JP3000039B2 - 不飽和１７α―シアノメチル―１７β―ヒドロキシステロイドの製造方法 - Google Patents
不飽和１７α―シアノメチル―１７β―ヒドロキシステロイドの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、請求の範囲に記載した，一般式Ｉの不飽和
17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイド、こ
の化合物を含有する内分泌疾患治療用、受胎能管理用及
び子宮内膜症治療用医薬製剤、ならびにその製造方法に
関するものである。
17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイド、こ
の化合物を含有する内分泌疾患治療用、受胎能管理用及
び子宮内膜症治療用医薬製剤、ならびにその製造方法に
関するものである。
不飽和17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロ
イド誘導体は、本製剤上重要なステロイド化合物であ
り、製剤学的効果の高いステロイド生成物、たとえば17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13−アルキル−
4,9−ゴナジエン−３−オン、たとえば「ディエノゲス
ト（Dienogest）」、あるいは17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−13−アルキル−4,9,11−ゴナトリエン
−３−オン誘導体を合成する際の中間生成物でもあり、
その特異的なホルモンおよび抗ホルモン作用に基づい
て、ヒトや動物の医療で、内分泌疾患を治療したり、受
胎能を管理したりする際に有利に使用することができ
る。この化合物を適用するうえで特に有利なのは、これ
らの化合物が良好な適合性を有しており、そのため、投
与量を増やしても望まざる副作用がほとんど生じないこ
とである。また、本発明のステロイド誘導体は、公知の
17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイドと比べ
て、製剤上重要な一連のステロイド成分が多いという点
でも望ましい。
イド誘導体は、本製剤上重要なステロイド化合物であ
り、製剤学的効果の高いステロイド生成物、たとえば17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13−アルキル−
4,9−ゴナジエン−３−オン、たとえば「ディエノゲス
ト（Dienogest）」、あるいは17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−13−アルキル−4,9,11−ゴナトリエン
−３−オン誘導体を合成する際の中間生成物でもあり、
その特異的なホルモンおよび抗ホルモン作用に基づい
て、ヒトや動物の医療で、内分泌疾患を治療したり、受
胎能を管理したりする際に有利に使用することができ
る。この化合物を適用するうえで特に有利なのは、これ
らの化合物が良好な適合性を有しており、そのため、投
与量を増やしても望まざる副作用がほとんど生じないこ
とである。また、本発明のステロイド誘導体は、公知の
17α−エチニル−17β−ヒドロキシステロイドと比べ
て、製剤上重要な一連のステロイド成分が多いという点
でも望ましい。
この種の17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステ
ロイドのステロイドの基本骨格のC15/C16の位置にさら
に二重結合を導入すると、効果が有意に増大する。この
種の一連の新規な誘導体は、特に好適な解離を示し、こ
のことは特徴的な効果の一部をなすものである。
ロイドのステロイドの基本骨格のC15/C16の位置にさら
に二重結合を導入すると、効果が有意に増大する。この
種の一連の新規な誘導体は、特に好適な解離を示し、こ
のことは特徴的な効果の一部をなすものである。
これらの新規な化合物を用いて受胎能を管理する際に
は、一日当たり最大で2mg以下の活性成分を投与するの
が有利である。この種の新規な化合物は、公知の製剤形
態、たとえば錠剤あるいはカプセル剤で、エストロゲン
活性のステロイド、たとえばエチニルエストラジオール
と組み合わせて投与する。
は、一日当たり最大で2mg以下の活性成分を投与するの
が有利である。この種の新規な化合物は、公知の製剤形
態、たとえば錠剤あるいはカプセル剤で、エストロゲン
活性のステロイド、たとえばエチニルエストラジオール
と組み合わせて投与する。
この種の新規な活性成分が使用できるもう一つの領域
は、特殊な疾患の治療、たとえば子宮内膜症の治療であ
る。こうした症例でも、本発明の化合物の場合、一日当
たり2mg以下を４−６ヵ月にわたって投与する。このよ
うな低い投与量からも、本発明の新規な化合物の優位性
がはっきりと示される。ちなみに、従来のこうした症例
のダナゾール（danazol）を用いた治療では、ダナゾー
ルの一日当たりの投与量は400−800mgである。
は、特殊な疾患の治療、たとえば子宮内膜症の治療であ
る。こうした症例でも、本発明の化合物の場合、一日当
たり2mg以下を４−６ヵ月にわたって投与する。このよ
うな低い投与量からも、本発明の新規な化合物の優位性
がはっきりと示される。ちなみに、従来のこうした症例
のダナゾール（danazol）を用いた治療では、ダナゾー
ルの一日当たりの投与量は400−800mgである。
17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイドの
合成は、一連の特許に記載されている。これらによれ
ば、17−ケトステロイドを多工程の合成を経てステロイ
ド−17β−スピロ−１′,2′−オキシランに転化し、こ
れをさらにアルカリシアン化物で17α−シアノメチル−
17β−ヒドロキシステロイド誘導体に転化する。ポンソ
ルド（K.Ponsold）らの東独特許DD−PS 132 497によ
れば、（東独特許DD−PS 80 023にしたがって製造し
た）３−メトキシ−13−アルキルゴナ−2,5（10）−ジ
エン−17β−スピロ−スピロ−１′,2′−オキシラン
を、アルキルシアン化物と反応させ、その後エノール−
エーテルで加水分解することによって、17α−シアノメ
チル−17β−ヒドロキシ−13−アルキルゴン−５（10）
−エン−３−オンに転化する。この合成を改善した方法
が、ポンソルドらの東独特許DD−WP 160 418に記載さ
れており、それによると、上掲の方法（東独特許DD−WP
132 497）で用いた不安定な出発物質のかわりに3,3
−ジメトキシ−13−アルキルゴン−５（10）−エン−３
−オンを用い、この物質を同様にして、ヨウ化トリメチ
ルスルホニウム、アルカリシアン化物を用いて転化し、
その後ケタールで開裂して、17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−13−アルキルゴン−５（10）−エン−３
−オンとする。
合成は、一連の特許に記載されている。これらによれ
ば、17−ケトステロイドを多工程の合成を経てステロイ
ド−17β−スピロ−１′,2′−オキシランに転化し、こ
れをさらにアルカリシアン化物で17α−シアノメチル−
17β−ヒドロキシステロイド誘導体に転化する。ポンソ
ルド（K.Ponsold）らの東独特許DD−PS 132 497によ
れば、（東独特許DD−PS 80 023にしたがって製造し
た）３−メトキシ−13−アルキルゴナ−2,5（10）−ジ
エン−17β−スピロ−スピロ−１′,2′−オキシラン
を、アルキルシアン化物と反応させ、その後エノール−
エーテルで加水分解することによって、17α−シアノメ
チル−17β−ヒドロキシ−13−アルキルゴン−５（10）
−エン−３−オンに転化する。この合成を改善した方法
が、ポンソルドらの東独特許DD−WP 160 418に記載さ
れており、それによると、上掲の方法（東独特許DD−WP
132 497）で用いた不安定な出発物質のかわりに3,3
−ジメトキシ−13−アルキルゴン−５（10）−エン−３
−オンを用い、この物質を同様にして、ヨウ化トリメチ
ルスルホニウム、アルカリシアン化物を用いて転化し、
その後ケタールで開裂して、17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−13−アルキルゴン−５（10）−エン−３
−オンとする。
この合成は、個々の工程の収率は高いものの、系全体
の効率で見ると、高価な反応物質を使用し、費用のかさ
む中間物質の単離に起因する高い労賃という問題を有す
るものである。
の効率で見ると、高価な反応物質を使用し、費用のかさ
む中間物質の単離に起因する高い労賃という問題を有す
るものである。
しかし、この方法の主要な欠点は、この合成では以下
の物質を使用するので環境に対する負荷が高いことにあ
る。
の物質を使用するので環境に対する負荷が高いことにあ
る。
・ヨウ化トリメチルスルホニウム−廃ガスならびに廃水
の処理が必要。
の処理が必要。
・アルカリシアン化物−毒物に関する規制の第一類に含
まれる毒物で、工業規模の処理にあたっては格別の要件
を要し、廃ガスならびに廃水の特別の処理が必要。
まれる毒物で、工業規模の処理にあたっては格別の要件
を要し、廃ガスならびに廃水の特別の処理が必要。
新田（E.Nitta）らの欧州特許231 671（1986年６月1
9日）には、ポンソルドら（東独特許DD−WP 160 48
0）に記載された反応順序、すなわち、−17ケトステロ
イド→17β−スピロ−１′,2′−オキシラン→17α−シ
アノメチル−17β−ヒドロキシステロイド誘導体という
反応順序を用いた、17α−シアノメチル−17β−ヒドロ
キシ−13−アルキルゴナ−4,9,11−トリエン−３−オン
の誘導体の、対応する17−ケトステロイドからの合成が
記載されている。この特許には、新規な種類の17α−シ
アノメチル−17β−ヒドロキシステロイド化合物が記載
されているものの、以前からの合成の経路については何
ら改善点が開示されておらず、すなわち、この方法で
も、高い労賃と、環境に対する高度の負荷という上述の
欠点はそのままである。この合成を工業的に実施するに
あたっては、硫黄化合物ならびにシアン化物を含有する
廃棄物、廃水、ならびに廃ガスの処理にかかる費用が、
上述したようなこの合成を実施するにあたっての高い費
用にさらにつけ加わるので、合成工程全体としての効率
はさらに実質的に低下する。
9日）には、ポンソルドら（東独特許DD−WP 160 48
0）に記載された反応順序、すなわち、−17ケトステロ
イド→17β−スピロ−１′,2′−オキシラン→17α−シ
アノメチル−17β−ヒドロキシステロイド誘導体という
反応順序を用いた、17α−シアノメチル−17β−ヒドロ
キシ−13−アルキルゴナ−4,9,11−トリエン−３−オン
の誘導体の、対応する17−ケトステロイドからの合成が
記載されている。この特許には、新規な種類の17α−シ
アノメチル−17β−ヒドロキシステロイド化合物が記載
されているものの、以前からの合成の経路については何
ら改善点が開示されておらず、すなわち、この方法で
も、高い労賃と、環境に対する高度の負荷という上述の
欠点はそのままである。この合成を工業的に実施するに
あたっては、硫黄化合物ならびにシアン化物を含有する
廃棄物、廃水、ならびに廃ガスの処理にかかる費用が、
上述したようなこの合成を実施するにあたっての高い費
用にさらにつけ加わるので、合成工程全体としての効率
はさらに実質的に低下する。
本発明の目的は、公知の17α−シアノメチル−17β−
ヒドロキシステロイド誘導体と比較して有意に効果が高
く、あるいは解離性がさらに改善されたという特徴的な
部分的効果を有しており、したがって、その優れた特異
的効果ゆえに、ヒトや動物の医療で内分泌系疾患の治療
や生殖の管理にさらに有利に使用することのできる、新
規で製剤学的効果の高い17α−シアノメチル化合物を合
成することにある。
ヒドロキシステロイド誘導体と比較して有意に効果が高
く、あるいは解離性がさらに改善されたという特徴的な
部分的効果を有しており、したがって、その優れた特異
的効果ゆえに、ヒトや動物の医療で内分泌系疾患の治療
や生殖の管理にさらに有利に使用することのできる、新
規で製剤学的効果の高い17α−シアノメチル化合物を合
成することにある。
本発明の別の目的は、この種の新規で効果の高い17α
−シアノメチル誘導体を製造するにあたって、労賃がな
るべく安くてすみ、環境に対して負荷がかかるのをでき
るだけ防止した合成方法を開発することにある。
−シアノメチル誘導体を製造するにあたって、労賃がな
るべく安くてすみ、環境に対して負荷がかかるのをでき
るだけ防止した合成方法を開発することにある。
本発明は、新規で製剤学的効果の高い17α−シアノメ
チル−17β−ヒドロキシステロイド誘導体を合成し、目
的とする生成物を、工業的に単純かつ経済的に有利に入
手可能とし、二次処理、特に、廃棄物の生成防止ならび
に廃水ならびに廃ガスの処理にかかる費用を出来るだけ
低減することが可能な方法を提供するという目的を有す
るものである。
チル−17β−ヒドロキシステロイド誘導体を合成し、目
的とする生成物を、工業的に単純かつ経済的に有利に入
手可能とし、二次処理、特に、廃棄物の生成防止ならび
に廃水ならびに廃ガスの処理にかかる費用を出来るだけ
低減することが可能な方法を提供するという目的を有す
るものである。
こうした目的は、本発明によって達成される。すなわ
ち、本発明では一般式IIで式中の基である R1がメチルあるいはエチルであり、 R2がメチルあるいはＨであり、（ただし、C10に二重結
合がある場合にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシルであり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、または R4とR5が一緒にケト、あるいはケタール基を表し（（CH
3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−、−Ｏ
−CH2−（Me）Ｃ（Me）−CH2−Ｏ−、−OCH（Me）−CH2
−CH（Me）−Ｏ−がケタール基として挙げられる）、そ
して 二重結合がステロイド分子の基本骨格のC1＝C2、C2＝
C3、C3＝C4、C4＝C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10および
C9＝C11の位置に存在することができる不飽和17−ケト
ステロイドを、低温の不活性有機溶剤中での単一容器法
で、アルキルリチウムあるいはリチウムジアルキルアミ
ド（アルキルC1−C6）と反応させることによりその場で
CH3CNから製造したLi−CH2CNを用いて転化し、反応混合
物を水で処理し、一般式Ｉで式中の基であるR1−R5が上
記定義のとおりで、上記の二重結合がステロイドの基本
骨格中の上記の位置に存在することができる化合物を単
離するか、あるいは、直接的に酸で加水分解することに
より、一般式Ｉで式中の基であるR1およびR2が上記定義
の通りで、 R3がＨ、OHで、 R4がＨで、 R5がOHであるか、または R4とR5が一緒にケト基を表し、そして 二重結合が上記の位置に存在することができる上記の化
合物に転化する。
ち、本発明では一般式IIで式中の基である R1がメチルあるいはエチルであり、 R2がメチルあるいはＨであり、（ただし、C10に二重結
合がある場合にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシルであり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、または R4とR5が一緒にケト、あるいはケタール基を表し（（CH
3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−、−Ｏ
−CH2−（Me）Ｃ（Me）−CH2−Ｏ−、−OCH（Me）−CH2
−CH（Me）−Ｏ−がケタール基として挙げられる）、そ
して 二重結合がステロイド分子の基本骨格のC1＝C2、C2＝
C3、C3＝C4、C4＝C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10および
C9＝C11の位置に存在することができる不飽和17−ケト
ステロイドを、低温の不活性有機溶剤中での単一容器法
で、アルキルリチウムあるいはリチウムジアルキルアミ
ド（アルキルC1−C6）と反応させることによりその場で
CH3CNから製造したLi−CH2CNを用いて転化し、反応混合
物を水で処理し、一般式Ｉで式中の基であるR1−R5が上
記定義のとおりで、上記の二重結合がステロイドの基本
骨格中の上記の位置に存在することができる化合物を単
離するか、あるいは、直接的に酸で加水分解することに
より、一般式Ｉで式中の基であるR1およびR2が上記定義
の通りで、 R3がＨ、OHで、 R4がＨで、 R5がOHであるか、または R4とR5が一緒にケト基を表し、そして 二重結合が上記の位置に存在することができる上記の化
合物に転化する。
アセトニトリルの、アルキルリチウムあるいはリチウ
ムジアルキルアミドを用いたその場での金属化によるLi
CH2CNの形成、そしてその後の、単一容器法による、こ
のLiCH2CNの不飽和17−ケトステロイドとの反応による1
7α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイドの形
成は、不活性有機溶剤、たとえば脂肪族あるいは芳香族
炭化水素、好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルンエン等、エーテル、好ましくはジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アニソール、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等、また
は第三アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、テトラアルキルエチレン
ジアミン等の中で行う。これらの溶剤は、混合して使用
することもできる。
ムジアルキルアミドを用いたその場での金属化によるLi
CH2CNの形成、そしてその後の、単一容器法による、こ
のLiCH2CNの不飽和17−ケトステロイドとの反応による1
7α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイドの形
成は、不活性有機溶剤、たとえば脂肪族あるいは芳香族
炭化水素、好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルンエン等、エーテル、好ましくはジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アニソール、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン等、また
は第三アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、テトラアルキルエチレン
ジアミン等の中で行う。これらの溶剤は、混合して使用
することもできる。
本発明の方法では、不飽和17−ケトステロイド１モル
当たり、１−５モルのアセトニトリル、ならびに１−５
モルのアルキルリチウムあるいはリチウムジアルキルア
ミドを使用し、アセトニトリルが、使用したリチウム誘
導体によって、その場で低温にてLiCH2CNに転化し、こ
のLiCH2CNが不飽和17−ケトステロイドと反応して、不
飽和17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイド
を形成するようにする。
当たり、１−５モルのアセトニトリル、ならびに１−５
モルのアルキルリチウムあるいはリチウムジアルキルア
ミドを使用し、アセトニトリルが、使用したリチウム誘
導体によって、その場で低温にてLiCH2CNに転化し、こ
のLiCH2CNが不飽和17−ケトステロイドと反応して、不
飽和17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシステロイド
を形成するようにする。
この方法は、不飽和17−ケトステロイドの存在下での
LiCH2CNのその場での生成と、不飽和17−ケトステロイ
ドとの反応により不飽和17α−シアノメチル−17β−ヒ
ドロキシステロイドを形成する二次反応とが、ほぼ同時
に進行する場合も包含する。
LiCH2CNのその場での生成と、不飽和17−ケトステロイ
ドとの反応により不飽和17α−シアノメチル−17β−ヒ
ドロキシステロイドを形成する二次反応とが、ほぼ同時
に進行する場合も包含する。
この方法では、アルキルリチウムのアセトニトリルと
の反応を、ハロゲン化リチウムの存在下で実施するもで
きる。すなわち、この方法では、アルキルリチウムの使
用に先立ってハロゲン化リチウムを分離しておかなくて
かまわないし、ハロゲン化リチウムが存在するからとい
って、その後の反応の進行が阻害されることはない。こ
れらの反応は、低温、すなわち±０℃未満の温度で進行
させるのが有利である。この温度では、LiCH2CNがアセ
トニトリルと反応してβ−ケトプロピオニトリルを生じ
る反応、 が大幅に、あるいは完全に抑制される。温度範囲は、−
20℃から−90℃の範囲とするのが好ましい。反応混合物
は、水を添加することによって処理することができる。
反応生成物の単離は、保護性の基、たとえばケタールあ
るいはエノールエーテルを離脱せずに行うことができ
る。こうした水を用いた処理は、−10℃以下の温度、pH
6以上のpH範囲で実施するのが有利である。pHの調整
は、塩、たとえばNH4Cl、NH4OAc、NaH2PO4、または酸の
添加によって行うことができる。
の反応を、ハロゲン化リチウムの存在下で実施するもで
きる。すなわち、この方法では、アルキルリチウムの使
用に先立ってハロゲン化リチウムを分離しておかなくて
かまわないし、ハロゲン化リチウムが存在するからとい
って、その後の反応の進行が阻害されることはない。こ
れらの反応は、低温、すなわち±０℃未満の温度で進行
させるのが有利である。この温度では、LiCH2CNがアセ
トニトリルと反応してβ−ケトプロピオニトリルを生じ
る反応、 が大幅に、あるいは完全に抑制される。温度範囲は、−
20℃から−90℃の範囲とするのが好ましい。反応混合物
は、水を添加することによって処理することができる。
反応生成物の単離は、保護性の基、たとえばケタールあ
るいはエノールエーテルを離脱せずに行うことができ
る。こうした水を用いた処理は、−10℃以下の温度、pH
6以上のpH範囲で実施するのが有利である。pHの調整
は、塩、たとえばNH4Cl、NH4OAc、NaH2PO4、または酸の
添加によって行うことができる。
しかし、この製造は、反応混合物の溶解、すなわち、
余剰の有機リチウム化合物の崩壊を、水および酸、ある
いは希酸の添加によって、pH6以下のpH範囲で進行させ
ることによって行うこともできる。この場合、分子中に
存在している可能性のある保護性の基、たとえばケター
ル、エノールエーテル等は離脱する。この場合には、酸
として、無機酸、たとえばHCl、H3PO4、H2SO4等、ある
いは有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等を使用する。
余剰の有機リチウム化合物の崩壊を、水および酸、ある
いは希酸の添加によって、pH6以下のpH範囲で進行させ
ることによって行うこともできる。この場合、分子中に
存在している可能性のある保護性の基、たとえばケター
ル、エノールエーテル等は離脱する。この場合には、酸
として、無機酸、たとえばHCl、H3PO4、H2SO4等、ある
いは有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等を使用する。
製造は一般に、余剰の有機リチウム化合物の分解が低
温で開始し、その後、酸による加水分解が50℃以下の温
度で継続するようにして進行させることができる。反応
生成物の単離は、抽出あるいは沈殿によって行うことも
可能であるが、反応混合物から溶剤の混合物を減圧下で
滞留によって除去し、この過程で生じる、あるいはアル
コールあるいはケトンの添加によって生じる高純度の結
晶を単離するのが有利である。
温で開始し、その後、酸による加水分解が50℃以下の温
度で継続するようにして進行させることができる。反応
生成物の単離は、抽出あるいは沈殿によって行うことも
可能であるが、反応混合物から溶剤の混合物を減圧下で
滞留によって除去し、この過程で生じる、あるいはアル
コールあるいはケトンの添加によって生じる高純度の結
晶を単離するのが有利である。
この方法を用いて、以下の化合物を合成した。
13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン 13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−4,15−ゴナジエン−３−オン 13−メチル−17α−シアノメチル−3,17β−ジヒドロ
キシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−トリエン 13−メチル−3,3−ジアルコキシ−17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエン 13−メチル−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエ
ン 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−4,15−ゴナジエン−３−オン 13−エチル−17α−シアノメチル−3,17β−ジヒドロ
キシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−エチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−エチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−トリエン 13−エチル−3,3−ジアルコキシ−17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエン 13−エチル−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエ
ン シアノメチル基をステロイド分子の17αの位置に一工
程で導入するこの新規な方法を用いると、工業的に実施
可能な、環境に悪影響を及ぼさない合成への前提条件が
得られる。この新規な方法を用いると、溶剤は十分に回
収され、製造の際に生じるリチウム塩は好都合にも分離
可能で、廃水中に含まれるアセトニトリルの残量は、希
釈溶液中で生分解性であるので、公知の環境への負荷を
防止することができる（マルティネズ（Martinez）、
「化学物質の固定化、無毒化、および分解（Immobilisa
tion.Entgiftung und Zerstorung von Chemikalien）」
第１版、ハリ・ドイッチュ出版（Verlag Harri Deutsc
h）、トゥン−フランクフルト／マイン（Thun−Frankfu
rt/6Main）、第211ページ）。
−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン 13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−4,15−ゴナジエン−３−オン 13−メチル−17α−シアノメチル−3,17β−ジヒドロ
キシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−トリエン 13−メチル−3,3−ジアルコキシ−17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエン 13−メチル−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエ
ン 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−4,15−ゴナジエン−３−オン 13−エチル−17α−シアノメチル−3,17β−ジヒドロ
キシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−エチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン 13−エチル−３−メトキシ−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−トリエン 13−エチル−3,3−ジアルコキシ−17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエン 13−エチル−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15−ジエ
ン シアノメチル基をステロイド分子の17αの位置に一工
程で導入するこの新規な方法を用いると、工業的に実施
可能な、環境に悪影響を及ぼさない合成への前提条件が
得られる。この新規な方法を用いると、溶剤は十分に回
収され、製造の際に生じるリチウム塩は好都合にも分離
可能で、廃水中に含まれるアセトニトリルの残量は、希
釈溶液中で生分解性であるので、公知の環境への負荷を
防止することができる（マルティネズ（Martinez）、
「化学物質の固定化、無毒化、および分解（Immobilisa
tion.Entgiftung und Zerstorung von Chemikalien）」
第１版、ハリ・ドイッチュ出版（Verlag Harri Deutsc
h）、トゥン−フランクフルト／マイン（Thun−Frankfu
rt/6Main）、第211ページ）。
実施例１ ３−メトキシ−13−エチル−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−3,5,15−ゴナトリエン。
β−ヒドロキシ−3,5,15−ゴナトリエン。
9.5mlのブチルリチウム溶液（14.5ミリモルのブチル
リチウム）を不活性ガス中で反応容器に入れ、−60℃未
満の温度に冷却し、10.0mlの精製乾燥テトラヒドロフラ
ンと混合する。0.78ml（15ミリモル）のアセトニトリル
をかきまぜながら冷却しつつこの溶液に加える。つぎ
に、2gの３−メトキシ−13−エチル−3,5,15−ゴナトリ
エン−17−オン（6.7ミリモル）の10mlのテトラヒドロ
フランへの溶液を、反応温度が−60℃を越えることがな
いように加える。ステロイド溶液の添加の後、さらに１
時間反応を反応を進行させ、反応混合物の温度が約−10
℃まで上昇したところで、この反応混合物に10mlの水を
滴下して加える。反応混合物の温度は＋10℃まで上昇さ
せることが可能である。相分離を行い、有機相を還元
し、残留物をメタノールで晶出させる。
リチウム）を不活性ガス中で反応容器に入れ、−60℃未
満の温度に冷却し、10.0mlの精製乾燥テトラヒドロフラ
ンと混合する。0.78ml（15ミリモル）のアセトニトリル
をかきまぜながら冷却しつつこの溶液に加える。つぎ
に、2gの３−メトキシ−13−エチル−3,5,15−ゴナトリ
エン−17−オン（6.7ミリモル）の10mlのテトラヒドロ
フランへの溶液を、反応温度が−60℃を越えることがな
いように加える。ステロイド溶液の添加の後、さらに１
時間反応を反応を進行させ、反応混合物の温度が約−10
℃まで上昇したところで、この反応混合物に10mlの水を
滴下して加える。反応混合物の温度は＋10℃まで上昇さ
せることが可能である。相分離を行い、有機相を還元
し、残留物をメタノールで晶出させる。
収量:1.8g＝理論値の79％ 火炎点:195.2℃−197.5℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.9ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.54ppm（ｓ、2H、17α−CH2−CN）;3.28ppm
（ｓ、3H、３−OCH3）;5.23ppm（ｓ、1H、４−CH）;5.3
0ppm（ｍ、1H、６−CH）;5.74ppm（dd、1H、Ｊ＝6Hzお
よび3Hz、15−CH）;6.00ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−C
H）。
るTMSに対してδ）0.9ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.54ppm（ｓ、2H、17α−CH2−CN）;3.28ppm
（ｓ、3H、３−OCH3）;5.23ppm（ｓ、1H、４−CH）;5.3
0ppm（ｍ、1H、６−CH）;5.74ppm（dd、1H、Ｊ＝6Hzお
よび3Hz、15−CH）;6.00ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−C
H）。
実施例２ 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,15−ゴナジエン−３−オン 実施例１に記載した方法にしたがって、2gの３−メト
キシ−13−エチル−3,5,15−ゴナトリエン−17−オン
を、−35℃未満の反応温度で、３−メトキシ−13−エチ
ル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−3,5,15−
ゴナトリエンに転化する。その後の反応の後、反応混合
物が約−15℃となったところで、反応混合物を希硫酸と
混合する。反応混合物の温度は25℃まで上昇させること
が可能である。水性相を分離した後、有機相を減圧下で
還元し、メタノールを転化して晶出された。結晶の後、
１時間以内にわたってかきまぜ、約10℃まで冷却し、晶
出物を吸引によって取り出す。
4,15−ゴナジエン−３−オン 実施例１に記載した方法にしたがって、2gの３−メト
キシ−13−エチル−3,5,15−ゴナトリエン−17−オン
を、−35℃未満の反応温度で、３−メトキシ−13−エチ
ル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−3,5,15−
ゴナトリエンに転化する。その後の反応の後、反応混合
物が約−15℃となったところで、反応混合物を希硫酸と
混合する。反応混合物の温度は25℃まで上昇させること
が可能である。水性相を分離した後、有機相を減圧下で
還元し、メタノールを転化して晶出された。結晶の後、
１時間以内にわたってかきまぜ、約10℃まで冷却し、晶
出物を吸引によって取り出す。
1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.94ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.55ppm（ｓ、17α−CH2−CN）;5.78ppm（dd、
Ｊ＝６および3Hz、15−CH）;5.89ppm（ｓ、1H、４−C
H）;6.03ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−CH）。
るTMSに対してδ）0.94ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.55ppm（ｓ、17α−CH2−CN）;5.78ppm（dd、
Ｊ＝６および3Hz、15−CH）;5.89ppm（ｓ、1H、４−C
H）;6.03ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−CH）。
実施例３ ３−メトキシ−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ
−1,3,5（10）,15−エストラテトラエン 27.7mlのブチルリチウム溶液（0.0443モル）を、不活
性ガス中で硫化用フラスコに入れ、かきまぜながら−60
℃まで冷却する。この温度で、反応混合物の温度が−60
℃を越えることのないようにして、15mlのテトラヒドロ
フランと2.5mlのアセトニトリルを順次加える。5.0gの
Δ15−エストロン−３−メチルエーテルを溶解し、20ml
のテトラヒドロフランに懸濁し、反応混合物の温度が添
加の間に−40℃を越えることのないようにして、反応混
合物に加える。ステロイド混合物を添加後、上記の温度
で１時間以内にわたってその後の反応を進行させ、温度
を−20℃まで上昇させ、20mlの水を加えることによって
反応混合物を溶解させ、希硫酸を加えることによって中
和点に調整する。相分離の後、有機相減圧下で還元す
る。得られた残留物をメタノールから晶出させ、単離す
る。
−1,3,5（10）,15−エストラテトラエン 27.7mlのブチルリチウム溶液（0.0443モル）を、不活
性ガス中で硫化用フラスコに入れ、かきまぜながら−60
℃まで冷却する。この温度で、反応混合物の温度が−60
℃を越えることのないようにして、15mlのテトラヒドロ
フランと2.5mlのアセトニトリルを順次加える。5.0gの
Δ15−エストロン−３−メチルエーテルを溶解し、20ml
のテトラヒドロフランに懸濁し、反応混合物の温度が添
加の間に−40℃を越えることのないようにして、反応混
合物に加える。ステロイド混合物を添加後、上記の温度
で１時間以内にわたってその後の反応を進行させ、温度
を−20℃まで上昇させ、20mlの水を加えることによって
反応混合物を溶解させ、希硫酸を加えることによって中
和点に調整する。相分離の後、有機相減圧下で還元す
る。得られた残留物をメタノールから晶出させ、単離す
る。
収量:4.5g 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.97ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.58pp
m（ｄ、2H、17α−CH2CN）;3.80ppm（ｓ、3H、３−OC
H3）;5.82ppm（dd、1H、Ｊ＝６および3Hz、15−CH）;6.
16ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−CH）;6.68ppm（ｍ、1H、
４−CH）;6.78ppm（dd、1H、２−CH）;7.21ppm（ｄ、1
H、１−CH）。
るTMSに対してδ）0.97ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.58pp
m（ｄ、2H、17α−CH2CN）;3.80ppm（ｓ、3H、３−OC
H3）;5.82ppm（dd、1H、Ｊ＝６および3Hz、15−CH）;6.
16ppm（ｄ、1H、Ｊ＝6Hz、16−CH）;6.68ppm（ｍ、1H、
４−CH）;6.78ppm（dd、1H、２−CH）;7.21ppm（ｄ、1
H、１−CH）。
実施例４ 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,15−ゴナジエン−３−オン 実施例１に記載した方法にしたがって、4.0gの3,3−
（プロピレン−1,3−ジオキシ）−13−エチル−5,15−
ゴナジエン−17−オンを、−35℃未満の温度で、ブチル
リチウム、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリル
の混合物で転化する。酸で加水分解し、CHCl3で抽出す
ると、2.9gの晶出物が単離される 実施例５ 3,3−ジメトキシ−17α−シアノメチル−17β−ヒドロ
キシ−５（10）−エストレン 42mlのブチルリチウム溶液（68ミリモルのブチルチリ
ウム）を、不活性ガスで洗浄した反応容器に入れ、−60
℃未満の温度にて、25mlの精製乾燥テトラヒドロフラン
で希釈する。次に、ほぼ透明の溶液に、3.5mlのアセト
ニトリル（68ミリモル）を、−60℃未満の温度で冷却し
つつかきまぜながら加える。アセトニトリルの添加後、
得られた懸濁液に、25mlのテトラヒドロフランへの5gの
3,3−ジメトキシ−５（10）−エストレン−17−オン（2
3ミリモル）を加える。添加は、反応温度が−40℃未満
に保たれるようにして行う。その後30分にわたって反応
させた後、反応溶液を加熱し、０℃−10℃の温度で、20
mlの水を滴下して加える。得られた二相系を分離し、有
機相を減圧下で還元する。次に、粗生成物を40mlのクロ
ロホルムに溶解し、有機相を20mlの水で３回洗浄する。
再度の還元の後、5.4gの黄色の油（理論値の95％）が得
られる。DC試験により、このものが均一な生成物である
ことが示される。
4,15−ゴナジエン−３−オン 実施例１に記載した方法にしたがって、4.0gの3,3−
（プロピレン−1,3−ジオキシ）−13−エチル−5,15−
ゴナジエン−17−オンを、−35℃未満の温度で、ブチル
リチウム、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリル
の混合物で転化する。酸で加水分解し、CHCl3で抽出す
ると、2.9gの晶出物が単離される 実施例５ 3,3−ジメトキシ−17α−シアノメチル−17β−ヒドロ
キシ−５（10）−エストレン 42mlのブチルリチウム溶液（68ミリモルのブチルチリ
ウム）を、不活性ガスで洗浄した反応容器に入れ、−60
℃未満の温度にて、25mlの精製乾燥テトラヒドロフラン
で希釈する。次に、ほぼ透明の溶液に、3.5mlのアセト
ニトリル（68ミリモル）を、−60℃未満の温度で冷却し
つつかきまぜながら加える。アセトニトリルの添加後、
得られた懸濁液に、25mlのテトラヒドロフランへの5gの
3,3−ジメトキシ−５（10）−エストレン−17−オン（2
3ミリモル）を加える。添加は、反応温度が−40℃未満
に保たれるようにして行う。その後30分にわたって反応
させた後、反応溶液を加熱し、０℃−10℃の温度で、20
mlの水を滴下して加える。得られた二相系を分離し、有
機相を減圧下で還元する。次に、粗生成物を40mlのクロ
ロホルムに溶解し、有機相を20mlの水で３回洗浄する。
再度の還元の後、5.4gの黄色の油（理論値の95％）が得
られる。DC試験により、このものが均一な生成物である
ことが示される。
実施例６ 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−５（10）−エ
ストレン−３−オン 5gの3,3−エチレンジオキシ−５（10）−エストレン
−17−オンを、実施例１の試験手順にしたがって、17α
−シアノメチル−3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒド
ロキシ−５（10）−エストレンに転化する。その後反応
時間をおいた後、反応生成物を希H2SO4を混合し、室温
にて30分間激しくかきまぜる。相が分離した後、有機相
を還元し、得られた黄色の油を、アセトンを用いて晶出
させる。4.55g（理論値の92％）の17α−シアノメチル
−17β−ヒドロキシ−５（10）−エストレン−３−オン
が得られる。
ストレン−３−オン 5gの3,3−エチレンジオキシ−５（10）−エストレン
−17−オンを、実施例１の試験手順にしたがって、17α
−シアノメチル−3,3−エチレンジオキシ−17β−ヒド
ロキシ−５（10）−エストレンに転化する。その後反応
時間をおいた後、反応生成物を希H2SO4を混合し、室温
にて30分間激しくかきまぜる。相が分離した後、有機相
を還元し、得られた黄色の油を、アセトンを用いて晶出
させる。4.55g（理論値の92％）の17α−シアノメチル
−17β−ヒドロキシ−５（10）−エストレン−３−オン
が得られる。
火炎点:175.7℃−177.4℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.98ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.46pp
m（ｍ、4H、１−CH2、２−CH2）;2.63ppm（ｍ、2H、17
α−CH2CN）;2.76ppm（ｍ、2H、４−CH2）。
るTMSに対してδ）0.98ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.46pp
m（ｍ、4H、１−CH2、２−CH2）;2.63ppm（ｍ、2H、17
α−CH2CN）;2.76ppm（ｍ、2H、４−CH2）。
実施例７ 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシアンドロステン
−３−オン 10mlのブチルリチウム溶液（13ミリモルのブチルチリ
ウム）を、不活性ガス流中で反応容器に入れ、冷却す
る。−60℃未満の温度となったところで、溶液を10mlの
テトラヒドロフランと混合し、その後、0.75mlのアセト
ニトリル（14ミリモル）と混合する。得られた懸濁液
に、1.9gの３−メトキシ−3,5−アンドロスタジエン−1
7−オン（6.3ミリモル）の10mlのテトラヒドロフランへ
の溶液を、反応温度が−30℃を越えることがないように
して加える。実施例１に記載したようにして、さらなる
製造を行う。得られた生成物をその後、メタノール中で
酸を添加することによって転化して、17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン
を形成する。1.85g（理論値の85％）の晶出物が得られ
る。
−３−オン 10mlのブチルリチウム溶液（13ミリモルのブチルチリ
ウム）を、不活性ガス流中で反応容器に入れ、冷却す
る。−60℃未満の温度となったところで、溶液を10mlの
テトラヒドロフランと混合し、その後、0.75mlのアセト
ニトリル（14ミリモル）と混合する。得られた懸濁液
に、1.9gの３−メトキシ−3,5−アンドロスタジエン−1
7−オン（6.3ミリモル）の10mlのテトラヒドロフランへ
の溶液を、反応温度が−30℃を越えることがないように
して加える。実施例１に記載したようにして、さらなる
製造を行う。得られた生成物をその後、メタノール中で
酸を添加することによって転化して、17α−シアノメチ
ル−17β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オン
を形成する。1.85g（理論値の85％）の晶出物が得られ
る。
火炎点:278.8℃−281.1℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.98ppm（ｓ、3H、18−CH3）;1.25pp
m（ｓ、5H、19−CH3）;2.52および2.63ppm（ｄ、2H、17
α−CH2CN）;5.76ppm（ｓ、1H、４−CH）。
るTMSに対してδ）0.98ppm（ｓ、3H、18−CH3）;1.25pp
m（ｓ、5H、19−CH3）;2.52および2.63ppm（ｄ、2H、17
α−CH2CN）;5.76ppm（ｓ、1H、４−CH）。
実施例８ 17α−シアノメチル−3,17β−ジヒドロキシ−５−アン
ドロステン 20mlのブチルリチウムを、不活性ガス中で反応容器に
入れ、−70℃に冷却し、20mlのテトラヒドロフランと混
合する。この溶液に、1.5mlのアセトニトリルの10mlの
テトラヒドロフランへの溶液を、かきまぜながら冷却し
つつ加える。つぎに、3.6gのアンドロステノロンの30ml
のテトラヒドロフランへの溶液を、反応温度が−60℃を
越えることがないように加える。ステロイド溶液の添加
の後、さらに１時間反応を反応を進行させ、反応混合物
の温度が約10℃まで上昇したところで、次にこの混合物
をかきまぜながら水に加える。反応混合物をクロロホル
ムで抽出し、CHCl3相を水で何度も洗浄し、減圧下でで
きるだけ還元する。つぎに、残留物をCHCl3から晶出さ
せる。
ドロステン 20mlのブチルリチウムを、不活性ガス中で反応容器に
入れ、−70℃に冷却し、20mlのテトラヒドロフランと混
合する。この溶液に、1.5mlのアセトニトリルの10mlの
テトラヒドロフランへの溶液を、かきまぜながら冷却し
つつ加える。つぎに、3.6gのアンドロステノロンの30ml
のテトラヒドロフランへの溶液を、反応温度が−60℃を
越えることがないように加える。ステロイド溶液の添加
の後、さらに１時間反応を反応を進行させ、反応混合物
の温度が約10℃まで上昇したところで、次にこの混合物
をかきまぜながら水に加える。反応混合物をクロロホル
ムで抽出し、CHCl3相を水で何度も洗浄し、減圧下でで
きるだけ還元する。つぎに、残留物をCHCl3から晶出さ
せる。
火炎点:214.7℃−214.9℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.81ppm（ｓ、3H、18−CH3）;0.99pp
m（ｓ、3H、19CH3）;2.63ppm（ｓ、2H、17α−CH2C
N））。
るTMSに対してδ）0.81ppm（ｓ、3H、18−CH3）;0.99pp
m（ｓ、3H、19CH3）;2.63ppm（ｓ、2H、17α−CH2C
N））。
実施例９ ３−メトキシ−17α−シアノメチル−17−ヒドロキシ−
1,3,5（10）−エストラトリエン 13mlのブチルリチウム（20ミリモル）を不活性ガス中
でかきまぜながら−60℃未満に冷却し、15mlのテトラヒ
ドロフランと混合する。−60℃未満の反応温度で1.1ml
のアセトニトリル（20ミリモル）を加えると、白色の懸
濁液が得られる。2.5gのエストロン−３−メチルエーテ
ルを、20mlのテトラヒドロフランに懸濁し、部分的に溶
解させ、温度が−60℃を越えることがないようにして、
反応溶液に加える。−60℃温度で30分間かきまぜた後、
20mlの水を加えて溶解させる。相分離が生じたら、有機
相を減圧下で還元する。アセトンと水の混合物から、17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−メチルエーテルが晶出し、収率
は、理論値の78％である。
1,3,5（10）−エストラトリエン 13mlのブチルリチウム（20ミリモル）を不活性ガス中
でかきまぜながら−60℃未満に冷却し、15mlのテトラヒ
ドロフランと混合する。−60℃未満の反応温度で1.1ml
のアセトニトリル（20ミリモル）を加えると、白色の懸
濁液が得られる。2.5gのエストロン−３−メチルエーテ
ルを、20mlのテトラヒドロフランに懸濁し、部分的に溶
解させ、温度が−60℃を越えることがないようにして、
反応溶液に加える。−60℃温度で30分間かきまぜた後、
20mlの水を加えて溶解させる。相分離が生じたら、有機
相を減圧下で還元する。アセトンと水の混合物から、17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−メチルエーテルが晶出し、収率
は、理論値の78％である。
火炎点:149.2℃−149.9℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.95ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.59pp
m（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17α−CH2CN）;2.69ppm（ｄ、1
H、Ｊ＝16Hz、17α−CH2CN）;3.80ppm（ｓ、3H、３−OC
H3）;6.68ppm（ｍ、1H、４−CH）;6.72ppm（dd、1H、Ｊ
＝２および9Hz）;7.22ppm（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz、１−C
H）。
るTMSに対してδ）0.95ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.59pp
m（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17α−CH2CN）;2.69ppm（ｄ、1
H、Ｊ＝16Hz、17α−CH2CN）;3.80ppm（ｓ、3H、３−OC
H3）;6.68ppm（ｍ、1H、４−CH）;6.72ppm（dd、1H、Ｊ
＝２および9Hz）;7.22ppm（ｄ、1H、Ｊ＝9Hz、１−C
H）。
実施例10 ３−メトキシ−13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−3,5,−ゴナジエン。
−ヒドロキシ−3,5,−ゴナジエン。
10mlのブチルリチウム溶液（0.028モルのブチルチリ
ウム）を不活性ガス中で反応容器に加え、−35℃未満の
温度に冷却し、30mlの精製乾燥テトラヒドロフランと混
合する。この溶液に1.15mlのアセトニトリル（0.022モ
ル）をかきまぜながら冷却しつつ加える。つぎに、3.0g
の３−メトキシ−13−エチル−3,5−ゴナジエン−17−
オン（0.01ミリモル）の25mlのテトラヒドロフランへの
溶液を、反応温度が−30℃を越えることがないように加
える。ステロイド溶液の添加の後、さらに30分間反応を
反応を進行させ、反応混合物の温度が約−10℃まで上昇
したところで、この反応混合物に50mlの水を滴下して加
える。反応混合物の温度は＋10℃まで上昇させることが
可能である。得られた二相混合物を分離し、有機相を減
圧下で還元する。得られた残留物をクロロホルムで吸収
させ、CHCl3溶液を中性点まで水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、減圧下でできるだけ還元する。
ウム）を不活性ガス中で反応容器に加え、−35℃未満の
温度に冷却し、30mlの精製乾燥テトラヒドロフランと混
合する。この溶液に1.15mlのアセトニトリル（0.022モ
ル）をかきまぜながら冷却しつつ加える。つぎに、3.0g
の３−メトキシ−13−エチル−3,5−ゴナジエン−17−
オン（0.01ミリモル）の25mlのテトラヒドロフランへの
溶液を、反応温度が−30℃を越えることがないように加
える。ステロイド溶液の添加の後、さらに30分間反応を
反応を進行させ、反応混合物の温度が約−10℃まで上昇
したところで、この反応混合物に50mlの水を滴下して加
える。反応混合物の温度は＋10℃まで上昇させることが
可能である。得られた二相混合物を分離し、有機相を減
圧下で還元する。得られた残留物をクロロホルムで吸収
させ、CHCl3溶液を中性点まで水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、減圧下でできるだけ還元する。
収率:69％ 火炎点:192.7℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）1.04ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.53ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;2.6
8ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2−CN）;3.60ppm
（ｓ、3H、３−OCH3）;5.25ppm（ｓ、1H、４−CH）;5.2
8ppm（ｍ、1H、６−CH）。
るTMSに対してδ）1.04ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.53ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;2.6
8ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2−CN）;3.60ppm
（ｓ、3H、３−OCH3）;5.25ppm（ｓ、1H、４−CH）;5.2
8ppm（ｍ、1H、６−CH）。
実施例11 13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
４−ゴネン−３−オン 3.0gの３−メトキシ−13−メチル−3,5−ゴナジエン
−17−オンを、実施例６と同様の方法で転化する。
４−ゴネン−３−オン 3.0gの３−メトキシ−13−メチル−3,5−ゴナジエン
−17−オンを、実施例６と同様の方法で転化する。
収率：理論値の74％ 火炎点:243℃−246℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.84ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.63pp
m（2d、2H、17α−CH2CN）;5.75ppm（ｓ、1H、４−C
H）。
るTMSに対してδ）0.84ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.63pp
m（2d、2H、17α−CH2CN）;5.75ppm（ｓ、1H、４−C
H）。
実施例12 17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−13−メチル−
５（10）,9（11）−ゴナジエン−３−オン 36mlのブチルリチウム溶液（1.3モル／）を、不活
性ガスで洗浄した反応容器に入れ、−60℃にて、10mlの
テトラヒドロフランで希釈する。次に、この溶液に、3m
lのアセトニトリルを、−60℃の温度を越えることがな
いように冷却しつつかきまぜながら加える。つぎに、こ
の反応混合物に、上述の温度範囲を越えることがないよ
うにして、2.5gの13−メチル−3,3−ジメトキシ−５（1
0）,9（11）−ゴナジエン−17−オンの20mlのテトラヒ
ドロフランへの溶液を滴下して加える。この物質の添加
後、反応混合物を30分間にわたってかきまぜ、温度を±
０℃まで上昇させ、反応混合物に希硫酸を滴下して加
え、反応混合物を室温でさらに30分間かきまぜる。つぎ
に、水性相を分離し、塩化メチレンで２回再抽出し、有
機相を一緒にし、洗浄して酸を除去し、減圧下で還元す
る。蒸留残留物をアセトンと混合して晶出させ、一晩静
置した後、晶出物を吸引によって取り出す。
５（10）,9（11）−ゴナジエン−３−オン 36mlのブチルリチウム溶液（1.3モル／）を、不活
性ガスで洗浄した反応容器に入れ、−60℃にて、10mlの
テトラヒドロフランで希釈する。次に、この溶液に、3m
lのアセトニトリルを、−60℃の温度を越えることがな
いように冷却しつつかきまぜながら加える。つぎに、こ
の反応混合物に、上述の温度範囲を越えることがないよ
うにして、2.5gの13−メチル−3,3−ジメトキシ−５（1
0）,9（11）−ゴナジエン−17−オンの20mlのテトラヒ
ドロフランへの溶液を滴下して加える。この物質の添加
後、反応混合物を30分間にわたってかきまぜ、温度を±
０℃まで上昇させ、反応混合物に希硫酸を滴下して加
え、反応混合物を室温でさらに30分間かきまぜる。つぎ
に、水性相を分離し、塩化メチレンで２回再抽出し、有
機相を一緒にし、洗浄して酸を除去し、減圧下で還元す
る。蒸留残留物をアセトンと混合して晶出させ、一晩静
置した後、晶出物を吸引によって取り出す。
1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）0.93ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.56pp
m（ｍ、6H、１−CH2、２−CH2、17α−CH2CN）;2.90ppm
（ｍ、2H、４−CH2）;5.65ppm（ｍ、1H、11−CH）。
るTMSに対してδ）0.93ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.56pp
m（ｍ、6H、１−CH2、２−CH2、17α−CH2CN）;2.90ppm
（ｍ、2H、４−CH2）;5.65ppm（ｍ、1H、11−CH）。
実施例13 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,9−ゴナジエン−３−オン 16.5mlのブチルリチウム溶液、10mlのTHF、1.8mlのア
セトニトリルを、−30℃以下の温度で、13−エチル−3,
3−エチレンジオキシ−５（10）、９（11）−ゴナジエ
ン−17−オンと反応させ、その後、30mlの水で溶解し
て、実施例１に記載した方法にしたがって、13−エチル
−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−５（10）、９（11）−ゴナジエンを形成
する。生成物を単離し、CHCl3で抽出してからエタノー
ル中で農塩酸と反応させ、還元し、エタノール／水から
晶出させると、13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−4,9−ゴナジエン−３−オンが得られ
る。
4,9−ゴナジエン−３−オン 16.5mlのブチルリチウム溶液、10mlのTHF、1.8mlのア
セトニトリルを、−30℃以下の温度で、13−エチル−3,
3−エチレンジオキシ−５（10）、９（11）−ゴナジエ
ン−17−オンと反応させ、その後、30mlの水で溶解し
て、実施例１に記載した方法にしたがって、13−エチル
−3,3−エチレンジオキシ−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−５（10）、９（11）−ゴナジエンを形成
する。生成物を単離し、CHCl3で抽出してからエタノー
ル中で農塩酸と反応させ、還元し、エタノール／水から
晶出させると、13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−4,9−ゴナジエン−３−オンが得られ
る。
収率：理論値の56％ 火炎点:214℃−215℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）1.16ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.53ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;2.6
8ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;5.78ppm（ｓ、1
H、４−CH）。
るTMSに対してδ）1.16ppm（tr、3H、Ｊ＝7Hz、18−CH2
−CH3）;2.53ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;2.6
8ppm（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz、17−CH2CN）;5.78ppm（ｓ、1
H、４−CH）。
実施例14 13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,9−ゴナジエン−３−オン 16.5mlのブチルリチウム溶液を不活性ガス中で反応容
器に加え、−35℃以下の温度に冷却し、15mlのテトラヒ
ドロフランと混合する。この溶液に1.8mlのアセトニト
リル/10mlのテトラヒドロフランを加える。つぎに、5g
の3,3−（1,3−プロピレンジオキシ）−13−メチル−５
（10）,9（11）−ゴナジエン−17−オンの30mlとTHFへ
の溶液を加え、反応混合物を１時間にわたって−35℃以
下の温度に保ち、反応混合物を40mlの水に溶解し、有機
相を単離する。この有機相を還元し、、エタノールで吸
収し、1mlの濃HClと混合し、室温で２時間にわたってか
きまぜ、溶液を還元し、得られた晶出物を単離する。
4,9−ゴナジエン−３−オン 16.5mlのブチルリチウム溶液を不活性ガス中で反応容
器に加え、−35℃以下の温度に冷却し、15mlのテトラヒ
ドロフランと混合する。この溶液に1.8mlのアセトニト
リル/10mlのテトラヒドロフランを加える。つぎに、5g
の3,3−（1,3−プロピレンジオキシ）−13−メチル−５
（10）,9（11）−ゴナジエン−17−オンの30mlとTHFへ
の溶液を加え、反応混合物を１時間にわたって−35℃以
下の温度に保ち、反応混合物を40mlの水に溶解し、有機
相を単離する。この有機相を還元し、、エタノールで吸
収し、1mlの濃HClと混合し、室温で２時間にわたってか
きまぜ、溶液を還元し、得られた晶出物を単離する。
収量:4.0g 火炎点:208℃−211.5℃ 1H−NMRスペクトル：（80MHz、CDCl3、内部標準であ
るTMSに対してδ）1.09ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.47pp
m（ｓ、4H、1CH2および2CH2）;2.52ppm（ｓ、1H、Ｊ＝1
6.4Hz、17−CH2CN）;2.63ppm（ｓ、1H、Ｊ＝16.4Hz、17
−CH2CN）;5.71ppm（ｓ、１、Ｈ、４−CH）。
るTMSに対してδ）1.09ppm（ｓ、3H、18−CH3）;2.47pp
m（ｓ、4H、1CH2および2CH2）;2.52ppm（ｓ、1H、Ｊ＝1
6.4Hz、17−CH2CN）;2.63ppm（ｓ、1H、Ｊ＝16.4Hz、17
−CH2CN）;5.71ppm（ｓ、１、Ｈ、４−CH）。
実施例15 13−メチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,9,11−ゴナトリエン−３−オン 20mlのｎ−ブチルリチウム溶液（26ミリモル）を、不
活性ガス流中で反応容器に入れ、冷却する。温度が−40
℃となったところで、溶液を20mlのメチル−ｔ−ブチル
エーテルと混合し、その後、1.5mlのアセトニトリルと
混合する。得られた懸濁後に、3.8gの3,3−エチレンジ
オキシ−13−メチル−4,9,11−ゴナトリエン−17−オン
の20mlのメチル−ｔ−ブチルエーテルへの溶液を、反応
温度が−25℃を越えることがないようにして加える。実
施例１に記載したようにして、製造を続ける。つぎに、
得られた生成物を、メタノール中で酸を添加することに
よってpH2.5で、13−メチル−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−4,9,11−ゴナトリエンに転化する。
4,9,11−ゴナトリエン−３−オン 20mlのｎ−ブチルリチウム溶液（26ミリモル）を、不
活性ガス流中で反応容器に入れ、冷却する。温度が−40
℃となったところで、溶液を20mlのメチル−ｔ−ブチル
エーテルと混合し、その後、1.5mlのアセトニトリルと
混合する。得られた懸濁後に、3.8gの3,3−エチレンジ
オキシ−13−メチル−4,9,11−ゴナトリエン−17−オン
の20mlのメチル−ｔ−ブチルエーテルへの溶液を、反応
温度が−25℃を越えることがないようにして加える。実
施例１に記載したようにして、製造を続ける。つぎに、
得られた生成物を、メタノール中で酸を添加することに
よってpH2.5で、13−メチル−17α−シアノメチル−17
β−ヒドロキシ−4,9,11−ゴナトリエンに転化する。
収量:2.38g（63.3％） 火炎点:152℃−155℃ 実施例16 13−エチル−17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−
4,9,11−ゴナトリエン−３−オン 1.95gの3,3−エチレンジオキシ−13−エチル−4,9,11
−ゴナトリエン−17−オンを、実施例15に記載した方法
にしたがって、13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−4,9,11−ゴナトリエン−３−オンに転化
する。
4,9,11−ゴナトリエン−３−オン 1.95gの3,3−エチレンジオキシ−13−エチル−4,9,11
−ゴナトリエン−17−オンを、実施例15に記載した方法
にしたがって、13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−4,9,11−ゴナトリエン−３−オンに転化
する。
火炎点:193℃−195℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＡＰＣ０７Ｊ／３４２６０５／８ (32)優先日 平成２年７月９日(1990．7．9) (33)優先権主張国 東ドイツ（ＤＤ） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00,41/00
Claims (23)
- 【請求項１】一般式I: で、式中の R1がCH3、C2H5であり、 R2がＨ、CH3であり（ただし、C10に二重結合がある場合
にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシル、Ｏ−アル
キル基であり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、または R4とR5が一緒にケト−、あるいはケタール基を表し
（（CH3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ
−、−Ｏ−CH2−Ｃ（Me）２−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH（M
e）−CH2−CH（Me）−Ｏ−がケタール基として挙げられ
る）、そして 二重結合が基本骨格のC1＝C2、C2＝C3、C3＝C4、C4＝
C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10およびC9＝C11の位置に
存在することができる 不飽和15−デヒドロ−17α−シアノメチル−17β−ヒド
ロキシステロイド。 - 【請求項２】13−メチル−17α−シアノメチル−17β−
ヒドロキシ−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン。 - 【請求項３】13−メチル−17α−シアノメチル−17β−
ヒドロキシ−4,15−ゴナジエン−３−オン。 - 【請求項４】13−メチル−17α−シアノメチル−3,17β
−ジヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエン。 - 【請求項５】13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テ
トラエン。 - 【請求項６】13−メチル−３−メトキシ−17α−シアノ
メチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−トリ
エン。 - 【請求項７】13−メチル−3,3−ジアルコキシ−17α−
シアノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,15
−ジエン。 - 【請求項８】13−メチル−3,3−エチレンジオキシ−17
α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（1
0）,15−ジエン。 - 【請求項９】13−エチル−17α−シアノメチル−17β−
ヒドロキシ−５（10）,15−ゴナジエン−３−オン。 - 【請求項１０】13−エチル−17α−シアノメチル−17β
−ヒドロキシ−4,15−ゴナジエン−３−オン。 - 【請求項１１】13−エチル−17α−シアノメチル−3,17
β−ジヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−テトラエ
ン。 - 【請求項１２】13−エチル−３−メトキシ−17α−シア
ノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−1,3,5（10）,15−
テトラエン。 - 【請求項１３】13−エチル−３−メトキシ−17α−シア
ノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−3,5（10）,15−ト
リエン。 - 【請求項１４】13−エチル−3,3−ジアルコキシ−17α
−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（10）,1
5−ジエン。 - 【請求項１５】13−エチル−3,3−エチレンジオキシ−1
7α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−ゴナ−５（1
0）,15−ジエン。 - 【請求項１６】請求の範囲第１−15項のいずれかに記載
の化合物を含有することを特徴とする内分泌疾患治療
用、受胎能管理用及び子宮内膜症治療用医薬製剤。 - 【請求項１７】一般式Ｉの不飽和17α−シアノメチル−
17β−ヒドロキシステロイドを製造するにあたって、 一般式II: で、式中の R1がCH3、C2H5であり、 R2がＨ、CH3であり（ただし、C10に二重結合がある場合
にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−ア
ルキル基であり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、またはR4とR5が一緒にケタール基を表し
（この場合には、（CH3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−C
H2−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−（Me）Ｃ（Me）−CH2−Ｏ
−、−OCH（Me）−CH2−（Me）CH−Ｏ−のケタール基を
表すことができる）、そして 二重結合が基本骨格のC1＝C2、C2＝C3、C3＝C4、C4＝
C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10およびC9＝C11の位置に
存在することができる 不飽和17−ケトステロイドを、低温の不活性有機溶剤中
での単一容器法で、その場でリチウムアルキルあるいは
リチウムアルキルアミド（アルキル＝C1−C6）との反応
によってCH3CNから製造したLi−CH2CNを用いて転化し、
反応混合物を水で後処理し、一般式Ｉで式中の基である R1がCH3、C2H5であり、 R2がＨ、CH3であり（ただし、C10に二重結合がある場合
にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシル、Ｏ−アル
キル基であり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、またはR4とR5が一緒にケタール基を表し
（この場合には、（CH3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−C
H2−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−（Me）Ｃ（Me）−CH2−Ｏ
−、−OCH（Me）−CH2−（Me）CH−Ｏ−のケタール基を
表すことができる）、そして 二重結合が基本骨格のC1＝C2、C2＝C3、C3＝C4、C4＝
C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10およびC9＝C11の位置に
存在することができる 化合物を単離するか、あるいは直接的な酸による加水分
解によって、一般式Ｉで式中の基である R1がCH3、C2H5であり、 R2がＨ、CH3であり（ただし、C10に二重結合がある場合
にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OHであり、 R4がＨで、 R5がOHであるか、または R4とR5が一緒にケタール基を表し、そして 二重結合が基本骨格のC1＝C2、C2＝C3、C3＝C4、C4＝
C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10およびC9＝C11の位置に
存在することができる 化合物に転化することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】脂肪族あるいは芳香族炭化水素、または
第三アミン、あるいはこれらの混合物を不活性有機溶剤
として使用することができることを特徴とする請求の範
囲第17項に記載の方法。 - 【請求項１９】化合物IIの式中の基である R1がCH3、C2H5であり、 R2がＨ、CH3であり（ただし、C10に二重結合がある場合
にはR2は存在しない）、 R3がＨ、OH、炭素原子数１−６のＯ−アシル、Ｏ−アル
キル基であり、 R4がＨで、 R5がOH、炭素原子数１−６のＯ−アシル−、Ｏ−アルキ
ル基であるか、またはR4とR5が一緒にケタール基を表し
（この場合には、（CH3O）２、（CH3CH2O）２、−Ｏ−C
H2−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−（Me）Ｃ（Me）−CH2−Ｏ
−、−OCH（Me）−CH2−（Me）CH−Ｏ−のケタール基を
表すことができる）、そして 二重結合が基本骨格のC1＝C2、C2＝C3、C3＝C4、C4＝
C5、C5＝C6、C5＝C10、C9＝C10およびC9＝C11の位置に
存在することができる 化合物IIIモルあたり、１−５モルのアセトニトリル、
ならびに１−５モルのリチウムアルキルあるいはリチウ
ムジアルキルアミドを使用し、そしてアセトニトリルを
その場で低温にてLiCH2CNに転化することを特徴とする
請求の範囲17または18項に記載の方法。 - 【請求項２０】反応を±０℃以下の温度、好ましくは、
−20℃から−90℃の範囲の温度で実施することを特徴と
する請求の範囲第17−19項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２１】水を用いた処理を、好ましくは−10℃以
下の温度で、pH6以上のpH範囲にて実施することを特徴
とする請求の範囲第17−20項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２２】酸による加水分解を、pH6以下のpH範
囲、＋50℃以下の温度で実施することを特徴とする請求
の範囲第17−21項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】pH範囲の調整を、製造混合物への塩の添
加、または無機酸あるいは有機酸の添加によって行うこ
とを特徴とする請求の範囲第17−22項のいずれかに記載
の方法。
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