JPS5850236B2 - プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 - Google Patents

プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体

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JPS5850236B2
JPS5850236B2 JP53009652A JP965278A JPS5850236B2 JP S5850236 B2 JPS5850236 B2 JP S5850236B2 JP 53009652 A JP53009652 A JP 53009652A JP 965278 A JP965278 A JP 965278A JP S5850236 B2 JPS5850236 B2 JP S5850236B2
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジン類はヒト生体内に広く微量に存在し
、血圧降下作用、胃液分泌抑制作用、気管支拡張作用、
血小板の凝集阻止あるいは逆の促進作用を有するので極
めて重要な生理活性物質である。
プロスタグランジン（以下ＰＣと云う）類の中でとくに
ＰＧＥおよびＰＧＦは上記生理活性以外に子宮収縮作用
、黄体退化作用を有するので分娩促進あるいは月経不順
の調節に有用なることが知られている。
（ファルマシア第９巻、第６号第３９９〜４０２頁（１
９７３）参照）。
この有用なプロスタグランジン類は上記生理活性を期待
して薬剤として投与を行なうと、悪心、嘔吐、下痢など
の副作用が起るので薬剤として直接の使用が困難な事情
にある。
この副作用を少しでも軽減するために誘導体の開発が進
められているが未だ充分でない。
本発明者等は生体内に存在する生理活性物質の組合せに
よりプロスタグランジン類を特定作用部位に集める事を
色々と検討した結果、ＰＧＥまたはＰＧＦのステロイド
ホルモンとの結合体（コンジュゲートともいう）を用い
ると副作用なしに子宮に集中しプロスタグランジンの生
理活性が発揮される事を見出した。
これらは経口、注射（静脈）、座薬などの手段で投与し
得るものであり副作用の現われない範囲、例えば従来の
子宮痙彎収縮剤として使用されるＰＧＦ２α単体での使
用量乃至その５０倍量、更には場合により数百倍量使用
しうるものである。
更に、生理活性について詳細に説明すると、ステロイド
ホルモンの子宮内のエストロゲンレセプターへの結合能
力（代謝第１１巻第３号第８７１頁〜８８３頁（１９７
４））とＰＧ類の子宮収縮がある。
前者に関しては、ラヂオアイソトープを用いたコンペテ
ィティプイムノアッセイ法が適用される。
この方法は、日本産化学会生化学実験講座ホルモン（上
）、２１７頁〜２５２頁（東京化学同人１９７７年４月
２５日発行）に記載されている。
即ち３Ｈ標識をしたステロイドホルモンを予め家兎子宮
にインキュベートして結合させた後、ステロイドホルモ
ン単体およびＰＧ類−ステロイドホルモン結合体を添加
し、添加量の増加と共に遊離する標識ステロイドホルモ
ン量を測定する。
子宮収縮に関してはオキシトシンの検定法に従って行う
。
即ちラットにＰＧ類単体及びそれとのステロイド結合体
を静注投与し、ストレンゲージにて子宮収縮を測定する
。
本発明に使用するステロイド女性ホルモンとしてはエス
トロン、エストラジオール、エストリオール、プロゲス
テロンなどがあるが特にこれらに限定するものではない
。
本発明に使用するプロスタグランジン類としてはＰＧＥ
ＰＧＥ ＰＧＥ３、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α１１
２） ＰＧＦ３αである。
（化学と生物第１５巻第２号８０頁〜８８頁（１９７７
）参照） ステロイドホルモンとプロスタグランジン類との結合体
としてはプロスタグランジン類のカルボキシル基とステ
ロイド女性ホルモン分子り環に結合する水酸基殊に１７
位もしくは２１位水酸基の反応によるエステル化合物或
は適当な結合剤を用いて前記ステロイドホルモン分子と
プロスタグランジン類を結合させることもできる。
結合材としては一般式 ％式％） （ただし、Ｘｌはハロゲン、−ＣＯＯＨｌ−ＣＯＸ１Ｎ
Ｈ２のいずれかであり、ｎは１又は２、Ｘはハロゲン又
は−ＯＨをあられす）を有するもの、例えばα−モノク
ロル酢酸、ｄ−モノブロム酢酸、β−モノブロムプロピ
オン酸、α−モノクロルアセチルクロライド、α−モノ
ブチルアセチルブロマイド、マロン酸、コハク酸、α−
アミン酢酸、β−アミノプロピオン酸などが用いられる
。
これらの結合剤は通常の有機化学的手法に依て使用しう
るものである。
以下実施例につき述べる。実施例 １ エストラジオールとＰＧＦ２αの結合体 イ、ＰＧＦ２αのに塩およびＡｇ塩の合成ＰＧＦ２αに
塩の製造 ＰＧＦ２α０．１０５３グ（２，９７Ｘ１０ ’ｍｏ
ｌｅ ）に水１ｍｌを加えてかくはんしつつ温度を＋１
〜−２℃に保ち、ＫＯ＋（０，０２０５Ｓｉ’を含む水
１ｒｆＬｌを静かに加える。
不均一の状態から約１時間後に均−系の溶液になりｐＨ
７，５〜８．５となる。
ＰＧＦ２αＡｇ塩の合成 先のに塩水溶液にＡｇＮＯ３０，０５３０Ｉ Ｐを水少
量に溶かし、光をしゃ断して加える。
約１５分間この溶液を攪拌しＡｇ塩の白色沈殿を析出さ
せる。
この白色沈殿を０４ガラスフイルターにてｐ別し、水、
エーテルで洗滌する。
次に室温減圧乾燥により０．１０８５Ｐの白色Ａｇ塩が
得られた。
（収率７９．１４％）口、エストラ−１・３・５・（１
０）−トリエン３β−オール−１７β−ブロムアセテー
トの合成 エストラジオール１０グを脱水ＴＨＦ４００ｍｌに溶解
し、次いで無水ピリジン８．８ｚを添加する。
α−フロムアセチルブロマイド２２．５ｆ？を四塩化炭
素７４′？に溶解した混合液をエストラジオール溶液に
−５〜−７℃で温州し・、混合物は一夜放置する。
反応終了後沈殿物を沢別除去、涙液より溶剤を蒸発する
。
蒸発残をエーテルに溶解し結晶化して、エストラ−１・
３・５・（１０）−）リエンー３．１７β−ジブロムア
セテートを得る。
この物２グをメタノール９００ｒｆＬｌに溶解し一５℃
に冷却しながらに２Ｃ０３０，２４Ｓ’のＨ２Ｏ２０ｍ
１溶液を滴下する。
３０分反応後抜水０１００Ｏを加え沈殿物を分離し乾燥
する。
元素分析及び赤外吸収スペクトルよりエストラ−１・３
・５・（１０）−トリエン３β−オール−１７β−ブロ
ムアセテートである事を確認した。
ハ、ＰＧＦ２αＡｇ塩とエストラ−１・３・５・（１０
）−）クエン−３β−オールー１フβブロムアセテート
の反応 ＰＧＦ２αＡｇ塩０．１０８５２（２，３５Ｘ１０
’ｍｏｌｅ）をＤＭＳＯ２ｃｃに溶かす。
（光しゃ断）このものにエストラ−１・３・５・（１０
）−３β−オール−１７β−フロムアセテ−）０．１０
００Ｐを加え、かくはんしつつ室温にて２日間放置する
。
反応終了後Ｇ４ガラスフィルターにてＡｇＢｒ を分離
する。
得られたＦ液を冷却しつつ水２０ｒｒｔｌ加えると白濁
する。
この白濁溶液を遠心分離にて分別するとやや黄色の油状
のものが得られた。
上記の反応物を混合溶媒ニジクロヘキサン４５：酢酸エ
チル４５：エタノール１０（容量比）を用いてシリカゲ
ルカラム（４２Ｓ’）で分離精製した所収率６８．９５
％で白色固体が得られた。
このものは赤外吸収スペクトル及び元素分析より下記構
造を有するエストラジオールとＰＧＦ２αの結合体であ
ることを確認した。
エストラジオールとＰＧＦ２α結合体 元素分析結果 ０％ Ｈ％ 計算値 ７２．０７ ８．７１ 実験値 ７１．６０ ８．００ 赤外吸収スペクトル 第１図の通り 二、生理活性の測定 コンペテイテイブイムノアツセイ法を用いてエストラジ
オール単体およびそのＰＧＦ２ｃｔ結合体の家兎子宮に
対する結合能力の測定を行なった。
３Ｈ標識したエストラジオールを予じめ家兎子宮にイン
キュベートして結合させた後、エストラジオール単体お
よびそのＰＧＦ２α結合体を添加し、添加量の増加とと
もに遊離する３Ｈエストラジオール量を測定した結果が
第３図である。
第３図より明らかな如くＰＧＦ２α結合体はエストラジ
オール単体と同様にエストロゲンレセプターに結合能力
を有することが解る。
次にオキシトシンの検定法に準じてラットにＰＧＦ２α
単体５γおよびそのエストラジオール結合体５γ乃至５
０γを静注投与して子宮収縮効果を検討したところ同様
な子宮収縮効果を示した。
前者の場合は心臓の停止が起り、後者では５０γ投与し
ても心臓は正常状態であったので明らかに副作用は認め
られなかった。
結合体の特徴としてＰＧＦ２ｄ単体に比して投与後から
収縮開始迄の時間に遅延が認められた。
これは結合体が子宮に特異的に摂取された後に ＰＧＦ２αが水解されて遊離される為である事が示唆さ
れる。
次に副作用として急性毒性値につき述べる。
即ちＰＧＦ２αのマウスにおける腹腔内投与によるＬＤ
５０値は１７２Ｔｎ９／に９であるのに対し、上記エス
トラジオールとＰＧＦ２αの結合体についての同様試験
のＬＤ５０値は４０００１ｎ９／に９以上であり極めて
低い急性毒性値であるということができる。
実施例 ２ エストラジオールとＰＧＦ２αの直接結合体エストラジ
オール１？を、ＣａＣ０ａ ５ｔを含むＴＨＦ６５ＷＬ
ｌに溶かし、５．０１のｐＢｒｉ（五臭化りん）を−４
℃で振とうしながら３０分間で加え、それから−４℃、
３０分振とうしてから、０℃、２０分、更に２０℃、３
．５時間反応させ、最後にＮａＨＣＯ３溶液（０℃）に
注ぐ、生成物はエーテルで抽出し、アセトンで精製する
。
（精製物０．７２）次に実施例１のＰＧＦ２αＡｇ塩を
用い、直接上記臭化物と反応させて下記結合体を得た。
赤外吸収スペクトルを第２図に示す。
この結合体を用いて実施例１と同様に、生理活性を測定
した結果第３図Ｃに示す如くエストロゲンレセプターに
結合し、且つ子宮収縮が起ることが判明した。
実施例 ３ プロゲステロンとＰＧＥ２の結合体 プロゲステロンの誘導体である１１−デオキシコルチコ
ステロン３．３ ｒヲ脱水’ｒＨＦ２０ ｏｍｉｔト無
水ピリジン１００との混合溶媒に溶解し、−５〜−７℃
に保つ。
α−ブロムアセチルブロマイド３０．３ｒを８０２のＣ
Ｃｌ４に溶解し、これを前記溶液滴下混合し、混合後−
夜室温に放置する。
反応終了後沈澱物を戸別し、Ｐ液より溶剤を除去し、残
渣をエーテルで再結晶する。
赤外吸収スペクトルの測定より、２１位のＯＨ基吸収は
認められず、エステル結合の特性吸収が１７３５ｃｒｒ
Ｌ ’ に表われ、また元素分析よりも１１−デオキシ
コルチコステロンの２１位のＯＨ基にα−ブロムアセチ
ル基が導入された事が判明した。
この物に実施例１に準じて得られたＰＧＥ２Ａｇ塩を作
用させてプロゲステロンとＰＧＥ２の結合体を合成し、
ＵＶ吸収スペクトルの測定を行ったところ２４１Ｈｍに
共役カルボニール特性吸収を認めた。
次に実施例１と同様に生理活性を測定した結果、エスト
ロゲンレセプターに結合し、且つ子宮収縮の効果のある
事を認めた。
【図面の簡単な説明】
第１図はエストラジオールとＰＧＦ２αとの実施例１に
よる結合剤を用いた結合体の赤外吸収スペクトルを示し
、第２図はエストラジオールとＰＧＦ２αとの実施例２
による直接結合体の赤外吸収スペクトルを示す。 第３図はコンペティティブイムノアツセイ法によるＡ：
エストラジオール単体、Ｂ：本発明のエストラジオール
とＰＧＦ２αとの実施例１による結合剤を用いた結合体
及びＣ：エストラジオールとＰＧＦ２αとの実施例２に
よる直接結合体を用いた場合の夫々のエストロゲンレセ
プターに対する結合能力の測定結果を示したものである
。 横軸はＡ、Ｂ又はＣの添加量であり、縦軸はセレプター
に結合している残存３Ｈ標識エストラジオールの結合量
を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ただし、Ｒ＝＋ｃＨ２＋ｎ、ｎ＝１又は２．０又は１
    、Ｚ−・・・・・・・・・ＯＨ又は−ＯＨ２は − で表わされるプロスタグランジンーステロイルモン結合
    体。 ２ 一般式 （ただし、Ｚ−・・・・・・・・・ＯＨ又は＝０．Ｍ−
    金属）で表わされるフロスタグランジン塩と 一般式 〔ただし、 Ｒ てＣＨ２−）−、、 ｎは１又は２ Ｘｌ は・・ロゲン〕 で表わされるステロイ させてなる 一般式 ドホルモン誘導体とを反応 （ただし、Ｒ，Ｒ’及びＺは上記と同じ意味）で表わさ
    れるプロスタグランジンーステロイルモン結合体の製造
    方法。 ３ 一般式 （ただし、Ｚ−・・・・・・・・・ＯＨ又は−０、Ｍで
    表わされるプロスタグランジン塩と 一般式 ） ％式％ で表わされるステロイ させてなる 一般式 ドホルモン誘導体とを反応 （ただし、「及び２は上記と同じ意味） で表わされるプロスタグランジンーステロイルモン結合
    体の製造方法。 ４ 一般式 〔ただし、Ｒ＝ ＋ＣＨ２−）−、、ｎ＝１又は２．０
    又は１、Ｚ−・・・・・・・・・ＯＨ又は＝０で表わさ
    れるプロスタグランジン−ステロイドホルモン結合体か
    らなる子宮痙彎性収縮剤。 ５ 子宮痙彎性収縮剤は分娩促進剤、子宮着床阻害剤、
    又は生理調節剤として使用しうるものである特許請求の
    範囲第４項記載の子宮痙彎性収縮剤。
JP53009652A 1978-01-31 1978-01-31 プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 Expired JPS5850236B2 (ja)

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