SE448872B - Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon - Google Patents

Description

448 872 vara användbara läkemedel, har deras användning begränsats till speciell terapi på grund av de allvarliga biverkning- ärïla.

Enligt föreliggande uppfinning har studier utförts för ut- veckling av nya prostaglandinderivat med i hög grad minskade biverkningar. Ändamålet med uppfinningen är att tillhandahålla ett födelse- befrämjande medel, som innehåller ett konjugat av en prosta- glandin med ett steroidhormon uppvisande en hydroxi-, acet- oxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3.

Konjugatet av prostaglandin-steroidhormon kan framställas på så sätt att man bringar en prostaglandin eller en acetylerad prostaglandin att reagera med hydroxigruppen i position 17 eller 21 í ett steroidhormon med en hydroxi-, aqetoxi-, propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3, varvid reaktionen sker direkt eller genom bindning med ett bindningsmedel utvalt från gruppen bestående av föreningar som har formlerna X(CH2)nCOOH, X(CH2)nCOX, HOOC(CH2)nCOOH och XOC(CH2)nCOX vari n är l eller 2 och X betecknar en halogenatom, med eller utan acetylering.

Detaljerad beskrivning av föredragna utföringsformer De nya prostaglandinderivaten har formlerna (I) eller (I') O O z {o- I I on ön 91/ 448 872 3 O O Z n u $ Ofæl-Izåw CåïrSt (M ÖR OR I formlerna (I) eller (I') betecknar R väte eller acetyl; Z betecknar -OR eller =O; n är 1 eller 2 och m är O, l eller 2.

I formeln (I) utväljes St från gruppen bestående av grupper med formlerna (II) till (IX) O |l - ocnz- c 1 Híšc-LJ / \ HgC (n) '_ (III) \ on' O HQ _ Q __.

HSC' \ / (V) ~_ OR' O ff ll _ _ ~ -ocH -c --- ocflz c _ i 2 HO_C O=Ch H/Ö Hgc \ H30 (VI) (VII) \ \\ o 448 872 vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propionyl och bensoyl.

Typiska prostaqlandinderivat (I) kan klassificeras på följande Sätt: OH enhet A1 enhet A'l enhet A2 enhet Aë öcoc1-13 ócocH 448 872 5 O O H ,\v/\/^\/C' enhet A3 óH OH ' o O u f\/\/\/ C' enhet A13 / \»/\v/ Ococm ócocH3 -o HSC enhet 51 OH -o Hßc enhet Bi OCOCH3 448 872 -o H3 .. enhet Bl / \ ococH2cH3 _ Q _ I" enhet 331 oco Q I “P - o ~ claz-c Hßc h t Hsc en e 52 04 Grupp I Grugn II o ll Al-oecnzfiñc-Bl o H Al-oecflzfiïlc-B; O H , A1 -Oécflzïlc-B; o .I .Al-oecflgaçlc-ßl' o H .ayofcflmå-Bl f? Ås'0"4CHz*ñÖ¿B'1 Ayo-çcnzaí C-Bg o Ag-o-(cnfin-c-BIHI Q Ayo-(cnzañc-Bz 448 872 7 I 31 A1 ' Bl A2 " Bl Aë ' 51 ~^-3'B1 53-31 l v B11 A2 - B-'l A2 - Ba A2 - ß'1 94-133 .ag-Bg I l 11 n | n Bl Al-Bl A -B A -B A-B” Aug-B" Bm AI m E; 12 ul; 3 m1 1 1 1' Bl A2 " 1 A2 ' Bl Åa-B 1 -Ä-'ß-Bml l BZ A1 _ BZ A2 _ BZ A12" Bg :X3-B3 .Ä'3-B¿ Q o 0 :I n ÅH-04CH2fifiC-B1 Az-Oælizmc-Bl Aë-oecHzßqlš-Bl 0 O I H I H , , % , A1'OÉCH27Y1C*B1 ArfïfCflzmC-Bl .àg-ofíCflgäçlc-Bl O O O . H .. H .. . , -1 ., Al-mcHgàñc-Bl Az-øecfizàñc-BI Az-oecHzfišc-Bl O O 0 H .| L AÄ 'OWHfifiC- BT Az-mcnzfi-lc- BT Aë-oecrazañc- B'1" O O 0 | I Al-ofcwaz BZ I.

Az-oecflzañfæ 132 o Alyo-(cnzäñë-Bl o Ag-o-ßcfizañöo-Bg Ag-o-(cnzßfíë-BZ (n = Ag-o-çcnzaïc-Bfll A-3-o-(c1~12aíë-B'f'1 o Aë-o-.fcHzfiñë-Bz l eller 2) 448 872 Enheten B kan vara substituerad med en av de följande grupperna: 1 - 0 J z-13c H c 3 \ (iv) Å O O f? ~ OCH2 - Ö - -ocnz-fio-g- o=cH H7 / (V1) \\ (v11) \\ O O 3 < \? vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propio- nyl och bensoyl. 448 872 Föreningarna i grupp II är särskilt betydelsefulla.

Typiska prostaglandinderivat med formeln (I) innefattar östra- l,3,5(10)-trien-3-hydroxi-l7-oxikarbonylmetyl-9a,lla,l5a-tri- hydroxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat (PGF2dE) eller (PGFE), östra-l,3,5(lO)-trien-3-hydroxi-17-oxikarbonyletyl-9d,lld,l5a- trihydroxi-5(cis)-13(trans)-prostadienoat, Östra-l,3,5(lO)- -trien-3-hydroxi-17-oxikarbonylmetyl-9d,lld,l5a-triacetoxi-5(cis)- l3(trans)-prostadienoat (PGFE-3AC); Östra-l,3,5(lO)-trien-3-hyd- roxi-17-oxikarbonyletyl-9a,lla,l5d-triacetoxi-5(cis)-13(trans)- -prostadienoat; östra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxi~l7-oxikarbonyl- metyl-9d,lld,l5d-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat (PGFE-4AC); och östra-l,3,5(10)-trien-3-acetoxi-l7-oxikarbonyl- etyl-9a,lld,l5u-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat.

Prostaglandinderivaten (I) kan framställas med användning av aa, im, :Lsa-trinydroxi- 5 (cis) -1 3 (trans) -pros tadiensyra (nedan betecknad PGFZQ) och östradiol såsom väsentliga utgângsmaterial.

När dessa prostaglandinderivat (I) administreras, återfinnes emellertid inte de karaktäristiska biverkningarna för PGFZM och farmakologiska effekter såsom aktivitet med avseende på stimulering av hysterotrismus, abort, degeneration av gul- kropp och nidationsinhiberande effekt förlänas i hög grad.

Följaktligen är de nya prostaglandinderivaten (I) utom- ordentligt effektiva för abort, inducering och underlättande av födsel, förbättring av fruktsamhets- och östrusreglering, kontraception och underlättande av menstruation.

Föreningarna enligt uppfinningen, preparaten framställda därav, de farmakologiska testerna, formulering av läkemedel, administration och dosering därav belyses nedan.

Enligt uppfinningen kan PGEl, PGE2, PGE3, PGFl«, PGFZM och PGF3q användas såsom prostaglandiner (Kagaku To Seibutsu, vol. 15, nr 2, sid. 80-88; 1977). 448 872 PGFla PG I-'za PGFW PG 1:11 PGEZ PG 133 10 gm OH OH QH (fm OH QH ' . ' \.=____/\/\ OH ÖH (m 9 448 872 ll Biverkningarna av prostaglandinderivaten belyses nedan.

Akuta toxicíteter (LD5 för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC ) bestämmes genom intravgnösa injektioner vid en dos av 400 mg/kg på lO ICR-JCL-möss av honkön (4 veckor gamla).

Samtliga möss (lO) överlevde. Med ledning av det förhållan- det att LDSO för PGF2 är 56 mg/kg är det klart att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3A är signifikant säkra.

Takykardi, respirogram och elektrokardiogram för gravida möss före och efter administration av PGF2«, PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades i en biofysiograf av typ "l80-4(4ch)“ (tillverkad av San-ei Sokuki K.K.).

Av resultaten framgår att under det att abnorma tillstånd klart observeras vid administrering av PGF2°(, förekommer inte några abnorma tillstånd vid administrering av PGFE, PGFE-4ÅC eller PGFE-3AC.

Enligt dessa tester med avseende på biverkningar har det visat sig att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC uppvisar tillräck- ligt låg toxicitet och minskade biverkningar.

Aborteffekten för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades farma- kologiskt vid lämpliga administrationssätt och doseringar med användning av gravida ICR-JCL-möss.

Resultaten visade att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC ger väsent- ligt överlägsen effekt i jämförelse med effekten av PGF2«.

Aborten var ofullständig vid kontinuerlig administrering av PGF2« vid en dosering av 15 y(4,24 x lO_8 mol)/mus under 4 dagar, men tillfredsställande resultat erhölls med använd- ning av PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC vid samma eller lägre dosering.

Hydroxylgrupperna vid positionerna 9, ll och 15 i PGF2d är 12 aktiva positioner och när hydroxylgrupperna acetyleras be- traktas de vanligen såsom inaktiva.

När hydroxylqrupperna i PGFE-4AC och PGFE-3AC acetyleras har de emellvrtxd en överraskande, signifikant överlägsen effekt.

Prostaglandinderivaten (I) kan formuleras i önskvärda former för injektion, oral administration, intravaginal administ- ration eller beläggning. Exempelvis kan de formuleras såsom fasta kompositioner, t.ex. piller, pulver, granulat och kaps- lar och flytande kompositioner, såsom sirap för oral ad- ministration. När det gäller fasta kompositioner kan exem- pelvis stärkelse, kalciumkarbonat och laktos användas såsom vehikel och ett smörjmedel kan även tillsättas tillsammans med produkten enligt uppfinningen. När det gäller flytande kompositioner för oral administration blandas produkten enligt uppfinningen med en farmakologiskt godtagbar vehikel, såsom emulgeringsmedel, suspenderingsmedel och tillsatsmedel för sirap, såsom vatten, alkohol, flytande paraffin och oliv- olja samt även sötningsmedel och smakämnen. Det är även möjligt att framställa en kapsel med användning av gelatin.

När det gäller fasta kompositioner för intravaginal administ- ration kan produkten enligt uppfinningen blandas med vax, högre fettsyror eller högre alkoholer, som har en lämplig smältpunkt för smältning i vagina, och om så erfordras ett sönderdelande medel med lämplig viskositet.

När det gäller injektionspreparat löses produkten enligt uppfinningen i vatten, om så erfordras med användning av ett lämpligt tillsatsmedel, såsom etanol, ytaktiva medel, emul- geringsmede, saltstabilisatorer, pH-regulatorer och närings- ämnen.

'J Koncentrationen av produkten enligt uppfinningen i komposi- tionen är företrädesvis högre än 0,0025 viktprocent för injektioner och högre än 0,1 viktprocent för orala komposi- tioner. 448 872 13 Dosen av produkten enligt uppfinningen är 0,1 pg till 500 pg/dag/gravid kvinna, företrädesvis 0,001 till 50 mg/dag/ gravid kvinna, och en lämplig dos kan även bestämmas med hänsyn till administrationssätt och graviditetstillstånd.

Uppfinningen beskrives närmare medelst följande exempel: Exempel 1. 0,1 g (2,l7 x 10-4 mol) PGFša.Ag-salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och 0,13 g (2,60 x 10- mol) 3-bensoyloxi-l,3,5(lO)-trien- ~17B-monobromoacetat tillsattes i mörker för reaktion vid rums- temperatur.

Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet kyldes och blanda- des med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat material vid bottnen genom centrifugering.

Den oljeartade produkten torkades i vakuum i en exsickator och löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etyl- acetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande 45:45:10) och lösningen bringades att passera genom en kiselgelkolonn för erhållande av 0,12 g PGFE-BA (utbyte 71,8 %).

PGFE-BA QH o 0 ' u | »^\s==,/“\/”\\C-O-CH2-Ö-O - H C _ áß\¥/\~/\\,/ 3 ÖH OH / \ o<: / \ C47H62°9 molekylvikt 770 Elementaranalys: Beräknat (%): C 73,25 H 8,05 Funnet (%): C 73,01 H 7,98 448 872 14 IR-spektrum (cm_l): 3400, 2920, 2840, 1735,'1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698,'680, 610.

Exemgel 2. 21,0 mg (2,73 x 10-5 mol) PGFE-BA löstes i 0,5 ml vattenfri pyridin och 0,15 ml ättiksyraanhydrid tillsattes och blandningen kyldes med is för reaktion och reaktionsblandningen förvarades under en natt. Efter reaktionen avdestillerades lösningsmedlet i vakuum vid 40°C och återstoden löstes i ett blandat lösnings- medel av etylacetat och cyklohexan (volymförhållande 50:30) och lösningen bringades att passera genom en kiselgelkolonn för erhållande av 23,5 mg PGFE-3AC-BA (utbyte 96,31 %).

PGFE-SÅC-BA OCOCIQ O O ï n I -^\c==,/\\/”\_C-0-CH2-0-O H C %f\Y/^\,/\\,/ 3 OCOCH3 óoccñs / \ 0600 Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,0 H 7,59 Funnet (%): C 71,2 H 7,62 IR-spektrum: (cm-1 ) 2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.

Exemgel 3. 0,1 g (2,17 x 10-4 mol) PGF2a.Ag-salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och därefter tillsattes 0,114 g (2,6 x 10-4 mol) 3-propio- nyl-oxi-l,3,5(10)-trien-17-B-monoacetat i mörker för reaktion 4483872 15 vid rumstemperatur i 3 dagar. Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet blandades med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat material vid rumstemperatur genom centri- fugering.

Den oljeartade produkten löstes i ett blandat lösningsmedel be- stående av etylacetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande 45:45:10) och lösningen fördes genom en kiselgelkolonn för er- hållande av 0,12 g av en oljeartad produkt som genom elementar- analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGFE-PR.

PGFE-PR om O 9 1 ll I / .-'\<_____/\/\ C- O-CHZ-C-O f/ßw OH on ococznö molekylvikt 722 Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,47 H 8,59 Funnet (%): C 71,30 H 8,55 IR-spektrum (cm~l: 3400, 2920, 2840, 1735, l600, 1590, 1580, l490, 1430, 1373, 1230, ll50, lOlO, 960, 890, 820, 793, 780, 750.

Exempel 4.

O,l45 g (2,6O x 10-4 mol) ll-deoxikortikosteron-2l-bromo- acetat och 0,1 g (2,l7 x lO_4 mol) PGF2d..Ag-salt bringades att reagera i l ml vattenfri DMSO i mörker i 3 dagar för erhållande av 1,3 g av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den 16 den ifrågavarande föreningen PGF-P. l%H*P (H1 0 0 0 ' || ”” . n H /,«\,^\«==,/~\,»\\C-o-cnïco-cin-C-f< \\\¿/\\áw\Y/~\,/\\,/ < ¿__, ÖH OH Hscä å ; > b C 43Hs4°9 . molekylvikt 724»" Elementaranalysz Beräknat (%>= c 71,27 H 8,84 [funnet C 71,50 Il 8,62 l IR-spektrum (cm_ ): 3420, 3920, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.

I enlighet med exempel 2, men med användning av PGF-P såsom utgångsmaterial, utfördes en partiell acetylering för erhål- lande av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den avsedda föreningen PGF-P-3AC. fm%v4Ac ococn3 O 0 0 /¿¿¿»^\1==,/~\/^\\É-o-cH2~É-o-cnz-à¿:: \\y/\\»\\/^\/^\// 3 >_, OCOCH3ococH3 1%C1_/ <__> J» 448 872 17 Elementaranalysz Beräknat (%): C 68,77 H 8,77 Funnet _ (%): C 69,00 H 8,52 l IR-spektrum (cm_ ): 3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.

Exemgel 5. 0,1 g (2,17 x 10-4 mol) PGE2Ag-salt löstes i 1 m1 vattenfri DMSO och därefter tillsattes 0,I3qg 3«Qensoy1-0xi-1,3,5(10)- -trien-l7~F-monobromoacetat i mörker för reaktion vid rums- temperatur under 3 dagar. Efter reaktionen renades produkten för erhållande av 0,12 g av en färglös oljeartad produkt som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGE E-BA. 2 PGBZE-BA (f 0 0 1 u H <:::::\~===/”\V/\\C-O-CH2-C-O-~ ¿ß\w,f\\,/\\// on 01-1 C47He1°9 '" molekylvikt 768 ó_c / \ Elementaranalysz - Beräknat (%): C 73,43 H 7,81 Funnet (%): C 73,12 H 7,89 IR-spektrum (cm_l): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680. 448 872 18 I enlighet med exempel 2 men med användning av PGEZE-BA såsom utgångsmaterial utfördes partiell acetylering vid rumstempera- tur för erhållande av en oljeartad produkt, som genom elementar- analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGEZE-ZAC-BA. yGE¿E-zAc-BA O O O il -^\¶==,/*§/^\.C-O-CH2-C-O ¿»\J/\\/^\v/ ' ococu,OC0CH3 Cs1H64°11 molekylvikt 852 Elementaranalys: Beräknat (%): C 71,83 H 7,51 Funnet (%): C 72,03 H 7,59 IR-spektrum (cm_l): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 390, 780, 720, 698, 680.

Exemgel 6. 0,1 g PGElAg-salt löstes i l ml vattenfri DMSO och därefter tillsattes 0,13 g 3-bensoyl-oxi-l,3,5(lO)-trien-17-B-monobromo~ acetat i mörker för reaktion vid rumstemperatur i 3 dagar.

Efter reaktionen renades produkten för erhållande av 0,12 g av en färglös produkt som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGElE-BA.

J) 448 872 19 O O O n u 7' _\\/^\/^\//C-O-CH¿-C-O E13(I ' , \\,/\\,/ ' ÖH OH I o-co / \ C14 756 209 molekylvikt 770 Elementaranalys: Beräknat (%): Funnet (%): C 73,24 H 8,05 C 73,12 H 7,89 IR-spektrum (cm-1): 3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1585, 1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680.

I enlighet med exempel 2, men med användning av PGEIE-BA såsom utgångsmaterial, utfördes en partiell acetylering vid rumstemperatur för erhållande av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGEIE-2AC-BA.

PGEIE-ZAC-BA 0 O Q || n .^\//\v/\~//C-0-CH2-C-Ö H3C ._ I ' ¿ óCOCH3'OCOCH3 Cs1Hee°11 | molekylvikt 854 0_C0_® Elementaranalys: - C 71,66 H 7,73 C 72,03 H 7,59 Beräknat (%): Funnet (%): 448 872 20 IR-spektrum (cm-1): 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, lll-fl, man, 1215, 1141, 1.090, 1020, 1170, 800, 780, 720, 1198, 580.

Mätning av fysiologiska verkningar av PGFE: Den bindande funktionen av östradiol och PGFE till kaninuterus mättes genom jämförande receptorbedömning. Tritiummärkt östra- diol (3H) inkuberades med kaninuterus för bindning därav och därefter sattes östradiol eller PGFE till systemet för mätning av mängden fri 3H-östradiol som ersattes av tillsatt östradiol eller PGFE. Resultaten anges i fig. 1. Det framgår klart av fig. 1 att det visade sig att PGFE har den bindande funktionen till östrogenreceptor i samma grad som östradiol i sig.

Hysterotrismus för läkemedlen observerades på samma sätt med användning av oxitocin. 5 y PGFZM eller 5-50 y PGFE gav hysterotrismus genom intravenös injektion på råttor. I det förra fallet förorsakades hjärtstillestånd, medan i det senare fallet hjärtaktiviteten var normal, även när 50 Y av konjugatet administrerades, och inga biverkningar konstate- rades.

PGFE visade en viss fördröjning i början av hysterotrismus i jämförelse med PGF2& i sig. Detta faktum visar att PGFE absorberas selektivt i uterus och hydrolyseras för frigöring av PGFZN.

Abort studerades med hjälp av gravida ICR-JCL-möss genom kontinuerlig administration av läkemedlet under 4 dagar och likaledes undersöktes biverkningarna vid administrationen.

Efter det att 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-lösning innehållande PGFE vid en dos av lO Y och 30 Y/mus eller PGF2a vid en dos av 15 Y/mus (ekvimol av PGFE 30 Y) injicerats intravenöst på möss en gång under 4 dagar fortsattes uppfödningen för att 448 872 21 bekräfta abort hos den grupp som erhållit läkemedlen tills födsel skedde i den kontrollgrupp som endast erhållit etanol/ saltlösning. Resultaten var följande: Tabell Prov Dos (V/mus) Resultat av Aborteffekt föde1sepro~ (%) k cessen (fem - möss i grupp) Kontroll 50 % etanol/ _ 0 5 0 saltlösning g Referens PGF2a-lös- _ 15 5 O ning 1 Enligt uppfinningen 10 0 lOO PGFE-lösning 30 O lOO Aborteffektivitet : antal gravida möss - antal födda möss antal gravida moss X 100 Biverkningstest för PGFE-3AC och PGFE-4AC: Akut toxicitet (LD5O) och abnorm takykardi, respirogram och elektrokardiogram erhållna medelst en biofysiograf testades.

Vid mätningarna av LDSO användes 10 ICR-JCL-möss av honkön (4 veckor gamla) såsom en grupp. 0,2 ml 50%-ig etanol/salt- lösning innehållande läkemedlet enligt uppfinningen injicerades intravenöst på möss vid flera doser under 7 dagar för erhållande av värdena för LDSO enligt Litchfield-Wilcoxons grafiska metod.

Resultaten visade att samtliga möss överlevde och någon abormi- tet iakttogs inte ens vid tillförseln av 400 mg/kg PGFE-3AC eller PGFE-4AC, som är ungefär 7 gånger värdet för LDSO för PGF2a (56 mg/kg). Följaktligen var värdena för LDSO alltför höga för att kunna bestämmas direkt. Detta faktum visar att produkterna av PGFE~3AC och PGFE-4AC hade anmärkningsvärt låg toxicitet. 4í-3 372 22 Elektrokardiogram upptogs med en biofysiograf 180-4 (4 ch) (tillverkad av San-ei Sokuki K.K.) för gravida ICR-JCL~möss (6:e dagen) 3 minuter efter administration av varje prov.

Vid testet injicerades 0,2 ml 50%~ig etanol/saltlösning intravenöst på möss vid en dos av 30 Y/mus. Såsom referens användes även PGF2& (i en dos av 15 y/mus) Resultaten av mätningarna visas i fig. 2 till 5, vari mV anges såsom ordinata och tiden (sekunder) såsom abskissa och registreringshastigheten var 250 mm/sekund.

Fig. 2 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt- lösning.

Fig. 3 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt- lösning innehållande PGF N vid en dos av 15 y/mus. 2 Fig. 4. visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt- lösning innehållande PGFE-4AC vid en dos av 30 y/mu:_ Fig. 5 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt- lösning innehållande PGFE-3AC vid en dos av 30 y/mus.

Det framgår klart av mätningsresultaten att takykardi, respi- rogram och elektrokardiogram efter administration av PGFÛW (fig. 3) är abnormt olika de för kontrollen (fíq. 2). H Emellertid var takykardi, respirogram och eleklrokardiogram efter administration av PGFE-3AC eller PGFE-4AC (fig. 4 och 5) väsentligen desamma som för kontrollen. Följaktligen utgör PGFE-3AC och PGFE-4AC lämpliga läkemedel, emedan de inte förorsakar några abnorma symtom. De övriga prostaqlan~ dinderivaten enligt uppfinningen visade även samma effekter; 448 872 23 Exempel 7.

Födelseaccelerationstest Testföreningens födelseaccelerationseffekt bestämdes på basis av närvaro eller frånvaro av födelse hos gravida ICR-JCL-möss uppfödda såsom grupper om vardera fem djur.

I 0,2 mol av en 5%-ig (volym) fysiologisk koksaltlösning av etanol upplöstes en angiven mängd (se tabellen nedan) av föreningen PGFE-4AC och den så framställda lösningen injice- rades subkutant på en gång på var och en av de fem mössen på l7:e graviditetsdagen.

De sålunda behandlade mössen observerades i 24 timmar för att bekräfta förekomst av födelse. Om mössen födde inom 24 timmar efter injektionen ansågs den fördelseaccelererande effekten föreligga. Resultaten anges nedan: Mängd upplöst Administrerad Antal möss som föttl) PGFE-4AC mängd PGFE-4AC inom 24 timmar efter (7) (y) administrering 30 30 3/5 60 60 4/5 120 120 5/5 Anm. l) Siffran till vänster anger det antal möss, som fött inom 24 timmar efter administrering, av de fem möss som behandlats med föreningen. -~-_.---p--.-_._._- . _ _..__......._.à.....__.--» _ .._..._.._.__._.._._...._ _. . .___....._...._....-._....._.....

Claims (1)

1. 24 PATEN TKRAV Födelsebefrämjande medel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innehåller ett prostaglandinderivat som har formeln (I) eller (I'): Q O Z || H | z ß _ ÖR OR " “ - O 0 Z [l ll ' + o-(cHfi-ñ c-ym- s: (I ) ÖR Ön vari R betecknar väte eller acetyl; Z betecknar ~--OR eller =O; n betecknar l eller 2 och m betecknar O, 1 eller 2, och St utväljes från gruppen bestående av grupper med formlerna (II) till (IX): 9 * Û " ÖCHZ” Cš] H3C H3 H3C (n) / \ OR' . \O