DE2661002C2

DE2661002C2 -

Info

Publication number: DE2661002C2
Application number: DE2661002A
Authority: DE
Inventors: Arvin Pranlal Piscataway N.J. Us Shroff
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1975-07-24
Filing date: 1976-07-23
Publication date: 1988-03-17
Also published as: FI55036B; GB1557197A; FI762116A; IL50103A0; JPS5214760A; NZ181130A; FI55036C; NO762583L; PT65402A; SE7910336L; MX3417E; ATA543976A; YU173376A; ES450108A1; YU39968B; FR2318645A1; US4027019A; NL7608210A; NO143350B; DK145610C

Description

Aus der DE-PS 14 93 161 ist die Verwendung von 17α-Äthinyl- 18-methyl-19-nor-testosteron-17-monoestern zusammen mit einer östrogen wirksamen Hormonkomponente, wie Äthinylöstradiol, zur Empfängnisverhütung bekannt. Ferner sind in der US-PS 37 80 073 die DL-17α-Äthinyl-17β-acyloxy-19- nortestosteron-3-oxime und ihre Derivate sowie ihre Wirksamkeit als fertilitätshemmende Mittel nach precoitaler oder postcoitaler Gabe beschrieben. Da es allgemein wünschenswert ist, Arzneistoffe in der kleinstmöglichen Dosis zu verabreichen, speziell wenn es sich um Steroide handelt, wurde beträchtliche Mühe darauf verwendet, diese Ester in ihre optischen Antipoden zu spalten, in der Hoffnung, daß die biologische Wirksamkeit hauptsächlich bei einem der Isomere auftrete. Auf diese Weise wäre es möglich, eine kleinere Dosis des aktiven Antipoden zu verabreichen und dabei die gleiche Wirkung wie mit einer größeren Dosis des Racemates zu erzielen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein kontrazeptives Mittel zu schaffen, das sich durch überlegene Wirkung auszeichnet. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß sich das D-Isomere von 17α-Äthinyl- 17β-acetoxy-13β-äthyl-gon-4-en-3-oxim gegenüber der racemischen DL-Form bei der Blockade des Ovulationsgeschehens durch eine außerordentliche und überproportionale Zunahme der biologischen Aktivität auszeichnet.

Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.

Das kontrazeptive Mittel der Erfindung eignet sich besonders zur Unterdrückung der Konzeption bei Verabreichung post coitum. Bei parenteraler Verabreichung, speziell vor dem Koitus, ist es auch als langwirkendes kontrazeptives Mittel geeignet. Es kann somit oral oder parenteral, vorzugsweise intramuskulär und subkutan verabreicht werden. Das D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl-gon-4-en-3-oxim wird zusammen mit einer östrogenen Komponente aus der Gruppe 17α-Äthinylöstradiol, 17α-Äthinyl-17β-hydroxy-3-methoxy- 1,3,5-östratrien (Mestranol), 17α-Äthinylöstradiol-3-cyclopentyläther oder 17β-Östradiol, verabreicht. Die gemeinsame Verwendung des Östrogens und des gestagenen Steroids ermöglicht in vielen Fällen eine wirksamere Kontrolle des Menstruationscyclus, da das mit der Einnahme von Gestagenen verbundene Auftreten von Nebenwirkungen, wie Zwischenblutungen oder Schmierblutungen, vermindert wird. Das gestagene Steroid und das Östrogen können im Mengenverhältnis von etwa 0,05 mg gestagenes Steroids und etwa 0,015 mg des Östrogens bis zu etwa 0,50 mg des gestagenen Steroids zu etwa 0,075 mg des Östrogens verabreicht werden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis beträgt etwa 0,125 mg des gestagenen Steroids zu etwa 0,035 mg des Östrogens.

D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl-4-gonen-3-oxim ist etwa zehnmal so wirksam wie sein entsprechendes Racemat. Dieser überraschende und unerwartete Sprung in der Wirksamkeit läßt sich aus der Wirksamkeit des bekannten Racemats in keiner Weise vorhersagen.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der 3-oxime und ihrer Ausgangsverbindungen.

Beispiel 1 D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl-gon-4-en-3-oxim

Eine Lösung von 4,5 g D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13b-äthyl- 4-gonen-3-on in 15 ml Pyridin und 2,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird 45 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Sodann wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, an der Luft getrocknet und schließlich aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthanol umkristallisiert. Es wird das D-17α-Äthinyl- 17β-acetoxy-13β-äthyl-gon-4-en-3-oxim vom F. 214 bis 218°C, + 41°, erhalten.

Das Ausgangsteroid kann folgendermaßen hergestellt werden:

a) D-17α-Äthinyl-3,17β-diacetoxy-13β-äthyl-gon-3,5(10)-dien

Ein Gemisch von 1,0 g D-17α-Äthinyl-17β-ol-13β-äthyl- gonen-3-on, 16 ml Essigsäureanhydrid, 4 ml Acetylchlorid und 0,4 ml Pyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Sodann wird der Rückstand in Benzol gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad digeriert, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Es wird die Titelverbindung vom F. 144 bis 150°C erhalten.

b) D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl-gon-4-en-3-on

Eine Lösung von 0,35 g D-17α-Äthinyl-3,17β-diacetoxy-13β- äthyl-gon-3,5(10)-dien in 60 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 10 ml einer 2%igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei 0°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 162 bis 164°C erhalten.

Die kontrazeptive Wirkung von D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy- 13β-äthyl-gon-4-en-3-oxim wird im Tierversuch folgendermaßen bestimmt:

A) Ovulationshemmende Wirkung bei Ratten

Von weiblichen Ratten werden täglich Vaginalabstriche zum Nachweis des normalen 4tägigen östrischen Cyclus genommen. Im Diöstrus und am folgenden Tag, wenn sich die Tiere im Proöstrus befinden, wird ausgewählten Ratten die zu untersuchende Verbindung intragastrisch in 0,5 cm³ Sesamöl verabreicht. Am nächsten Tag werden die Tiere getötet. Zu dieser Zeit sollten sich normalerweise Eier im proximalen Teil der Eileiter befinden. Die Eileiter werden getrennt mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird auf gläserne Objektträger gebracht und im Binocularmikroskop untersucht. Falls Eier vorhanden sind, wird ihre Zahl und ihr Zustand notiert.

Die zu untersuchende Verbindung zeigt bei Ratten ovulationshemmende Wirkung in der geringen Dosis von 0,5 mg/kg, wenn sie oral an den beiden der Ovulation vorausgehenden Tagen verabreicht wird. Jede Dosis wurde an 5 Ratten untersucht. Bei den Tieren, denen Dosen von mindestens 0,5 mg/kg verabreicht wurden, werden keine Eier in der Waschflüssigkeit der Eileiter gefunden. Bei einer Dosis von 0,25 mg/kg hatten 4 von 5 behandelten Ratten normale Eier in den Fortpflanzungsorganen. Die fünfte Ratte hatte nicht ovuliert. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle I zusammengefaßt:

Tabelle I

Zum Vergleich wird das DL-17β-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl- 4-gonen-3-oxim auf seine ovulationshemmende Wirkung untersucht. Die Verbindung muß in einer Dosis von mindestens 5,0 mg/kg verabreicht werden, um eine deutliche ovulationshemmende Wirkung zu erzielen. Diese Dosis ist zehnmal größer als die mit dem D-Isomeren notwendige. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

B) Unterbrechung der Frühträchtigkeit bei Ratten

Bei ausgewachsenen weiblichen Ratten wird täglich die Vaginalcytologie überprüft. Tiere mit proöströsem Abstrich werden über Nacht zu fortpflanzungsfähigen männlichen Ratten gesperrt. Es wird jeweils eine männliche und eine weibliche Ratte zusammengebracht. Am folgenden Morgen wird die Vaginalcytologie und die Gegenwart von Sperma in der Vaginalwaschflüssigkeit untersucht. Der Tag, an dem Sperma in der Vaginalflüssigkeit festgestellt wird, wird als der erste Tag der Trächtigkeit betrachtet. Die zu untersuchende Verbindung wird den Tieren vom ersten bis zum sechsten Tag der Trächtigkeit in Sesamöl mit der Nahrung verabreicht. Nach 14 Tagen werden die Ratten getötet und der Uterusinhalt wird untersucht.

Bei den während der ersten sechs Tage der Trächtigkeit mit der zu untersuchenden Verbindung oral behandelten Ratten wird eine Implantation verhindert. Die zu untersuchende Verbindung ist bei Dosen von 10 bis 20 mg/kg wirksam. Bei einer Dosis von 10 mg/kg ist die kontrazeptive Wirkung bereits vollständig, obwohl eine von sieben Ratten Anzeichen einer Implantation aufweist. Es wurde jedoch nur eine Implantation festgestellt, die resorbiert wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Im Vergleich dazu zeigt das DL-17α-Äthinyl-17b-acetoxy-13β- äthyl-gon-4-en-3-oxim bei einer Dosis von 10,0 mg/kg keine kontrazeptive Wirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Aus den vorstehend mitgeteilten Tierversuchen ist zu sehen, daß die untersuchte erfindungsgemäß verwendete Verbindung eine mindestens zehnmal größere Wirksamkeit als Ovulationshemmer bei Ratten besitzt als ihr Racemat. Außerdem ist die erfindungsgemäße Verbindung bei der Unterbrechung der Frühträchtigkeit bei Ratten in einer Dosis wirksam, bei welcher das Racemat für diesen Zweck völlig unwirksam bleibt.

Claims

Kontrazeptives Mittel auf der Grundlage wirksamer Mengen gestagener Steroide des 17α-Äthinyl-17β-acyloxy-13β-alkyl- 19-nortestosteron-3-oxim-Typs, dadurch gekennzeichnet, daß es aus D-17α-Äthinyl-17β-acetoxy-13β-äthyl- gon-4-en-3-oxim sowie einer östrogenen Komponente aus der Gruppe 17a-Äthinylöstradiol, 17β-Östradiol, 17α-Äthinyl- 17β-hydroxy-3-methoxy-1,3,5-östratrien ("Mestranol") oder 17α-Äthinyl-östradiol-3-cyclopentyläther und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen besteht.