JPS5845440B2 - プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 - Google Patents
プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤Info
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- JPS5845440B2 JPS5845440B2 JP10443478A JP10443478A JPS5845440B2 JP S5845440 B2 JPS5845440 B2 JP S5845440B2 JP 10443478 A JP10443478 A JP 10443478A JP 10443478 A JP10443478 A JP 10443478A JP S5845440 B2 JPS5845440 B2 JP S5845440B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、副作用を低減し薬効を高めた新規なプロスタ
グランジン誘導体とその製法及び用途に関するものであ
る。
グランジン誘導体とその製法及び用途に関するものであ
る。
周知の如く、プロスタグランジン類は人体内に存在し、
血圧降下作用、胃液分泌抑制作用、気管支拡張作用、血
小板凝集阻止あるいは逆の促進作用を有するので極めて
重要な生理活性物質である。
血圧降下作用、胃液分泌抑制作用、気管支拡張作用、血
小板凝集阻止あるいは逆の促進作用を有するので極めて
重要な生理活性物質である。
プロスタグランジン（以下ＰＣと称す）類の中でとくに
ＰＧＥ及びＰＧＦは上記生理活性以外に子宮収縮作用、
黄体退化作用を有するので分娩促進、妊娠の初期及び中
期の中絶、出産後の胎盤の排出あるいは月経不順の調節
に有用なことが知られている（ファルマシア第９巻、第
６号第３９９〜４０２頁、１９７３年）。
ＰＧＥ及びＰＧＦは上記生理活性以外に子宮収縮作用、
黄体退化作用を有するので分娩促進、妊娠の初期及び中
期の中絶、出産後の胎盤の排出あるいは月経不順の調節
に有用なことが知られている（ファルマシア第９巻、第
６号第３９９〜４０２頁、１９７３年）。
更に、雌の哺乳動物の性周期を調節したり避妊及び中絶
することも期待できる。
することも期待できる。
しかし、この有用なＰＣ類は薬剤として投与を行なうと
悪心、嘔吐、下痢などの他に血圧、脈搏、呼吸等に急激
な変動が起り、薬剤として期待されながらも、その副作
用のために、特定の治療にのみ用いられているに過ぎな
い。
悪心、嘔吐、下痢などの他に血圧、脈搏、呼吸等に急激
な変動が起り、薬剤として期待されながらも、その副作
用のために、特定の治療にのみ用いられているに過ぎな
い。
然るに、本発明者等は、副作用の少ない新規なＰＧ誘導
体の開発について鋭意努力し下記一般式＊＊で示される
物質が極めて有効であることを見い出し本発明に到達し
た。
体の開発について鋭意努力し下記一般式＊＊で示される
物質が極めて有効であることを見い出し本発明に到達し
た。
一般式
（但し、ＲはＨ又は−ＣＣＨ３を示す）
此の新規な本発明ＰＧ誘導体は９α・１１α・１５α−
トリヒドロキシ−５（シス）−１３（）ランス）−プロ
スタジェノイック酸（以下ＰＧＦ２ｄと略称）とエスト
ラジオールを主原料として製造されるものであるが、こ
れを投与した場合にＰＧＦ２α特有の副作用が殆んど認
められず有効な薬理作用、即ち、子宮壁収縮の刺激活性
及び妊娠中絶作用、黄体退縮、卵着床阻害活性等を発揮
する。
トリヒドロキシ−５（シス）−１３（）ランス）−プロ
スタジェノイック酸（以下ＰＧＦ２ｄと略称）とエスト
ラジオールを主原料として製造されるものであるが、こ
れを投与した場合にＰＧＦ２α特有の副作用が殆んど認
められず有効な薬理作用、即ち、子宮壁収縮の刺激活性
及び妊娠中絶作用、黄体退縮、卵着床阻害活性等を発揮
する。
従って、新規なＰＧ誘導体は妊娠哺乳動物の堕胎及び分
娩誘発、雌性哺乳動物の受精率の改善、発情調節、避妊
及びメシス誘発等に極めて効果的に用いるこ・とができ
る。
娩誘発、雌性哺乳動物の受精率の改善、発情調節、避妊
及びメシス誘発等に極めて効果的に用いるこ・とができ
る。
以下本発明の化合物（以下本物質と称す）、その製法及
び薬理試験、更に医薬として用いられる場合の製剤化及
び投与法、投与量について記載する。
び薬理試験、更に医薬として用いられる場合の製剤化及
び投与法、投与量について記載する。
本願で云う本物質とは次に示されるいずれかのものであ
る。
る。
（１） エストラト３・５（１０）−）リエンー３−
アセトキシー１７−オキシ−カルボニルメチル−９α・
１１α・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（
）７ンス）−フロスタジエノエート （２） エストラ−１・３・５（１０）−）クエン−
３−ヒドロキシ−１フーオキシ−カルボニルメチル−９
α・１１α・１５α−トリアセトキシ＊＊ ５（シス）−１３ （トランス）−プロスタジ エノエート 上記１）の化合物をＰＧＦＥ−４ＡＣ１（２）をＰＧＦ
Ｅ−３ＡＣと以下略称し、製造法について述べる。
アセトキシー１７−オキシ−カルボニルメチル−９α・
１１α・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（
）７ンス）−フロスタジエノエート （２） エストラ−１・３・５（１０）−）クエン−
３−ヒドロキシ−１フーオキシ−カルボニルメチル−９
α・１１α・１５α−トリアセトキシ＊＊ ５（シス）−１３ （トランス）−プロスタジ エノエート 上記１）の化合物をＰＧＦＥ−４ＡＣ１（２）をＰＧＦ
Ｅ−３ＡＣと以下略称し、製造法について述べる。
ＰＧＦＥ−４ＡＣは、ＰＧＦ２ｃｔのカルボン酸の金属
塩（特に銀塩）と、エストラジオールの１７位のＯＨ基
にＢｒＣＨ２Ｃ０Ｂｒを反応させることによって得られ
たエストラ−１・３・５・（１０）−トリエン−３−ヒ
ドロキシ−１７−ブロモアセテートをＤＭＳＯ中光の遮
断下で反応させた後、単離し、更に該反応物をピリジン
中で無水酢酸を作用させることにより得られる油状物質
である。
塩（特に銀塩）と、エストラジオールの１７位のＯＨ基
にＢｒＣＨ２Ｃ０Ｂｒを反応させることによって得られ
たエストラ−１・３・５・（１０）−トリエン−３−ヒ
ドロキシ−１７−ブロモアセテートをＤＭＳＯ中光の遮
断下で反応させた後、単離し、更に該反応物をピリジン
中で無水酢酸を作用させることにより得られる油状物質
である。
ＰＧＦＥ−３ＡＣは、ＰＧＦ２αをピリジン中で無水酢
酸と作用させアセチル化し、次にカルボン酸の銀塩とし
、更にＤＭＳＯ中で同様にしてエストラ−１・３・５・
（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−フロモア
セテートと反応させることによって得られる油状のもの
である。
酸と作用させアセチル化し、次にカルボン酸の銀塩とし
、更にＤＭＳＯ中で同様にしてエストラ−１・３・５・
（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−フロモア
セテートと反応させることによって得られる油状のもの
である。
尚、このＰＧＦＥ−３ＡＣを更にアセチル化してＰＧＦ
Ｅ−４ＡＣにすることも可能である。
Ｅ−４ＡＣにすることも可能である。
上記２化合物の構造の確認は赤外吸収スペクトル、元素
分析、ＮＭＲ等の手段によりおこなった。
分析、ＮＭＲ等の手段によりおこなった。
次に、本物質の副作用について記載する。
ＰＧＦＥ−４ＡＣ，ＰＧＦＥ−３ＡＣの急性毒性（ＬＤ
５ｏで表示する）はＩＣＲ−ＪＣＬ系（４週令）雌マウ
スを用い４００７ｎ９／ｋｇ量静注投与し求めたが金運
（１０匹）生存した。
５ｏで表示する）はＩＣＲ−ＪＣＬ系（４週令）雌マウ
スを用い４００７ｎ９／ｋｇ量静注投与し求めたが金運
（１０匹）生存した。
公知のＰＧＦ２α単体のＬＤ、。
値が５６■／ｋｇであることを考慮すれば極めて安全な
ものであると云える。
ものであると云える。
更にバイオフィジオグラフ１８０−４ （４ｃｈ）〔三
栄測５ＫＫ製〕を用いて投与前後の妊娠マウス（妊娠初
期）の心持、呼吸、心電等の異状を調べたが公知のＰＧ
Ｆ２ｃｔ投与群はこれらの値が激変するが本物質投与群
は全く異状を示さなかった。
栄測５ＫＫ製〕を用いて投与前後の妊娠マウス（妊娠初
期）の心持、呼吸、心電等の異状を調べたが公知のＰＧ
Ｆ２ｃｔ投与群はこれらの値が激変するが本物質投与群
は全く異状を示さなかった。
これ等の副作用試験によって本物質は極めて低毒性で副
作用の少ない安全なものであることがわかった。
作用の少ない安全なものであることがわかった。
−薬効の試験はＩＣＲ−ＪＣＬ系の妊娠マウスを用い
、それぞれの投与法、投与量に於いて中絶又は堕胎効果
を調べた。
、それぞれの投与法、投与量に於いて中絶又は堕胎効果
を調べた。
公知のＰＧＦ２αに比し、本物質は極めて高い効力を示
した。
した。
例えば、ＰＧＦ２αを１５ｒ／匹、１回、投与しても効
力がないのに反し、本物質は５ｒ／匹、１回の投与量で
完全に中絶効果があった。
力がないのに反し、本物質は５ｒ／匹、１回の投与量で
完全に中絶効果があった。
公知のＰＧＦ２αの９・１１・１５のヒドロキシル基は
活性点であり、これをアセチル化した場合に通常は不活
性になると考えられるが予想に反し活性が高いことは全
くおどろくべき発見である。
活性点であり、これをアセチル化した場合に通常は不活
性になると考えられるが予想に反し活性が高いことは全
くおどろくべき発見である。
本物質は医薬として用いられる場合には、注射用、経口
用、膣内投与用、塗布用、等に製剤化される。
用、膣内投与用、塗布用、等に製剤化される。
例えば経口用には、錠剤、乳剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤等の固型製剤、及びシロップ状等の液剤に剤形化さ
れる。
ル剤等の固型製剤、及びシロップ状等の液剤に剤形化さ
れる。
それ等の組成については公知の中から適宜目的に応じて
選べる。
選べる。
例えば固形剤の場合には、本物質以外に希釈剤として、
澱粉、炭酸カルシウム、乳糖が用いられ、又潤滑剤も用
いられる。
澱粉、炭酸カルシウム、乳糖が用いられ、又潤滑剤も用
いられる。
経口用液体製剤には、本発明物質以外に薬剤的に許容さ
れている乳化剤、懸濁剤、シロップ剤等の添加剤、水又
はアルコール、流動パラフィン等も用いられる。
れている乳化剤、懸濁剤、シロップ剤等の添加剤、水又
はアルコール、流動パラフィン等も用いられる。
その他、甘味剤、風味剤が用いられる。
又、必要に応じてゼラチン等を用いてカプセル化するこ
ともできる。
ともできる。
膣内投与用固型剤としては本物質以外に膣内でとげるた
めの融点を有するワックス或は高級脂肪酸、高級アルコ
ールが用いられ、又適度の粘度を有する崩壊剤の添加も
可能である。
めの融点を有するワックス或は高級脂肪酸、高級アルコ
ールが用いられ、又適度の粘度を有する崩壊剤の添加も
可能である。
注射用としては本物質を水に溶解し更にエチルアルコー
ル、表面活性剤、乳化剤、食塩、安定剤、ｐＨ調節剤、
栄養剤等の添加も可能である。
ル、表面活性剤、乳化剤、食塩、安定剤、ｐＨ調節剤、
栄養剤等の添加も可能である。
本物質の製剤中の濃度は、注射薬では少くとも０．００
２５重量％以上、経口薬では０．１重量％以上が好まし
い。
２５重量％以上、経口薬では０．１重量％以上が好まし
い。
又人体に対する投与量は、本物質として１人１日０．０
０１■〜５０ｍｇが好ましい。
０１■〜５０ｍｇが好ましい。
但し、患者の症状によっては適宜な量が用いられる。
以下、実施例を以って本発明を説明するが、それによっ
て限定されるものではない。
て限定されるものではない。
実施例 １
エストラト３・５（１０）−）クエン−３アセトキシー
１フーオギシーカルボニルメチルー９Ｃｔ・１１α・１
５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（）ランス）
−フロスタジエノエートの合成 （１）ＰＧＦ２αのに塩およびＡｇ塩の合成ＰＧＦ２α
に塩の製造 ＰＧＦ２α０．１０５．ｌ’（２，９７Ｘ１０−４ｍｏ
ｌｅ ）に水１ｍｌを加えてかくはんしつつ温度を＋１
〜−２℃に保ち、ＫＯＨＯ，０２０５Ｐヲ含む水１１ｒ
Ｌｌを静かに加える。
１フーオギシーカルボニルメチルー９Ｃｔ・１１α・１
５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（）ランス）
−フロスタジエノエートの合成 （１）ＰＧＦ２αのに塩およびＡｇ塩の合成ＰＧＦ２α
に塩の製造 ＰＧＦ２α０．１０５．ｌ’（２，９７Ｘ１０−４ｍｏ
ｌｅ ）に水１ｍｌを加えてかくはんしつつ温度を＋１
〜−２℃に保ち、ＫＯＨＯ，０２０５Ｐヲ含む水１１ｒ
Ｌｌを静かに加える。
不均一の状態から約１時間後に均一系の溶液になりｐＨ
７，５〜８．５となる。
７，５〜８．５となる。
ＰＧＦ２αＡｇ塩の合成
先のに塩水溶液にＡｇＮＯ３０，０５３０１？ヲ水少量
に溶かし、光を遮断して加える。
に溶かし、光を遮断して加える。
約１５分間この溶液を攪拌しＡｇ塩の白色沈殿を析出さ
せる。
せる。
この白色沈殿を０４ガラスフイルターにて沢別し、水、
エーテルで洗滌する。
エーテルで洗滌する。
次に室温減圧乾燥により０．１０８５Ｓ’の白色Ａｇ塩
が得られた。
が得られた。
（収率７９．１４％）（２） エストラ−１・３・５
・（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−フロモ
アセテートの合成 エストラジオール１１を脱水ＴＨＦ４００ｍｌに溶解し
、次いで無水ピリジン８．８１を添加する。
・（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−フロモ
アセテートの合成 エストラジオール１１を脱水ＴＨＦ４００ｍｌに溶解し
、次いで無水ピリジン８．８１を添加する。
モノフロムアセチルフロマイト２２．５Ｐを四塩化炭素
７４ｆに溶解した混合液をエストラジオール溶液に−５
〜−７℃で滴下し、混合物は一夜放置する。
７４ｆに溶解した混合液をエストラジオール溶液に−５
〜−７℃で滴下し、混合物は一夜放置する。
反応終了後沈殿物を沢別除去、涙液より溶剤を蒸発する
。
。
蒸発残をエーテルに溶解し結晶化して、エストラ−１・
３・５・（１０）−）リエンー３・１７−ビス（フロモ
アセテート）を得る。
３・５・（１０）−）リエンー３・１７−ビス（フロモ
アセテート）を得る。
この物２ｚをメタノール９００ｍ１に溶解し一５℃に冷
却しながらに２ＣＯ３０，２４ＰのＨ２Ｏ２０ｍ１溶液
を滴下する。
却しながらに２ＣＯ３０，２４ＰのＨ２Ｏ２０ｍ１溶液
を滴下する。
３０分反応後水１０００Ｔｔｌを加え沈殿物を分離し乾
燥する。
燥する。
元素分析及び赤外吸収スペクトルよりエストラ−１・３
・５・（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−ブ
ロモアセテ＊＊−トである事を確認した。
・５・（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−ブ
ロモアセテ＊＊−トである事を確認した。
（３）ＰＧＦ２αＡｇ塩とエストラ−１・３・５・（１
０）−４リエンー３−ヒドロキシ−１７７０モアセテー
トの反応 ＰＧＦ２ｃｔＡｇ塩０．１０８５９’（２，３５Ｘ１０
’ｍｏｌｅ）をＤＭＳ０２ＣＣに溶かす。
０）−４リエンー３−ヒドロキシ−１７７０モアセテー
トの反応 ＰＧＦ２ｃｔＡｇ塩０．１０８５９’（２，３５Ｘ１０
’ｍｏｌｅ）をＤＭＳ０２ＣＣに溶かす。
（光遮断）このものにエストラ−１・３・５・（１０）
＝３−ヒドロキシ−１７−フロモアセテート０．１００
０′？を加え、かくはんしつつ室温にて７ ２日間放置
する。
＝３−ヒドロキシ−１７−フロモアセテート０．１００
０′？を加え、かくはんしつつ室温にて７ ２日間放置
する。
反応終了後Ｇ４ガラスフィルターにてＡｇＢｒ を分離
する。
する。
得られた涙液を冷却しつつ水２０ｒｆＬｌ加えると白濁
する。
する。
この白濁溶液を遠心分離にて分別するとやや黄色の油状
のものが得られた。
のものが得られた。
“ 上記の反応物を混合溶媒ニジクロヘキサン４５
：酢酸エチル４５：エタノール１０（容を比）を用いて
シリカゲルカラム（４２Ｐ）で分離精製した所収率６８
．９５％で白色固体が得られた。
：酢酸エチル４５：エタノール１０（容を比）を用いて
シリカゲルカラム（４２Ｐ）で分離精製した所収率６８
．９５％で白色固体が得られた。
このものは赤外吸収スペクトル及び元素分析より下記の
構造のものであることを確認した。
構造のものであることを確認した。
（４）ＰＧＦＥのアセチル化反応
ＰＧＦＥ Ｏ，０２９Ｏｆを１０１１１１の三角フラス
コに取り脱水ピリジン０．５ｍｌを加えて溶解し、次い
で無水酢酸０．１５ｍ１を加え室温で攪拌しつつ一晩放
置した。
コに取り脱水ピリジン０．５ｍｌを加えて溶解し、次い
で無水酢酸０．１５ｍ１を加え室温で攪拌しつつ一晩放
置した。
反応終了後、４５℃で減圧にして溶媒を除去してＰＧＦ
Ｅのアセチル化体（ＰＧＦＥ−４ＡＣ） ０．０３５１
？を得た。
Ｅのアセチル化体（ＰＧＦＥ−４ＡＣ） ０．０３５１
？を得た。
このものは室温で油状であり、元素分析、ＩＲスペクト
ル等の手段により、下記の構造であることを確認した。
ル等の手段により、下記の構造であることを確認した。
第１図にＰＧＦＥ−４ＡＣのＩＲスペクトルを示した。
元素分析
計算値 Ｃ：６９．０６％、Ｈニア、９１％実験値 Ｃ
：６８．８％ Ｈ：８．０％実施例 ２ エストラ−１・３・５（１０）−）リエンー３−ヒドロ
キシー１７−オキシ−カルボニルメチル−９α・１１α
・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（）ラン
ス）プロスタジェノエートの合成 ＰＧＦ２ｃｔＯ，１００８Ｐを無水ピリジ−／１．０ｍ
１Ｋ溶解し、これに０．３ｒｒＬｌの無水酢酸を加え一
夜放置した。
：６８．８％ Ｈ：８．０％実施例 ２ エストラ−１・３・５（１０）−）リエンー３−ヒドロ
キシー１７−オキシ−カルボニルメチル−９α・１１α
・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３（）ラン
ス）プロスタジェノエートの合成 ＰＧＦ２ｃｔＯ，１００８Ｐを無水ピリジ−／１．０ｍ
１Ｋ溶解し、これに０．３ｒｒＬｌの無水酢酸を加え一
夜放置した。
反応後４０℃減圧下でピリジン及び無水酢酸を除去し、
更に水洗してから油状の生成物を分離し、次いでそれに
水２ＴＬｌとエチルアルコール３ｍｌを加え、更に、苛
性カリ０．０１８６Ｐを加え水冷下で１時間反応させて
から２−の水に予め溶か＊＊しである硝酸銀（ＡｇＮ０
３ｏ、ｏ ５１ ｓｓ’ ）液ヲ加え、光を遮断して１
時間反応させて０．１１４０Ｓ’のＰＧＦ２ｃｔのアセ
チル化体銀塩を得た。
更に水洗してから油状の生成物を分離し、次いでそれに
水２ＴＬｌとエチルアルコール３ｍｌを加え、更に、苛
性カリ０．０１８６Ｐを加え水冷下で１時間反応させて
から２−の水に予め溶か＊＊しである硝酸銀（ＡｇＮ０
３ｏ、ｏ ５１ ｓｓ’ ）液ヲ加え、光を遮断して１
時間反応させて０．１１４０Ｓ’のＰＧＦ２ｃｔのアセ
チル化体銀塩を得た。
ＰＧＦ２αアセチル化体銀塩０．１１グをＤＭＳＯ２７
７１１に溶解し、これにエストラ−１・３・５・（１０
゛）−３−ヒドロキシ−１７−フロモアセテー）０．１
（ｌを加え、光を遮断して室温で４８時間反応させた。
７１１に溶解し、これにエストラ−１・３・５・（１０
゛）−３−ヒドロキシ−１７−フロモアセテー）０．１
（ｌを加え、光を遮断して室温で４８時間反応させた。
反応終了後Ｇ４フィルターにてＡｇＢｒを除去し、涙液
に冷水２０ｍ１を加え、得られる油状物を遠心分離器を
用いて分離・取得した。
に冷水２０ｍ１を加え、得られる油状物を遠心分離器を
用いて分離・取得した。
この取得物を混合溶媒ニジクロヘキサン４５：酢酸エチ
ル４５ニー＋４ルアルコール１０ （容量比）を用いて
シリカゲルカラム（４２ｆ）で分離精製した。
ル４５ニー＋４ルアルコール１０ （容量比）を用いて
シリカゲルカラム（４２ｆ）で分離精製した。
このものは室温で油状物であり、赤外吸収スペクトル、
元素分析により下記構造のものであることを確認した。
元素分析により下記構造のものであることを確認した。
元素分析
計算値
Ｃ：
６９．７０％、
Ｈ：
８．０８％
実験値 Ｃ：６８．９０％、Ｈ：８．Ｏ％ＩＲスペクト
ルは第２図に示した。
ルは第２図に示した。
実施例 ３
副作用試験
ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて本物質の急性毒性（Ｌ
Ｄ５．）とバイオフイジオグラフによる瞬時心拍、呼吸
曲線、心電図の異状を調べた。
Ｄ５．）とバイオフイジオグラフによる瞬時心拍、呼吸
曲線、心電図の異状を調べた。
ＬＤ５ｏの測定は検体１ケに対しＩＣＲ−ＪＣＬ系マウ
マウス１０匹週令）を使用し、静脈注射によりエタノー
ル５０％の生理食塩水に溶解した検体液０．２ ｒｒｔ
ｌを投与してから中毒症状の観察を続けて７日間までの
経時的死亡率を求め、リッチフィールドーウィルコツク
ソン（Ｌ ｉ ｔｃｈｆ ｉｅ ｌｄｗｉｌｃｏｘｏｎ
）図計算法により算出する方法によった。
マウス１０匹週令）を使用し、静脈注射によりエタノー
ル５０％の生理食塩水に溶解した検体液０．２ ｒｒｔ
ｌを投与してから中毒症状の観察を続けて７日間までの
経時的死亡率を求め、リッチフィールドーウィルコツク
ソン（Ｌ ｉ ｔｃｈｆ ｉｅ ｌｄｗｉｌｃｏｘｏｎ
）図計算法により算出する方法によった。
結果は、ＰＧＦＥ−３ＡＣ，ＰＧＦＥ４ＡＣ両者とも公
知ＰＧＦ２αのＬＤ５ｏ値５６ｍｙ／ｋｙの約７倍量に
相当する量即ち４００ｍ９／に９を投与しても全連数が
生存し、ＬＤ、ｏは求められなかった。
知ＰＧＦ２αのＬＤ５ｏ値５６ｍｙ／ｋｙの約７倍量に
相当する量即ち４００ｍ９／に９を投与しても全連数が
生存し、ＬＤ、ｏは求められなかった。
このことから本物質は極めて低毒性であることがわかっ
た。
た。
心電図の測定はＩＣＲ−ＪＣＬ系の妊娠マウス（６日日
）を用い、三栄測器社製バイオフイジオグラフ１８０−
４（４ｃｈ）により投与３分後に測定した。
）を用い、三栄測器社製バイオフイジオグラフ１８０−
４（４ｃｈ）により投与３分後に測定した。
５０％ｖｏｌエタノールー生理食塩水に本物質を溶解し
た液０．２ｍ１（−匹に対する投与量３０ｒ）を静注し
た。
た液０．２ｍ１（−匹に対する投与量３０ｒ）を静注し
た。
比較のために公知ＰＧＦ２α（−匹に対する投与量１５
ｒ）の測定もおこなった。
ｒ）の測定もおこなった。
測定結果を第３図乃至第６図に示した。
タテ軸はｍＶを示し、横軸は時間（秒）を示す。
チャートスピード２５０ ｍ７ＩＬ／ ｓｅｃでおこな
った。
った。
第３図は、エタノール（５０ｖｏ１％）−生理食塩水ｏ
、２ｍｌを静注投与した時の瞬時心拍、呼吸曲線、心電
図を表わしている。
、２ｍｌを静注投与した時の瞬時心拍、呼吸曲線、心電
図を表わしている。
第４図はエタノール（５０ｖｏ１％）−生理食塩＊＊水
に所定量のＰＧＦ２αを溶解したものを０．２ ｒｒｔ
ｌ（ＰＧＦ２α１５ｒ／匹）を静注投与した時の瞬時心
拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
に所定量のＰＧＦ２αを溶解したものを０．２ ｒｒｔ
ｌ（ＰＧＦ２α１５ｒ／匹）を静注投与した時の瞬時心
拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
第５図は、エタノール（５０ｖｏ１％）−生理食塩水に
所定量のＰＧＦＥ−４ＡＣを溶かしたものを０．２ｍ１
（ＰＧＦＥ−４ＡＣ３０ｒ／匹）を静注投与した時の瞬
時心拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
所定量のＰＧＦＥ−４ＡＣを溶かしたものを０．２ｍ１
（ＰＧＦＥ−４ＡＣ３０ｒ／匹）を静注投与した時の瞬
時心拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
第６図は、エタノール（５０ｖｏ１％）−生理食塩水に
所定量のＰＧＦＥ−３ＡＣを溶解したものを０．２１ｒ
Ｌｌ（ＰＧＦＥ−３ＡＣ３０ｒ／匹）を静注投与した時
の瞬時心拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
所定量のＰＧＦＥ−３ＡＣを溶解したものを０．２１ｒ
Ｌｌ（ＰＧＦＥ−３ＡＣ３０ｒ／匹）を静注投与した時
の瞬時心拍、呼吸曲線、心電図を表わしている。
これ等の測定結果から、公知ＰＧＦ２α（第４図）は６
迫及び呼吸、心電図がコントロール（第３図）に比し、
極めて異状に変化していることがわかる。
迫及び呼吸、心電図がコントロール（第３図）に比し、
極めて異状に変化していることがわかる。
これに対し本物質（第５又は第６図）は呼吸、心拍、心
電図いずれもコントロールと同一であることから投入に
よって異状を与えないすぐれた薬剤であると云える。
電図いずれもコントロールと同一であることから投入に
よって異状を与えないすぐれた薬剤であると云える。
実施例 ４
中絶試験
本物質の中絶試験はＩＣＲ−ＪＣＬ妊娠マウス（１群５
匹）を用いて検体投与後に予定日まで飼育し出産の有無
によって効力を判定した。
匹）を用いて検体投与後に予定日まで飼育し出産の有無
によって効力を判定した。
試料の調整は、５ｖｏ１％エタノールー生理食塩水０．
２ｍｌ中に１回の投与量に相当するように本物質を溶解
した。
２ｍｌ中に１回の投与量に相当するように本物質を溶解
した。
この液を注射器によって妊娠後６日日のマウスに連日４
回皮下注射、あるいは静脈注射をおこないその後更に少
くとも出産予定日以上まで飼育して出産の有無をたしか
めた。
回皮下注射、あるいは静脈注射をおこないその後更に少
くとも出産予定日以上まで飼育して出産の有無をたしか
めた。
結果を第１表と第２表に記載した。
この結果より明らかな如く本物質は公知ＰＧＦ２αに比
し、その中絶効果のすぐれていることは明らかである。
し、その中絶効果のすぐれていることは明らかである。
実施例 ５
製剤化例
処方例 １
ＰＧＦＥ−４ＡＣ
非イオン界面活性剤
エチルアルコール
生理食塩水
０．０５部
２．０部
３０部
９５．０部
を加温混合波減菌して注射剤とする。
処方例 ２
ＰＧＦＥ−３ＡＣ０，５部
マンニット ３５ 部カ″ボキメチ
“−１Ａｚ Ｄ −５部 −ズ ステアリン酸マグネシウム ５ 部ソルビット
２５ 部タルク
３０ 部上記組成物をよく混和し、粉状にした
ものな圧縮して直径１０ｍｍの固形剤にした。
“−１Ａｚ Ｄ −５部 −ズ ステアリン酸マグネシウム ５ 部ソルビット
２５ 部タルク
３０ 部上記組成物をよく混和し、粉状にした
ものな圧縮して直径１０ｍｍの固形剤にした。
処方例 ３
ＰＧＦＥ−３ＡＣ０，０２Ｐ
リン酸ソーダ ６ｒ
ベンジルアルコール ０．９７７１１水
１００ｒＩＬｌの如き組成物
を混合し注射薬とした。
１００ｒＩＬｌの如き組成物
を混合し注射薬とした。
第１図は本発明物質ＰＧＦＥ−４ＡＣの赤外吸収スペク
トル図であり第２図は本発明物質ＰＧＦＥ−３ＡＣの赤
外吸収スペクトル図である。 第３図はマウスに溶剤のみを静注投与した時のバイオフ
イジオグラフによる瞬時心拍、呼吸曲線及び心電図のコ
ントロール例である。 第４図は第３図に用いた溶剤を用いて溶液としたＰＧＦ
２α１５ｒ／匹を、第５図は同様溶液としたＰＧＦＥ４
ＡＣ３０ｒ／匹を、第６図は同様溶液としたＰＧＦＥ−
３ＡＣ３０ｒ／匹を夫々静注投与した時の瞬間心拍、呼
吸曲線及び電図を示す。
トル図であり第２図は本発明物質ＰＧＦＥ−３ＡＣの赤
外吸収スペクトル図である。 第３図はマウスに溶剤のみを静注投与した時のバイオフ
イジオグラフによる瞬時心拍、呼吸曲線及び心電図のコ
ントロール例である。 第４図は第３図に用いた溶剤を用いて溶液としたＰＧＦ
２α１５ｒ／匹を、第５図は同様溶液としたＰＧＦＥ４
ＡＣ３０ｒ／匹を、第６図は同様溶液としたＰＧＦＥ−
３ＡＣ３０ｒ／匹を夫々静注投与した時の瞬間心拍、呼
吸曲線及び電図を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｏ （ただしＲはＨ又は−ＣＣＨ３を示す） で示されるプロスタグランジン誘導体。 ２ プロスタグランジン誘導体は、エストラ−１・３・
５（１０）−トリエン−３−アセトキシ１７−、ｔキシ
−カルボニルメチル−９α・１１α・１５α−トリアセ
トキシ−５（シス）−１３（）ランス）−プロスタジェ
ノエート又はエストラ１ ・３・５（１０）−）クエン
−３−ヒドロキシ１フーオキシ−カルボニルメチル−９
α・１１ｃｔ・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−
１３（）ランス）−プロスタジェノエートである特許請
求の範囲第１項記載のプロスタグランジン誘導体。 ３９α・１１α・１５α−トリヒドロキシ−５（シス）
−１３（）ランス）−フロスタジエノイツク酸の金属塩
とエストラ−１・３・５（１０）トリエン−３−ヒドロ
キシ−１７−ブロモアセテートを反応させた後に該反応
物をアセチル化することを特徴とするエストラ−１・３
・５ （１０）トリエン−３−アセトキシ−１７−オキ
シ−カルボニルメチル−９α・１１α・１５α−トリア
セトキシ−５（シス）−１３（）ランス）−プロスタジ
ェノエートの製造方法。 ４９α・１１α・１５α−トリヒドロキシ−５（シス）
−１３（ｈランス）−フロスタジエノイツク酸をアセチ
ル化し、更に金属塩としたものにエストラ−１・３・５
（１０）−）クエン−３−ヒドロキシ−１フーブロモア
セテートを反応させることを特徴とする、エストラ−１
・３・５（１０）−トリエン−３−ヒドロキシ−１７−
オキシーカ＊＊ルボニルメチル−９α・１１α・１５α
−トリアセトキシ−５（シス）−１３（）ランス）−プ
ロスタジェノエートの製造方法。 ５９α・１１α・１５α−トリヒドロキシ−５（シス）
−１３（）ランス）−フロスタジエノイツク酸をアセチ
ル化し、更に金属塩としたものにエストラ−１・３・５
（１０）−）リエンー３ヒドロキシー１７−フロモアセ
テートを反応させ更に該反応物をアセチル化する事を特
徴とする、−エストラ−１・３・５（１０）−４リエン
ー３アセトキシ−１７−オキシ−カルボニルメチル９α
・１１α・１５α−トリアセトキシ−５（シス）−１３
（ｈランス）−プロスタジェノエートの製造方法。 １ ６ 一般式 （ただしＲはＨ又はーＣＣＨ３を示す） で示されるプロスタグランジン誘導体よりなることを特
徴とする妊娠中絶剤。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
| AU42545/78A AU519132B2 (en) | 1978-01-31 | 1978-12-14 | Prostaglandin-steroid conjugates |
| DE2900061A DE2900061C2 (de) | 1978-01-31 | 1979-01-02 | Prostaglandin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
| SE7900086A SE441006B (sv) | 1978-01-31 | 1979-01-04 | Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| FR7900156A FR2422686A1 (fr) | 1978-01-31 | 1979-01-04 | Nouveaux derives de prostaglandine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| MX10123279U MX6530E (es) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Procedimiento para preparar un derivado de prostaglandina de un conjugado de prostaglandina y hormona esteroidal |
| CA319,190A CA1125742A (en) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Prostaglandine derivatives |
| GB7900428A GB2015528B (en) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Steroid-prostaglandin conjugates |
| US06/001,269 US4198405A (en) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Prostaglandine derivatives |
| CH8279A CH639668A5 (de) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandin-derivaten. |
| DK006179A DK159455C (da) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Prostaglandin-steroidhormon-konjugater og abortfremkaldende middel indeholdende samme |
| IT19091/79A IT1110751B (it) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Derivati della prostaglandina |
| NLAANVRAGE7900071,A NL187485C (nl) | 1978-01-31 | 1979-01-05 | Prostaglandinederivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat. |
| IL56430A IL56430A (en) | 1978-01-31 | 1979-01-15 | Prostenoic acid esters of 17-hydroxyalkanoyloxyestratrienes or 21-hydroxyalkanoyloxypregnenes |
| AR275286A AR223473A1 (es) | 1978-01-31 | 1979-01-25 | Procedimiento para la obtencion de nuevos conjugados de una prostaglandina con una hormona esteroide |
| ES477216A ES477216A1 (es) | 1978-01-31 | 1979-01-26 | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de prostaglandina. |
| FI790281A FI68811C (fi) | 1978-01-31 | 1979-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart prostaglandin-steroidhormon-konjugat |
| NO790297A NO151087C (no) | 1978-01-31 | 1979-01-30 | Nye prostaglandinderivater til bruk for aa forhindre eller avbryte graviditet |
| SE8305324A SE448873B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305323A SE448872B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305322A SE448871B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305321A SE448870B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5533403A JPS5533403A (en) | 1980-03-08 |
| JPS5845440B2 true JPS5845440B2 (ja) | 1983-10-08 |
Family
ID=14380554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10443478A Expired JPS5845440B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5845440B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8602666D0 (sv) * | 1986-06-16 | 1986-06-16 | Leo Ab | Intravaginal devices |
-
1978
- 1978-08-29 JP JP10443478A patent/JPS5845440B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5533403A (en) | 1980-03-08 |
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