JPS61503032A - 立体異性的に純粋な17α−エチニル−エストラ−2−エン−17β−オ−ルおよびその17β−エステル、製造方法および用途 - Google Patents
立体異性的に純粋な17α−エチニル−エストラ−2−エン−17β−オ−ルおよびその17β−エステル、製造方法および用途Info
- Publication number
- JPS61503032A JPS61503032A JP50193685A JP50193685A JPS61503032A JP S61503032 A JPS61503032 A JP S61503032A JP 50193685 A JP50193685 A JP 50193685A JP 50193685 A JP50193685 A JP 50193685A JP S61503032 A JPS61503032 A JP S61503032A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- ethynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
立体異性的に純粋な/7α−エチニルーエストラー2−エン−/7β−オールお
よび七の/7β−エステル、製造方法および用途
ここに記載された発明はデノソートメント・オプ・ヘルス・アンド・ビシ−マン
。リソーセスのニー・ニス・ナシ舊ナル・インスチチェート・オプ・ヘルス扁N
o I −HD−J f Oりからの契約下の仕事中になされた。
発明の分野
本発明はステロイド化学の分野にある。より詳しくはそれは立体異性的に純粋な
/7α−エチニルーエストラーコーエンー17β−オール、七の/7β−ヒドロ
キシエステル、およびそれらの製造および哺乳動物特に人間における雌の受精能
の抑制への使用に関する。これらの化合物は抗月経前期(antlproges
tatlonal)活性を有置換ステロイドを雌哺乳動物の妊娠の抑制に使用す
ることはしばらく前から知られている。例えばジー・ピンカス等、サイエンス(
G、Plncus st at、、 5cience )、/24を巻、rり0
頁(/りj−A年);ジェー・ロック等、サイエンス(J、Rock at a
l、 * 5clence)、/2≠巻、rり7頁以降(/りjA年);ジー・
ピンカス、デ・コントロール、オツ、ファーティリティ、アカデζツク・プレス
、ニューヨーク、ニジ−ヨーク(G、Plneus 、 Th@Control
/り6j年刊;およびシー・ジェラシ、サイエンス(C3Djaramsi、
5c1encs )、/J−/巻、37/z頁(/りJA年)参照。
/7α−エチニルーエストラー2−エン−77/−オールは既知化合物である。
ニー・パワーズ等、ステロイド(A、Bow@rm @t al、、 5ter
oids ) 、is巻、/よ乙−1ti頁(/り43年)参照。実際にここに
示されたように、パワーズ等によシ記載された合成径路は17β−ヒドロキシ化
合物の混合物、即ちΔ2およびΔ3異性体の混合物を生ずる。純粋な異性体は生
じていない。更に、哺乳動物系におけるこの化合物の効果の生物的データは示さ
3れていない。パワーズ等はこれら生成物がアンドロダン効果を有することを示
しているが、この文献はそれらの雌受精能抑制への使用を開示してはいない。
米国特許第3.ム24..203号においてオーバービーク(Ov@rb@ek
)は式:
(式中R4はHlたはアシル基またはアルキル基であり;
R2は炭素原子数2ないし≠のアルキン基であシ;そして
5位炭素原子と≠位炭素原子または6位炭素原子を結合する7つのエチレン結合
がある)
の化合物を開示している。
オーバービークにより記載された一連の化合物は雌の経口避妊薬として有用であ
る。これらステロイド構造はここに記載されたものと異なる。云いかえると、オ
ーバービークによシ記載された化合物はすべて、本発明の化合物におけるよりな
C(2)とC(3)の間よシも、C(4) −C(5)かまたはC(5)とC(
6)の間に炭素−炭素二重結合を有する。
米国特許第≠、!7ど、6乙ざ号においてrリテ(Gueritea)は式:
(式中Rは水素またはアセチル基である)の化合物を開示している。これらの化
合物は子宮内膜症(子宮壁、卵巣または性器外部位を含む異常位置における子宮
粘膜内層組織の存在)の処置に効果がある。
グリテの化合物け/ターメチル基を有するのに対し、ここに記載した興味のある
化合物は/ターメチル基をもたない(即ち/ターツルー誘導体)。
米国特許第3.17!、/♂?号においてギヤランティ(Ctalanta7)
は一般式:
(式中81は炭素原子数7ないし3のアルキルであシ;R2は水素または炭素原
子数コないし≠の低級アルカノイルで1f5シ;
R3は炭素原子数/ないし3のアルキルであシ:R4は水素、ヒドロキシまたは
低級アルキノイルオキシであシ:そして
環人およびBを包含する2はいくつかの置換基を有する)
の/7α−(低級アルキル)アレニルステロイドを開示している。これらの化合
物は動物における受精能抑制剤として有用である。しかし、これらアレニルステ
ロイドのどれも本発明には開示されていない。
英国特許第り/り、j乙!号には発情性、月経前期性、排卵抑制性およびクロー
ドジエニツク(claudogenlc)抗受精性を含むホルモン性を有する/
7α−クロロエチニルステロイド誘導体の製造が開示されている。Δ2異性体を
含む不飽和誘導体が開示されている。しかし、本発明の/7α−エチニルー/7
β−ヒドロキシステロイドまたは/7β−アシロキシ化合物に関する開示はなさ
れていない。
英国特許第71./J02号はいくつかの/7α−プタジ該化合物は有用な発情
性およびクロードジエニツク性を有する。しかし開示されている化合物または中
間体はどれも/7α−エチニルーエストラーλ−エン−77β−オールまたはそ
の77β−エステルではない。
本発明は雌晴乳動物の受精能の抑制に有用な抗月経前期活性を有する一群のステ
ロイド化合物に関する。
発明の要約
一つの面において本発明は立体異性的に純粋な/7α−エチニルーエストラーコ
ーエンー/7/−オールおよび七の/7β−エステルに関する。これらの物質は
構造的に一般式(■):
(式中R1は、/7β−オール化合物の場合には水素、または/7β−エステル
の場合にはアシル置換基である)
で表わされる。アシル置換基は式:
%式%)
(式中R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンから
なる群から選ばれる有機置換基である)を有する。
これらの化合物は立体特異的方法により製造される。
この方法は3−置換ホスフェートステロイド誘導体のアンモニア還元にリチウム
を使用してΔ2−構造(即ち、不飽和の)を特定的に製造する。この立体特異的
還元は式:
(式中R3およびR4は各々独立に炭素原子数/ないし乙の低級アルキル基であ
);そして
pgは酸素保護基である)
の3−置換ホスフェートと同様に本発明の一面である。
該立体特異的還元段階は本発明の化合物を製造する全プロセスにおいて適用を見
出すことができ、そのプロセスは
(a) /7β−ヒドロキシー!α−エストラ−/−エン−3−オンの/7β−
ヒドロキシ基をジヒドロビランのような保護基Pgと反応させて保護された/7
β−ヒドロキシ基を有する3−ケト化合物を製造し;(b) 段階(a)の3−
ケト生成物をアンモニア中のリチウムで還元し;
(C) 段階(b)の生成物をジアルキルクロロホスフェートと反応させて3−
置換ホスフェートとし;(a) 段階(、)の生成物をリチウムおよびアンそニ
アで還元してΔ2−77β−保護された生成物を立体特異的に製造し;
(・)段階(d)の生成物を加水分解してΔ2−/7β−ヒドロキシ化合物とし
:
(f) 段階(e)の/7β−ヒドロキシ生成物を酸化して/7−ケト化合物と
し;
(g) 段階(r)の/7−ケト誘導体をアセチレンマグネシウムハライドと反
応させてR1が水素である弐!の化合物とし:そして
(h) 場合によシ段階(g)の生成物をアシルハライドまたはアシルアンハイ
ドライドと反応させてR1がアシルである式lの化合物とすること、
を含む。
本発明は、Δ2およびΔ3異性体の混合物ではなく、実質的に純粋のΔ2異性体
である化合物を生ずる。
これらの化合物は通常経口投与され、そして雌晴乳動物の受精能抑制に有用であ
る。これらの化合物は最小の望ましくない副作用で抗月経前期活性を有する。
受精能抑制のための薬剤組成物およびこれらイピ合物の使用は本発明の付加的面
を構成する。
発明の詳細な記述
本発明の立体異性的に純粋なΔ2化合物は一般式Iによシ定義され、式中R1は
水素または式−(C=O)−R2(ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、アリール、
ハロアリールまたはアリールアルキレン基である)のアシル置換基である。
ここで使用されている用語:
1アシル1は構造−(C=O)−R2(式中R2はここに記載した通りである)
の基を指す。従ってアシルは例えばアセチル、プロ・9ノイル(またはプロピオ
ニル)、イソプロ/やノイル、n−ブタノイル(またはn−ブチリル)、オクタ
ノイル、エイコサノイル、プロペノイル(またはアクリロイル)、2−メチルプ
ロ4ノイル(またはメタクリロイル)、オクタノイル、テトラデセノイル、エイ
コセノイル、テトラコセノイル、プロピノイル、コープチノイル、n−,2−オ
クチノイル、n−2−テトラデシノイル、2−クロロペンタノイル、ノークロロ
テトラコサニル、3−プロモーλ−メタク1Ja(ル、べ/ノイル、/−および
λ−ナフトイル、フェニルアセチル、乙−フェニルへキシレノイル等のような基
を含む。
1アルケニル”は側光ばエチニル、/−プロペニル、λ−グロペニル、/−ブテ
ニル1.2−イソフチニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、Δ8′1
1−へブタデカ・フェニル、ヘキサデセニル、エイコシニル、テトラコシニル等
のような炭素原子数2ないし21Aで/ま九はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合
を有する枝分れまたは非枝分れ不飽和炭化水素基を指す。
1アルキル”はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、t−ブチル。
オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラデシル等
のような炭素原子数/ないし、!4’の枝分れまたは非枝分れ飽和炭化水素基を
指す。
“アルキレン”は/ないし2個の炭素原子を含有する二官能性の飽和した枝分れ
または非枝分れ炭化水素鎖を指し、そして例えばメチレン(−CH2−)、エチ
レン(−CH2−CH2−)、プロピレン(−CI(2−CH2−CI(2−)
、ノーメチルプロピレン(−cH2−cH(cH3)−cH2−) 、ヘキシレ
ンC−(C)(2)6−)等を含む。
1アルキニル”はエチニル、/−fロビニル、−一プロビニル、/−ブチニル、
ノーブチニル、オクテニル、デシニル、テトラデセニル、ヘキサデシニル、エイ
コシニル、テトラコシニル等のような炭素原子数コないし2≠の枝分れまたは非
枝分れアセチレン型不飽和炭化水素基を指す。
1アリール”は7エエルまたは/−または2−ナフチル基を指す。場合によシこ
れらの基は1ないし≠個の低級アルキル基(/ないし2個の炭素原子を有する)
で置換されていてもよい。
1アリールアルキレン1はここに定義したようなアルキレン基の一端に付いたこ
こに定義したようなアリール基を指す。ここで使用した場合、アルキレン基の他
端はカルブニル基の炭素に付いてアシル基を形成する。
1シクロアル中ル”は3ないしr個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指し
、そして例えばシフログ四ピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
ヘキシル、シクロオクチル等ヲttr。
1シクロアルキルアルキレン”はここに定義したようなシクロアルキル基および
ここに定義し九ようなアルキレン基を含有する飽和炭化水素を指す。この用語は
例、tはシクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、3−シクロヘキシル
−2−メチル−プロピレン、2−シクロオクチルヘキシレン等を含ム。
鴫ハロ#または1ハロrン”は、通常有機化合物中の水素原子のハロ置換に関し
て、フルオロ、クロロ。
ブロモまたはヨードを指す。
qハロアルキル1は、その水素原子の/ないし≠個、特に7個が1ハロ)f7”
基により置換された1アルキル”基を指す。
慎ハロアリール“は/ないし≠個のハロゲン基で置換された“アリール“基を指
す。
1場今により”は、その後に記載されている事柄または情況があってもまたはな
くてもよいこと、および該記載は該事柄または情況が存在する場合およびそれが
存在しない場合を含むことを意味する。例えば、1場合によシ置換されていても
よいフェニル′は、フェニルが置換されていてもまたは置換されてい愈くてもよ
いこと、および該記載が未置換フェニルおよび置換フェニルの両方を含むことを
意味する。
本発明の化合物は一般にIUPACtたはケミカルアプストラクッサービス(C
h@m1eal Abstracts S@rvice)命名法によって名付け
られている。環系上の置換基は発明の要約において前記した通シである。例えば
、ステロイドの77−炭素原子に付いた基がアシルオキシ、即ち一〇−(C=O
)−R2で6DそしてR2がエチルである場合、式Iの化合物ハ/7α−エチニ
ルーエストラ−2−エン−/7β−オールゾロぎオネートまたは17α−エチェ
ルー/77/−プロピオニルオキシ−エストラ−2−エンと名付けられ、そして
下に示される:
示したようにA、B、CおよびDと称される。
本発明の好ましい化合物は17−オール、およびR2がアルキルまたはアリール
である式!のエステル化合物である。よシ好ましい亜群は/7β−オールおよび
R2が炭素原子数/ないし/乙のノルマル(即ち直IIm)アルキルである式l
のエステル化合物を含む。特に好ましい化合物はR2がエチル、n−ヘキシル、
n−ノニル、n−トリデシル、フェニルまたはノーフェニルエチレンであるエス
テルである。
本発明の化合物は立体異性的に純粋である。即ちそれらは2またはそれ以上の立
体異性体の混合物ではなく、むしろそれらは本質的に純粋のΔ2物質−他の異性
体は少量、好ましくは7%以下しか存在しない−から下に示した反応径路/を式
■の化合物の製造に使用しうる。(式■はR1が水素である式Is、およびR1
が式−(C=O)−R2(R2はここに定義した通りである)のアシルである弐
1bの化合物に細分される。)(以下余白)
反 応 径 路 l
(I畠) (Ib)
反応径路/
式1 (itおよびIb)の化合物は、ここに参考までに組入れ九アール・ピロ
ティ等(R,’V111ottl et al、 )により米国化学会誌(J、
Amer、Chem、Soe、)、12巻J、4り3−3700頁(/りto年
)に記載された方法により製造される/7β−ヒドロキシーjα−エストラ−/
−エン−3−オン、化合物/、から出発して反応径路/、段階人ないしGによシ
製造される。
化合物コ、即ち/7β−保護された酸素−!α−エストラー/−エン−3−オン
、は段階人によシ、化合物/をノクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトン等
のような非プロトン化溶剤中でp−トルエンスルホン酸のような強酸の触媒量の
存在下に保護基Pg例えばジヒドロピランで処理することによシ得られる。それ
ら試薬を結合しそして約−100ないし+2j℃、好ましくは約θ℃で約O1!
ないし10時間、好ましくは約3時間攪拌する。所望なら代りにt−ブチルジメ
チルシリルまたはβ−メトキシメチルエーテルのような保護基を使用してもよい
。精製例えば重炭酸ナトリウム、エーテルでの処理およびFlorlall■を
通してのデ過後、化合物λが溶剤の除去およびFlorlsil@を使用し酢酸
エチル/ヘキサン(33/乙2)の溶剤混合物を使用して溶111mすせるクロ
マトグラフィによシ回収される。
化合物3、即ち/7β−保護された酸素−3−ジアルキルホス7アトー!α−エ
ストラ−2−エンハ段階B−/およびB−jにより得られる。化合物2をまず液
体アンモニア中のリチウムのような強い還元剤と不活性非プロトン化溶剤中で約
−7r℃のオーダーの低温で約O9!ないし10時間、好ましくは約3時間反応
させる。溶剤を減圧下除去する。残渣を精製することなく段階B−,2において
N、N、NtN’−テトラメチルエチレンシアミンのような溶剤および塩基で処
理しセしてジエチルクロロホスフェートのようなホスホリル化剤と周囲温度で約
7ないし2≠時間、好ましくは約2時間処理させる。試薬を混合後短時間内に沈
澱が生ずる。溶剤を減圧下に除去し、セして残渣を水およびエーテルの間で分配
する。エーテル相を分離し、セして水相をエーテルで抽出する。合せたエーテル
抽出液を水、塩水で洗滌しそして乾燥して油を得、これを精製することなく次の
段階に使用する。シアルキルホスホネートは例えば/7β−テトラヒドロピラニ
ロキク−3−ジニチルホスフアト−jα−2−エンで、Iり うる。
化合物≠、即ち/7β−保護されたー!α−エストラ−,2−エンは段階Cによ
り化合物3をアンモニア中のリチウムのような強い還元剤で−710ないし0℃
、好ましくは約−≠O℃で約0.夕ないし70時間、好ましくは約2時間処理す
ることによυ得られる。過剰のリチウムを1−ブタノール/エタノールのような
アルコール混合物を使用して除去する。過剰のアンモニアを蒸発により除去後、
溶剤を減圧で除去する。固体残渣を水およびエーテルのような溶剤の間で分配し
、セして水相をエーテルで再抽出する。合せた溶剤抽出液を水、塩水で洗滌しそ
して乾燥する。溶剤の除去およびFlor1mll■を使用するクロマトグラフ
ィの後に化合物≠が得られる。
化合物!、即ち/7β−ヒドロキシー!α−エストラ−2−エンは段階りにより
化合物≠を水性塩酸(IN)のような強酸でメタノールのようなアルコールの存
在下に周囲温度で約0.ヨかいし72時間、好ましくは約2時間処理することに
よシ得られる。溶剤を蒸発させセして残渣を水/エーテル混合物に溶解する。水
相を更にエーテルで抽出する。合せたエーテル相を水、塩水で洗滌しそして乾燥
する。溶剤の蒸発にょシ化合物jが得られる。
化合物2、即ち!α−エストラー2−エン−7フーオンは段階εにより化合物!
をアセトンのような溶剤に溶解することにより得られる。−100ないし+2j
℃、好ましくは約Q°ないしょ℃に冷却後、ジl−ンズ試薬、Cr Os/アセ
トンのような酸化剤を攪拌下7時間以内。
好ましくは約ノーj分間滴加する。過剰の酸化剤をイソプロノIノールのような
アルコールでの処理にょシ破壊し、そして溶剤を減圧下除去する。固体生成物を
水/エーテル間で分配し、セして水相を更に溶剤で抽出する。合せた溶剤相を水
、塩水で洗滌しそして乾燥する。溶剤の蒸発は化合物乙を生ずる。
化合物1a、即ち/7β−ヒドロキシー/7α−エチニル−jα−エストラ−λ
−エンは段階Gによシ化合物乙の溶液をアセチレンマグネシウムハライド(ブロ
マイド)のエーテル溶液と約−10°ないし+、2j℃、好ましくは0℃で約O
1jないし乙時間、好ましくは約2時間反応させることによシ得られる。次に反
応混合物を周囲温度で約lないし2≠時間、好ましくは/6時間攪拌する。次に
反応混合物を、好ましくは塩化アンモニウム溶液を使用して、加水分解し次いで
水およびエーテルで処理する。有機相を分離しそして洗滌し、乾燥しそして蒸発
乾固させる。好ましくはシリカダルおよび溶離剤としての酢酸エチル/ヘキサン
(!0/’;0、v/’v )の混合物を使用してカラムクロマトグラフィを使
用しての精製は化合物1mを生ずる。
R1が−(C=O)−R2でありセしてR2がここに記載した通シである式Iの
化合物(化合物1b)は段階Gにより、R1がHである式!の化合物(化合物1
m)をアシルアンハイトライY例えばR2−(C=O)−0−(C=O)−R”
または所望のR2に和尚する混合アシルアンハイドライドと、ピリジンのような
有機塩基の存在下に約周囲温度で約O0!ないし2≠時間反応させることにより
製造される。混合アンハイドライドはR−(C=0)−0−(C=O)−CF、
、 2つの異なるアンハイド2イドR2−(C=O)−0−(C=O)−R2
の混合物、およびCF5−(C=0)−0−(C=O)−CF、を含むアンハイ
ドライドの混合柳を含みうる。中和および当該技術において知られている手順に
よる精製の後、R1が−(C=O)−R2である式■の化合物(即ちIb)が好
収率で得られる。
代りに、アシルハライドR2−(c+=o)−x (ここでXはハロゲンである
)をR1がHである式Iの化合物と、塩基の存在下にアンハイドライドについて
直ぐ上に記載したのとほぼ同じ条件下で反応させることができる。
要約すると、式lの化合物(iaおよびIb)は(a) /7α−ヒドロキシ−
よα−エストラ−7−エン−3−オンの/7α−ヒドロキシ基をジヒドロピラン
と反応させて3−ケトー/7α−エーテルとし:(b) 段階(&)の3−ケト
ー/7β−エーテル生成物をアンモニア中のリチウムで還元し;
(c) 段階(b)の生成物をジアルキルクロロホスフェートと反応させて3−
置換ホスフェートとし;(d) 段階(c)の生成物をリチウムおよびアンモニ
アで還元してΔ−保護されたー/7β−エーテル生成物とし;(a) 段階(d
)の生成物を加水分解してΔ2−17β−ヒドロキシ化合物とし;
(f) 段階(、)の/7β−ヒドロキシ生成物を酸化して/7−ケト化合物と
し;
(−段階Cf”)の/7−ケト誘導体をアセチレンマグネシウムハライドと反応
させて式■の化合物とすること、によシ製造される。
式■の化合物の/7β−アクルオキシ誘導体(化合物Ib)を製造するには、段
階(h)において上記段階(g)の/7β−ヒドロキシ生成物(IJL)をアシ
ルノ・ライドまたはアシルアンハイトライドと反応させてR1が−(C=O)−
R2でありセしてR2がここに定義したよりなアシルである式Iの化合物(即ち
Ib)とする。
化合物の用途
本発明の他の態様は、哺乳動物特に人間の雌の受精能の抑制に有用な方法であっ
て、そのような処置を必要としている被験者に受精能抑制有効量の式lの化合物
特にR1が水素であるもの(ia)を投与することを含む前記方法を含む。好ま
しい方法は式■の化合物特にR1が−(C=O)−R2でsbそしてR2がエチ
ルであるものの経口投与を含む。
好ましい組成物は人間の女性への経口投与用の式Iの化合物特にR1がヒドロキ
シルであるものおよびまたR1がアシルであすそしてR2がエチルであるものを
含む組成物を含む。
効用および投与
本発明の化合物はアンチプロダスチン効果の動物モデルにおいて、および雌浦乳
動物の受精能の抑制において有効であることが示された。
例えば、R1が水素でおる式Iの化合物は、ラットで試験した場合、家兎へのg
■のグログステロン投与の子宮に対する効果を打消すのに既知アンチプログスチ
/である/7/−ヒドロキシ−/lβ−(IA−ゾメチルアミノフェニル) −
/7α−(フロア’−/−イニル)−エストラ−帽7−ジニンー3−オン(S−
/)の約、2.を倍の活性を有することが見出された。(表/参照)。
応 答 子宮増殖
S−/標準
zpo%flf11.00タフ//!号 10 /化合物RU−314#A
S−2Δ2−およびΔ5−異性体の
混合物(〜L?0/10) 2乙、タ 〜2.j(バワーズ等)
生物試験は次のように行う。各試験につき各体重的1000ないし1iooyの
家兎2匹に毎日0.21!に9のグロブステロ/を経口投与する。同時に各動物
に1日当シ表/に示した化合物1S−7”、”S−,2’、および”S−3’の
5分の/の量を経口投与する。今迄に試験された最良のアンチグログスチン化合
物である標準化合物S−/は子宮増殖の100%抑制を達成するのに!日間で合
計♂O■を要する。ここに記載したΔ2−およびΔ3−異性体の混合物である化
合物S−2は子宮増殖の所望の100%抑制度を得るのに!日間で合計2乙、り
勢勺を要する。ここに記載した純Δ2−異性体でちる化合物S−3は子宮増殖の
/ 00’に抑制を得るのに約/乙−20rlQAf!を要する。効力は化合物
S−/については標準として比lrO/10により得られる。混合物S−,2に
ついては効力は♂0/2乙、り〜ユj″′Cあシ、そして純S−3については効
力はど0//乙−20〜440−よOである。斯して純Δ2−異性体は子宮増殖
の抑制において既知化合物よりも有効であり、セしてΔ2−1Δ5−異性体混合
物よりも有効である。これらの情況下では子宮増殖の約100’4抑制は本質的
に約700%の受精能抑制に等しいことが理解される。
二者択一的に、月経前期および抗月経前期活性をクララベルブ(Clauber
g)検定のマクフェイル(McPhall攬法により評価する。幼若二ニーシー
ラントホワイトラビットCO3ないし/、 / kg )に落花生油中のエスト
ロン!yを43および5日に皮下注射する。次に°プロゲステロンおよび/また
は試験化合物または落花生油ベヒクルを7、と、りおよび70日に皮下投与する
。77日にラビットを二酸化炭素で窒息させそして子宮を切株シ、秤量し、そし
て10%ホルマリン中に固定する。
固定した組織をパラフィン中に埋封し、乙部で切開し、そしてヘマトキシリンお
よびエオシンで染色する。子宮内膜増殖をマクフェイルの格付は系によυO(エ
ストロン−注入対照 ないし1iL(最大の増殖)に点数をつける。〔エム・グ
ー・マクフェイル(M、に、MePhall)、LPhymlol、 (ロア
1’ 7 )、♂3巻、/ << A 買取n C/qA3年)およびゾエー・
アール・リール等、7アーテイリ(/りjり年)−これらは参考迄にここに組入
れた一参照〕。両方の生物検定法は本質的に同じ結果を生ずる。
今は完全には理解されてないが、本発明の化合物は経口投与した場合強いアンチ
プロダスチン性を示す。
これらの化合物は子宮によるプロゲステロン利用を妨害する抗月経前期活性を有
しそして同時に望ましくない副作用をもたないと思われる。〔グー・トイチ等(
G、Tautgch、st al、 )、EPO%許第oo、r’yi /J−
号、およびAbatr、 A弘th Ann、Endro Soo、Mtg、す
tlrl、P、21A乙C/912年)〕。
ここに記載した活性化合物の投与は治療剤のいかなる容認された投与方式を経て
も可能である。これらの方法は経口、直腸、非経口、経皮、皮下および他の系方
式を含む。好ましい投与方法は経口である。但し被験者が独力でいかなる薬物を
も摂取できない場合には組成物を非経口的に投与する必要があろう。
意図される方式に依って、組成物は例えば錠剤、坐薬、丸剤、カプセル、粉末、
液体、懸濁液等のような固体、半固体または液体の投与量形、好ましくは正確な
投与量の7回投与に適当な単位投与量形であることができる。組成物は慣用の調
剤賦形剤および式Iの活性化合物またはその調剤上受容しうる塩を含み、そして
更に他の医薬剤、調合剤、担体、助剤、希釈剤等を含みうる。
活性化合物の投与量は勿論処置される被験者、被験者の体重、投与方法および処
方医の判断に依存する。
しかし、有効投与量は約/ −2w′Kg1日、好ましくは約/ myAv日の
範囲である。平均的!0ゆの人間ではこれは約6O−100rn9/日、または
好ましくは約!10m97日となろう。
固体組成物では、慣用の非毒性固体は例えば製薬グレードのマンニット、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、メルク、セルロース
、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウム等を使用しうる。上記活性化合物は担体と
して例えばポリアルキレングリコール例えばプロピレングリコールを使用して坐
薬として調合しうる。液体の投与可能調剤組成物は例えば、上記活性化合物およ
び場合により補薬を1例えば水、塩水、水性デキストリン、グリセリン、エタノ
ールのような賦形剤中に溶解、分散させる等によシ溶液または懸濁液とすること
によりv!4製しうる。所望なら、投与される調剤組成物は少量の湿潤または乳
化剤、−緩衝剤等例えば酢酸ナトリウム、ツルぎタンモノラウレート、トリエタ
ノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート等のよう
な非毒性助剤物質をも含有しうる。そのような投与量形の実際の調製法は当該技
術の熟練者には知られており、または明らかであろう;例えばレミントンズ・フ
ァーマシニーティカル・ザイエンス、マック出版社、イーストン、インシルノ4
ニア、第1 ti、/973−年(Remlngton’s Pharmaen
utlcal 5C1ineO,Maek PublishingCompmn
y+Eastoh、P@nn5ylマania)参照。投与される組成物または
調合物はいずれにしても活性化合物の酸量、受精能抑?IIIJ葉、即ち処置さ
れる雌被検者中に所望の受精能抑制を達成するに有効な量を含有する。
経口投与には、調剤上受容しうる非毒性組成物は上記通常用いられる賦形剤のい
ずれかを配合することにより形成される。そのような組成物は溶液、懸濁液、錠
剤、丸剤、カプセル、粉末、特効性調剤等の形をとる。そのような組成物は活性
成分/チー7.5″チ、好ましくは/−70チを含有しうる。
もし使用されるなら非経口投与は一般に皮下、筋肉または静脈注射により特徴づ
けられる。注射剤は慣用の形で液体溶液または懸濁液として、注射前に液体中に
溶解または懸濁するに適する固体形、tたは乳液として調製しうる。適当な賦形
剤は例えば水、塩水、テキストリン、グリセリン、エタノール等である。更に所
望なら投与される調剤組成物は少量の例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミンオレエート等のような湿潤および乳化剤、−緩
衝剤等といった非毒性助剤物質をも含有しうる。
非経口投与のより最近改正されたアプローチは、一定水準の投与量が維持される
ように遅効または特効性系の皮下注入を用いる。例えばここに参考までに組入れ
た米国特許第3.710.79j号参照。
以下の実施例は本発明を説明するのに資する。それらは本発明を狭くする、即ち
その範囲を限定するものと解されるべきではない。以下で引用する段階A、B。
C等は反応径路/中の対応する段階をさす。
ジクロロメタン、201111中の/7β−ヒドロキシ−よα−エストラ−/−
エン−3−オン(化合物/ ) 、/、/J″yの溶液を水浴中で0℃に冷却す
る。この溶液にジヒドロピラン0.!dおよびp−トルエンスルホンeoDt。
gを添加し、そして反応混合物を0℃で2時間攪拌する。若干の出発物質が未だ
存在するので、ジヒドロピラン0.2 mlおよびp−)ルエンスルホン酸O,
OSを添加し、そして反応混合物を更に7時間攪拌する。重炭酸ナトリウムC0
,713を添加し、そして反応混合物を015時間攪拌する。ジエチルエーテル
(20nt)を添加し、そして混合物を70リシル(Flor1mil■) I
Iを通して炉遇する670リシルをジクロロメタンとエーテルですすぐ。溶剤
の蒸発は黄色油/、7211を生じ、これをフロリシルsrgを使用してffB
しセしてヘキサン中の33%酢酸エチルで溶離して純/7β−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−!α−エストラー/−二ノン−3−オン乙23gを与える。
(化合物3)
電磁攪拌器、ドライアイス凝縮器およびアンモニアガス導入管を備えた100r
13ツロ7ラス;に、該フラスコをドライアイス−アセトン浴を用いて冷却しつ
つ、アルゴン下にアンモニア溶液ゴを凝縮させる。リチウムワイヤ(小片に切断
したもの0.0弘乙I)を添加しそして混合物を75分攪拌する。次にテトラヒ
ドロフラン1ovttを添加し、次いで乾燥テトラヒドロフラン10−中の/7
β−テトラヒドロピラニルオキ7−!α−エストラー/−エンー3−オン/、
、! Ofiを滴加する。
添加中青色が残るがしばらく後にあせる。金属リチウム(0,00J′g)を添
加し、そして反応混合物は一7r℃で1時間攪拌の間青色のままである。ドライ
アイス−アセトン浴を取除きそしてアンモニアをアルゴンi下に蒸発させる。最
後にテトラヒドロ7ランを真空下に除去する。黄褐色ゴム状残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン(J’d)および乾燥N * NHNzNLテトラメチルエチレンシ
アミンで処理し、するとゴムの大部分は溶解する。
溶液をジエチルクロロホスフェート7.2−で処理し、すると反応混合物は澄明
となりそして温まる。短時間後に沈澱が始まる。反応混合物を室温で/乙時間攪
拌する。次に溶剤を真空下に蒸発させ、そして残渣に水70tlおよびエーテル
70dを添加する。エーテル相を分離し、セして水相をエーテル(,2xtOm
)で抽出する。合せたエーテル相を水および塩化ナトリウム溶液で洗滌しそして
乾燥する。溶剤の蒸発は油(化合物3)/、 3 J fiを生じ、これを更に
精製することなく段階Cに使用する。構造の立証は以後の反応により確認される
。
電磁攪拌器、アンモニアガス導入口およびドライアイス凝縮器を備えた20θ1
3ツロフラスコ中にアルゴン下、該フラスコをドライアイス/アセトン浴中に入
れつつ、アンモニアz01を凝縮させる。このアンモニアに金属リチウム(小片
に切断したもの/、 OEl )を添加し、そして混合物を75分攪拌する。こ
の溶液に、テトラヒドロフラン(/JR/)とt−ブタノール(/Jt/)の混
合物中に溶解した粗エノールーホスフェ−) C1,33g)の溶液を滴加する
。添加完了後冷却浴を取除き、そしてアンモニア溶液を2時間還流させる。
次にt−ブタノール/エタノール混合物の滴加によシ過剰のリチウムを破壊する
。アンモニアをアルコ0ン流下に蒸発させ、そして残余の溶剤を減圧下に蒸発さ
せる。残渣を水(704)およびニー・チル(70WLt)で処理する。エーテ
ルを分離しセして水相をエーテル(jOmj)で再び抽出する。合せたエーテル
相を2回水(30乳t)および塩化ナトリウム溶1eLC30d)で洗滌しそし
て硫酸す) IJウム上で乾燥する。減圧下での溶剤の蒸発は黄色油o、s’a
gを生じ、これをフロリシルカラム(エーテル/ベンゼン、 !0/J″0、マ
/マ)上テ精製し/7β−テトラヒドロピラニルオキシ−jα−エストラ−2−
エン0.21,11を生ずる。
化合物≠の構造は次のデータにより確認される;陽子磁気共鳴スペクトル(CD
CI、中り(7MHり :δ:!;’、AA 、 !A2Cd 、、2H,jC
Hオ!ヒ3−CH)、 gA、2(s 、 /H。
2Iイソメトリツク陽子)、3.3−’AO夕(m 、 / )(、/ 7a−
C旦メタノールrd中の/7β−テトラヒドロピラニルオキシ−jα−エストラ
−=−エン(化合物! ) 0.2#の溶液に、/N塩酸(0,21R1)を添
加し、そして反応混合物を室温で2時間攪拌する。真空下での溶剤の蒸発は白色
結晶残渣を生ずる。残渣を水(izwt)およびエーテル(23Ml )で処理
する。エーテル相を分離し、そして水をもう一度エーテル/2dで抽出する。
合せたエーテル相を水、塩化ナトリウム溶液で洗滌し、そして硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶剤の蒸発は/7β−ヒPロキシーjα−エストラ−2−エン0.
/りyを生ずる。化合物jの構造は次のスペクトルデータによシ確認される:
陽子磁気共鳴スペiトル(CDCl、中りOMHz ) :δ:j:&7J、&
J(d 、、2H,j−CHオニJ= U J−CH)、/jA(1゜/H,/
7−0旦>、0.7乙(s、jH1/J’−CH4)分析、質量スペクトル(C
4a1(280)−計算値:2乙O
測定値;2乙O
o−、r℃に冷却したアセトンlOd中の/7β−ヒト0#’/−jα−エスト
ラ−2−エン(化合物J” ) 0./1yの溶液にジ璽−ンズ試薬を反応混合
物が永久的に橙褐色になるまで滴加する。反応混合物を更に1分攪拌し、そして
次にイソフロパノールの添加によシ過剰の試薬を破壊する。溶剤を減圧下に蒸発
させ、セして残渣を水C2jLl)およびエーテル(,2J’1lj)で処理す
る。エーテル相を分離し、そして水をもう一度エーテルC20)I’)で抽出す
る。合せたエーテル相を水、塩化ナトリウム溶液で洗滌しそして硫酸ナトリウム
上で乾燥する。溶剤の蒸発はjα−エストラ−2−エン−7フーオン0./7!
Elを生ずる。
化合物乙の構造は次のスペクトルデータにより確認される:
陽子磁気共鳴スペクトル(CDC13中りOMHz):δ:J−、AlrA;、
A3Cd、2H,2−CHオヨU3−CM)”、0.llCm。
3H,/I−cH5)
分析、質量スペクトル(C18H260):計算値:2j?
測定値:2よ?
0℃の乾燥テトラヒドロフラン201に−A化エチルマグネシウム0.76vd
Cエチルエーテル中3モル)全添加しそしてこの溶液にアセチレンガス流を通す
。30分後、臭化エチルマグネシウムO,SOを、次いで30分後臭化エチルマ
グネシウム更に0.!r 0rnlを添加した。その間ずりとアセチレンガスを
通し、そして最後の添加後火に2時間続ける。該グリニヤール試薬に乾燥テトラ
ヒドロフランjd中に溶解したjα−エストラ−2−エン−7フーオン(化合物
乙)0.740gを滴加する。
結合した反応混合物を0℃で2時間、セして次に室温で72時間攪拌する。反応
混合物に飽和塩化アンモニウム溶液、水C30nt)およびエーテル(30yd
)を滴加する。有機相を分離し、セして水相をもう一度エーテル/2dで抽出す
る。合せた有機相を塩化ナトリウム溶液で2回洗滌しそして硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶剤の蒸発は褐色油を与え、これをシリカダルカラム上で精製して化
合物1& (融点io’y、r−ioり℃)0.017gを与えた。
化合物■1の構造は次のスペクトルデータにより確認さnる:
陽子磁気共鳴スペクトA/(CDCI3中90MHz):δ:!、AA、を乙3
Cd、2H,2−C旦およびj−CH) :ユj7(島。
分析、質量スペクトル(C20H280)二計算値:、2g≠
測定値:コr≠
(a) 化合物I&(例えば段階Fからの) /、 09および乾燥ピリジン(
水酸化ナトリウムペレット上で乾燥)20tlの溶液に無水プロピオン酸3dを
添加し、次いで周囲温度で≠2時間攪拌する。混合物を3チ塩酸溶液/!;01
41に添加し、そして沈澱を3つの♂Od部分のジエチルエーテル中に抽出する
。合せたエーテル抽出液を水700dで7回洗滌し、無水硫酸ナトリウムを使用
して乾燥し、そして減圧を使用して蒸発乾固させる。化合物1bの結晶性残渣A
/1が得られ、これをエーテル−ヘキサンから再結晶してアシル化生成物の分析
試料を生ずる。
(b) 同様に、本例の上記(a)項におけるようにして、しかし化学量論的に
当量の
無水酢酸;
無水ブタン酸;
無水イソブタン酸;
無水n−オクタン酸;
無水ドデカン酸;
無水ヘキサデカン酸:
無水エイコサン酸:
無水テトラコサン酸:
無水アクリル酸;
無水メタクリル酸;
無水3−メチルアクリル酸:
無水!−オクテン酸:
無水2−へキサデセン酸;
無水2−テトラコセン酸;
無水グロビン酸;
無水ノーヘキシン酸;
無水ノーヘキサデシン酸;
無水2−テトラコシン醪:
無水−一クロロ酢酸:
無水3−ブロモプロピオン酸:
無水2−クロロヘキサン酸;
無水2−クロロヘキサデカン散:
無水2−クロロテトラコサン酸:
無水安息香酸;
無水≠−クロロ安息香酸:
無水≠−メチル安息香酸;
無水コーナ7トエ酸;
無水≠−クロローノーナフトエ酸;
無水2−ブロモー2−ナフトエ酸:
無水フェニル酢酸:
無水3−フェニルプロピオン酸;または無水乙−7ェニルヘキサン酸
をもりて無水プロピオン酸に代えて1次の化合物1bのエステルが得られる:
/7α−エチニルー/7β−7セチルオキシーエストラー2−エン;
/7α−エチニルー/7β−プタノイルオヤシーエストラーコーエン;
/7α−エチニルー/7β−イソプタノイルオキシーエストラ−ノーエン;
/7α−エチニルー77β−n−オクタノイルオキシ一二ストラーコーエン:
/7α−エチニルー77/−ドデカノイルオキシ−エストラ−λ−二ノン
;7α−エチニルー/7β−ヘキサデカノイルオキシ−エストラ−2−工ン;
/7α−エチニルー77β−エイコサノイルオキシ−エストラ−2−エン;
/7α−Zfニルー/7β−テトラコサノイルオΦシーエストラーコーエン:
/7α−エチニルー/7β−アクリpイルオキシーエストラーコーエン;
/7α−エチニルー/7β−メタクリロイルオキシ−エストラ−λ−エン;
/7α−エチニルー/7β−(3−メチルアクリロイルオ中シ)−エストラーノ
ーエン;
/7α−エチニル−/7β−(2−オフテノイルオキシ)−エストラーノーエン
;
/7α−エチニルー/7β−(2−へキサテセノイルオキシ)−エストラ−2−
工ン;
/7α−xチニルー/711− (,2−テトラコシニルオキシ)−エストラ−
λ−二ノン
;7α−エチニルー/7β−グロビニルオキシーエストラ−ノーエン;
/7α−エチニルー/7β−(2−へキシニルオキシ)−エストラ−2−エン:
/7α−エチニルー/7β−(,2−ヘキサテシニルオキシ)−エストラ−2−
エン;
/7α−エチニに一/7β−(2−テトラコシニルオキシ)−エストラーノーエ
ン:
17α−エチニル−77β−C2−/ロロアセチルオキシ)−エストラーノーエ
ン;
/7α−エチニルー/7β−(3−−10モデロピオニルオキシ)−エストラ−
2−エン;
/’M−エチニル−/71i−(ノークロロヘキサノイルオキシ)−エストラ−
2−エン;
17ct−エチニル−77β−(2−クロロヘキサデカノイルオキシ)−エスト
ラ−2−エン;/フグ−エチニル−/777− (2−クロロテトラコサノイル
オキシ)−エストラ−λ−エン;/7α−二テニルー77117−ペンツイルオ
キシ−エストラ−λ−エン;
/7α−エチニルー/7/−C≠−クロロベンツイルオキシ)−エストラーノー
エン;
/7α−エチニルー/7β−(lIt−メチルベンゾイルオキシ)−二ストラー
ノーエン;
/7α−エチニル−777−(2−ナフトイルオキシ)−エストラ−ノーエン;
/7α−エチニルー/7β−(4t−クロローーーナフトイルオキシ)−二スト
5−2〜エン:/7α−エチニル−/771− (A−プロモーコーナ7トイル
オキシ)−エストラ−2−エン;/7α−エチニルー/7β−フェニルアセチル
オキシーエストラーノーエン:
/7α−エチニルー/7β−(J−フェニルプロピオノイルオキシ)−エストラ
−λ−エン;または/7α−エチニルー/7β−(A−フェニルヘキサノイルオ
キシ)−エストラ−2−エン。
(、) 同様に、本例の上記(、)項におけるようにして、しかし化学量論的に
当量の
塩化アセチル;
塩化プロピオニル;
塩化n−オクタノイル;
塩化エイコサノイル;
塩化アクリロイル;
塩化メタクリロイル:
塩化ノーテトラコセノイル;
塩化プロピノイル;
塩化1−テトラコシノイル;
塩化2−クロロアセチル;
塩化ニークロロテトラコサノイル;
塩化ベンゾイル;
塩化弘−クロロペンソイル;
塩化≠−メチルベンゾイル;
塩化ニーナフトイル;
塩化t−プロモー2−ナフトイル:
塩化フェニルアセチル;
塩化3−−yエニルプロピオニル;または塩化A−フェニルヘキサノイル
をもって無水プロピオン酸に代えて、次の化合物りのエステルが得られる:
/7α−工f二に一/7β−7セチルオキシーエストラーコーエン;
/7α−エチニルー/7β−プロピオニルオキシ−エストラ−2−エン;
/7α−エチニルー/7β−n−オクタノイルオキシ−エストラ−!−エン;
/7α−エチニルー/7β−エイコサノイルオキシ−エストラ−2−エン:
/7α−エチニルー/7/!I−アクリロイルオキシ−エストラ−λ−エン;
/7α−エチニルー/7β−メタクリpイルオキシ−エストラ−λ−二ノン
:7α−エチニルー/771−テトラコセニルオキシーエストラーコーエン;
/7α−エチニルー/7β−グロビノイルオキ゛シーエストラ−2−エン;
/7α−エチニルー/7β−テトラコシノイルオキシ−エストラ−2−エン;
/7α−エチニルー/7β−2−/μロアセチルオキ7−エストラ=ノーエン;
/7α−エチニに一/7β−2−/Hロf)ラコサノイルオキシーエストラ−2
−エン;
/7α−エチニルー17β−ベンゾイルオキシ−エストラ−2−エン;
/7α−エチニルー/7β−≠−クロロベンゾイルオキシーエストラ−ニーエン
;
/7α−エチニルー/7β−≠−メチルベンツイルオキシ−エストラ−2−エン
:
/7α−エチニルー/7β−λ−ナフトイルオキシーエストラーコーエン;
/7α−エチニルー/7β−2−プロモーコーナフトイルオキシーエストラーコ
ーエン;
/7α−エチニルー/7β−フェニルアセチルオキシ−エストラ−2−エン;
/7α−エチニルー/7β−3−フェニルプロピオノイルオキシ−エストラ−λ
−エン;または/7α−エチニルー/7β−2−フェニルヘキサノイルオキシ−
エストラ−2−エン。
以下は式Iの活性化合物例えば/7α−エチニルー/7β−プロビオニルオキシ
ーエストラーコーエンヲ含有する代表的訓剤配合物の調製を説明する。
1、V、調合物
活性化合物 )jfi
プロピレングリコール 20.0 1
、Je IJエチレングリコノー≠oo 、2o、o /ツイーンど0 乙op
o、 ri’%塩水 100.0yn1例gないし/夕において活性成分は/及
−エチニルーエストラー2−エン−/71−オールである。式1の他の化合物を
その中に代用しうる。
活性成分 io。
コーンスターチ 20
乳糖、噴霧乾燥 /r3
ステアリン酸マグネシウム λ
上記成分を充分に混合しそして7本の筋付き錠にデ活性成分 io。
乳糖、噴霧乾燥 /≠♂
ステアリン酸iグネシウム コ
上記成分を混合しセして硬殻ゼラチンカプセルに入活性成分 100
コーンスターチ !O
乳 糖 it、t、r
ステアリン酸マグネシウム よ
上記成分を緊密に混合しセして7本の筋付き錠にグカプセル
活性成分 100
乳 塘 /j
コノースターチ 、!!
ステアリン酸マグネシウJ−コ
上記成分を混合しセして硬殻ゼラチンカプセルに入活性成分 100
乳 糖 92
上記成分を混合しセして硬殻ゼラチンカプセルに入れる。
注射用調合物
次の組成を有する−47に緩衝された注射用調合物をWA製する。
成分
活性成分 10Oダ
IQ(2PO,緩衝液(0,μM浴溶液 2dKOH(/ N ) pJ(7に
十分な量水(蒸留、無菌) 、20m1C十分な量経口用懸濁液
次の組成を有する経口用懸濁液を調製する。
成 分
活性成分 、2g
7マール酸 0.3−11
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン o、ip
グラニエー糖 2よよy
ソルビット(70係溶液) /2.lr!1ピーガム(Vs@gum)K (/
Jンダーピルト社)/、0g賦香剤 0.033’WJ。
着色剤 0.j′■
蒸 留 水 100Tdlに十分な量
本発明をその特定の態様に関して記載したが、本発明の真髄および範囲から逸脱
することなく種々の変更がなされ得そして等価物が代用され得ることが当該技術
の熟練者により理解されるべきである。
(以下余白)
国際調査報告
m1fill’a+tal^e*s−+++=−x−,PCT/US85100
763ANNEX To τFsw INTERNATIONAL 5EARC
HREPORT Oh
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.立体異性的に純粋な/7α−エチニル−エストラ−2.−エン−/7β−オ ール。 2.式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中R1は式−(C=0)−R2の アシル基であり、R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、 シクロアルキルァルキレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよびアリ ールアルキレンからなる群から選ばれた有機置換基である) の立体異性的に純粋な7α−エチエル−エストラ−2−エン−/7β−オールの /7β−エステル。 R2がアルキルである請求の範囲2のエステル。 R2がエチルである請求の範囲3のエステル。 R2がアリールである請求の範囲2のエステル。 R2がアリールアルキレンである請求の範囲2のエステル。 7.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R3およびR4は独立に1ないし6個の炭素原子を含む低級アルキルから 選ばれ;そしてPgは酸素保護基である) の3−ホスファト−5α−エストラ−2−エン。 8.Pgがテトラヒドロピラニルである請求の範囲7の3−ホスファト−5α− エストラ−2−エン。 9.R3およびR4が各々エチルである請求の範囲8の3−ホスファト−5α− エストラ−2−エン。 10.3−ケトステロイドを対応する3−置換ホスフエートに転化しそして該3 −置換ホスフエートを強還元剤で還元することを含むステロイド構造中に∠2− 不飽和を立体特異的に導入する方法。 11.該転化が3−ケトステロイドをジアルキルクロロホスフェートと反応させ ることにより行なわれる請求の範囲10の方法。 12.該強還元剤がリチウムおよびアンモニアである請求の範囲11の方法。 13.式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中R1は水素である) の化合物の製造方法において、 (a)17β−ヒドロキシ−5α−エストラ−/−エン−3−オンの17β−ヒ ドロキシ基をジヒドロビチンと反応させて3−ケト−17β−エーテルを製造し ;(b)段階(a)の3−ケト−17β−エーテル生成物をアンモニア中のリチ ウムで還元し; (c)段階(b)の生成物をジアルキルクロロホスフェートと反応させて3−置 換ホスフエートとし;(d)段階(c)の生成物をリチウムとアンモニアで還元 して∠2−保護された−17β−エーテル生成物とし;(e)段階(d)の生成 物を加水分解して∠2−17β−ヒドロキシ化合物とし; (f)段階(e)17β−ヒドロキシ生成物を酸化して17−ケト化合物とし; そして (g)段階(f)の17−ケト誘導体をアセチレンマグネシウムハライドと反応 させてR1が水素である式1の化合物を製造する、 ことを含む前記方法。 14.式; ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中R1は式−(C=0)−R2の アシル置換著であり、R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ ル、シクロァルキルアルキレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよび アリールアルキレンからなる群から選ばれる有機置換基である) の化合物の製造方法において、請求の範囲/3の方法に続き、 (h)段階(g)の生成物をアシルハライドまたはアシルアンハイドライドと反 応させてR1が式−(C=0)−R2のアシル置換著である式1の化合物を製造 する、ことを含む前記方法。 15.R2がアルキル、アリールまたはアリールアルキレンである請求の範囲1 4の方法。 16.R2がエチルである請求の範囲15の方法。 17.受精能抑制有効量の式; ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中R1は水素または−(C=0) −R2であり、R2はアルキル、アルクニル、アルキニル、シクロァルキル、シ クロァルキルアルキレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよびアリー ルアルキレンからなる群から選ばれる有機置換基である) の化合物を製薬上受容しうる賦形剤と混合して含む、雌哺乳動物の受精能抑制を 達成するに有用な薬剤組成物。 18.該組成物が経口投与される請求の範囲17の組成物。 19.該哺乳動物が人間の女性である請求の範囲18の組成物。 20.式1の化合物においてR1が水素である請求の範囲19の組成物。 21.式1の化合物においてR1がアシルである請求の範囲19の組成物。 22.該アシルが−(C=0)−R2であり、R2がアルキルである請求の範囲 21の組成物。 23.該アルキル基がエチルである請求の範囲22の組成物。 24.雌哺乳動物に受精能抑制有効量の式;▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R1は水素または−(C=0)−R2であり、R2はアルキル、アルケニ ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロアルキル、 アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ばれる有機 置換基である) の化合物を投与することを含む雌哺乳動物の避妊方法。 25.該方法において該化合物が経口投与される請求の範囲24の方法。 26.該方法において該哺乳動物が人聞の女性である請求の範囲25の方法。 27.式1の化合物においてR1が水素である請求の範囲26の方法。 28.R1が−(C=0)−C2H5である請求の範囲26の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64175084A | 1984-08-17 | 1984-08-17 | |
US641750 | 1984-08-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61503032A true JPS61503032A (ja) | 1986-12-25 |
Family
ID=24573695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50193685A Pending JPS61503032A (ja) | 1984-08-17 | 1985-04-26 | 立体異性的に純粋な17α−エチニル−エストラ−2−エン−17β−オ−ルおよびその17β−エステル、製造方法および用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0190149B1 (ja) |
JP (1) | JPS61503032A (ja) |
CA (2) | CA1324126C (ja) |
DE (1) | DE3574708D1 (ja) |
WO (1) | WO1986001208A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2598083B1 (fr) * | 1986-05-05 | 1989-12-29 | Theramex Laboratoire | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antiprogesteronique et leur procede d'obtention |
US8638773B2 (en) * | 2009-01-29 | 2014-01-28 | Qualcomm Incorporated | RLC for multi-carrier LTE systems |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1492746A (en) * | 1974-01-17 | 1977-11-23 | Theramex | Androstane derivatives and compositions containing them |
EP0066001B1 (en) * | 1981-06-02 | 1986-05-14 | Laboratoire Théramex | Pharmaceutical compositions containing androstenes |
-
1985
- 1985-04-26 JP JP50193685A patent/JPS61503032A/ja active Pending
- 1985-04-26 DE DE8585902365T patent/DE3574708D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-26 EP EP85902365A patent/EP0190149B1/en not_active Expired
- 1985-04-26 WO PCT/US1985/000763 patent/WO1986001208A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-22 CA CA 482054 patent/CA1324126C/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-03 CA CA000517374A patent/CA1317932C/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY=1963 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1986001208A1 (en) | 1986-02-27 |
EP0190149B1 (en) | 1989-12-13 |
DE3574708D1 (de) | 1990-01-18 |
CA1317932C (en) | 1993-05-18 |
EP0190149A1 (en) | 1986-08-13 |
CA1324126C (en) | 1993-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4312864A (en) | Branched chain and cycloaliphatic esters of the androstane and destrane series and pharmaceutical compositions containing same | |
FR2598706A1 (fr) | Derives de tetrahydronaphtalene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation | |
USRE34136E (en) | 9 alpha, 11 beta-substituted and 11 beta-substituted estranes | |
US5116865A (en) | 15,16-seco-19-nor progestins | |
US3159543A (en) | 3-cyclopentyl and cyclopentenyl ethers of estrone and derivatives thereof | |
US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
JPS624400B2 (ja) | ||
US4259325A (en) | 1,3-Dibenzoic acid esters of 17α-ethynyl-7α-methyl-1,3,5(10)-estratriene-1,3,17β-triol | |
CA2178479C (en) | Chroman derivatives | |
JPS61503032A (ja) | 立体異性的に純粋な17α−エチニル−エストラ−2−エン−17β−オ−ルおよびその17β−エステル、製造方法および用途 | |
US3892769A (en) | Acetaminophen esters of aryl salicylic acids | |
US4078061A (en) | Method of treating acne | |
US3487155A (en) | Substituted estradiol alkyl ethers | |
GB2056992A (en) | 25 - halocholest - 5 - end 3 ,22 - diols and esters thereof | |
US3856829A (en) | 16{62 -hydrocarbon substituted estrane compounds | |
EP0737476A2 (en) | A pharmaceutical preparation containing a 3-(2H)-furanone derivative for prevention and/or treatment of cataracts | |
US3476742A (en) | Cyclic ethers of cardenolide digitoxoside | |
US3663602A (en) | 1,1-diaryl-2-adamantyl ethylene compounds | |
US6274559B1 (en) | Liver protection or treatment agents comprising asiatic acid derivatives as the active component | |
IL28867A (en) | 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof | |
US3115440A (en) | 3-enolethers of free and esterified 17alpha-ethynyl-19-nortestosterone | |
US6071898A (en) | Asiatic acid derivatives having modified A-ring | |
US4906669A (en) | Isoprenoid derivatives and anti-ulcer agents containing the same | |
SU231408A1 (ja) | ||
US3428627A (en) | 17alpha-(3'-furyl)-estrane derivatives |