SE433221B - 2alfa-cyano-3-oxo-androstan-derivat - Google Patents
2alfa-cyano-3-oxo-androstan-derivatInfo
- Publication number
- SE433221B SE433221B SE7813067A SE7813067A SE433221B SE 433221 B SE433221 B SE 433221B SE 7813067 A SE7813067 A SE 7813067A SE 7813067 A SE7813067 A SE 7813067A SE 433221 B SE433221 B SE 433221B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- compound
- represents hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 14
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 10
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 101000955333 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 10 Proteins 0.000 description 4
- 102100038976 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 10 Human genes 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UHHSLBAHWLVDOD-UCLRZGAKSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-4,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]1(C)[C@](O)(C#C)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 UHHSLBAHWLVDOD-UCLRZGAKSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WVNOBSQWPJCQSM-KDBJUTIMSA-N (2s,8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-3,17-dioxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-2-carbonitrile Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)[C@H](C#N)C1 WVNOBSQWPJCQSM-KDBJUTIMSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- VGGYHZAAAICLOV-UNHHPVBTSA-N (8R,9S,10R,13S,14R,17S)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-15-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)[C@@H](O)CC(C#CC)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VGGYHZAAAICLOV-UNHHPVBTSA-N 0.000 description 1
- BEZOYFHMEAHZKW-CRGPKYNWSA-N (8S,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-4,10,13-trimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2C(C)CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 BEZOYFHMEAHZKW-CRGPKYNWSA-N 0.000 description 1
- ILGPJZIKYMIGMU-CEGNMAFCSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethenyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ILGPJZIKYMIGMU-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- DFRQHISHXQPKMU-GUCLMQHLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-17-prop-2-enyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DFRQHISHXQPKMU-GUCLMQHLSA-N 0.000 description 1
- AGMWLWXXRRQUTN-KHHGUXELSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-4,10,13-trimethyl-17-prop-2-ynyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]1(C)[C@](O)(CC#C)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 AGMWLWXXRRQUTN-KHHGUXELSA-N 0.000 description 1
- AIBHGUPSMXYEKD-QSEYQVHESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-2-(hydroxymethylidene)-4,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]1(C)[C@@H](O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C(=CO)C1 AIBHGUPSMXYEKD-QSEYQVHESA-N 0.000 description 1
- CHOUAXDNNAVGHR-NWSAAYAGSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHOUAXDNNAVGHR-NWSAAYAGSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RSOKUNXLBOCFIH-INAMJSSCSA-N 17beta-Hydroxy-4-methylandrost-4-en-3-one Chemical compound C([C@]1(C)[C@@H](O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 RSOKUNXLBOCFIH-INAMJSSCSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- FGPGANCDNDLUST-CEGNMAFCSA-N Ethyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 FGPGANCDNDLUST-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
'7813067-1 verkningar, exempelvis adrenal inhibition, elektrolytmodifierande egenskaper, hypotensiva och koronardilatoriska egenskaper.
Vid "the Conference on Medicinal Chemistry of the Gordon Research Conference", augusti 1976, angavs av èordon 0. Potts, H. Philip Schane, Jr. och Robert G. Christiansen att Za-cyano- -4a,Sarepoxiandrostan-l7ß-ol-3-on var effektiv med avseende på avbrott av havandeskap hos råttor vid en oral dos av 500 mg/kg vid tillförsel 10 dagar efter insemination och hos apor vid en dos av 500 mg/apa under 5 dagar; samt att 2a-cyano-4a,5m- epoxi-l7a-metylandrostan-l7ß-ol-3-on på liknande sätt var effek- tiv på råttor vid en oral dos av 500 mg/kg.
Föreliggande uppfinning avser föreningar, som har den allmänna formeln är CH3! ...I vari R betecknar väte eller metyl, R' betecknar hydroxi eller lägre alkanoyloxi, R" betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkenyl eller lägre alkynyl; eller vari R' och R" till- sammans betecknar oxo eller etylendioxi; R"' betecknar väte eller metyl; eller 3-enol-(lägre alkanoat)-estrar därav; under den förutsättningen att när R betecknar väte är R"' a-metyl; och när R'är metyl är R"' väte eller B-metyl.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara såsom kontra- ceptiva medel, dvs. de avbryter havandeskap vid tillförsel till havande däggdjur av honkön och förorsakar eliminering av fetus. d7e1zos7-1 3c Man kan framställa en förening med formeln I av en förening, som har formeln RI CH3 ...II vari R, R', R" och R“' har ovan angiven betydelse, genom epoxidering av 4,5-dubbelbindningen med väteperoxid eller en persyra och klyvning av isoxazolringen med en bas för framställ- ning av cyanoketonen, varvid reaktionerna kan utföras i varje ordningsföljd.
När det första steget är epoxidation har de vid nämnda steg erhållna föreningarna formeln S' _ ' ...III Föreningar med formeln III, vari R, R" och R“' har den vid formeln I angivna betydelsen, varvid R' betecknar hydroxi, och även 4-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]-isoxazol-17-on, 4-metyl-3,l7-dioxoandrost-4-en-2a-karbonitril, 6n-metyl- androst-4-eno[2,3-d]-isoxazol-l7ß-ol och 4-metyl-l7nfpregna- _ _... ...... .uu-_ -. . .. _ ...Ma- . - 7813067-1 -2,4-dien-20-yno[2,3-dlisoxazol-17-ol, är nya.
Vid kompositioner för avbrytande av havandeskap användes en kontraceptivt effektiv mängd av en förening med formeln I tillsammans med en farmaceutisk bärare som.är lämplig för oral tillförsel.
För avbrytning av havandeskap hos ett däggdjur av honkön till- för man däggdjuret oralt, efter implantation av ett befruktat ägg i däggdjuret, en kontraceptivt effektiv mängd av en före- ning med formeln I.
Föreningarna med formeln I tillföres företrädesvis i en daglig dos mellan 25 och 500 mg/kg kroppsvikt under en tidsperiod av l-5 dagar och företrädesvis vid en tidpunkt minst ungefär 8 dagar efter exponering för insemination.
Föreningarna enligt uppfinningen framställes av en känd klass av steroidföreningar, som har formeln R RIII IV En förening med formeln IV bringas att reagera med ett lägre alkylformat i närvaro av en bas, varvid en hydroximetylengrupp (0HCH=) införes i 2-ställningen i steroidkärnan. Det erhållna hydroximetylenderivatat bringas därefter att reagera med hydroxylamin, företrädesvis i surt vattenhaltigt medium, för erhâllning av en förening med formeln II. 78130674 5 : Omvandlingen av en förening med formeln II till en förening”_mJ med formeln I erfordrar införsel av en epoxid i 4,5-ställningen och klyvning av isoxazolringen. De tvâ reaktionerna kan utföras i vardera ordningsföljden även om det föredrages att ringklyv- ningen sker såsom det sista steget. Klyvning av isoxazolringen till en cyanoketon utföres i basiskt medium vid rumstemperatur, företrädesvis i ett inert lösningsmedel med en stark bas såsom natriummetoxid eller alkalimetallalkoxid, eller en alkalimetall- hydroxid såsom kaliumhydroxid. Införsel av epoxiden utföres~~- genom behandling av den 4,5-omättade föreningen med en peroxid- förening, exempelvis väteperoxid, alkylhydroperoxider, såsom t-butylhydroperoxid samt persyror, såsom m-klorperbensoesyra, p-nitroperbensoesyra, perättiksyra, perbensoesyra, permalein- syra, perftalsyra och liknande.
Föreningarna med formeln I, vari R' betecknar lägre alkanoyloxi och 3-enol-(lägre alkanoat)-estrarna, framställes genom konven- tionella förestringsreaktioner såsom genom behandling med den motsvarande syrahalogeniden eller syraanhydriden. Enolestrarna bildas i allmänhet lättare och klyvas lättare än 17-estrarna, särskilt när R" är något annat än väte. Av denna anledning kan estergrupperna införas och avlägsnas selektivt. Lägre alkanoyl- oxigrupperna har företrädesvis l-6 kolatomer och innefattar sålunda sådana grupper som formyloxi, acetoxi, propionyloxi, butyryloxi, isobutyryloxi, hexanoyloxi och liknande.
När R" i föreningarna med formeln I, II eller III är lägre alkyl, lägre alkynyl eller lägre alkenyl, kan grupperna inne- hålla från l-3 kolatomer och innefattar sålunda sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, etynyl, l-propynyl, 2- propynyl, vinyl, allyl och l-propenyl.
,Endokrinologisk värdering av föreningarna med formeln I har visat att de är användhara för att avbryta havandeskap hos däggdjur av honkön vid oral tillförsel efter befruktning.
Den kontraceptiva effekten värderades med användning av Sprague- Dawley-råttor av honkön på följande sätt: vaginalavskrapning uttogs och undersöktes med avseende på närvaron av spermatozoer 7a13osv¥1 6 efter förvaring över natten med råttor av hankön. Den dag sgerma- tozoer konstaterades betecknades såsom dag 1 av havandeskapet.
Testföreningen tillfördes oralt i en enda dos på dag lO av havandeskapet vid varierande dosnivåer i olika grupper av råttor.
På den 15:e dagen efter inseminationen dödades råttorna med en överdos av natriumpentobarbital och implantationsställena i livmodern räknades. Varje implantationsställe bedömdes såsom varande ett foster under utveckling, ett dött foster eller ett resorptionsställe. Den minsta effektiva dosen hos 100 % av djuren (MEDIOO) bestämdes därefter.
Före användning av en förening med formeln I enligt uppfinningen införlivas en kontraceptivt effektiv mängd av denna förening med en inert farmaceutisk bärare. Kompositionen framställes genom upplösning eller suspendering av föreningen i en farmaceu- tiskt godtagbar vätskeformig bärare, t.ex. vattenhaltig alkohol, glykol, bomullsfröoljelösning eller emulsion av typen olja-i- vatten, suspension i dragantgummi eller liknande; eller genom införlivning därav med enhetsdoseringsformer såsom tabletter eller kapslar, antingen enbart eller i kombination med konven- tionella tillsatsmedel, t.ex. kalciumkarbonat, stärkelse, lak- tos, talk, magnesiumstearat, akacisagummi och liknande. Belysande kapselblandningskompositioner är de följande: mg/kapsel mg/kapsel Förening I (mikroniserad) 100 200 stärkelse ' 62 76 , 6 Laktos ' 62 76 , s Talk 5 5 Magnesiumstearat 1 1,8 Neetovikt 23o 360 i Uppfinningen belyses närmare medelst följande exempel. '78130679-12 7 Exempel l.a) l7ß-hydroxi-l7~metyl-4-(fenyltiometyl)-androst- -4-en-3-on ' En blandning av 904 g (3 mol) l70-hydroxi-l7-metyl-androst-4- -en-3~on, 650 ml (6,3 mol) tiofenol, 560 ml 38%-ig formaldehyd, 680 ml trietylamin och l,7 1 absolut alkohol upnhettades under återflöde i S5 timmar och kyldes därefter till rumstemneratur.
Den ljusbruna lösningen uthälldes i 16 l O,5N vattenlösning av kaliumhydroxid och omrördes 20 minuter tills en enhetligt disper- gerad suspension bildats. Produkten tillvaratogs genom filtre- ring med användning av ett grovt filtrerpapper och filter- kakan tvättades med 5 X 1,5 l vatten. Den fasta substansen upp- slammades i 4 l vatten, separerades i en tratt och tvättades åter noggrannt med vatten tills filtratet var neutralt. För att minska lukten av tiofenol tvättades filterkakan 5 gånger med lO0 ml n-hexan och torkades därefter vid 40°C i vakuum. Om- kristallisation av det råa materialet ur 6,5 l absolut alkohol, tvättning med alkohol och torkning vid 30-5OOC i vakuum gav tre produktskördar, 762 g (smältpunkt l33-l38°C), 141 g (smält- punkt l2l-l28°C) och 41 9 (smältpunkt 123-l30°C). Renhetsgraden för den andra och den tredje skörden var identisk med den för den första skörden enligt tunnskiktskromatografisk analys.
Därefter förenades alla skördarna för erhâllning av ett totalt utbyte av 979 g (75 %) av föreningen l7@-hydroxi-l7-metyl-4- -(fenyltiometyl)-androst-4-en-3-on. b) 179-hydroxi-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on I en 22 l trehalsad kolv försedd med en effektiv omrörare, kväveinloppsrör, dropptratt och en kylare infördes 1,8 l upp- slamning av Raney-nickel i vatten (W. Grace Co., "nr. 42000“).
Ett långsamt kväveflöde tillfördes och katalysatorn tvättades noggrannt med 3 x 4 l vatten åtföljt av 4 x 4 l aceton. Efter den sista acetontvättningen suspenderades katalysatorn i 9 l färsk aceton och en varm lösning (ungefär AOOC) av 520 g 179- -hydroxi-l7-metyl~4-(fenyltiometyl)-andrqst-4-en-3-on i 3 l aceton tillsattes från en dropptratt under god omröring under en lO minuters-period. Temperaturen bringades försiktigt till återflödestemperatur och försiktig återflödeskokning fortsattes i 5 timmar. Omröring utan värmning fortsattes över natten och därefter fick Raney-nicklet sedimentera i ungefär 2 timmar. 7813067-1 8 Den överflytande vätskan avlägsnades genom sugning och katalysa- torn tvättades 4 gånger med 4 l aceton. Den förenade huvudandelen och tvättvätskorna filtrerades genom ett filter och koncentrerades till en total volym av ungefär l liter. Den erhållna tjocka upp- slamningen kyldes, filtrerades och filterkakan tvättades med 2 x 50 ml kall aceton och därefter med 3 x 200 ml n-hexan. Efter torkning av produkten vid 6O0C i vakuum vägde den 316 g och smälte vid l4l-l44°C, motsvarande 82 % utbyte av l7S-hydroxi-4,l7-di- metylandrost-4-en-3-on. c) l7%-hydroxi-2-hydroximetylen-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on En klar lösning av 620 g (l,95 mol) 173-hydroxi-4,l7-dimetyl- androst-4-en-3-on i 5,5 l torr tetrahydrofuran och l2 ml meta- nol omrördes vid rumstemperatur under kväve och 280 g (5 mol) natriummetoxid tillsattes på en gång. Så snart en enhetlig suspen- sion bildats infördes 6l0 ml (10 mol) metylformiat från en dropp- tratt under en tidsperiod av 1,5 timmar¿ Temperaturen hölls vid 20-2500 genom intermittent kylning. Omröringen fortsattes där- efter under ytterligare 20 timmar. Den rödbruna blandningen ut- späddes med 720 ml destillerat vatten och koncentrerades i vakuum till ungefär 2,5 l. Återstoden löstes i 4,5 l vatten, behandlades med kol, filtrerades genom ett skikt av filtrerhjälpmedel och. infördes i en 12-liters batteriskål omgiven av ett isbad. Bland- ningen kyldes till 800 och 800 ml 6N HCl tillsattes droppvis under effektiv omröring tills pH sänkts till ungefär 3. Surgör- ningen var avslutad cfter 2,5 timmar och den erhållna tjocka suspensionen omrördes vid 5°C i ytterligare l,5 timmar och filt- rerades därefter. Noggrann tvättning med vatten (4 x 100 ml) och torkning vid 60°C i vakuum gav 641 g (98 %) av föreningen 17B-hydroxi-2-hydroximetylen-4,17-dimetylandrost-4-en-3-on i form av en ljusgul produkt, smältpunkt 182-l88°C. _ d) 4,l7-dimetylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-173-ol [II; R och R" är CH3, R' är OH, R“f är H] En blandning av 746 g (2,l7 mol)'17R-hydroxi-2-hydroximetylen- -4,l7-dimetylandrost-4-en-3-on och 6,5 1 isättiksyra omrördes kraftigt och en lösning innehållande 165 g (2,4 mol) hydroxyl- aminhydroklorid och 335 g (2,46 mol) natriumacetattrihydrat i l liter vatten tillsattes på en gång. Omröringen vid rums- 7813067-1 temperatur fortsattes under en tidsperiod av 6 timmar. Totalt 4,5 l vatten tillsattes under en tidsperiod av ungefär 15 minu- ter till den erhållna suspensionen, blandningen omrördes ytter- ligare l5 minuter och den fasta substansen avfiltrerades. Den- samma tvättades med vatten (4 x 250 ml) och n-hexan (1 x 250 ml) och torkades vid 50°C i vakuum över natten för erhållning av 695 g råprodukt som smälte vid 170-l78°C. Hela satsen omkristalli- serades genom upplösning i 7 l absolut alkohol och 250 ml meta- nol och kyldes därefter till 50C. En andra skörd erhölls ur unge- fär 3,5 liters volym. Filterkakorna tvättades med kall alkohol åtföljt av n-hexan och torkades vid 50°C i vakuum för erhållning av 430 g av en första skörd av material, smältpunkt 189-l92°C och 107 g av en andra skörd, smältpunkt 189-l92°C. Moderluten koncentrerades i vakuum och 2 ytterligare skördar isolerades: se g, smäitpunkt 1s3-1ss°c och 41 g, smäitpunkt 167-177°c.
De omkristalliserades ur 700 ml alkohol och den vita produkten uppslammades i 150 ml isopropylacetat, filtrerades och torkades vid 50°C i vakuum för bildning av ytterligare 64 g gott material, smältpunkt 190-l94°C, som kombinerades med de två första skördar- na för bildning av totalt 607 g (82 %) av föreningen 4,l7-di- metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-176-ol. "e) 4m,5n-epoxi-4,l7-dimetylandrost-2-eno{2,3-d]isoxazol-l7fi-ol un; R och R" är cH3, R' är oH, R"' är H] 537 g (l,57 mol) 4,l7-dímetylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol- -173-ol löstes i 4 l metylendiklorid och lösningen avfärgades med träkol. Filtratet infördes i en 22 l trehalsad kolv, utspäddes med ytterligare 3 l metylenklorid och kyldes till 3°C. Under en tidsperiod av 40 minuter tillsattes portionsvis 375 g (l,75 mol) 80%-ig m-kloroperbensoesyra under effektiv omröring under det att temperaturen hölls under 5°C. Blandningen omrördes i ett is- bad i 6 timmar och över natten vid rumstemperatur. Blandningen kyldes till 5°C och överskottet av m-kloroperbensoesyra sönder- delades genom tillsats av vattenlösning av natriumsulfit (50 g Na2SO3 minuter, filtrerades för avlägsning av fast m-klorobensoesyra och filterkakan tvättades med 500 ml metylendiklorid. De förenade filtraten behandlades med natriumvätekarbonatlösning till neutral i 2 1 Vatten). Den tvåfasiga blandningen omrördes i 5 “7813067-1 l0 reaktion, Det organiska skiktet tvättades med 2 l vatten åtföljt av 2 l saltlösning. De förenade vattenhaltiga skikten åter- extraherades en gång med l l metylendiklorid och extraktet för- enades med huvudandelen. Lösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat, avfärgades med träkol, koncentrerades till en total volym av 3 liter och kyldes till 1o°c. Praaukten fiitrerades, tvättades med kall isopropylalkohol (2 x 50 ml) och n-hexan (3 x 100 ml) och torkades därefter vid 60°C i vakuum för bildning av 331 g (sköra A), smäitpunkt 221-224°c.
Från filtratet erhölls tre ytterligare skördar genom koncentre- ring och kylning: B. 98 g, smäitpunkt 215-217°c c. 16 g, smäitpunkt 187-192°c D. 15 g, smäitpunkt 185-192°c Skörd B kristalliserades ur 330 ml dimetylformamid för bildning av 94 g gott material, smältpunkt 235-239°C (skörd E). Skördarna C och D sattes till filtratet och-blandningen upphettades tills en klar lösning erhölls. Genom kylning av lösningen utvanns ytter- ligare 23 g produkt (smältpunkt 225-233°C) och denna förenades med skördarna A och E för erhållning av ett totalt utbyte av 448 g (80 %) av föreningen 4a,5a-epoxi-4,l7-dimetylandrost-2- -eno[2,3-d]-isoxazol-l7ß-ol. Efter omkristallisation ur en bland- ning av tetrahydrofuran och etanol av ett prov av föreningen erhölls den i form av färglösa matta nålar, smältpunkt.244-252°C; 125 = +s7,7° (1 % 1 kioroform). fd D f) 4a"Sarepoxi-l7ß-hydroxi-4,l7-dimetyl-3-oxoandrostan-Zof karbonitril [I; R och R" är CH3, R' är OH, R"' är H] I en 12-liters trehalsad kolv infördes 7 l torr tetrahydrofuran och 425 g (1,2 mol) 4q,Su-epoxi-4,17-dimetylandrost-2-eno[2,3-d]- -isoxazol-l7ß-ol. Blandningen omrördes kraftigt och l28 g (2,4 mol) natriummetoxid tillsattes portionsvis under ett kontinuer- ligt kvävgasflöde. Omröringen av blandningen vid rumstemperatur fortsattes under ytterligare 2.timmar-ochisuspensionen uthälldes därefter i 26 1 kallt vatten och 210 ml koncentrerad klorvätesyra.
Den fasta substansen filtrerades, tvättades med 3 x 200 ml vatten, uppslammades i 6 l vatten, filtrerades, tvättades med 3 x 100 ml vatten och torkades vid 35°C i 3 dagar. Den erhållna produkten, 7813067-1 ll som fortfarande innehöll en viss mängd vatten och smälte vid 166-l67°C, pulvriserades och torkades åter vid 55°C i 24 d timmar. Totalt erhölls 409 g (96 %) 4d,5crepoxi-l7ß-hydroxi- -4,l7-dimetyl-3-oxoandrostan-Zarkarbonitril, smältpunkt 172- l74°C. Efter omkristallisation ur het dimetylformamid genom tillsats av vatten och torkning vid 80°C hade ett prov av före- ningen smältpunkten 178-l80°C; [m]š5 = +67,4° (l % i pyridin). 4a,5~-epoxi-17%-hydroxi-4,l7-dimetyl-3-oxoandrostan-2a-karbO- nitril vid oral tillförsel i form av en suspension i l % vatten- haltig tragakantgummi till råttor vid lO dagars havandeskan var fullständigt effektivt såsom kontraceptivt medel vid en enda dos vägande 48 mg/kg; MED = 48 mg/kg. Substansen var sex gånger så aktiv som dess lägre homolog, 4a,5arepoxi-l7ß-hydroxi- -l7~metyl-3-oxo-androstan-Zarkarbonitril som hade ett värde MEDlOo = 300 mg/kg. 4a,5q:epoxi~l7ß-hydroxi-4,l7-dimetyl-3-oxoandrostan-2qrkarbo- nitril visade sig även vara aktivt såsom ett kontraceptivt medel för resusapor. Vid oral tillförsel till en grupp av 8 apor med början ungefär vid den 50:e dagen av havandeskapet (slutet av första tredjedelen) vid en daglig dos av SO mg/apa under 5 dagar aborterades samtliga 8 apor. Föreningen avbröt även havandeskapet hos samtliga i en grupp av 7 apor vid en dos av lOO mg/apa/dag tillfört under 5 dagar med början ungefär vid dag 26 av havandeskapet. x Exemgel 2. 4aflSdregoxi-3,l7B-dihydroxi-4,17-dimetylandrost-2-en-2-karbo- nitril-3-acetat och 4a,5qrepoxi~3,l7ß-dihydroxi-4,l7-dimetyland- rost-2-en-2-karbonitril-3,l7-diacetat En blandning av 6,02 g (0,0l68 mol) 4aqSarepoxi-l7fi~hydroxi-4,l7- -dimetyl-3-oxoandrostan-Zarkarbonitril (exempel l, del f), 20 ml ättiksyraanhydrid och 25 ml pyridin hölls vid rumstemperatur i två dagar. Reaktionsblandningen koncentrerades i vakuum1för*av- lägsning av flyktiga beståndsdelar och återstoden kromatografera- des på en kolonn av 300 g kiselgel med pentan. Materialet inför- des i kolonnen med bensen och eluerades successivt med följande lösningsmedelsserie: lOO % pentan, 2,5 % eter i pentan, 10 % eter 7813061-1 12 i pentan, 10 % eter och 10 % metylendiklorid i pentan, 15 % eter och 10 % metylendiklorid i pentan, 20 % eter och 10 % metylendi- klorid i pentan, 25 % eter och 10 % metylendiklorid i pentan, l0O % eter och 100 % aceton.
Det material som utfördes av 100 % eter omkristalliserades ur acetonitril för erhållning av 3,98 g 4u,5arepoxi-3,l7B-dihyd- roxi-4,l7-dimetylandrost-2-en-2-karbonitril-3-acetat i form av fina färglösa nålar, smäitpunkt 207-2o9°c;l[a]š5 = +57,7° (1 % i kloroform).
Det kvarvarande materialet som eluerades från kromatogrammet reacetylerades med ättiksyraanhydrid i pyridin med upphettning av blandningen på ett ångbad. Den produkt som isolerades däri- från kristalliserades ur och/eller uppslammades med eter, mety- lendiklorid/acetonitril, isopropylalkohol och dimetylformamid och slutligen omkristalliserades den ur dioxan för erhållning av 2,04 g 4d,5m-epoxi-3,l7B-dihydroxi-4,l7-dimetylandrost-2-en- -2-karbonitril-3,l7-diacetat i form av färglösa nålar, smält- punkt 261-2a4°c; fajšs = +5a,s° (1 % 1 kiøroform).
Det ansågs vidare att under milda alkaliska betingelser, t.ex. med alkalimetallkarbonat vid rumstemperatur, kunde 3,l7-diace- tatet selektivt hydrolyseras för erhållning av 4a45urepoxi- -178-hydroxi-4,l7-dimetyl-3-oxoandrostan-Za-karbonitril-l7-ace- tat.
Exempel 3. a) 2-hydroximetylen-l7@-hydroxi-4-metylandrost-4-en-3-on framställdes av 32,28 g l7ß-hydroxi-4-metylandrost-4-en-3-on och 32 ml metylformiat enligt ett förfarande som var analogt med det i exempel 1, del (c), bortsett från att natriumhydrid (15 g, 50 %) användes i stället för natriummetoxid. 20 g av den så erhållna produkten användes direkt vid nästa reaktion. b) 4-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazolFl7ß-ol [II; R är CH3, R' är OH, R” och R"' är H] framställdes av 20 g 2-hydroxi- metylen-l7ß-hydroxi-4-metylandrost-4-en-3-on, 4,3 g hydroxylamin- hydroklorid och 5 g natriumacetat i etanol på det sätt som be- 7813061-1 l3 skrives i exempel l, del (d) och erhölls med 73 % utbyte, smält- punkt 176-17900 efter omkristallisation ur etylacetat. c) 4«,50-enoxi-4~metylandrost-2-enoI2,3-d]isoxazol-17%-ol [III; R är CH3, R' är OH, R" och R"' är H] framställdes av 32,75 g 4-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-l7P-ol och 2l g 85%-ig m-klorperbensoesyra i 500 ml metylendiklorid enligt förfarandet i exempel l, del (e), och därvid erhölls l3,9l g produkt, smältpunkt 220-226°C, efter omkristallisation ur en blandning av etylacetat och etanol; [a]š5 = +92,5O (l % i kloro- form). 4a,5n-epoxi-4-metylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol-173-ol visade sig ha ett värde MEDLOO = 500 mg/kg när den testades på råttor med avseende på kontraceptiv verkan genom oral tillförsel vid dag lO av havandeskapet. d) 4a,Sa-epoxi-l7H~hydroxi-4-metyl-3-oxoandrostan~2n-karbonitril [I; R är CH3, R' är OH, R" och R"' är H] framställdes ur ll,0 g 4d,5a-epoxi-4-metylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-17?-ol och 2,;6 g natriummetoxid enligt exempel l, del (f) och därvid erhölls l0,62 g produkt, smältpunkt 192-l93°C efter omkristallisation först ur en blandning av acetylacetat och aceton och därefter ur en blandning av etanol och etylacetat; [n]š5 = ~l3,4o (l % i kloroform). 4n,5o-epoxi-l7ß-hydroxi-4-metyl-3-oxoandrostan~2n-karncnitril var vid oral tillförsel till råttor vid den 10:e dagen av havande- skapet fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel i en enhetsdos av l25 mg/kg (MEDlOO). Substansen var 5 gånger så aktiv som dess lägre homolog, 4n,5a-epoxi-l7B-hydroxi-3-oxo- androstan~2nrkarbonitril som hade ett värde MEDlOo = 500 mg/kg.
Exemgel 4. a) 4~metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-17-on [II; R är CH3, R' och R" tillsammans är 0, R"' är H] Till en omrörd susnension av 52,0 g pyridiniumklorokromat i 1000 ml metylendiklorid sattes en lösning av 61,2 g 4-metyl- androsta~2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-175-01 (exempel 3b) i 1000 ml 7813067-1 l4 metylendiklorid. Reaktionsblandningen omrördes i 3 timmar vid rumstemperatur, ytterligare tillsattes därefter 25,0 g pyridinium- klorokromat och blandningen omrördes i ungefär ytterligare 16 timmar. Den erhållna suspensionen filtrerades genom en aluminium- oxidkudde och filtratet tvättades med 2N klorvätesyra, vatten och utspädd vattenlösning av natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet koncentrerades tills kristallint material separera- des. Produkten erhölls i fyra skördar om totalt 5l,2 g. Frak- tionerna med den minsta mängden polära föroreningar enligt tunnskiktskromatografisk bestämning omkristalliserades ur ättik- syra för bildning av ll,9 g 4-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]- --isoxazol-17-on, blekgult pulver, smältpunkt 236-238°C. b) 4a,5d,epoxi-4-metylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-17-on [III; R är CH3, R' och R" tillsammans är O, R"' är H] framställ- des ur 17,35 g 4-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-17-on och 12,5 g m-kloroperbensoesyra i 500 ml metylendiklorid enligt exempel l, del (e) och därvid erhölls 7 g produkt, smältpunkt 249-251°c; I-fflšs = +135° (1 a i kioroform). 4a,5o-epoxi-4-metylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-l7-on var vid oral tillförsel till råttor vid den lO:e havandeskapsdagen partiellt effektivt såsom ett kontraceptivt medel vid en enda dos motsvarande 500 mg/kg. c) 4a,5a-epoxi-4-metyl-3,17-dioxoandrostan-2n-karbonitril [I; R är CH3, R' och R" tillsammans är O, R"' är H] framställ- des ur l5,3 g 4d,5c-epoxi-4-metylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol- -17-on och 4,4 g natriummetoxid enligt exempel l, del (f) och därvid erhölls 8,5 g produkt, smältpunkt 235-237°C efter om- kristallisation ur acetonitril; [a]â5 = +41,0° (l % i kloroform). 4n,5d-epoxi-4-metyl-3,l7-dioxoandrostan-Za-karbonitril var vid oral tillförsel till råttor vid den lO:e havandeskapsdagen partiellt effektiv såsom ett kontraceptivt medel i en enda dos motsvarande 500 mg/kg. väízosv-1 l5 Éxemgel 5. 4-metvl-3,17-dioxoandrost-4~en-2n-karbonitril framställdes ur 25,5 g 4-metylandrosta-2,4~dieno[2,3-d]-isoxazol-17-on (exempel 4, del a) och 7,55 g natriummetoxid enligt exempel l, del (f), och därvid erhölls ll,5 g produkt, smältpunkt 202-205°C efter omkristallisation ur acetonitril; Idlšs = +2lO° (l % i kloro- form).
Genom behandling av 4-metyl-3,l7~dioxoandrost-4-en-2m-karbo- nitril med m-kloroperbensoesyra enligt exempel l, del (e), kunde 4u,5n-epoxi-4-metyl-3,l7-dioxoandrostan-2flfkarbonitril erhållas, dvs. föreningen enligt exempel 4 (c).
Exemgel 6. a) 4-metyl-l7,l7-(1,2-etylendioxi)-androsta-2,4-dieno[2,3-d]- -isoxazol [II; R är CH3, R' och R" tillsammans är -OCHZCHZO-, R"' är H] En blandning av 39,2 g 4-metylandrosta-2,4-dieno{2,3-d]-isoxa- zol-17-on (exempel 4, del a), 150 ml etylenglykol och 1,5 g p-toluensulfonsyra i 800 ml bensen behandlades vid återflöde under en vattenseparator i ungefär 24 timar. Reaktionsbland- ningen koncentrerades för avlägsning av lösningsmedlet och åter- stoden upptogs i en blandning av eter och metylenklorid och tvättades med utspädd natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till torrhet. Återstoden kristalliserades ur etanol innehållande några få droppar pyridin för erhållning av 30,16 g 4-metyl-l7,l7-(1,2-etylendioxi)-androsta-2;4-dieno- -[z,3-a]-isoxazoi, smäitpunkt 173-17s°. b) 4a,5d-epoxi-4-metyl-17,l7-(1,2-etylendioxi)-androst-2-en- -[2,3-d]-isoxazol IIII; R är CH3, R"och R" tillsammans är -OCHZCHZO-, R"' är H] framställdes ur 28,82 g 4-metyl-l7,l7- -(1,2-etylendioxí)-androsta~2,4-dieno[2,3-d]-isoxazol och l6,3 g m-kloroperbensoesyra i 500 ml metylendiklorid inne- hållande l ml pyridin enligt exempel l, del (e) och därvid erhölls 25,90 g produkt, smäitpunkt zos-211°c. 75813067 -1 16 c) 4%,Sx-epoxi-4-metyl-l7,17-(1,2-etylendioxi)-3-oxo-androstan- 24-karbonitril /l; R är CH3, R' och R" tillsammans är -OCH2CH2O-, R"' är &] framställdes ur 25,9 g 4M,5K-epoxi-4-metyl-l7,l7- (1,2-etylendioxi)-androst-2-eno/2,3-dfisoxazol och 7,l g natrium- metoxid enligt exempel l, del (f) och därvid erhölls 24,47 g produkt,smältpunkt 205-207°C efter omkristallisation ur aceto- micron; [Scjšs = -4e,4° (1 % i kioroførm) 4095N%epoxi~4-metyl-17,17-(l,2-etylendioxi)-3-oko-androstan- Zdëkarbonitril var vid oral tillförsel till råttor vid den lO:e dagen av havandeskapet fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel vid en enda dos motsvarande 250 mg/kg (MEDl0o).
Exempel*7. a) 2-hydroximetylen-l7-hydroxi-4-metyl-l7nrnregn-4-en-20-yn- âzgn framställdes av 65,9 g l7-hydroxi-4~metyl-l7a:pregn-4- -en-20-yn-3-on [smältpunkt 198-202°C; [a]š5 = +60,2° (l % i kloroform)] och 64 ml metylformiat enligt ett förfarande som var analogt med det i exempel 1, del (c) bortsett från att natriumhydrid (19,6 g) användes i stället för natriummetoxid.
Ett råutbyte av över 90 % erhölls. b) 4-metyl-o7a-Dregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol-l7-ol [II;-R är CH3, R' är OH, R" är C§åCH, R"' är H] framställdes av 3,5 g Zfhydroximetylen-l7-hydroxi-4-metyl-l7ø-pregn-4-en- -20-yn-3-on, 0,75 g hydroxylaminhydroklorid, 1,3 g natriumace- 'tat och 50 ml 80%-ig ättiksyra, vilka upphettades en timme vid IOOOC. Därvid erhölls l,5 g produkt i form av blekgula kristaller, smältpunkt 238-243°C efter omkristallisation ur en blandning av etanol och metylendiklorid; [GJÉS = +O,l9° (1 %1i kloroform). c) 4n,Sa-epoxi-4-metyl-17a-pregn-2-en-20-yno[2,3-d]isoxazol- -17-ol [III; R är CH3, R' är OH, R" är C!aCH, R"' är H] fram- ställdes av 41,7 g 4-metyl-l7a-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]- -isoxazol-17-ol och'2l,6 g m-kloroperbensoesyra i 1000 ml mety- lendiklorid enligt exempel 1, del (e) och därvid erhölls unge- fär 35 g produkt, omkristalliserad ur en blandning av metylen- diklorid och etylacetat. Ett prov kristalliserat ur en blandning ?s13n6š-1 17 av etylacetat och metanol hade smältpunkten 245-24700. d) 4a,Sarepoxi-l7~hydroxi-4-mety1~3-oxo-17n-nregn~20-yn-2~- -karbonitril [I; R är CH3, R' är OH, R" är C1aCH, R"' är H] framställdes av 25 g 4d,Sarepoxi-4-metyl-l7arpregn-2-en-20- yno[2,3-d]isoxazol-l7~ol och 8,1 g natriummetoxid enligt exempel l, del (f) och därvid erhölls 11,93 9 produkt i form av ett blekgult pulver, smältpunkt 199-20300 efter omkristallisation ur en blandning av aceton och etylacetat; [uJš5 = -83,00 (1 % i kloroform). 4u,Surepoxi-l7-hydroxi-4-metyl-3-oxo-170-pregn-20-yn-Za: karbonitril var vid oral tillförsel till råttor på den 10:e havandeskapsdagen fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel vid en enda dos motsvarande 200 mg/kg (MEDl0o).
Exempel 8. 4a,5a-epoxi-l7-hydroxi-4-mety1-3-oxo-l7a:pregn-20-en-2arkarbo- nitril [I; R är CH3, R' är OH, R" är CH=CH2, R"' är H] Till en lösning av 14,8 g 4a,Sarepoxi-17-hydroxi-4-metyl-3-oxo- -l7o:pregn-20-yn-2n-karbonitril (exempel 7d) i 200 ml etylacetat sattes 1 g 10% palladium på kol såsom katalysator och bland- ningen hydrogenerades tills den upptagit den vätgasmängd som beräknats vara erforderlig för partiell reduktion av etynyl- gruppen till en vinylgrupp. Reaktionsblandningen filtrerades, filtratet koncentrerades till torrhet och återstodenkristalli- serades ur en blandning av aceton och tetrahydrofuran. 12 g av produkten omkristalliserades ur dimetylformamid genom tillsats av vatten för erhållning av 10,8 g 4a,5arepoxi-l7-hydroxi-4- -metyl-3-oxo-l7nrpregn-20-en-2d-karbonitril, smältpunkt 206- 2oa°c; foqš* = +s2,1° (1 æ i pyriain).
Alternativt kunde 4a,Sdrepoxi-17-hydroxi-4-metyl-3-oxo-17~- -pregn-20-en-Zurkarbonitril framställas av 17arvinyl-androst- -4-en-17-ol-3-on (17-vinyltestosteron) enligt den syntetiska sekvensen i exempel 1. 4Q”Sqrepoxi-l7-hydroxi-4-metyl-3-oxo-l7n-pregn-20-en-2a:karbo- nitril var vid oral tillförsel till råttor på den 10:e havande- 7813067-1 l8 dagen fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel vid en enda dos motsvarande 250 mg/kg (MED ). lOO Exemgel 9. 4a,5n-epoxi-l7-hvdroxi-4-motyl-3-oxo-l7a-preqnnn-2n-karbo- nitril II; R är CH3, R' är on, R" är cH2cH3, R"' är H] Till en lösning av 5,5 g 4o,Snrepoxi-l7-hydroxi-4-metyl-3-oxo- -17afpregn-20~yn-Za-karbonitril (exempel 7d) i 250 ml tetrahydro- furan sattes 0,5 g 10%-ig palladium på kol såsom katalysator och blandningen hydrogenerades till upptagning av den vätgas- mängd som beräknades fullständigt reducera etynylgruppen till en etylgrupp (ungefär l6 timmar). Rcaktionsblandningen filt- rerades, filtratet koncentrerades till torrhet och återstoden kristalliserades ur vattenhaltig dimetylformamid för erhållning av 4,l5 g 4a,5a-epoxi-17-hydroxi-4-metyl-3-oxo-l7n-pregnan- f-Znrkarbonitril, smältpunkt 210-2l3°C. Ett prov som omkristalli- serats ur vattenhaltig tetrahydrofuran hade smältpunkten 216- 2i7,5°c; [rr]š5.__= +77,s° (1 % i pyriain).
Alternativt kunde 4a,Sa-epoxi~l7-hydroxi-4-metyl-3~oxo-l7a- pregnan-Za-karbonitril framställas ur l7n-etyl-androst-4-en- -l7-ol-3-on (l7-etyltestosteron) enligt den syntetiska sekvens som användes i exempel l. ' 4a,5a-epoxi-17-hydroxi-4-metyl-3-oxo-l7nrpregnan-2flfkarbo- nitril var vid oral tillförsel till råttor på den lO:e havande- skapsdagen fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel vid en enda dos motsvarande 500 mg/kg (MED ). 100 Exemgel lO:.
Genom ersättning av 17-hydroxi-4-metyl-l7a-pregn-4-en-20-yn- -3-on (4-metyl-l7~etynyltestosteron) såsom utgångsmaterial i exempel 7, del (a), med en molärt-ekvivalent mängd 4~metyl-l7~ ~(l-propynyl)-testosteron och utförande av de efterföljande reaktionerna i exemplen 7, del (a)-(d), 8 och 9 kunde följande föreningar framställas: 4u,5n-epoxi-l7ß-hydroxi-4-metyl-l7-(l-propynyl)~3~oxoandrostan~ -2a-karbonitril EI; R är cH3, R' är on, R" är csaccH3, R"' är H1; 7813067-1 19 40,Burepoxi*l73-hydroxi-4-metyl-l7-(l-propenyl)-3-oxoandrostan- -Zarkarbonitril [I; R är CH3, R' är OH, R" är CH=CHCH3, R"' är H]; och 4a,Sarepoxi-l7ß-hydroxi-l7-propyl-4-metyl-3-oxoandrostan-2m- -karbonitril [I; R är CH3, R' är OH, R" är CHZCHZCH3, R"' är H1.
Exemgel ll.
Genom ersättning av l7-hydroxi-4-metyl-l7n~pregn-4-en-20-yn- -3-on (4-metyl-17-etynyltestosteron) såsom utgångsmaterial i exempel 7, del (a), med en molärt ekvivalent mängd 4-metyl-l7- -(2-propynyl)-testosteron och utförande av de efterföljande reaktionerna i exemplen 7, del (a)-(d) och 8, kunde följande föreningar framställas: 4a,5a~epoxi-l7R-hydroxi-4~metyl-l7-(2-propynyl)-3-oxoandrostan- -Zarkarbonitril [I; R är CH3, R' är OH, R" är CH2C CH, R"' är H] och 4a,5a-epoxi-l7ß-hydroxi-l7~allyl-4-metyl~3-oxoandrostan-2fl- -karbonitril EI; R är CH3, R' är OH, R" är CH2CH=CH2, R"' är H1.
Den senare föreningen kunde även framställas av 17a:allyl- androst-4-en-l7-ol~3-on (17-allyltestosteron) enligt den synte- tiska sekvensen i exempel l.
Exemgel 12. a) 17B-hydroxi-2-hvdroximetylen-6n-metylandrost-4-en-3-on framställdes av 286 g 17H-hydroxi-6a~metylandrost-4-en~3-on (6a-metyltestosteron), 410 ml metylformiat, 140 g natrium~ metoxid, 40 ml metanol och 3 1 tetrahydrofuran enligt exempel l, del (c). Den totala produkten, som erhölls med nästan kvantita- tivt utbyte i form av en bärnstensfärgad glasartad massa använ- des direkt för efterföljande reaktion. b) önrmetylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-l7R-ol [II; R och R' är H, R" är OH, R"' är ørCH3] framställdes av 312 g l7ß-hydroxi-2-hydroximetylen-Gormetylandrost-4-en-3-on, 75 g hydroxylaminhydroklorid, l35 g natriumacetat-trihydrat och 3 l isättiksyra enligt exempel 1, del (d), och därvid erhölls l8l g orodukt med smältpunkten 180-l83°C efter kristalli- 78013067-1 20 sation ur isopropylalkohol. Ett prov omkristalliserat ur iso- propylacetat hade smältpunkten 188-l90cC. c) 4a,5a-epoxi-6n-metylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-17”-ol [III; R och R' är H, R" är OH, R"' är orCH3} framställdes av 181 g Ga-metylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]-isoxazol-17%-ol och l28 g m-kloroperbensoesyra i 2,5 l metylendiklorid enligt exem- pel l, del (e) och därvid erhölls l27 g produkt, smältpunkt 2l2- 2l4OC efter uppslamning i isopropylacetat. Ett prov omkristalli- serat ur etylacetat hade smältpunkten 220-222°C. 4d,5a-epoxi-6a-metylandrost-2-enoI2,3-d]-isoxazol-l7ß-ol var vid oral tillförsel till råttor på havandeskapets 10:e dag aktiv såsom ett kontraceptivtdmedel i en enda dos motsvarande 500 mg/kg. d) 4d,So-epoxi-l7ß-hydroxi-6ormetyl-3-oxoandrostan-Zarkarbo- nitril [I; R och R' är H, R" är OH, R"' är ørCH3] En lösning av 44 g 85%-ig kaliumhydroxid i 950 ml vatten kyldes till rumstemperatur och en suspension av 127 g 4a,5d-epoxi-6a- -metylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-l7ß-ol i l l tetrahydrofuran 'tillsattes och sköljdes in med 300 ml tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen omrördes i ungefär 16 timmar och fick stå i 3 dagar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades och uthälldes långsamt i en blandning av 250 ml koncentrerad klorvätesyra och 3 l vatten kyld på ett isbad. Den produkt som separerade och kristalliserade vid omröring tillvaratogs, tvättades med vatten och löstes i het dimetylformamid. Den senare lösningen filtrera- des, utspäddes nästan till slöjighet med varmt vatten och kyldes i ett isbad. Den fasta pšodukt som separerade tillvaratogs och torkades i vakuum vid 55 C för erhållning av 88 g 4o.5arepoxi- -l7B-hydroxi-Gqrmetyl-3-oxoandrostan-2o-karbonitril, smältpunkt 246-249°c. 4a,5n-epoxi-l7B-hydroxi-6a:metyl-3-oxoandrostan-Zarkarbonitrilen var när den tillförsel oralt till råttor på den l0:e havande- skapsdagen fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel i en enda dos motsvarande 10 mg/kg (MEDlOo) och var SO gånger 27313067-1 så aktiv som dess lägre homolog, 4u,5afepoxi-l7fl-hydroxi-3- oxoandrostan-20-karbonitril (MEDlOO = SOO mg/kg).
Genom ersättning av 17G-hydroxi-6a-metylandrost-4-en-3-onen såsom utgångsmaterial i exemnel 12, del (a) med en molärt ekvivalent mängd l7H-hydroxi-6d,l7-dimetylandrost-4-en-3-on och utförande av reaktionerna i exempel 12, del (a)-(d) erhölls 4a,Sa-epoxi-176-hydroxi-6a,.7-dimetyl-3-oxoandrostan-2m~karbo- nitril [I; R är H, R' är CH R" är OH, R"' är CH3], smältnunkt 247-255°c. 3! Exempel 13. a) l7G-hydroxi-2-hydroximetylen-4,69-dimetylandrost-4-en-3-on framställdes av 28,1 g l7ß-hydroxi-4,6ß-dimetylandrost-4-en- -3-on [Burn et al., Tetrahedron lg, l762 (l963)], 24,9 g metyl- formiat och ll,4 g natriummetoxid enligt exempel l, del (c), och därvid erhölls 24,8 g fast produkt som direkt användes vid nästa reaktion. b) 4,6ß-dimetylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]-isoxazol-l76-ol _[II; R är CH3, R' är OH, R" är H, R"' är ß-CH3] framställdes av 20,8 g 17B-hydroxi-2-hydrmximetylen-4,6ß-dimetylandrost- -4-en-3-on, 4,4 g hydroxylaminhydroklorid, 8,2 g natriumacetat- trihydrat och 250 ml ättiksyra enligt exempel l, del (d) och därvid erhölls 19,9 g produkt i form av en färglös fast substans. c) 4d,Sa-epoxi-4,68-dimetylandrost-2~eno[2,3-d]-isoxázol-17%-ol [III; R är CH3, R' är OH, R" är H, R"' är ß-CH3] framställdes av 23,2 g 4,6ß-dimetylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]-isoxazol-17?-ol och l5,8 g m~kloroperbensoesyra i 320 ml metylendiklorid enligt exempel l, del (e). Den råa produkten kromatograferades enligt "Water's LC nr. 500 high pressure liquid chromatography proce- dure" och eluerades med n-hexan innehållande ökande mängder etylacetat för erhâllning av l7,4 g epoxiderad produkt, som - användes direkt vid nästa reaktion. -karbonitril [I; R är CH d) 4a,Sn-epoxi-l7H-hydroxi-4,6ß-dimetyl-3-oxoandrostan-20: 3, R' är OH, R" är H, R"' är B-CH3] framställdes av l7,4 g 4u,5orepoxi-4,6ß-dimetylandrost-2-eno- dll ¿?let1 zoev-1. 22 -[2,3-d]-isoxazol-l7ß-ol och 7,88 g natriummetoxid i 400 ml 'tetrahydrofuran enligt exempel l; del (f) och därvid erhölls 'l5,4“g produkt, smältpunkt 231-232°C efter omkristallisation ur vattenhaltig dimetylformamid; [a]š5 = -70,50 (l % i kloro- form). 4u,5a-epoxi-l7B-hydroxi-4,65-dimetyl~3-oxoandrostan-2arkarbo- 'nitril var vid oral tillförsel till råttor vid den lO:e havande- skansdagen fullständigt effektiv såsom ett kontraceptivt medel vid en enhetsdos av 500 mg/kg (MEDLOO).
Genom ersättning av l7ß-hydroxi-4,68-dimetylandrost-4-en-3-on såsom utgångsmaterial i exempel 13, del (a), med en molärt ekvivalent mängd l7ß-hydroxi-4,6ß,l7-trimetylandrost-4-en- -3-on [Burn et al., loc.cit] och utförande av reaktionerna i exempel 13, del (a)-(d), kunde 4d,Sa-epoxi-l7ß-hydroxi-4,6ß,l7- ftrimetyl-3-oxoandrostan-2a-karbonitril framställas [I; R och R" är CH3, R' är OH, R"' är G-CH3].
Claims (4)
1. Förening enligt formeln I vari R betecknar väte eller metyl; R' betecknar hydroxi eller lägre alkanoyloxi; R" betecknar väte, lägre alkyl, lägre alke- nyl eller lägre alkynyl; eller vari R' och R" tillsammans be- tecknar oxo eller etylendioxi; R"' betecknar väte eller metyl; eller en 3-enol-(lägre alkanoat)-ester av föreningen med for- meln I; under den förutsättningen att när R betecknar väte är R"' a-metyl; och när R är metyl betecknar R"' väte eller ß-metyl.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar metyl, R' betecknar hydroxi och R"' be- tecknar väte.
3. Förening enligt patentkrav l,"k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 4x,SK-epoxi-l}6-hydroxi-4,l7-di- metyl-3-oxo-androstan-Zxrkarbonítril.
4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av êg,Sxrepoxi-l}ó-hydroxi-6%-metyl_ 3-oxoandrostan-Zßrkarbonítril. 7813067-1 SANMANDRAG Uppfinningen avser föreningar med formeln (I) vari R betecknar väte eller metyl; R' betecknar hydroxi eller lägre alkanoyloxi; R" betecknar väte, lägre alkyl, lägre alke- nyl eller lägre alkynyl; eller vari R' och R" tillsammans be- tecknar oxo eller etylendioxi; R"' betecknar väte eller metyl; eller en 3-enol-(lägre alkanoat)-ester av föreningen med for- meln I; under den förutsättningen att när R betecknar väte är R"' d-metyl; och när R är metyl betecknar R"' väte eller ß- metyl; samt ett förfarande för framställning därav, varvid man underkastar en förening med formeln (II) 21 21 '_2113 R RH! vari R, R', R" och R"' har den ovan angivna betydelsen, (l) epoxidation av 4,5-dubbelbindningen med väteperoxid eller en persyra och (2) klyvning av isoxazolringen med en bas till bildning av cyanoketonen, varvid reaktionerna (l) och (2) ut- föres i godtycklig ordningsföljd, varvid bildas en motsvarande 7813067-1 förening med formeln I, varvid R' betecknar hydroxi, och att man eventuellt framställer en förening, vari R'_ betecknar lägre alkanoyloxi och/eller den 3-Venol-(lägre alkanoaifl-estern genom reaktion av den erhållna föreningen med en syrahalid eller en syraanhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/862,417 US4160027A (en) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | Steroid cyanoketones and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7813067L SE7813067L (sv) | 1979-06-21 |
| SE433221B true SE433221B (sv) | 1984-05-14 |
Family
ID=25338450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7813067A SE433221B (sv) | 1977-12-20 | 1978-12-19 | 2alfa-cyano-3-oxo-androstan-derivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160027A (sv) |
| JP (2) | JPS5488253A (sv) |
| AR (1) | AR222645A1 (sv) |
| AT (1) | AT367070B (sv) |
| AU (1) | AU518997B2 (sv) |
| BE (1) | BE872886A (sv) |
| CA (1) | CA1121340A (sv) |
| CH (1) | CH637409A5 (sv) |
| DE (1) | DE2855091A1 (sv) |
| DK (1) | DK156727C (sv) |
| ES (1) | ES476117A1 (sv) |
| FI (1) | FI66010C (sv) |
| FR (1) | FR2412569A1 (sv) |
| GB (2) | GB2010278B (sv) |
| HK (1) | HK89287A (sv) |
| IE (1) | IE48076B1 (sv) |
| IL (1) | IL56076A (sv) |
| IT (1) | IT1195258B (sv) |
| LU (1) | LU80673A1 (sv) |
| MX (1) | MX5535E (sv) |
| NL (1) | NL190848C (sv) |
| NO (1) | NO151467C (sv) |
| NZ (1) | NZ189035A (sv) |
| PH (2) | PH14778A (sv) |
| PT (1) | PT68926A (sv) |
| SE (1) | SE433221B (sv) |
| ZA (1) | ZA786746B (sv) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4349474A (en) * | 1981-07-27 | 1982-09-14 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| JPS5995300A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-06-01 | スタ−リング・ドラッグ・インコ−ポレ−テッド | コントロ−ルされた粒度の２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキソ−ステロイド類およびそれらの組成物 |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
| US4459235A (en) * | 1983-03-03 | 1984-07-10 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
| GB8404980D0 (en) * | 1984-02-25 | 1984-03-28 | Sterwin Ag | Steroid compound |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| US4755595A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-05 | Sterling Drug Inc. | Enhanced production of 4,5-unsaturated steroids utilizing methanol solvation |
| US4833133A (en) * | 1986-05-22 | 1989-05-23 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in cattle using epostane |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| US5795881A (en) * | 1987-06-16 | 1998-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type |
| US5215978A (en) * | 1989-06-16 | 1993-06-01 | The Upjohn Company | Method of enhancing egg laying in turkeys using epostane |
| JPH0538929A (ja) * | 1991-08-02 | 1993-02-19 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 車両用空気調和装置 |
| GB2375958B (en) * | 2001-04-09 | 2005-03-02 | George Margetts | The use of steroids to lower the levels of cortisol |
| GB2414238B (en) * | 2004-05-22 | 2006-12-13 | Stegram Pharmaceuticals Ltd | Method for the preparation of trilostane |
| DK1919290T3 (da) * | 2005-07-12 | 2014-04-22 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder og produkter til behandling af sygdomme |
| HRP20130123T1 (hr) * | 2009-06-22 | 2013-03-31 | Dmi Acquisition Corp. | Postupak lijeäśenja bolesti |
| WO2010151531A1 (en) * | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Dmi Acquistion Corp. | Methods and products for treatment of diseases |
| CN104968350A (zh) | 2012-12-19 | 2015-10-07 | 安皮奥制药股份有限公司 | 疾病的治疗方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3296255A (en) * | 1963-11-29 | 1967-01-03 | Sterling Drug Inc | 2-cyano steroids |
| US3980638A (en) * | 1974-09-20 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Testosterone derivatives |
| US4062954A (en) * | 1976-12-27 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | Process for using a steroid compound |
-
1977
- 1977-12-20 US US05/862,417 patent/US4160027A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-28 NZ NZ189035A patent/NZ189035A/xx unknown
- 1978-11-29 IL IL56076A patent/IL56076A/xx unknown
- 1978-12-01 ZA ZA00786746A patent/ZA786746B/xx unknown
- 1978-12-04 PH PH21883A patent/PH14778A/en unknown
- 1978-12-08 GB GB7847737A patent/GB2010278B/en not_active Expired
- 1978-12-08 GB GB8116136A patent/GB2088878B/en not_active Expired
- 1978-12-13 CA CA000317885A patent/CA1121340A/en not_active Expired
- 1978-12-13 AT AT0888578A patent/AT367070B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 MX MX787593U patent/MX5535E/es unknown
- 1978-12-15 AR AR274829A patent/AR222645A1/es active
- 1978-12-18 PT PT68926A patent/PT68926A/pt unknown
- 1978-12-18 IE IE2492/78A patent/IE48076B1/en unknown
- 1978-12-18 LU LU80673A patent/LU80673A1/xx unknown
- 1978-12-19 SE SE7813067A patent/SE433221B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 ES ES476117A patent/ES476117A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 CH CH1294978A patent/CH637409A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 DK DK569678A patent/DK156727C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 NL NL7812309A patent/NL190848C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 NO NO784281A patent/NO151467C/no unknown
- 1978-12-19 FI FI783901A patent/FI66010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 IT IT31011/78A patent/IT1195258B/it active
- 1978-12-20 DE DE19782855091 patent/DE2855091A1/de active Granted
- 1978-12-20 JP JP15813378A patent/JPS5488253A/ja active Granted
- 1978-12-20 BE BE1009202A patent/BE872886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 FR FR7835775A patent/FR2412569A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-28 AU AU42089/78A patent/AU518997B2/en not_active Expired
- 1979-09-28 PH PH23081A patent/PH16835A/en unknown
-
1986
- 1986-11-26 JP JP61281639A patent/JPS62142198A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-03 HK HK892/87A patent/HK89287A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE433221B (sv) | 2alfa-cyano-3-oxo-androstan-derivat | |
| JP4611019B2 (ja) | 代謝異常治療のための新規な糖質コルチコイド受容体結合体 | |
| TW201006474A (en) | Natural products including an anti-flammatory pharmacore and methods of use | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| PL179460B1 (pl) | sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| US3696091A (en) | Novel cardiac-active principles of the cardenolide glycoside class | |
| PL98712B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| US6218425B1 (en) | 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators | |
| US3422097A (en) | 6,6-ethylene spirolactones | |
| DE2855091C3 (sv) | ||
| KR820000059B1 (ko) | 2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체의 제조방법 | |
| EP0116329A1 (de) | Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| US3522281A (en) | Delta**3,5-7alpha-methyloestradienes | |
| US20040235810A1 (en) | Novel glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders | |
| US3388139A (en) | 3-enol ethers of progesterone and 6-methyl derivatives thereof | |
| US3565918A (en) | 7alpha-difluoromethyl-a-nor-b-homo steroids and their preparation | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| US3478019A (en) | Halogenated cyclopropyl,cyclopropenyl and oxocyclopropenyl-1-hydroxy estratrienes and derivatives thereof | |
| US3506651A (en) | Epoxysteroids | |
| US3462465A (en) | 6,7-methylene steroids | |
| US3595856A (en) | 17beta-hydroxy-20,21-pregnanedicarboxylic acid gamma-lactones and derivatives | |
| JPH06321782A (ja) | ステロイド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7813067-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7813067-1 Format of ref document f/p: F |