JPS624400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本明細書には参照として記しておく米国特許第
3780073号には受精を抑制するための性交後の活
性を有するDL−17α−エチニル−19ノルテスト
ステロン及びそれの誘導体の３−オキシムのエス
テルが記されている。最少有効服用量の医薬、特
にステロイド、を投与することが一般的に望まし
いため、活性が主として１個の異性体中に存在す
ることを期待してこれらのエステルを分析しよう
と相当の努力が払われてきた。そうすればより少
ない服用量で活性異性体を投与してより多い服用
量のラセミ体の場合と同じ結果を得ることもでき
るであろう。本発明以前では、活性なＤ−異性体
はＬ−異性体を含まずには存在していなかつた。
今、私は該エステルのＤ−異性体（ここにはラセ
ミ体混合物の活性は大部分残つている）をＬ−異
性体を含んでいない純粋な化学化合物として製造
するための方法を見出した。 本発明は17α−エチニル−19−ノルテストステ
ロン及びそれの誘導体の３−オキシムのＤ系のあ
る種のエステル、該エステルの製造方法、並びに
それらを雌の動物に投与することによる受精抑制
方法に関するものである。 本発明の新規な化合物は式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイル、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタ
ノイル、オクタノイルなど、であり、そして
R′はメチル及びエチルからなる群から選択され
た員である〕 により表わされる。本発明の好適な化合物は
R′がエチルでありそしてＲがアセチルであるも
のである。 本発明の化合物は受精阻止剤としての、より特
に性交後に与える受精抑制剤としての、価値ある
医薬的活性を有している。それらは非経口的に、
特に性交前に、投与されるときの受精抑制用の長
期活性を有する化合物としても適している。それ
らは経口的に又は適当な非経口的手段により投与
することができ、筋肉内及び皮下投与が好まし
い。本発明の化合物は性交前では約0.1〜1.0mg／
Kg／日（好適には約0.1〜約0.5mg／Kg／日）の服
用量で与えられたときにそして性交後では約10〜
約20mg／Kg／日の服用量で与えられたときに、有
効である。 本発明の化合物は他の医薬的に活性な化合物、
例えばエチニルエストラジオール、メストラノー
ル、17α−エチニルエストラジオール３−シクロ
ペンチルエステル、17β−エストラジオールの如
き発情物質並びに複合発情物質ホルモン、と組合
わせて使用することもできる。発情物質化合物と
月経前期のステロイドを組合わせると例えば発情
物質にしばしば伴なわれる不正出血及びしみ生成
の如きある種の副作用の発生を低めることにより
しばしば月経周期をより効果的に調整する。発情
物質及び月経前期のステロイドは約0.050mgの月
経前期のステロイド及び0.015mgの発情物質から
約0.50mgの月経前期のステロイド及び約0.075mg
の発情物質までの比で使用される。好適な比は約
0.125mgの黄体ホルモン対約0.035mgの発情物質で
ある。 活性Ｄ−異性体はそれらの対応するラセミ体の
約２倍の効力を有するであろうと予期されていた
が驚ろくべきことにＤ−異性体はそれらの対応す
るラセミ体の約10倍の効力があることが見出され
た。この驚異的なそして予期せぬ効力の飛躍は先
行技術の化合物の活性からは何ら示唆も予測もさ
れていなかつた。 本発明の化合物は式 〔式中、Ｒ及びR′は前記で定義されている如くで
ある〕 のＤ系の３−ケトンを、例えばピリジン、水性水
酸化ナトリウム、水性酢酸ナトリウムなどの如き
塩基の存在下で、例えばヒドロキシルアミン塩酸
塩の如きヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩
と反応させて式（）の対応するＤ系の３−オキ
シムを生成することにより製造される。 式（）のＤ系の３−ケトンは、式 〔式中、R′は前記で定義されている如くである〕 のＤ系の化合物を例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、無水カプリル酸などの如き適当
な酸無水物と反応させて式 のＤ系のジエステルを製造し、次にそれを例えば
アルカリ金属水酸化物の如き適当な塩基を用いて
の処理により式（）のＤ系のモノエステルケト
ンに転化することにより製造される。化合物
（）はこの製法はフランス国特許番号5529Mに
DL化合物に関して記されている。式（）のＤ
系の出発物質は一般に公知であるが、又は当業界
で公知の方法により製造できる。 本発明を下記の実施例により説明する。 実施例 １ Ｄ−17β−アセトキシ−13β−エチル−17αエ
チニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム 15mlのピリジンの中の4.5ｇのＤ−17β−アセ
トキシ−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−
４−エン−３−オン及び2.0ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩の溶液を水蒸気浴上で45分間加熱し
た。それを次に冷却し、そして多量の氷水中に注
入し、その後このようにして製造された固体を
別し、風乾した。塩化メチレン−エタノールから
再結晶化させると、Ｄ−17β−アセトキシ−13β
−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−オ
ンオキシム（融点214〜218℃、α^２５ _Ｄ＋41゜）が得
られた。 同様な方法において、上記で使用したＤ−17β
−アセトキシ−13β−エチル−17α−エチニル−
ゴン−４−エン−３−オンオキシムの代りに等量
の適当に置換されたオキシムを使用することによ
り、下記のものが製造された： Ｄ−17β−カプロイルオキシ−13β−エチル−17
α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシ
ム、（融点76〜79℃。） Ｄ−17β−デカノイルオキシ−17α−エチニル−
19−ノランドロスト−４−エン−３−オンオキシ
ム、（融点128〜129.5℃） Ｄ−17α−エチニル−17β−プロピオニルオキシ
−19−ノランドロスト−４−エン−３−オンオキ
シム。（融点100〜101℃） 実施例 ２ Ｄ−３・17β−ジアセトキシ−13β−エチル−
17α−エチニル−ゴン−３・５(10)−ジエン 1.0ｇのＤ−13β−エチル−17α−エチニル−
ゴン−４−エン−17β−オール−３−オン、16ml
の無水酢酸、４mlの塩化アセチル及び0.4mlのピ
リジンの混合物を還流下で３時間加熱し、その後
溶媒として真空中での蒸発により除いた。生成し
た残渣をベンゼン中に溶解し、そして溶液を水及
び塩水で洗浄し、そして乾燥した。ベンゼンを除
き、そして氷浴中でエーテルと共に研和すると、
Ｄ−３・17β−アセトキシ−13β−エチル−17α
−エチニル−ゴン−３・５(10)−ジエンが得られ
た。融点144〜155℃。 同様な方法において、上記で使用されているＤ
−13β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エ
ン−17α−オール−３−オン及び無水酢酸の代り
に等量の適当に置換されたアルコール及び適当な
酸無水物を使用すると、下記のものが製造され
た： Ｄ−３・17β−ジカプロイルオキシ−13β−エチ
ル−17α−エチニル−ゴン−３・５(10)−ジエン、 Ｄ−３・17β−ジデカノイルオキシ−17α−エチ
ニル−19−ノランドロスト−３・５(10)−ジエン、 Ｄ−３・17β−ジプロピオニルオキシ−17α−エ
チニル−19−ノランドロスト−３・５(10)−ジエ
ン。 実施例 ３ Ｄ−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α−
エチニル−ゴン−４−エン−３−オン 60mlのメタノール及び10mlのテトラヒドロフラ
ン中に0.35ｇのＤ−３・17β−ジアセトキシ−13
β−エチル−17α−エチニル−ゴン−３・５(10)−
ジエンを含んでいる溶液に、10mlの水酸化カリウ
ムの２％メタノール溶液を加えた。添加後、混合
物を０℃において窒素雰囲気中で１時間撹拌し、
その後それを400mlの塩水中に注入し、そして10
％塩酸で中和した。この生成物をエーテル中で単
離した後に、希望するＤ−17β−アセトキシ−13
β−エチル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−
３−オンが得られた。融点162〜164℃。 同様に方法において、上記の方法で使用したＤ
−３・17β−ジアセトキシ−13β−エチル−17α
−エチニル−ゴン−３・５(10)−ジエンの代りに等
量の適当に置換されたジエンを使用すると、下記
のものが製造された： Ｄ−17β−カプロイルオキシ−13β−エチル−17
α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オン、 Ｄ−17β−デカノイルオキシ−17α−エチニル−
19−ノランドロスト−４−エン−３−オン、 Ｄ−17α−エチニル−17β−プロピオニルオキシ
−19−ノランドロスト−４−エン−３−オン。 実施例 ４ 本発明の化合物の抗同腹子効果（antilittering
effect）を下記の試験により測定した。各場合と
も試験物質はＤ−17β−アセトキシ−13β−エチ
ル−17α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オン
オキシムであつた。 Ａ ねずみにおける排卵阻止効力 成長した雌のねずみから、正常の４日間の発
情周期の証拠として膣内容塗布を毎日得た。発
情静止期の選択されたねずみを0.5c.c.のごま油
状で胃内に投与された試験物質で処理し、そし
て再び動物が発情前期となつた次の日に処理し
た。動物を翌日死亡させた。その時点ではそれ
らは通常フアロピオ管（fallopian tubes）の基
部体節中に卵を有しているであろう。卵管をガ
ラス製の顕微鏡スライド上で食塩水を用いて別
個に水洗した。管の水洗液を双眼顕微鏡を用い
て検査した。卵が存在しているときにはそれら
の状態及び数を記した。 試験物質は、予期される排卵前の２日間にわ
たつて経口的に投与されたときには0.5mg／Kg
程度の低い服用量においてねずみの排卵阻止性
質を有したいた。各服用量水準において５匹の
ねずみを試験した。そして少くとも0.5mg／Kg
の服用量を用いて処理の後の管洗浄液中には卵
が検出されなかつた。0.25mg／Kgにおいては５
匹の処理されたねずみのうち４匹が生殖中に正
常な卵を有していた。５匹目のねずみは排卵し
ていなかつた（表１）。

【表】 比較のために、試験物質としてDL−17β−
アセトキシ−13β−エチル−17β−エチニル−
ゴン−４−エン−３−オンオキシムを使用する
と有意義な排卵阻止効果を得るためには少くと
も5.0mg／Kg（Ｄ異性体の10倍ほど）の投与が
必要であつた（表1A）

【表】 Ｂ ねずみにおける早期妊娠中絶 成長した雌のねずみを毎日膣細胞診断に関し
検査した。発情前期塗布を示すこれらの動物を
多産系の雄のねずみ（一匹の雄／一匹の雌）と
一晩同居させ、そして翌朝膣細胞診断及び膣洗
浄液中の精子の存在に関して検査した。膣洗浄
液中に精子が観察された日を姙娠第１日目とみ
なした。試験物質を姙娠第１日目〜第６日目に
わたつてごま油中にいれて摂食により投与し、
そして14日目に子宮内容物の検査のために殺し
た。 成長したねずみを姙娠初期の６日間の間試験
物質で経口的に処理したときには着床は妨げら
れた。この効果は10〜20mg／Kgの服用量におい
て生じた。10mg／Kgにおいては受精抑制は完全
であり、その場合７匹のねずみのうち１匹は着
床の証拠を示したが唯一の核だけでありそれは
再吸収されてしまつた（表２）。

【表】 比較のために、試験物質として10.0mg／Kgの
DL−17β−アセトキシ−13β−エチル−17α
−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシ
ムを投与した場合、受精阻止には効果的でなか
つた（表2A）

【表】 上記で使用された試験物質はねずみにおける排
卵阻止活性ではそれらのラセミ体より少くとも10
倍ほど活性であるということは強調されるべきで
ある。さらに、試験物質はねずみの早期姙娠中絶
においては、ラセミ体ではこの目的用に全体的に
有効でないような服用量でも有効であつた。これ
らの予期されなかつた結果は特許請求の範囲に規
定されている本発明の用途を例示するものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイルであ
   り、そしてR′はメチル及びエチルからなる群か
   ら選択された員である〕 のＤ系の化合物。 ２ R′がエチルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ Ｒがカプロイルである、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４ Ｒがアセチルである、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ５ Ｒがプロピオニルである、特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６ Ｒがデカノイルである、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ７ R′がメチルである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８ Ｒがアセチルである、特許請求の範囲第７項
   記載の化合物。 ９ 式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイルであ
   り、そしてR′はメチル及びエチルからなる群か
   ら選択された員である〕 のＤ系のケトンを塩基の存在下でヒドロキシルア
   ミンハロゲン化水素酸塩と反応させることからな
   る、式 〔式中、Ｒ及びR′は上記の意味を有する〕 のＤ系の化合物の製造方法。 １０ 塩基がピリジン、水酸化ナトリウム及び酢
   酸ナトリウムからなる群から選択される、特許請
   求の範囲第９項記載の方法。 １１ ヒドロキシルアミンハロゲン化水素酸塩が
   ヒドロキシルアミン塩酸塩である、特許請求の範
   囲第９項記載の方法。 １２ ＲがアセチルでありそしてR′がエチルで
   ある、特許請求の範囲第９項記載の方法。 １３ 人間以外の雌の動物に受精阻止有効量の式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイルであ
   り、そしてR′はメチル及びエチルからなる群か
   ら選択された員である〕 のＤ系の化合物を投与し、それにより受精を抑制
   することからなる受精抑制方法。 １４ Ｒがアセチルであり、そしてR′がエチル
   である、特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイルであ
   り、そしてR′はメチル及びエチルからなる群か
   ら選択された員である〕 のＤ系の化合物及び発情ホルモンからなる、受精
   抑制に使用できる組成物。 １６ Ｒがアセチルであり、R′がエチルであ
   り、そして発情ホルモンがエチニルエストラジオ
   ール、17β−エストラジオール、メストラノール
   及び17α−エチニルエストラジオール３−シクロ
   ペンチルエーテルからなる群から選択される特許
   請求の範囲第１５項記載の組成物。 １７ 発情ホルモンがエチニルエストラジオール
   である、特許請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８ 人間以外の雌に受精阻止有効量の式 〔式中、Ｒは炭素数が２〜10のアルカノイルであ
   り、そしてR′はメチル及びエチルからなる群か
   ら選択された員である〕 のＤ系の化合物及び発情ホルモンからなる組成物
   を投与することからなる、受精抑制方法。 １９ Ｒがアセチルであり、R′がエチルであ
   り、そして発情ホルモンがエチニルエストラジオ
   ールである、特許請求の範囲第１８項記載の方
   法。