SE448871B - Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon - Google Patents
Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormonInfo
- Publication number
- SE448871B SE448871B SE8305322A SE8305322A SE448871B SE 448871 B SE448871 B SE 448871B SE 8305322 A SE8305322 A SE 8305322A SE 8305322 A SE8305322 A SE 8305322A SE 448871 B SE448871 B SE 448871B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- pgfe
- prostaglandin
- mice
- abortion
- group
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 18
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 title description 4
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 title 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 22
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101000720079 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4a Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 8
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N (2E)-7-[(1R,2S)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=C\C=C\C(O)=O POKRQUNDSGAZIA-IPDJLGJESA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000796533 Arna Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
Description
vara användbara läkemedel, har deras användning begränsats
till speciell terapi på grund av de allvarliga biverkning-
arna.
Enligt föreliggande uppfinning har studier utförts för ut-
veckling av nya prostaglandinderivat med i hög grad minskade
biverkningar.
De nya prostaglandinderivaten utgör konjugat av prostaglan-
din-steroidhormon uppvisande en hydroxi-, acetoxi-, pro-
pionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3.
Konjugatet av prostaglandin-steroidhormon kan framställas på
så sätt att man bringar en prostaglandin eller en acetylerad
prostaglandin att reagera med hydroxigruppen i position 17
eller 21 i ett steroidhormon med en hydroxi-, acetoxi-,
propionyloxi-, bensoyloxi- eller oxogrupp i position 3,
varvid reaktionen sker direkt eller genom bindning med ett
bindningsmedel utvalt från gruppen bestående av föreningar
som har formlerna
xtcnz >ncooH.
x (CHZ ) ncox ,
Hooc ( CHZ ) ncoon och
xoc ( C142 )ncox
vari n är l eller 2 och X betecknar en halogenatom, med eller
utan acetylering.
Detaljerad beskrivning av föredragna utföringsformer
De nya prostaglandinderivaten har formlerna (I) eller (I')
7 o g;
_ n
išo-æsmckn- s: (I)
óa ÖR
___., f b. _. -.._._.__._.,_._.____- - -------
_14'
448 871
3
z f? 9
OrfCflzlñst ((1)
Ön OR
I formlerna (I) eller (I') betecknar R väte eller acetyl; Z
betecknar -OR eller =O; n är l eller 2 och m är O, l eller 2.
I formeln (I) utväljes St från gruppen bestående av grupper
med formlerna (II) till (IX)
O
_ " øCfizïë ~\
HSCQ L¶3C
/ HgC
(u) f \ (111)
on' \O
HQ
_ - O -_
HSC i Eljgc
H3C \ \ "_
(m \\ (v) \
O OR'
O f?
u |
-ocng - c z -ocflz-c --
o=ca ' 51323
_. C H36 ,
(VI) (v11) \
\\ o
- ocu2-¿:--
Éï3C
vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl,
propionyl och bens oyl .
Typiska prostaglandinderivat (I) kan klassificeras på följande
sätt:
om
j O
, U
OH OH
QCOCH3
Gêïíï
2 ócocn
ococH3 3
O
\
ÖH QH
O O
| I
0300143 ócocas
enhet A1
enhet A'1
enhet A2
enhet Aå
O O
u
/ C-
ococfl; ècocHg
448 871
enhet A3
enhet X3
enhet BJ
enhet Bi
.Qå
.(3
ca
aa
»a
-A
6
~o
H
3 enhet B"1
/ \
ococnzcfls
-O
~ o - eng-Ü:
H30
enhet 132
Oé
Grupp I
Grugn II
o
H
o
i!
Al-oecfizfic-Bå
o
H ,
A1 -oæcf-Imc- ß '1
o
.l
.Al-oecxvlgà-nc-BÅ'
o
lI
Al-ofcflgañc-Bz
o
Ayo-çcnmå-Bl
.Aq-o-çcnzafico-Bq
Ayo-çcflzaï c-ß"
o
Layo-(cælzßfñ-ë-lv"
Q
.Aq-o-Xfcrlfmc-BZ
448 871
7
31 A1 - Bl A2 - Bl A5 - Bl A3-B1 .ag-Bl
fä] NI - BH A2 - 123 NZ - BR AyBg .ag-Bg
1s"1 A3 - A - H1 A'2 - B"1 A3-ß"l .ag-SH
5"; A3 - B"1' A2 - 13"; A5 - BT 94-133 .ßu3-B"'1
132 A'1- 132 A2 - Bg A5 - 132 A3-BZ .ag-Ez
o o o
-I 1 .s
Aï-oecæïzfilc-Bl .Lxz-oeclayñš-Bl Aë-oecnz-rñc-Bl
o o o
| u , n I , u ,
.al-oecHzmoßl Az-oecflmc-Bl .ag-ofcflg/ñc-Bl
o o o
I \ || H ll .I | 'f :x
Al-ømriffñc-ßl Az-oecøfinc-ßl AQ-ofcflzïlc-Bl
o o o
u , I .
Aä-mcx-Qafic-ßï' Az-oecnzfiià-Bï Ag-oæcnfirlc-Bä"
o o o
. n
Al-oecfxmc-BZ
Ag-o-çcHzqfië-Ifi
o
Ag-o-zcnzåñco-1æl
1
o
1 Ag-o-(CHZ-y; c-B'!'1
o
li
Az-OÉCHZÉC- BZ
O
AJZ-O-:CHZaTIÖ-Bz
A«3-o_¿c1¶¿+íë-13¿ (n = 1 eller 2)
448 871
Enheten Bl kan vara substituerad med en av de följande grupperna:
HO
_ b- - o __
H C O
3 \ Ö
(IV) \\ (V) .x
0 on'
Q O
04
O
vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propio-
nyl och bensoyl.
448 871
Föreningarna i grupp II är särskilt betydelsefulla.
Typiska prostaglandinderivat med formeln (I) innefattar östra-
l,3,5(lO)-trien-3~hydroxi-l7-oxikarbonylmetyl-9a,lla,l5u-tri-
hydroxi-5(cis)-l3(trans)~prostadienoat (PGF2dE) eller (PGFE),
östra-l,3,5(lO)-trien-3-hydroxi-17-oxikarbonyletyl-9a,lld,l5a-
trihydroxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat, Östra-l,3,5(lO)-
-trien-3-hydroxi-17-oxikarbonylmetyl~9d,lla,l5a-triacetoxi-5(cis)-
l3(trans)~prostadienoat (PGFE-3AC); östra~l,3,5(l0)-trien-3-hyd-
roxi-17-oxikarbonyletyl-9u,lla,l5d-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)~
-prostadienoat; östra-l,3,5(lO)~trien-3-acetoxi-l7-oxikarbonyl-
metyl-9d,lld,l5a-triacetoxi-5(cis)-l3(trans)-prostadienoat
(PGFE-4AC); och östra-l,3,5(10)~trien-3~acetoxi-l7-oxikarbonyl-
etyl-sa, lla, lsa- triacetoxi-B (cis) -13 (trans) -prostadienoat-
Prostaglandinderivaten (I) kan framställas med användning av
sa, nu, isa-trihyaroxi-S (cis) -13 (trans) -prostaäiensyra (nedan
betecknad PGF2u) och östradiol såsom väsentliga utgångsmaterial.
När dessa prostaglandinderivat (I) administreras, återfinnes
emellertid inte de karaktäristiska biverkningarna för PGFZM
och farmakologiska effekter såsom aktivitet med avseende på
stimulering av hysterotrismus, abort, degeneration av gul-
kropp och nidationsinhiberande effekt förlänas i hög grad.
Följaktligen är de nya prostaglandinderivaten (I) utom-
ordentligt effektiva för abort, inducering och underlättande
av födsel, förbättring av fruktsamhets- och östrusreglering,
kontraception och underlättande av menstruation.
Föreningarna enligt uppfinningen, preparaten framställda
därav, de farmakologiska testerna, formulering av läkemedel,
administration och dosering därav belyses nedan.
Enligt uppfinningen kan PGEl, PGE2, PGE3, PGFla, PGFZM och
PGF3q användas såsom prostaglandiner (Kagaku To Seibutsu,
Vol. 15, nr 2, sid. 80-88; 1977).
448 871
m; 1= 1 .f
vc; :fy
PGF3CI
PGE1
PGEZ
l 'G 1:13
10
QH
ÖH ÖH
QH
OH on
ca
ÖH Ön I
448 871
ll
Biverkningarna av prostaglandinderivaten belyses nedan.
Akuta toxiciteter (LDSO) för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC
bestämmes genom intravenösa injektioner vid en dos av
400 mg/kg på lO ICR-JCL-möss av honkön (4 veckor gamla).
Samtliga möss (10) överlevde. Med ledning av det förhållan-
det att LD för PGF är 56 mg/kg är det klart att PGFE,
SO 2
PGFE-4AC och PGFE-3A är signifikant säkra.
Takykardi, respirogram och elektrokardiogram för gravida
möss före och efter administration av PGF2«, PGFE, PGFE-4AC
och PGFE-3AC testades i en biofysiograf av typ "l80-4(4ch)"
(tillverkad av San-ei Sokuki K.K.).
Av resultaten framgår att under det att abnorma tillstånd
klart observeras vid administrering av PGF2d, förekommer
inte några abnorma tillstånd vid administrering av PGFE,
PGFE-ÅIAC eller PGFE-3AC.
Enligt dessa tester med avseende på biverkningar har det
visat sig att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC uppvisar tillräck-
ligt låg toxicitet och minskade biverkningar.
Aborteffekten för PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC testades farma-
kologiskt vid lämpliga administrationssätt och doseringar med
användning av gravida ICR-JCL-möss.
Resultaten visade att PGFE, PGFE-4AC och PGFE-3AC ger väsent-
ligt överlägsen effekt i jämförelse med effekten av PGFZN.
Aborten var ofullständig vid kontinuerlig administrering av
PGFZM vid en dosering av 15 y(4,24 x lO_8
4 dagar, men tillfredsställande resultat erhölls med använd-
ning av PGFE, PGFE-4AC eller PGFE-3AC vid samma eller lägre
dosering.
mol)/mus under
Hydroxylgrupperna vid positionerna 9, ll och 15 i PGFZM är
448 871
12
aktiva positioner och när hydroxylgrupperna acetyleras be-
traktas de vanligen såsom inaktiva.
När hydroxylgrupperna i PGFE-4AC och PGFE-3AC acetyleras har
de emellertid en överraskande, signifikant överlägsen effekt.
Prostaglandinderivaten (I) kan formuleras i önskvärda former
för injektion, oral administration, intravaginal administ-
ration eller beläggning. Exempelvis kan de formuleras såsom
fasta kompositioner, t.ex. piller, pulver, granulat och kaps-
lar och flytande kompositioner, såsom sirap för oral ad-
ministration. När det gäller fasta kompositioner kan exem-
pelvis stärkelse, kalciumkarbonat och laktos användas såsom
vehikel och ett smörjmedel kan även tillsättas tillsammans
med produkten enligt uppfinningen. När det gäller flytande
kompositioner för oral administration blandas produkten
enligt uppfinningen med en farmakologiskt godtagbar vehikel,
såsom emulgeringsmedel, suspenderingsmedel och tillsatsmedel
för sirap, såsom vatten, alkohol, flytande paraffin och oliv-
olja samt även sötningsmedel och smakämnen. Det är även
möjligt att framställa en kapsel med användning av gelatin.
När det gäller fasta kompositioner för intravaginal administ-
ration kan produkten enligt uppfinningen blandas med vax,
högre fettsyror eller högre alkoholer, som har en lämplig
smältpunkt För smältníng i vagina, och om så erfordras ett
sönderdelande medel med lämplig viskositet.
När det gäller injektionspreparat löses produkten enligt
uppfinningen i vatten, om så erfordras med användning av ett
lämpligt tillsatsmedel, såsom etanol, ytaktiva medel, emul-
geringsmede, saltstabilisatorer, pH-regulatorer och närings-
ämnen.
Koncentrationen av produkten enligt uppfinningen i komposi-
tionen är företrädesvis högre än 0,0025 viktprocent för
injektioner och högre än 0,1 viktprocent för orala komposi-
tioner.
448 871
13
Dosen av produkten enligt uppfinningen är O,l ng till 500
ßq/dag/gravid kvinna, företrädesvis 0,001 till 50 mg/dag/
gravid kvinna, och en lämplig dos kan även bestämmas med
hänsyn till administrationssätt och graviditetstillstånd.
Uppfinningen beskrives närmare medelst följande exempel:
ÉEEEEÉÄMÅL
0,1 g (2,17 x lo” mol) PGF
DMSO och O,l3 g (2,6O x lO_z mol) 3-bensoyloxi-l,3,5(l0)-trien-
-176-monobromoacetat tillsattes i mörker för reaktion vid rums-
o.Ag-salt löstes i 1 ml vattenfri
temperatur.
Efter reaktionen separerades AgBr och filtratet kyldes och blanda-
des med vatten och produkten separerades i form av ett oljeartat
material vid bottnen genom centrifugering.
Den oljeartade produkten torkades i vakuum i en exsickator
och löstes i ett blandat lösningsmedel bestående av etyl-
acetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande 45:45:10)
och lösningen bringades att passera genom en kiselgelkolonn
för erhållande av O,l2 g PGFE~BA (utbyte 71,8 %).
PGFE-BA
Qfi o O ,Ä
' || || '
<::::%j\===,/\\/”\\C-O-CH2-C-O
I H C
_ 4¿ß\(/\\,/\\,/ 3
ÖH OH
/ \
o-c / \
C47He2°9
molekylvikt 770
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 73,25 H 8,05
Funnet (%): C 73,01 H 7,98
448 371
14
IR-spektrum (cm_l
):
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418, 1380,
1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960,
910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680, 610.
Exemgel 2.
21,0 mg (2,73 x 10- mol) PGFE~BA löstes i 0,5 ml vattenfri
pyridin och 0,15 ml ättiksyraanhydrid tillsattes och blandningen
kyldes med is för reaktion och reaktionsblandningen förvarades
5
under en natt. Efter reaktionen avdestillerades lösningsmedlet
i vakuum vid 40°C och återstoden löstes i ett blandat lösnings-
medel av etylacetat och cyklohexan (volymförhållande 50:30)
och lösningen bringades att passera genom en kiselgelkolonn
för erhållande av 23,5 mg PGFE-3AC-BA (utbyte 96,31 %).
IKHÜ%3AC-BA
0000113 O 0
1 || I
,^\<==,/^\/”\rC-O-CH2~0-O-~<~7
H C
44~\f/^\v/^\~,/ 3
ococm 5
°OOCCH3
/ \
Owe
Elementaranalysz
Beräknat (%): C 71,0 H 7,59
Funnet (%): C 71,2 H 7,62
IR-spektrum: (cm_l)
2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240,
1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915, 890, 705, 680.
Exemgel 3.
0,1 g (2,l7 x 10-4 mol) PGF2a.Ag-salt löstes i l ml vattenfri
DMSO och därefter tillsattes 0,114 9 (2,6 x 10-4 mol) 3-propio-
nyl-oxi-l,3,5(10)~trien-17-E-monoacetat i mörker för reaktion
.n
7448 871
l5
vid rumstemperatur i 3 dagar. Efter reaktionen separerades AgBr
och filtratet blandades med vatten och produkten separerades i
form av ett oljeartat material vid rumstemperatur genom centri-
fugering.
Den oljeartade produkten löstes i ett blandat lösningsmedel be-
stående av etylacetat, cyklohexan och etanol (volymförhållande
45:45:10) och lösningen fördes genom en kiselgelkolonn för er-
hållande av 0,12 g av en oljeartad produkt som genom elementar-
analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande
föreningen PGFE-PR.
PGFE-PR
OEí 0 O
1 || H
,-'\__________,/\/\ C- O-CIIZ-C-O
H3C
,v\,/\\/^\//
¿)II (lll
/ 1
_!
OCOCZH5
molekylvikt 722
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,47 H 8,59
Funnet (%): C 71,30 H 8,55
IR-spektrum (cmhl:
1400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490, 1430, 1373,
1230, 1150, 1010, 960, 890, 820, 793, 780, 750.
Exempel 4.
0,145 g (2,6O x 10-4 mol) ll-deoxikortikosteron-21-bromo-
acetat och 0,1 g (2,l7 x 10-4 mol) PGF2d..Ag-salt bringades
att reagera i 1 ml vattenfri DMSO i mörker i 3 dagar för
erhållande av 1,3 g av en oljeartad produkt, som genom
elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den
448 871
16
den ifrågavarande föreningen PGF-P.
I'Q§í*I“
OH 0 O O
Z .. H :I ”_'
/~\.^\===,f\v/\\c-0~cæ3:u-cuz-c--< _
/\_/.//\I/\/\/ ° < I~)_\Z
ó*1 011 _ _;_.)
l HSC/ \-\\
\\.
C
C
43H64°9
molekylvikt 724
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,27 H 3,34
Funnet (%): C 71,50 H 8,62
IR-spektrum (cm_l):
3420, 3920, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612, 1450, 1420,
1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940,
910, 860, 780, 760, 720, 680.
I enlighet med exempel 2, men med användning av PGF-P såsom
utgångsmaterial, utfördes en partiell acetylering för erhål-
lande av en oljeartad produkt, som genom elementaranalys och
IR-spektrum konstaterades vara den avsedda föreningen
PGF~P~3AC.
PGï-'lfl-šfxC
' n H 6
"\4-____-,/\/\ C-O- CHZ-C- O-CH2-C
P H3C
_ ;»\\/f\\/^\\//
ococH36COCH
» 3 H3C
1
io
m
448 871
17
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 68,77 H 8,77
vunnet m; c 69,00 dn 8,52
IR-spektrum (cm 1):
3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405,
1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965,
940, 910, 860, 780, 760, 720, 680.
Exemgel 5.
o,1 g (z,17 x 1074 m1) PGEZAg-salt löstes i 1 m1 vattenfri
DMSO och därefter tillsattes 0,13 g 3-bensoy1-oxi-l,3,5(10)-
~trien-17-F-monobromoacetat i mörker för reaktion vid rums-
temperatur under 3 dagar. Efter reaktionen renades produkten
för erhållande av 0,12 g av en färglös oljeartad produkt som
genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den
ifrågavarande föreningen PGEZE-BA.
PGE¿E-BA
ä) o o
1 u H
f \\===«/\\/”\\C-O-CH2-C-O
H H3C
,%\/^\«/\v/
on OH
7 š
C47He1°9 'f
molekywlkt 768 OCOÜ
Elementaranalysz -
Beräknat (%): C 73,43 H 7,81
Funnet (3): C 73,12 H 7,89
IR-spektrum (cm_l):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585, 1490, 1450,
1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890,
780, 720, 700, 580.
448 871
18
I enlighet med exempel 2 men med användning av PGEZE-BA såsom
utgångsmaterial utfördes partiell acetylering vid rumstempera-
tur för erhållande av en oljeartad produkt, som genom elementar-
analys och IR-spektrum konstaterades vara den ifrågavarande
föreningen PGEZE-2AC-BA.
ncE¿E-zAc-BA
O O O
il
/ /§\ C"O"CE12-C-O _'
%»\,/\\/^\,/
ÖCOCWEOCOCH3
o«: V \
Cs1H64°11
molekylvikt 852
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 71,83 H 7,51
Funnet (%): C 72,03 H 7,59
IR-spektrum (cm_l):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381,
1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698,
680.
Exemgel 6.
0,1 g PGElAg-salt löstes i 1 ml vattenfri DMSO och därefter
tillsattes 0,13 g 3-bensoyl-oxi-1,3,5(10)-trien-17-ß-monobromo-
acetat i mörker för reaktion vid rumstemperatur i 3 dagar.
Efter reaktionen renades produkten för erhållande av 0,12 g
av en färglös produkt som genom elementaranalys och IR-spektrum
konstaterades vara den ifrågavarande föreningen PGElE-BA.
»<1
xx
7 448 871
19
O 0
0 || H
I I \\/^\ß^\//C-0-CH¿-C-0 y
(/ï xI3L-T
\\'/\/;V.V\\/
(111 on Q
i
o-co / \
C47H62°9
molekylvikt 770
Elementaranalys:
Beräknat (%): C 73,24 H 8,05
Funnet (%): C 73,12 H 7,89
IR~spektrum (cm_l):
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, l735, 1585, 1490,
1450, 1418, 1380, 1368, l350, 1235, 1145, 1090,
lOl8, 965, 890, 780, 720, 700, 680.
I enlighet med exempel 2, men med användning av PGEI
rumstemperatur för erhållande av en oljeartad produkt, som
E-BA
såsom utgångsmaterial, utfördes en partiell acetylering vid
genom elementaranalys och IR-spektrum konstaterades vara den
ifrågavarande föreningen PGElE-2AC-BA.
HSEIE-ZAC-BA
O O
0 u H
-^\//\v/\\//C~O-CH2~C-O
H3c _
. ”?\:/\\/\/
I F
ococH3 OCOCH3 <íEš
Cs1He6°11 _ |
molekylvikt 854 0-C0.<::>
Elementaranalysz
Beräknat (%): C 71,66 H 7,73
Funnet (%): C 72,03 H 7,59
448 871
20
IR-spektrum (cm_l):
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381,
1358, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698,
ÖBO.
Mätning av fysiologiska verkningar av PGFE:
Den bindande funktionen av östradiol och PGFE till kaninuterus
mättes genom jämförande receptorbedömning. Tritiummärkt östra-
diol (3H) inkuberades med kaninuterus för bindning därav och
därefter sattes östradiol eller PGFE till systemet för mätning
av mängden fri 3H-östradiol som ersattes av tillsatt östradiol
eller PGFE. Resultaten anges i fig. l. Det framgår klart av
fig. l att det visade sig att PGFE har den bindande funktionen
till östrogenreceptor i samma grad som östradiol i sig.
Hysterotrismus för läkemedlen observerades på samma sätt
med användning av oxitocin. 5 y PGFZQ eller 5-50 y PGFE gav
hysterotrismus genom intravenös injektion på råttor. I det
förra fallet förorsakades hjärtstillestånd, medan i det
senare fallet hjärtaktiviteten var normal, även när 50 Y av
konjugatet administrerades, och inga biverkningar konstate-
rades.
PGFE visade en viss fördröjning i början av hysterotrismus
i jämförelse med PGFZM i sig. Detta faktum visar att PGFE
absorberas selektivt i uterus och hydrolyseras för frigöring
av PGFZN.
Abort studerades med hjälp av gravida ICR-JCL-möss genom
kontinuerlig administration av läkemedlet under 4 dagar och
likaledes undersöktes biverkningarna vid administrationen.
Efter det att 0,2 ml 50%-ig etanol/salt~lösning innehållande
PGFE vid en dos av 10 Y och 30 Y/mus eller PGF2a vid en dos
av 15 Y/mus (ekvimol av PGFE 30 Y) injicerats intravenöst
på möss en gång under 4 dagar fortsattes uppfödningen för att
.av
448 871
21
bekräfta abort hos den grupp som erhållit läkemedlen tills
födsel skedde i den kontrollgrupp som endast erhållit etanol/
saltlösning. Resultaten var följande:
Tabell l:
Prov DOS (Y/mus) Resultat av Aborteffekt
födelsepro- (%)
cessen (fem
möss i grupp)
Kontroll 50 % etanol/ O 5 O
saltlösning
Referens PGF u-lös- 15 5 O
ninš
Enligt Jppfinningen 10 O 100
PGFE-lösning 30 O 100
antal gravida möss - antal födda möss
Aborteffektivitet = antal gravlda möss
x 100
Biverkningstest för PGFE-3AC och PGFE-4AC:
Akut toxicitet (LDSO) och abnorm takykardi, respirogram och
elektrokardiogram erhållna medelst en biofysiograf testades.
Vid mätningarna av LD5o användes lO ICR-JCL-möss av honkön
(4 veckor gamla) såsom en grupp. 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-
lösning innehållande läkemedlet enligt uppfinningen injicerades
intravenöst på möss vid flera doser under 7 dagar för erhållande
av värdena för LD5 enligt Litchfield-Wilcoxons grafiska metod.
O
Resultaten visade att samtliga möss överlevde och någon abormi-
tet iakttogs inte ens vid tillförseln av 400 mg/kg PGFE-3AC
eller PGFE-4AC, som är ungefär 7 gånger värdet för LDSO för
50 alltför
höga för att kunna bestämmas direkt. Detta faktum visar att
produkterna av PGFE-3AC och PGFE-4AC hade anmärkningsvärt låg
toxicitet.
PGFZQ (56 mg/kg). Följaktligen var värdena för LD
448 871
22
Elektrokardiogram upptogs med en biofysiograf 180-4 (4 ch)
(tillverkad av San-ei Sokuki K.K.) för gravida ICR-JCL-möss
(6:e dagen) 3 minuter efter administration av varje prov.
VIA Lvstut injicvrades 0,2 ml 50%-ig nlanol/saltlösning
intravenöst på möss vid en dos av 30 Y/mus. Såsom referens
användes även PGF2a,(i en dos av 15 y/mus)
Resultaten av mätningarna visas i fig. 2 till 5, vari mV
anges såsom ordinata och tiden (sekunder) såsom abskissa och
registreringshastigheten var 250 mm/sekund.
Fig. 2 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-
lösning.
Fig. 3 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etano1/sa1t-
lösning innehållande PGF Q vid en dos av l5 y/mus.
2
Fig. 4. visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-
lösning innehållande PGFE-4AC vid en dos av 30 y/mus.
Fig. 5 visar takykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter intravenös injektion av 0,2 ml 50%-ig etanol/salt-
lösning innehållande PGFE-3AC vid en dos av 30 Y/mus.
Det framgår klart av mätningsresultaten att takykardi, respi-
rogram och elektrokardiogram efter administration av PGFZM
(fig. 3) är abnormt olika de för kontrollen (fig. 2).
Emellertid var takykardi, respirogram och elektrokardiogram
efter administration av PGFE-3AC eller PGFE-4AC (fig. 4 och
5) väsentligen desamma som för kontrollen. Följaktligen
utgör PGFE-3AC och PGFE-4AC lämpliga läkemedel, emedan de
inte förorsakar några abnorma symtom. De övriga prostaglan-
dinderivaten enligt uppfinningen visade även samma effekter.
448 871
23
Aborttest för PGFE-3AC Och PGFE-4AC
Kontinuerlig administration utfördes på ICR-JCL-möss på 6:e
havandeskapsdagen (fem möss i en grupp) för att undersöka den
aborteffekt som erhölls med läkemedlen enligt uppfinningen i
jämförelse med effekten av PGF2ü. Efter det att 0,2 ml 5%-ig
etanol/saltlösning innehållande PGFE-3AC, PGFE-4AC eller PGF2
givits till mössen en gång per dag under 4 dagar genom intra-
venös injektion och subkutan injektion vid samma dosering
fortsattes deras uppfödning för att bekräfta aborten hos
den grupp, som erhållit läkemedlen, tills födelse skett i
kontrollgruppen, som endast erhållit etanol/saltlösning.
Resultaten anges i tabellerna nedan. Det framgår klart av
försöksresultaten att effekten av PGFE-4AC och PGFE-3AC med
avseende på abort är anmärkningsvärt överlägsen effekten hos
den kända föreningen PGFZM.
Tabell 2:
Aborttest genom subkutan injektion
Prov Dos (Y/mus) Resultat av Abørteffekt
födelsepro- %)
cessen (fem (
möss i grupp)
Kontroll 5 % etanol/ O b O
saltlösning
Referens PGFZQ 15 5 O
30 4 20
Enligt uppfinningen
PGFE-4AC 15 O lOO
PGFE-4AC 30 O lOO
PGFE-3AC i5 O lOO
448 871
24
Tabell 3:
Aborttest genom intravenös injektion
Prov Dos (Y/mus) Resultat av Aborteffekt
födelsepro-
cessen (fem (%)
möss i grupp)
Kontroll 5 % etanol/ O 5 O
saltlösning
Referens PGF2a 2,5 5 O
5,0 5 O
15,0 4 20
Enligt uppfinningen
PGFE-flzxc 2, 5 3 40
PGFE-ÅIAC 5 ,O O lOO
PGFE-3Ac 1 ,o 4 2o
PGFß-3Ac 2, 5 2 so
PGFE-zzxc 5 ,o o loo
Aborttest med användning av andra prostaglandinderivat enligt
uppfinningen
Läkemedlen enligt uppfinningen löstes i olivolja vid olika
koncentrationer för bestämning av de effektiva doserna för
abort (lOO% effekt). 0,? ml av lösningen injicerades sub-
kutant på gravida ICR-JCL-möss (fem möss i en grupp).
Efter en enda subkutan injektion av 0,2 ml lösning på gravida
ICR-JCL-möss på 4:e dagen fortsattes deras uppfödning för att
bekräfta gruppens abort till dess att födsel skett hos en
kontrollgrupp som endast erhållit oljan.
448 871
25
Exempel 7.
Tabell 4: Aborttest efter en enda subkutan injektion
Resultat av
Prov Dos födelse- Aborteffekt
(mol/mus) processen (%)
Kontroll Olivolja 7 O 5 O
Referens PGE2 8,5xl0~: mol 5 O
PGF2a 8,5xlO mol 5 O
Enligt uppfinningen
Pong-BA s,6xio'8 moi i so
PGFE-ßzßic-BA 5,6x1o'8 moi o ioo
Pom-Pr 5,6xio”8 moi i ao
Pom» s,sxio'8 moi i so
PGFP-3Ac s,5xio°8 moi o ioo
PGEZE-BA 5,6xlo': mol 1 so
PGE2E~2AC-BA 5,6xlO:8 mol O 100
PGEIE-BA 5,6xlO_8 mol l 80
PGElE-2AC~BA 5,6XlO m0l O lOO
Komgositionerz
Komgosition l:
PGFE-4AC 0,05 viktdelar
Nonjonisk ytaktiv substans 2,0 "
Etanol 30 "
Fysiologisk NaCl-lösning 95 "
Komponenterna värmdes och blandades och steriliserades för
framställning av en injektionslösning.
Komgosition 2:
PGFE-3AC 0,5 viktdelar
Mannitol 35 "
Karboximetylcellulosa 5 "
Magnesiumstearat 5 "
Sorbitol 25 "
Talk 30 “
448 871
26
Komponenterna blandades øch pulveriserades samt komprimerades
till en tablett med en diameter av lO mm.
Kømgosition 3:
PGFE-3AC 0,02 g
Natriumfosfat 6 Q
Bensylalkohol 0,9 ml
Vatten lOO ml
Komponenterna blandades och steriliserades för framställning
av en injektionslösning.
Claims (1)
- 27 PATENTKRAV 448 871 Abortmedel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det inne- håller ett prostaglandinderívat som har formeln (I) eller (ï'): 0 O Z || H élefrwxl°rflßr° *H St I å OR OR O O Z |} H ' ÛÉI-Izäï Cáïr? St (l ) ön ÖP. vari R betecknar väte eller acetyl; Z betecknar ---OR eller =O; n betecknar l eller 2 och m betecknar O, l eller 2, och St utväljes från gruppen bestående av grupper med formlerna (II) till (IX): 9 _ 0 - OCHZ- c H30 H3 H3C (n) / \ (m) OR' 44-8 871 zs HQ ~° 'ia H30 3 H3C (lv) \\ (v) ._ o on' l f; E? _ C '__-__ o=cH 532%; H30 HSC \ (V1) \ (v11) o o 'vari R' utväljes från gruppen bestående av väte, acetyl, propionyl och bensoyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53009652A JPS5850236B2 (ja) | 1978-01-31 | 1978-01-31 | プロスタグランジン類↓−ステロイドホルモン結合体 |
| JP10443478A JPS5845440B2 (ja) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | プロスタグランジン誘導体とその製造方法及び薬剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8305322D0 SE8305322D0 (sv) | 1983-09-29 |
| SE8305322L SE8305322L (sv) | 1983-09-29 |
| SE448871B true SE448871B (sv) | 1987-03-23 |
Family
ID=26344419
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7900086A SE441006B (sv) | 1978-01-31 | 1979-01-04 | Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305321A SE448870B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305322A SE448871B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305323A SE448872B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305324A SE448873B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7900086A SE441006B (sv) | 1978-01-31 | 1979-01-04 | Konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305321A SE448870B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Forfarande for framstellning av ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8305323A SE448872B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Fodelsebefremjande medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
| SE8305324A SE448873B (sv) | 1978-01-31 | 1983-09-29 | Kontraceptivt medel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198405A (sv) |
| AR (1) | AR223473A1 (sv) |
| AU (1) | AU519132B2 (sv) |
| CA (1) | CA1125742A (sv) |
| CH (1) | CH639668A5 (sv) |
| DE (1) | DE2900061C2 (sv) |
| DK (1) | DK159455C (sv) |
| ES (1) | ES477216A1 (sv) |
| FI (1) | FI68811C (sv) |
| FR (1) | FR2422686A1 (sv) |
| GB (1) | GB2015528B (sv) |
| IL (1) | IL56430A (sv) |
| IT (1) | IT1110751B (sv) |
| NL (1) | NL187485C (sv) |
| NO (1) | NO151087C (sv) |
| SE (5) | SE441006B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| US4784960A (en) * | 1981-09-24 | 1988-11-15 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in progesterone receptor |
| US4423151A (en) * | 1981-09-24 | 1983-12-27 | Peter S. Brune | Process for preparation of control for use in estrogen receptor tests |
| NL8105635A (nl) * | 1981-12-15 | 1983-07-01 | Univ Erasmus | Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
| CN1906206A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的二－甾族前体药物 |
| MXPA06007851A (es) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Profarmacos di-esteroidales de etinil estradiol. |
| WO2007024338A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-01 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol |
| US20070015741A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | James Keown | Novel prodrugs of estradiol |
| CA3176134A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839409A (en) * | 1958-05-28 | 1974-10-01 | Kemiska Inst Karolinska I | Pge3 esters and alkanoates |
| US3732261A (en) * | 1971-12-03 | 1973-05-08 | Nelson Res & Dev | Steroid compounds |
| JPS5829318B2 (ja) * | 1974-03-11 | 1983-06-22 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ホウホウ |
-
1978
- 1978-12-14 AU AU42545/78A patent/AU519132B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-01-02 DE DE2900061A patent/DE2900061C2/de not_active Expired
- 1979-01-04 SE SE7900086A patent/SE441006B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 FR FR7900156A patent/FR2422686A1/fr active Granted
- 1979-01-05 GB GB7900428A patent/GB2015528B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CH CH8279A patent/CH639668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 NL NLAANVRAGE7900071,A patent/NL187485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 IT IT19091/79A patent/IT1110751B/it active
- 1979-01-05 CA CA319,190A patent/CA1125742A/en not_active Expired
- 1979-01-05 US US06/001,269 patent/US4198405A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-05 DK DK006179A patent/DK159455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 IL IL56430A patent/IL56430A/xx unknown
- 1979-01-25 AR AR275286A patent/AR223473A1/es active
- 1979-01-26 ES ES477216A patent/ES477216A1/es not_active Expired
- 1979-01-29 FI FI790281A patent/FI68811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 NO NO790297A patent/NO151087C/no unknown
-
1983
- 1983-09-29 SE SE8305321A patent/SE448870B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305322A patent/SE448871B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305323A patent/SE448872B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SE SE8305324A patent/SE448873B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE448871B (sv) | Abortmedel innehallande ett konjugat av en prostaglandin med ett steroidhormon | |
| US6610732B2 (en) | Anti-constipation composition | |
| Blatchley et al. | The release of prostaglandins and progestin into the utero‐ovarian venous blood of guinea‐pigs during the oestrous cycle and following oestrogen treatment | |
| AU2001282615A1 (en) | Cathartic composition | |
| GB2210556A (en) | Cathartic compositions containing prostaglandins | |
| JPH0816117B2 (ja) | ９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン | |
| US4083968A (en) | Therapeutic agent for improving cardiovascular function | |
| US4623641A (en) | Method of treating ulcers and erosions in the gastrointestinal system using PGI2 -methyl ester-beta cyclodextrin inclusion complexes | |
| EP0030299B1 (en) | Steroid esters of methylated prostaglandin derivatives and their pharmaceutical compositions | |
| US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
| KR810001203B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| HU182517B (en) | Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues | |
| CN110882242B (zh) | 萜内酯类化合物改善小肠运动障碍的用途 | |
| US4124708A (en) | Novel agents and novel methods for inducing abortions | |
| US3644330A (en) | Derivatives of estradiol-17beta-glucosides | |
| DE3741800A1 (de) | 17-halogenmethylen-estratriene | |
| JPS5833841B2 (ja) | 動脈硬化症用および血糖降下用医薬組成物 | |
| KR19990066201A (ko) | 악티게닌 유도체 및 이를 주성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR830000630B1 (ko) | 스피로케탈-스테로이드 글리코 사이드의 제조방법 | |
| NZ199729A (en) | 9-oxo-13,18-prostadienoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8305322-3 Effective date: 19920806 Format of ref document f/p: F |