NO151467B - Nye 2alfa-cyano-3-okso-steroider med svangerskapsavbrytende virkning. - Google Patents
Nye 2alfa-cyano-3-okso-steroider med svangerskapsavbrytende virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO151467B NO151467B NO784281A NO784281A NO151467B NO 151467 B NO151467 B NO 151467B NO 784281 A NO784281 A NO 784281A NO 784281 A NO784281 A NO 784281A NO 151467 B NO151467 B NO 151467B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- pregnancy
- epoxy
- methyl
- cyano
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-MPRNQXESSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13,17-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-MPRNQXESSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QRHBXQAFGLVWFW-JQMFHEMUSA-N 17beta-Hydroxy-6alpha-methylandrost-4-en-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]21 QRHBXQAFGLVWFW-JQMFHEMUSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SPIFDSWFDKNERT-UHFFFAOYSA-N nickel;hydrate Chemical compound O.[Ni] SPIFDSWFDKNERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
NYE 2a-CYAN0-3-0KS0-STER0IDER MED SVANGERSKAPSAVBRYTENDE VIRKNING.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2a-cyano-3-okso-stéroider med svangerskapsavbrytende virkning.
U.S. patent 3.296.255 beskriver visse 2a-cyano-3-okso-steroider og mellomprodukter for disse forbindelser på
fSigende måte:
(1) 2a-cyano-3-okso-steroider:
Eksempel l6(b) 2oc-cyano-4a,5a-epoksyandrostan-17|3-ol-3-on
Eksempel 17(t>) 2a-cyano-4a,5a-epoksy-17a-etyhylandrostan-17p-
ol-3-on
Eksempel I8(b) 2a-cyano-4a,5a-epoksy-17a-metylandrostan-17P-
ol-3-on
Eksempel 34 2a-cyano-6oc, 17#-dimetyl-4-androsten-17P-ol-
3-on
Eksempel 55 2a-cyano-4-metyl-4-androsten-17p-ol-3-on ' y, H Eksempel 56 2a-cyano-4,17a-dimetyl-4-androsten-17(3-ol-
3-on
(2) Intermediære isoksazoler:
Eksempel l6(a) 17P-acetoksy-4a,5<x-epoksyandrostano/2,3-d7isbks-
azol
Eksempel 17(a) 4a,5a-epoksy-17p-hydroksy-17a-etynylandrostano-^5,3-d7isoksazol
Eksempel 18(a) 4a,5a-epoksy-17P-hydroksy-17a-metylandrostano-3-d7isoksazol
Eksempel 34 6a,17a-dimetyl-17p-hydroksy-4-androstano/2,3-d7-isoksazol
Eksempel 55 4-metyl-17(3-hydroksy-4-androsteno/2,3-d7-isoksazol
Eksempel 56 4,17a-dimetyl-17p-hydroksy-4-androsteno/2,3-d7-isoksazol.
Nevnte 2a-cyano-3-okso-steroider fra U.S. patent 3.296.255 er angitt å ha endokronologisk og farmakologisk aktivitet, f.eks. adrenalhemming, hypofysehemming, elektro-lyttmodifisering, samt egenskaper i forbindelse med for hoyt blodtrykk og hjertelidelser.
Ved en konferanse om medisinsk kjemi, den såkalte Gorden Research Conference, august 1976, ble det beskrevet av Gorden 0. Potts, H. Philip Schane, Jr. og Robert G. Christiansen at 2a, cyano-4a, 5a-epoksyandrostan-17|3-ol-3-on var meget effektiv for avbryting av svangerskapet hos rotter ved en oral dose på 500 mg/kg når forbindelsen ble tilfort 10 dbgn etter inseminasjonen, og hos aper i en dose på 500 mg pr. ape i fem dogn, og at 2a-cyano-4a,5a-epoksy-17a-metylandro-stan-17|3-ol-3-on var effektiv på lignende måte hos rotter i en oral dose på 500 mg pr. kg kroppsvekt.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt nye 2a-cyano-3-okso-steroider med svangerskapsavbrytende virkning, og disse forbindelser er kjennetegnet ved den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl; R' er hydroksy; R" er hydrogen eller metyl, og R"' er hydrogen eller metyl; forutsatt at når R er hydrogen, så er R"' a-metyl, og når er R metyl, så er R"' hydrogen.
Forbindelser med formel I kan brukes som befruktningshindrende midler, dvs. de avbryter svangerskapet når de tilføres til et svangert hunnpattedyr, idet de frembringer en eliminering av fosteret eller fostrene.
Man kan fremstille en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formelen
hvor R, R', R" og R<*>" har samme betydning som ovenfor, ved å epoksydere 4,5-dobbeltbindingen med hydrogenperoksyd'eller en persyre og så spalte isoksazolringen med en base hvorved man får cyanoketonet, og reaksjonene kan utfores eventuelt i omvendt rekkefolge hvis dette er onskelig.
Når epoksyderingstrinnet utfores forst, får. man fremstilt fSigende forbindelser:
I preparater for avbrytning av svangerskap bruker man en svangerskapsavbrytende effektiv mengde av en forbindelse med formel I sammen med en farmasøytisk akseptabelt bæremiddel som er egnet for oral tilførsel.
For å avbryte svangerskapet hos et patte-
dyr tilforer man nevnte pattedyr oralt etter at et befruktet egg har festet seg i livmoren hos nevnte pattedyr, en svangerskapsavbrytende effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Forbindelsen med formel I blir fortrinnsvis tilfort i en daglig dose på 25-500 mg/kg kroppsvekt i en periode på mellom 1 og 5 dogn, fortrinnsvis i et tidsrom på minst 8 dogn etter at insemineringen har funnet sted.
Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles fra en kjent gruppe steroidforbindelser med
formelen:
En forbindelse med formel IV omsettes med et lavere-alkylformiat i nærvær av en base, hvorved en hydroksy-metylengruppe (OHCH=) fores inn i 2-stillingen på steroid-kjernen. Det resulterende hydroksymetylenderivat kan så rea-geres med hydroksylamin, fortrinnsvis i et surt vandig medium, hvorved man får en forbindelse med formel II.
Omdannelsen av en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I, krever at man innforer et epoksyd i 4,5-stillingen og spalter isoksazolringen. Det er likegyl-dig! hvilken rekkefolge man utforer de to reaksjonene, skjont det er foretrukket at ringspaltningen skjer som siste trinn. Spaltningen av isoksazolringen til et cyanoketon utfores i et basisk medium ved romtemperatur, fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel med en sterk base såsom natriummetoksyd eller et annet alkalimetallalkoksyd, eller et alkali-metallhydroksyd såsom kaliumhydroksyd. Innfbringen av epok-sydet utfores ved å behandle den 4,5-umettede forbindelse med en peroksydforbindelse, f.eks. hydrogenperoksyd, alkylhydro-peroksyder såsom 5-hutylhydroperoksyd; og persyrer såsom m-klorperbenzosyre, p-nitroperbenzosyre, pereddiksyre, per-benzosyre, permaleinsyre, perftalsyre og lignende.
Endokrinologisk bedommelse av forbindelser med formel I og visse forbindelser av mellomproduktene med formel II og III har vist at disse kan brukes for å avbryte svangerskap hos pattedyr ved oral tilforsel etter befruktning.
Den svangerskapsavbrytende aktiviteten ble bedomt i Sprague-Dawley hunnrotter på folgende måte: vaginale utpenslinger
ble tatt og avlest for nærvær av sædceller etter parring over natten. Den dagen sædceller kunne påvises ble betegnet som dag 1 av svangerskapet. Proveforbindelsen ble tilfort oralt i en enkelt dose på den tiende dagen av svangerskapet
i varierende dose til forskjellige grupper av rotter. Den femtende dagen etter befruktningen ble rottene drept med en overdose av natriumpentobaribital, og man tellet implanter-ingsstedene i livmoren. Hvert implanteringssted ble bedomt som enten et utviklende foster, et dbdt foster eller et resorbsjonssted. Den minimumseffektive dose i 100% av dyr-ene (MED100) ble så bestemt.
Et preparat innbefatter en svangerskapshindrende effektiv mengde av en forbindelse med formel I i et inert farma-søytisk bærestoff. Nevnte preparat kan fremstilles ved å oppløse eller suspendere forbindelsen i et farmasøytisk akseptabelt væske-formig bærestoff, f.eks. vandig alkohol, glykol, bomullsfrø-oljeopplbsning eller olje-vann-emulsjon, gummi tragakant-suspensjon eller lignende, eller ved at den inkorporeres i en enhetsdoseform i form av tabletter eller kapsler, enten alene eller i kombinasjon med vanlige kjente hjelpemidler,
f.eks. kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talkum, magnesium-stearat, gummi akasia o.l. Illustrerende kapselpreparater er følgende:
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
a) 173- hydroksy- 17- metyl- 4-( fenyltiometyl) androst- 4- en- 3- on
En blanding av 904 g (3 mol) 17a-hydroksy-17-metyl-androst-4-en-3-on, 650 ml (6,3 mol) tiofenol, 560 ml 38% formaldehyd, 680 ml trietylamin og 1,7 1 absolutt alko-
hol ble kokt under tilbakelop i 55 timer og så avkjolt til romtemperatur. Den lysebrune opplosningen ble helt over i 16 1 0,5N vandig kaliumhydroksyd og omrørt i 20 minutter inntil man fikk en jevnt dispergert suspensjon. Produktet ble oppsamlet ved filtrering ved å bruke grovt filtrerpapir, og filterkaken ble vasket med 5 x 1,5 1 vann. Det faste stoff ble utrort i 4 1 vann, skilt i en trakt og igjen vasket med vann inntil filtratet var noytralt. For å redusere lukten av tiofenol, ble filterkaken vasket 5 ganger med 100 ml n-heksan og så torket ved 40°C i vakuum. Omkrystallisering av råproduktet fra 6,5 1 absolutt alkohol, deretter vasking med alkohol og torking ved 30 - 50°C i vakuum ga tre utbyt-
ter av produktet, 762 g, smeltepunkt 133 - 138°C, 141 g, smeltepunkt 121 - 128°C og 41 g, smeltepunkt 123 - 130°C. Renheten på annet og tredje utbytte var identisk med det i
det fbrste utbytte, noe som kunne påvises ved tynnsjiktkroma-tograf ianalyse . Alle utbyttene ble derfor" kombinert til et totalt utbytte på 979 g, 75%, av 17P-hydroksy-17-metyl-4-(fenyltiometyl)androst-4-en-3-on.
b) 17P- hydroksy- 4, 17- dimetylandrost- 4- en- 3- on
I en 22 liters trehalskolbe utstyrt med en effektiv
rbrer, tilfbrselsrbr for nitrogen, dråpetrakt dg en kjoler ble tilsatt 1,8 1 av en Raneynikkel-vannsuspensjon (¥. Grace Co., nr. 42000). En svak strbm av nitrogen ble påsatt, og katalysatoren ble vasket skikkelig med 3x41 vann fulgt av 4x41 aceton. Etter siste acetonvasking ble katalysatoren suspendert i 9 1 fersk aceton og en varm opplosning (ca. 40°C) av 520 g 17P-hydroksy-17-metyl-4-(fenyltiometyl)androst-4-en-3-on i 3 1 aceton ble tilsatt fra dråpetrakten med god omrøring i lbpet av 10 minutter. Temperaturen ble oppvarmet til koking under tilbakelop og dette ble fortsatt i 5 timer. Omrøring uten varme ble fortsatt over natten, hvoretter Raney-nikkelet
ble sedimentert i ca. 2 timer. Den overliggende væske ble fjernet ved utsugning, og katalysatoren vasket 4 ganger med 4 1 aceton. Hovedmengden og vaskeopplosningen ble filtrert gjennom et filter og konsentrert til et totalt volum på ca. 1 liter. Den resulterende tykke suspensjonen ble avkjolt, filtrert, og filterkaken ble vasket med 2 x 50 ml kald aceton og så med 3 x 200 ml n-heksan. Etter tbrking av produktet ved 60°C i vakuum veide det 316 g og smeltet ved 141 - 144°C, et utbytte på 82% av 17|3-hydroksy-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on. c) 17P- hydroksv- 2- hydroksvmetylen- 4. 17- dimetylandrost- 4- en- 3- on En klar opplbsning av 620 g (1,95 mol) av 17P-hydroksy-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on i 5,5 liter torr tetrahydrofuran og 12 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen, hvoretter man på én gang tilsatte 280 g (5 mol) natriummetoksyd. Så snart man hadde fått en jevn suspensjon, tilsatte man 610 ml (10 mol) metylformiat fra en dråpetrakt i lbpet av 1,5 timer. Temperaturen ble holdt på 20 - 25°C ved kjbling en gang iblant. Omrøring ble så fortsatt i 20 timer. Den rodbrune blandingen ble fortynnet med 720 ml destillert vann og konsentrert i vakuum til ca. 2,5 liter. Resten ble opplost i 4,5 liter vann, tilsatt trekull og filtrert gjennom et lag med filterhjelp og plasert i en 12 liters krukke omgitt av et isbad. Blandingen ble avkjolt til 8°C og 800 ml 6N HC1 ble tilsatt under til-strekkelig omrøring inntil pH var senket til ca. 3- Sur-gjoringen var fullstendig i lopet av 2,5 timer, og den resulterende tykke suspensjonen ble omrørt ved 5° i ytterligere 1,5 timer og så filtrert. Vasking med vann (4 x 100 ml) og torking ved 60°C i vakuum ga 641 g (98%) av 173-hydroksy-2-hydroksymetylen-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on som et lyst gult produkt, smeltepunkt 182 - 188°C.
d) 4, 17- dimetylandrosta- 2, 4- dieno/ 2, 3- d7isoksazol- 17g- ol
(((; R og R" er CH3, R' er 0H, R"<»> er H)
En blanding av 746 g (2,17 mol) 173-hydroksy-2-hydroksymetylen-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on og 6,5 liter iseddik ble omrørt kraftig, hvoretter man på én gang tilsatte en opplosning inneholdende 165 g (2,4 mol) hydroksylaminhydroklorid og 335 g (2,46 mol) natriumacetattrihydrat i 1 liter vann. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 6 timer.
Totalt ble 4,5 liter vann tilsatt i lopet av 15 minutter til den resulterende suspensjon, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 kvarter og det faste stoffet frafiltrert. Det ble vasket med vann (4 x 250 ml) og med n-heksan (lx 250 ml) og tbrket ved 50°C i vakuum over natten, hvorved man fikk 695 g av et råprodukt som smeltet ved 170 - 178°C. Hele porsjonen ble omkrystallisert ved at den ble opplost i 7 liter absolutt alkohol og 250 ml metanol, og så avkjolt til 5°C. Man fikk et annet utbytte fra et volum på ca. 3,5 liter. Filter-kakene ble vasket med kald alkohol fulgt av n-heksan og tbrket ved 50°C i vakuum hvorved man fikk 430 g av et fbrste utbytte, smeltepunkt 189 - 192°C og 107 g av et annet utbytte, smeltepunkt 189 - 192°C. Moderluten ble konsentrert i vakuum og man fikk to ytterligere utbytter: 66 g, smeltepunkt 183 - 185°C og 41 g, smeltepunkt 167 - 177°C. Disse ble omkrystallisert fra 700 ml alkohol, og det hvite produktet ble utrbrt 1 150 ml isopropylacetat, filtrert og tbrket ved 50°C i vakuum, hvorved man fikk ytterligere 64 g godt materiale, smeltepunkt 190 - 194°C, og dette ble kombinert med de to fbrste utbyttene til totalt 607 g (82%) av 4,17-dimetylandrosta-2,4-dieno/2,3-d7isoksazol-17p<->ol.
e) 4a. 5a- epoksy- 4. 17- dimetylandrost- 2- eno/ 2. 3- d7isoksazol-173- Ql (III; R og R" er CH^, R» er 0H og R"' er H)
537 g (1,57 mol) 4,17-dimetylandrosta-2,4-dieno-3-d7isoksazol-17p-ol ble opplost i 4 liter metylendiklprid, og opplbsningen ble avfarget med trekull. Filtratet ble plasert i en 22 liters trehalskolbe, fortynnet med ytterligere 3 liter metylendiklorid og avkjolt til 3°C. I lbpet av 40 minutter tilsatte man porsjonsvis 375 g (1,75 mol) 80% m-klorperbenzosyre under effektiv omrøring, og temperaturen ble holdt under 5°C. Blandingen ble omrørt i et isbad i 6 timer og så over natten ved romtemperatur. Den ble så avkjolt til 5°C og overskuddet av m-klorperbenzosyre ble dekomponert ved å tilsette vandig natriumsulfittopplbsning (50 g Na2S0^ i 2 liter vann). Tofaseblandingen ble omrørt i 5 minutter, filtrert for å fjerne fast m-klorbenzosyre, og filterkaken ble
så vasket med 500 ml metylendiklorid. De samlede filtrater ble behandlet med natriumbikarbonatopplbsning inntil noytral reaksjon. Det organiske lag ble vasket med 2 liter vann fulgt av 2 liter natriumkloridopplosning. De samlede vandige lag ble reekstrahert én gang med 1 liter metylendiklorid, og ekstraktene ble' kombinert med den opprinnelige organiske porsjon. Hele oppløsningen ble torket over vannfritt natrium-
sulfat, avfarget med trekull og konsentrert til et totalt volum på 3 liter og avkjolt til 10°C. Produktet ble frafil-
trert, vasket med kald isopropylalkohol (2 x 50 ml) og n-
heksan (3 x 100 ml) og så torket ved 60°C i vakuum, hvorved man fikk 331 g (utbytte A), smeltepunkt 221 - 224°C.
Fra filtratet fikk man tre ytterligere utbytter
ved konsentrasjon og avkjoling:
B. 98 g, smeltepunkt 215 - 217°C
C. 16 g, smeltepunkt 187 - 192°C
D. 15 g, smeltepunkt 185 - 192°C.
Utbytte B ble utkrystallisert fra 330 ml dimetyl-
formamid og ga 94 g godt materiale, smeltepunkt 235 - 239°C
(utbytte E). Utbyttene C og D ble tilsatt filtratet, og bland-
ingen oppvarmet inntil man fikk en klar opplbsning. Ved av-
kjoling av denne fikk man ytterligere 23 g produkt (smeltepunkt 225 - 233°C) som ble innvunnet og kombinert med I utbyttene A og E til et totalt utbytte på 448 g (80%) av 4a,5a-epoksy-4,17-dimetylandrost-2-eno/2,3-d7isoksazol-17p-
ol. En prove av forbindelsen ble så omkrystallisert fra en tetrahydrofuran-etanol-blanding og man fikk produktet i form av fargelbse nåler, smeltepunkt 244 - 252°C, /a7^<5> = +67,7°
( 1% i kloroform).
f) 4«. 5a- epoksy- 17P- hydroksy- 4, 17- dimetyl- 3- oksoandrostan-2q- karbonitril (I; R og R" er CH^, R<*> er OH og R"' er H)
En 12 liters trehalskolbe ble tilsatt 7 liter
torr tetrahydrofuran og 425 g (1,2 mol) 4a,5oc-epoksy-4,17-dimetylandrost-2-eno/2,3-d7isoksazol-17p-ol. Blandingen ble kraftig omrørt, og man tilsatte 128 g (2,4 mol) natriummetoksyd porsjonsvis under nitrogen. Omrøring av blandingen ved rom-
temperatur ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og suspensjonen ble så tilsatt 26 liter kaldt vann og 210 ml konsentrert salt-
syre. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med 3 x 200 ml
vann og så utrort i 6 liter vann, filtrert, vasket med 3 x 100
ml vann og torket ved 35°C i vakuum i 3 dogn. Produktet som endog inneholdt noe vann og smeltet ved 166 - 167°C ble pul-verisert og torket om igjen ved 55°C i 24 timer. Man fikk totalt 409 g ( 96%) 4a,5a-epoksy-17(3-hydroksy-4,17-dimetyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril, smeltepunkt 172 - 174°C. En prove av forbindelsen ble omkrystallisert fra varm dimetylformamid ved tilsetning av vann og så tbrket ved 80°C, og den hadde et smeltepunkt på 178 - 180°C, [ aj^ = +67,4° (1%
i pyridin).
4a,5a-epoksy-17P-hydroksy -4,17-dimetyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril var når det ble tilfbrt oralt som en suspensjon i 1% vandig gummi tragakant til rotter på den tiende dag av svangerskapet, fullstendig effektivt som et befruktningshindrende middel i en enkelt dose på 48 mg/kg,
MED100= 48 mg/kg. Forbindelsen var 6 ganger så aktiv som
sin lavere homolog, 4a,5a-epoksy-17p- ' hydroksy-17-metyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril som hadde MED^0Q = 300 mg/kg.
4a,5a-17p-hydroksy-4,17-dimetyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril ble også funnet å være aktiv som et befruktningshindrende middel i rhesusaper. Når forbindelsen ble tilfbrt oralt til en gruppe på 8 aper idet man begynte på ca.
dag 50 av svangerskapet (slutten av fbrste trimester) i en daglig dose på 50 mg pr. ape i 5 dager, aborterte alle 8
apene. Forbindelsen avsluttet også svangerskapet i alle aper av en gruppe på 7 i en dose på 100 mg pr. ape pr. dogn når den ble tilfort i 5 dogn som begynte på ca. dag 26 av svangerskapet.
Eksempel 2
a) 2- hvdroksvmetylen- 17P- hydroksy- 4- metylandrost- 4- en- 3- on ble fremstilt fra 32,28 g 17p-hydroksy-4-metylandrost-4-en-
3-on og 32 ml metylformat ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, del (c), bortsett fra at natriumhydrid (15 g, 50%) ble brukt istedenfor natriummetoksyd. De 20 g av produktet man fikk ble brukt direkte i neste reaksjon.
b) 4- metylandrosta- 2. 4- dieno/ 2. 3- d7isoksazol- 17g- ol (II, R er CH^, R<1> er 0H, R" og R"<*> er H) ble fremstilt fra 20 g 2-hydroksymetylen-17p-hydroksy-4-metylandrost-4-en-3-on, 4,3 g hydroksylaminhydroklorid og 5 g natriumacetat i etanol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (d), og man fikk
73% utbytte, smeltepunkt 176 - 179°C etter omkrystallisering fra etylacetat.
c) 4a, 5a- epoksy- 4- metylandrost- 2- eno/ 2, 3- d7isoksazol- 17( 3- ol
(III, R er CH3, R' er OH, R" og R"' er H) ble fremstilt fra
32,75 g 4-metylandrosta-2,4-dieno/2,3-d7isoksazol-17P-ol og 21 g 85% m-klorperbenzosyre i 500 ml metylendiklorid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (e), og man fikk 13,91 g produkt, smeltepunkt 220 - 226°C. Det ble omkrystallisert fra etylacetat-etanol og hadde da ^a7jp = +92,5° (1% i kloroform).
4a,5a-epoksy-4-metylandrost-2-eno/2,3-d7isoksazol-
17p-ol hadde en MED100 = 500 mg/kg kroppsvekt når forbind-
elsen ble provet i rotter som svangerskapsavbrytende middel ved oral tilforsel på den tiende dag av svangerskapet.
d) 4a. 5a- epoksv- 17| 3- hydroksy- 4- metyl- 3- oksoandrostan- 2a-
karbonitril (I, R er CH3, R' er OH, R" og R"' er H) ble frem-
stilt fra 11,0 g 4a,5a-epoksy-4-metylandrost-2-eno/2,3-d7-isoksazol-17|3-ol og 2,26 g natriummetoksyd ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (f), og man fikk 10,62 g av produktet, smeltepunkt 192 - 193°C etter omkrystallisering forst fra en etylacetat-acetonblanding og så fra etanol-etylacetat, ^ aj^ = -13,4° (1% i kloroform).
4a,5a-epoksy-17p-hydroksy-4-metyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril var når forbindelsen ble tilfort oralt til rotter på den tiende dag av svangerskapet, fullstendig effek-
tivt som befruktningshindrende middel i en enkelt dose på
125 mg/kg kroppsvekt (MED-^qq) . Forbindelsen var fem ganger så aktiv som sin lavere homolog, 4a,5a-epoksy-17|3-hydroksy-3-oksoandrostan-2a-karbonitril som hadde MED-^qq = 500 mg pr.kg kroppsvekt.
Eksempel 3
a) 176- hydroksy- 2- hydroksymetylen- 6a- metylandrost- 4- en- 5- on ble fremstilt fra 286 g 17P-hydroksy-6a-metylandrost-4-en-3-on
(6a-metyltestosteron), 410 ml metylformat, 140 g natriummetoksyd, 40 ml metanol og 3 liter tetrahydrofuran som beskrevet i eksempel 1, del (c). Det totale produkt som ble oppnådd i nesten kvantitativt utbytte, var et ravaktig, glassaktig produkt og ble brukt direkte i den neste reaksjonen. b) 6q- metvlandrosta- 2. 4- dieno/ 2, 3- d7isooksazol- 17g- ol (II, R og R' er H, R" er OH, R"' er a-CH^) ble fremstilt fra 312 g 17P-hydroksy-2-hydroksymetylen-6a-metylandrost-4-en-3-on, 75 g hydroksylaminhydroklorid, 135 g natriumacetattrihydrat og 3 liter iseddik som beskrevet i eksempel 1, del (d). Man fikk ialt 181 g produkt, smeltepunkt 180 - 183°C, etter utkrystal-lisering fra isopropylalkohol. Etter omkrystallisering fra isopropylacetat hadde en prove et smeltepunkt på 188 - 190°C. c) 4a. 5a- epoksy-. 6a- metylandrost- 2- eno/ 2, 3- d7isoksazol- 17P- ol (III, R og R' er H, R" er OH, R"' er a-CH3) ble fremstilt fra
181 g 6a-metylandrosta-2,4-dieno/S,3-d7isoksazol-17|3-ol og 128 g m-klorperbenzosyre i 2,5 liter metylendiklorid som beskrevet i eksempel 1, del (e), og man fikk 127 g produkt, smeltepunkt 212 - 214°C, etter utrbring med isopropylacetat. Etter omkrystallisering fra etylacetat hadde en prove et smeltepunkt på 220 - 222°C.
4a, 5a-epoksy-6a-metylandrost-2-eno/2,3-d.7isoksazol-173-ol hadde når forbindelsen ble tilfort oralt til rotter på den tiende dag av svangerskapet, en aktivitet som et svanger-skaps avbryt ende middel i en enkelt dose på 500 mg/kg.
d) 4a, 5a- epoksy- 17( 3- hydroksy- 6a- metyl- 3- oksoandrostan-2 a-
karbonitril (I, R og R' er OH, R" er H, R"' er a-CH3)
En opplosning av 44 g 85% kaliumhydroksyd i 950 ml
vann ble avkjolt til romtemperatur, og man tilsatte en sus-
pensjon av 127 g 4a,5a-epoksy-6a-metylandrost-2-eno/2,3-d7-isoksazol-17P-ol i 1 liter tetrahydrofuran og tilsatte der-
etter 300 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 16 timer og så hensatt i 3 dogn ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og langsomt helt over i et is-
bad inneholdende 250 ml konsentrert saltsyre og 3 liter vann.
Det utskilte produkt ble oppsamlet, vasket med vann og opp-
lost i varm dimetylformamid. Den sistnevnte opplbsningen ble filtrert, fortynnet nesten til uklarhet med varmt vann og så
avkjolt i et isbad. Det faste produkt ble oppsamlet og tor-
ket i vakuum ved 55°C, hvorved man fikk 88 g 4a,5oc-epoksy-17P-hydroksy-6a-metyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril, smeltepunkt 246 - 249°C.
4a,5a-epoksy-17P-hydroksy-6a-metyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril var når forbindelsen ble tilfort oralt til rotter på den tiende dag av svangerskapet, fullstendig effek-
tivt som-et svangerskapsavbrytende middel i en enkelt dose på 10 mg/kg kroppsvekt (MED1Qq), og er femti ganger så aktivt som sin lavere homolog 4a,5a-epoksy-173-hydroksy-3-oksoandrostan-2a-karbonitril (MED-^q = 500 mg#g kroppsvekt).
i i
Claims (2)
1. 2a-cyanc—3-oksc—stereoider med svangerskapsavbrytende virkning, karakterisert ved den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller metyl; R' er hydroksy; R" er hydrogen eller metyl; R"<1> er hydrogen eller metyl; forutsatt at når R er hydrogen så er R"' a-metyl, og når R er metyl så er R"' hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4a, 5a-epoksy-17|3-hydroksy-4,17-dimetyl-3-oksoandrostan-2a-karbonitril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/862,417 US4160027A (en) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | Steroid cyanoketones and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784281L NO784281L (no) | 1979-06-21 |
| NO151467B true NO151467B (no) | 1985-01-02 |
| NO151467C NO151467C (no) | 1985-04-17 |
Family
ID=25338450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784281A NO151467C (no) | 1977-12-20 | 1978-12-19 | Nye 2alfa-cyano-3-okso-steroider med svangerskapsavbrytende virkning |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160027A (no) |
| JP (2) | JPS5488253A (no) |
| AR (1) | AR222645A1 (no) |
| AT (1) | AT367070B (no) |
| AU (1) | AU518997B2 (no) |
| BE (1) | BE872886A (no) |
| CA (1) | CA1121340A (no) |
| CH (1) | CH637409A5 (no) |
| DE (1) | DE2855091A1 (no) |
| DK (1) | DK156727C (no) |
| ES (1) | ES476117A1 (no) |
| FI (1) | FI66010C (no) |
| FR (1) | FR2412569A1 (no) |
| GB (2) | GB2010278B (no) |
| HK (1) | HK89287A (no) |
| IE (1) | IE48076B1 (no) |
| IL (1) | IL56076A (no) |
| IT (1) | IT1195258B (no) |
| LU (1) | LU80673A1 (no) |
| MX (1) | MX5535E (no) |
| NL (1) | NL190848C (no) |
| NO (1) | NO151467C (no) |
| NZ (1) | NZ189035A (no) |
| PH (2) | PH14778A (no) |
| PT (1) | PT68926A (no) |
| SE (1) | SE433221B (no) |
| ZA (1) | ZA786746B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4349474A (en) * | 1981-07-27 | 1982-09-14 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| ES526874A0 (es) * | 1982-11-02 | 1985-05-01 | Sterwin Ag | Procedimiento de trituracion de compuestos esteroides |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
| US4459235A (en) * | 1983-03-03 | 1984-07-10 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
| GB8404980D0 (en) * | 1984-02-25 | 1984-03-28 | Sterwin Ag | Steroid compound |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| US4755595A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-05 | Sterling Drug Inc. | Enhanced production of 4,5-unsaturated steroids utilizing methanol solvation |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| US4833133A (en) * | 1986-05-22 | 1989-05-23 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in cattle using epostane |
| US5795881A (en) * | 1987-06-16 | 1998-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type |
| US5215978A (en) * | 1989-06-16 | 1993-06-01 | The Upjohn Company | Method of enhancing egg laying in turkeys using epostane |
| JPH0538929A (ja) * | 1991-08-02 | 1993-02-19 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 車両用空気調和装置 |
| GB2375958B (en) * | 2001-04-09 | 2005-03-02 | George Margetts | The use of steroids to lower the levels of cortisol |
| GB2414238B (en) * | 2004-05-22 | 2006-12-13 | Stegram Pharmaceuticals Ltd | Method for the preparation of trilostane |
| JP5544458B2 (ja) * | 2005-07-12 | 2014-07-09 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾病を治療するための医薬製品の製造においてトリロスタンｉｉｉを使用する方法及びトリロスタンｉｉｉを含む医薬製品 |
| AU2010264525B2 (en) * | 2009-06-22 | 2015-04-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and products for treatment of diseases |
| SG2014009799A (en) | 2009-06-22 | 2014-04-28 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Method for treatment of diseases |
| WO2014100352A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method for treatment of diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3296255A (en) * | 1963-11-29 | 1967-01-03 | Sterling Drug Inc | 2-cyano steroids |
| US3980638A (en) * | 1974-09-20 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Testosterone derivatives |
| US4062954A (en) * | 1976-12-27 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | Process for using a steroid compound |
-
1977
- 1977-12-20 US US05/862,417 patent/US4160027A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-28 NZ NZ189035A patent/NZ189035A/xx unknown
- 1978-11-29 IL IL56076A patent/IL56076A/xx unknown
- 1978-12-01 ZA ZA00786746A patent/ZA786746B/xx unknown
- 1978-12-04 PH PH21883A patent/PH14778A/en unknown
- 1978-12-08 GB GB7847737A patent/GB2010278B/en not_active Expired
- 1978-12-08 GB GB8116136A patent/GB2088878B/en not_active Expired
- 1978-12-13 CA CA000317885A patent/CA1121340A/en not_active Expired
- 1978-12-13 AT AT0888578A patent/AT367070B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 MX MX787593U patent/MX5535E/es unknown
- 1978-12-15 AR AR274829A patent/AR222645A1/es active
- 1978-12-18 PT PT68926A patent/PT68926A/pt unknown
- 1978-12-18 IE IE2492/78A patent/IE48076B1/en unknown
- 1978-12-18 LU LU80673A patent/LU80673A1/xx unknown
- 1978-12-19 DK DK569678A patent/DK156727C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 ES ES476117A patent/ES476117A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 FI FI783901A patent/FI66010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 SE SE7813067A patent/SE433221B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 NL NL7812309A patent/NL190848C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 NO NO784281A patent/NO151467C/no unknown
- 1978-12-19 IT IT31011/78A patent/IT1195258B/it active
- 1978-12-19 CH CH1294978A patent/CH637409A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 JP JP15813378A patent/JPS5488253A/ja active Granted
- 1978-12-20 FR FR7835775A patent/FR2412569A1/fr active Granted
- 1978-12-20 BE BE1009202A patent/BE872886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 DE DE19782855091 patent/DE2855091A1/de active Granted
-
1979
- 1979-06-28 AU AU42089/78A patent/AU518997B2/en not_active Expired
- 1979-09-28 PH PH23081A patent/PH16835A/en unknown
-
1986
- 1986-11-26 JP JP61281639A patent/JPS62142198A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-03 HK HK892/87A patent/HK89287A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151467B (no) | Nye 2alfa-cyano-3-okso-steroider med svangerskapsavbrytende virkning. | |
| TW411345B (en) | 19-nor-pregnene derivatives having progestational properties and devoid of residual androgenic activity, and their pharmaceutical compositions | |
| RU2159774C2 (ru) | Производные сульфамата, способ их получения и фармацевтические составы | |
| SK95894A3 (en) | 11-benzaldoxim-17beta-metoxymethyl-estradiene, method of their preparation and treatments containing these compounds | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| Mooradian et al. | 3-Aminotetrahydrocarbazoles as a new series of central nervous system agents | |
| Nysted et al. | Steroidal Aldosterone Antagonists. VI1 | |
| WO1993013122A1 (de) | 3-methylsulfonylhydrazono- und 3-oxyimino-steroide, ein verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| US4307102A (en) | Phenanthro[2,3-c]pyrazole | |
| DE1298993B (de) | 3-Oxo-8ª‡-17ª‰-hydroxy-17ª‡-aethinyl-oestr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| US3961055A (en) | Hydroxy and ether containing phenothiazine derivatives | |
| NO742091L (no) | ||
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| US2857394A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6218425B1 (en) | 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators | |
| US4226860A (en) | Spiroindolones | |
| NO139125B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av cykloheksantetrolderivater | |
| DE2855091C3 (no) | ||
| EP0116329A1 (de) | Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| KR820000059B1 (ko) | 2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체의 제조방법 | |
| JPS6229428B2 (no) | ||
| US4388311A (en) | Method for the induction of menses | |
| CH514560A (de) | Verfahren zur Herstellung von 17x-Cyanäthinylsteroiden | |
| EP0446124A2 (fr) | Utilisation de composés antiprogestomimétiques pour synchroniser la mise bas chez les animaux d'élevage |