c) 4α,5α―エポキシ―4,6β―ジメチルアン
ドロスタ―2―エノ〔2,3―d〕イソキサゾ
ール―17β―オール(;R=CH3、R′=OH、
R″=H、R=β―CH3) 実施例1―(e)の方法により320mlの二塩化メチ
レン中の23.2gの4,6β―ジメチルアンドロスタ
―2,4―ジエノ〔2,3―d〕イソキサゾール
―17β―オール及び15.8gのm―クロロ過安息香
酸から製造した。粗生成物をWaterのLC#500高
圧液体クロマトグラフイー法によりクロマトグラ
フイーし、n―ヘキサン(酢酸エチルの含有量を
高めていく)で溶出して17.4gのエポキシ化生成
物を得、そのまま次反応で使用した。 (d) 4α,5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,
6β―ジメチル―3―オキソアンドロスタ―2α
―カーボニトリル(;R=CH3、R′=OH、
R″=H、R=β―CH3) 実施例1―(f)の方法により400mlのテトラヒド
ロフラン中の17.4gの4α,5α―エポキシ―4,
6β―ジメチルアンドロスタ―2―エノ〔2,3
―d〕イソキサゾール―17β―オール及び7.88g
のナトリウムメトキシドから製造し、15.4gの生
成物を得た。ジメチルホルムアミド水溶液から再
結晶後、mp231〜232℃;〔α〕25 D=−70.5゜(クロロ
ホルム中1%)。 妊娠10日目にラツトに経口投与した時に4α,
5α―エポキシ―17β―ヒドロキシ―4,6β―ジメ
チル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボ
ニトリルは500mg/Kg(MED100)の一回用量で
妊娠中断剤として完全に有効だつた。 実施例13―(a)で17β―ヒドロキシ―4,6β―ジ
メチルアンドロスタ―4―エン―3―オン出発物
質を等モル量の17β―ヒドロキシ―4,6β,17―
トリメチルアンドロスタ―4―エン―3―オン
(Burn等、上記引用文中)にかえ、実施例13―(a)
〜(d)の変換を実施することにより4α,5α―エポ
キシ―17β―ヒドロキシ―4,6β,17―トリメチ
ル―3―オキソアンドロスタン―2α―カーボニ
トリル(;R、R″=CH3、R′=OH、R=β
―CH3)を製造できた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: (式中、Rは水素原子かメチル基であり; R′はヒドロキシ基であり; R″は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基又は低級アルキニル基であり; 或は、R′とR″とは一体となりオキソ基かエチ
レンジオキシ基を表わし; Rは水素原子かメチル基であり; 但し、Rが水素原子の時はRはα―メチル基
であり、 又、Rがメチル基の時はRは水素原子かβ―
メチル基である) で示される化合物。 2 4α,5α―エポキシ―4,17―ジメチルアン
ドロスタ―2―エノ―〔2,3―d〕―イソキサ
ゾール―17β―オールである、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。
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US05/862,417 US4160027A (en) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | Steroid cyanoketones and intermediates |
US862417 | 1997-05-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62142198A JPS62142198A (ja) | 1987-06-25 |
JPS6361314B2 true JPS6361314B2 (ja) | 1988-11-28 |
Family
ID=25338450
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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JP61281639A Granted JPS62142198A (ja) | 1977-12-20 | 1986-11-26 | 新規中間体 |
Family Applications Before (1)
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---|---|---|---|
JP15813378A Granted JPS5488253A (en) | 1977-12-20 | 1978-12-20 | Steroid and its manufacture |
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PT (1) | PT68926A (ja) |
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